CN116529594A - 测试流体地耦合到源的取样单元 - Google Patents

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Abstract

本文公开了流体地耦合到源(102)的取样单元(114)的测试。所述取样单元(114)被配置用于接收来自源(102)的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品。操作所述取样单元(114)以将测试样品引入所述源(102)中。将所引入的测试样品的至少一部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)中，并且在所述取样单元(114)中色谱地分离所述测试样品的所接收的部分。

Description

测试流体地耦合到源的取样单元
背景技术
本发明涉及流体地耦合(fluidically coupled，或液体地联接)到源的取样单元。
在液相色谱法(例如高效液相色谱法(high-performance liquidchromatography,HPLC))中，流体样品和洗脱剂(液体流动相)可以被泵送通过导管和分离单元(例如柱，在其中发生样品组分的分离)。该柱可包含能够分离流体样品的不同组分的材料。分离单元可以通过导管连接到其他流体构件(如取样器或注射器、检测器)。在将流体样品引入在流体驱动单元(特别是高压泵)与分离单元之间的分离路径中之前，应通过活塞在计量装置内的相应移动将预定量的流体样品从样品源(例如样品容器)经由注射针注入样品环路中。这通常发生在比分离单元运行时的压力显著更小的压力存在下。此后，切换注射器阀，以便将进样量的流体样品从计量路径的样品环路引入到在流体驱动单元与用于后续分离的分离单元之间的分离路径中。
注射器阀可被配置为可旋转阀，所述可旋转阀具有定子(其可具有一个或多个流体端口)和转子(其可具有用于连接流体端口中的相应流体端口的多个凹槽)，所述转子可相对于所述定子旋转，从而在流体端口与凹槽之间建立期望的流体连通状态。为了能够以流体密封的方式承受高压值(例如高达1200巴)，有必要将转子压抵定子。
在某些应用中，HPLC装置流体地耦合到生物和/或化学反应器以监测此类反应器的操作。通常，流动路径从反应器分支出来，并且HPLC单元耦合到此类流动路径以便(例如周期性地)从流动路径抽取一个或多个样品并且对所抽取的样品进行色谱分离和分析。
同一申请人的EP3252463A1公开了将对源流动路径影响较低的流体样品分支出来，所述源流动路径可以是从反应器分支出来的流动路径。
HPLC装置和反应器通常由不同的制造商提供，并且往往在应用地点(例如与客户一起)耦合在一起。HPLC装置和反应器的互操作性以及跟踪HPLC装置和反应器的通用设置中的潜在故障是非常重要的，并且在考虑到不同的供应商时，可能会成为挑战。
发明内容
本发明的目的是改进源(例如化学和/或生物反应器)与取样单元(优选地HPLC装置)之间的互操作性，所述取样单元耦合至此类源以用于色谱地分离从源接收的流体样品。该目的通过独立权利要求得以解决。另外的实施方式通过从属权利要求显示。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种用于测试流体地耦合到源的取样单元的方法。所述取样单元被配置用于接收来自源的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品。所述方法包括操作取样单元以将测试样品引入源中；将所引入的测试样品的至少一部分从源接收到取样单元中；以及在取样单元中色谱地分离所述测试样品的所接收的部分。这允许对取样单元和源中的一者或两者的操作得出结论。特别地，可以提供取样单元的“自测试”，例如以验证取样单元的恰当(proper)操作。
在“正常操作模式”中，取样单元可以从源抽取流体样品并色谱地分离此类抽取的流体样品。可以(例如按照给定的时间模式)提供这，以监测源，例如以监测在源的反应器中发生的生物和/或化学反应。为了监测恰当操作，特别是取样单元的恰当操作，可以执行“自测试”或“故障排除程序”，例如按照给定的时间模式(例如，按照给定的时间间隔)执行“自测试”或“故障排除程序”。
在一个实施方式中，接收来自源的流体样品包括以下中的至少一者：从源去除、抽取、分支出流体样品。这允许对由流体地耦合至源而导致的对源的影响最小化。
在一个实施方式中，将所引入的测试样品的所述部分从源接收到取样单元中包括以下中的至少一者：将所引入的测试样品的部分从源去除、抽取、分支到取样单元中。这允许对由流体地耦合至源而导致的对源的影响最小化。
在一个实施方式中，所述方法进一步包括，在将测试样品引入源之后并且在将所引入的测试样品的部分从源接收到取样单元中之前，净化所述取样单元。这可以允许去除取样单元内的测试样品的剩余部分，优选地通过至少对色谱地分离所接收的部分所需的取样单元的此类部件进行净化。
在一个实施方式中，所述方法进一步包括，在将测试样品引入源之后并且在将所引入的测试样品的部分从源接收到取样单元之前，停止或至少减少源中的流动。这允许确保所引入的测试样品仍然能够被接收并且不会分布得太远。
在一个实施方式中，该方法进一步包括缩短在将测试样品引入源中之后和将所引入的测试样品的部分从源接收到取样单元之前的时间段。这允许确保所引入的测试样品仍然能够被接收，例如所引入的测试样品尚未分布得太远，例如太远离取样单元与源的流体耦合点。
在一个实施方式中，所述取样单元包括被配置用于计量流体体积的计量单元。所述方法可以包括：操作取样单元以将测试样品引入源中包括使用计量单元抽吸测试样品，例如从取样单元外部的源(例如小瓶或其他类型的容器)抽吸测试样品。替代地或另外，所述方法可以包括：操作取样单元以将测试样品引入源中包括使用计量单元将测试样品注入源中。替代地或另外，所述方法可以包括：将引入的测试样品的部分从源接收到取样单元中包括使用计量单元将所引入的测试样品的部分从源抽取到取样单元中。替代地或另外，所述方法可以包括：在取样单元中色谱地分离测试样品的所接收的部分包括使用计量单元将测试样品的所接收的部分喷射到高流动路径中以进行色谱分离，优选地通过以下中的一者进行色谱分离：流通注射(low through injection)和进料注射(feed injection)。
在一个实施方式中，所述方法包括将来自测试样品的所接收的部分的色谱分离的实际结果(优选地色谱图)与测试样品的色谱分离的参考结果(优选地色谱图)进行比较，所述参考结果优选地来源于在将所述测试样品的另一部分引入源之前对所述测试样品的所述部分的色谱分离。所述方法可进一步包括从测试样品的实际结果与参考结果的比较中得出以下结论中的至少一项结论：
·取样单元的恰当操作，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·取样单元的不恰当操作，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
·取样单元与源的恰当流体耦合，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·取样单元与源的不恰当流体耦合，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
·对测试样品的所接收的部分的恰当量化，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·在从源接收测试样品之前所述源的恰当净化，优选地在实际结果包含一种或多种与参考结果不同的其他分离化合物、优选地超过给定的阈值的情况下；
·在从源接收测试样品之前取样单元的恰当净化，优选地在实际结果包含一种或多种与参考结果不同的其他分离化合物、优选地超过给定的阈值的情况下。
在一个实施方式中，提供了一种用于操作流体地耦合至源的取样单元的方法。所述方法包括操作取样单元以接收来自源的流体样品，以及色谱地分离所接收的流体样品；以及根据前述实施方式中的任一项实施方式所述地测试所述取样单元。
在一个实施方式中，所述方法进一步包括将一定体积的流体从反应器分支到源中；从来自反应器的经分支的体积的流体接收流体样品；以及将从来自反应器的经分支的体积的流体所接收的流体样品色谱地分离。
在一个实施方式中，提供流体地耦合至源的取样单元。所述取样单元被配置用于接收来自源的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品。所述取样单元包括被配置用于驱动流动相的流体驱动器；被配置用于计量流体体积的计量单元；被配置用于提供色谱分离的分离单元；用于与源流体地耦合的耦合单元；和控制单元。所述控制单元被配置用于操作计量单元以将测试样品引入源中；操作计量单元以将所引入的测试样品的至少一部分从源抽取入取样单元中；以及操作计量单元以将测试样品的所抽取入的部分喷射到流动相中，以用于通过分离单元将测试样品的所抽取入的部分色谱地分离。
在一个实施方式中，所述控制单元进一步被配置用于将来自测试样品的所接收的部分的色谱分离的实际结果(优选地色谱图)与测试样品的色谱分离的参考结果(优选地色谱图)进行比较，所述参考结果优选地来源于在将所述测试样品的另一部分引入源之前对所述测试样品的所述部分的色谱分离。所述控制单元可进一步包括从测试样品的实际结果与参考结果的比较中得出以下结论中的至少一项结论：
·取样单元的恰当操作，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·取样单元的不恰当操作，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
·取样单元与源的恰当流体耦合，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·取样单元与源的不恰当流体耦合，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
·对测试样品的所接收的部分的恰当量化，优选地在实际结果和参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
·在从源接收测试样品之前所述源的恰当净化，优选地在实际结果包含一种或多种与参考结果不同的其他分离化合物，优选地超过给定的阈值的情况下；
·在从源接收测试样品之前取样单元的恰当净化，优选地在实际结果包含一种或多种与参考结果不同的其他分离化合物，优选地超过给定的阈值的情况下。
在一个实施方式中，所述源包括源容器，所述源容器被配置用于容纳源流体。
在一个实施方式中，所述源包括源流动路径，所述源流动路径被配置用于通道引导源流体的流动。
在一个实施方式中，所述源包括源容器和源流动路径，其中所述源容器被配置用于容纳源流体，并且所述源流动路径被配置用于通道引导从所述源容器分支的源流体的流动。
在一个实施方式中，源容器是被配置用于使源流体经受化学反应和生物反应中的至少一者的反应器。
在一个实施方式中，源流动路径包括源泵，所述源泵被配置用于泵送源流体。
在一个实施方式中，源流动路径包括用于通道引导源流体的流动的管道。
根据本发明的一个示例性实施方式，提供了一种样品管理装置，所述样品管理装置包括：源，流体样品可在所述源中流动；体积流量调整单元(优选地计量单元)，所述体积流量调整单元被配置用于调整要在流体耦合点处从源分支出的流体样品的体积流量；以及流体阀，所述流体阀与源和体积流量调整单元流体地耦合，其中所述流体阀可切换到分支状态，在所述分支状态下在源内建立流体耦合点(具体地通过切换流体阀的切换程序)或流体耦合点耦接至源中以经由流体耦合点从源分支出可调整体积的流体样品，与此同时源中的流体样品的流动继续。
根据又一示例性实施方式，提供了一种用于分离流体样品的取样单元，其中取样单元包括：流体驱动器，所述流体驱动器被配置用于驱动流动相；分离单元，所述分离单元被配置用于在流动相中分离流体样品；以及样品管理装置，所述样品管理装置具有用于分支出经调整体积的流体样品以供在流体驱动器与分离单元之间注入的上文所提到的特征。
根据本发明的一个示例性实施方式，提供了一种样品管理系统，所述样品管理系统允许从源中分支出限定量的流体样品，而不干扰流体样品在此源中的流动。这可以通过流体阀来实现，所述流体阀能够建立、生成流体耦合点(例如流体T形点)或将流体耦合点(例如流体T形点)切换到源中，以便暂时启动特定量的流体样品从源经由流体耦合点进入与体积流量调整单元流体连通的流体容纳体积中的流动。体积流量调整单元可以具有精确调整待分支出的流体样品的体积的能力。此类调整可以以源中的条件保持基本上未受干扰的方式实现，使得源中处理流体样品的任何过程可以继续，而不管流体样品的特定部分的分支如何。这允许同时监测源中正在进行的样品处理。通过在源内暂时建立流体耦合点的概念，对源的剩余非常小的影响可以不仅在强度方面而且在时间方面都受到限制。因此，可以从基本上未受干扰的源分支出可由体积流量调整单元精确控制和限定的一定量的流体样品。有利地，用于在源与体积流量调整单元之间建立流体连接的流体耦合点的仅暂时切换使流体系统中的死体积保持非常小，从而减少关于流体样品的非期望残留(carry-over)等方面的问题。
在一个实施方式中，暂时建立的流体连接点或流量耦合器被配置为流体T形件、流体Y形件或流体X形件。在流体T形件和流体Y形件的情况下，两个流动料流在一个分叉点处组合成单一出口路径。在流体X形件的情况下，可以有一个另外的流体导管。这种另外的流体导管可以是第二流体出口导管或第三流体入口导管。也可以采用其他类型的流量耦合器。
在一个实施方式中，流体阀被配置为使得源中的流体样品的流动在分支状态下基本上不受干扰地继续。术语“在分支状态下基本不受干扰”可以具体地表示在分支期间流动速率、压力、流体处理等可以保持基本上恒定。
特别地，流体阀可被配置为使得源中的流体样品的流动在分支状态下不间断地继续。在本申请的上下文中，术语“源中的流体样品的流动在分支状态下不间断地继续”可以具体表示关于源中的流体样品的压力曲线中的伪影(artefacts)可以被抑制或甚至消除，因为不管流体样品的分支如何，流体样品的流量永远不会减少到零。
这可以通过以下方式来完成：保持一方面在连接到体积流量调整单元的流体路径中的压力条件和另一方面在源中的压力条件尽可能相似，以避免在将体积流量调整单元切换成与源流体连通时的压力峰值或切换伪影或甚至非期望的压力降低或升高。在流体耦合点(其可以为流体阀内的流体T点)处，流体样品的一部分可以继续流过源，而另一部分可以由于在源内和流体阀内建立流体耦合点的结果而朝向体积流量调整单元分割。
在一个实施方式中，体积流量调整单元包括调整泵，特别是计量泵。特别地，体积流量调整单元可包括活塞，所述活塞可被配置用于在活塞腔室内选择性地向前或向后移动。通过此类向前或向后运动，特别是结合由活塞提供的对应压力，可以精确地控制体积流量调整单元与源之间的压力条件。因此，将体积流量调整单元配置为此类活塞驱动泵是非常有利的。
在一个实施方式中，调整泵被配置用于调整要从源分支出的流体样品的体积。可以通过控制活塞随时间变化的位置轨迹来实现对泵送特性的控制。对于分支，可以在流体耦合点处分支出将受控量的(例如受控体积或—对于与温度无关或与压力无关的操作来说—受控量的分子)的流体样品。
在将调整泵与源连接之前，可以使与调整泵流体连接的样品容纳体积(其可以是样品环路)中的压力变成(或接近于)源(例如反应器)中的压力。在将流体样品从源分支到样品容纳体积中之后，可能的是调整泵进行压力调整(例如通过在向后方向上驱动的调整泵的活塞进行压力调整，以实现流体的压力释放)。在另一实施方式中，可以进行反应器的负压操作，即实现压力降低以切换与源流体连接的样品容纳体积，以及压力增加(例如环境压力)以使样品容纳体积与源流体地解耦(decoupling)。然而，应该说本文中的描述独立于绝对压力(例如在0巴与2000巴之间的压力范围内)。
在一个实施方式中，体积流量调整单元包括预定义的流体限制或者由预定义的流体限制组成。这种预定义的流体限制可以为流体样品从流体耦合点朝向流体限制流动的阻挡层。因此，这种流体限制限制了朝向体积流量调整单元分割或分支出的流体样品的量。因此，体积流量调整单元的完全被动的并且因此非常简单的配置是可能的，在这种配置下通过流体阻力的值来调整体积流量。
在一个实施方式中，要从源分支出的该体积的流体样品流入样品容纳体积，特别是样品环路。此类样品容纳体积可以是在分支出的流体样品被运输到目的地以进行进一步的流体处理之前该分支出的流体样品所占据的限定储存体积。
在一个实施方式中，样品管理装置包括与流体阀流体地耦合的取样单元，该流体阀可切换到样品供应状态，在所述样品供应状态下将分支出的流体样品供应到取样单元中。因此，通过将流体阀进一步切换到样品供应状态，可将先前分支出的流体样品输送到取样单元以用于进一步的流体处理。有利地，也可以在不干扰或中断取样单元中的流体处理的情况下将分支量的流体样品引入取样单元中。
在一个实施方式中，源被配置用于闭环流体处理。因此，流体样品可以在源中连续处理，例如由泵驱动。
在一个实施方式中，源包括用于使流体样品经受反应的流体反应器。当流体反应器在源中实现或作为源实现时，流体样品在反应器中反应的结果可以由体积流量调整单元分支以用于进一步处理。因此，可以准连续地监测反应，而不干扰源中的反应。
在一个实施方式中，源包括用于将流体样品分离成各级分(例如通过液相色谱法)的另外的样品分离设备。因此，在源中分离成各级分的流体样品可以由体积流量调整单元分支，例如逐级分地分支。例如，体积流量调整单元可以形成级分收集器的一部分。
在一个实施方式中，另外的取样单元被配置用于将级分进一步分离为子级分。在这种配置中，尤其可能的是具有源、流体阀和取样单元的系统形成二维样品分离设备或系统，特别是二维液相色谱样品分离设备或系统(two-dimensional liquidchromatography,2DLC)。从第一维度到第二维度中的流动可以基本上被转移，而不影响第一维度中的流体分离。在此类实施方式中，流体样品(例如包括一个级分)被从第一维度取出并供应到第二维度。第一维度中的分离保持不受分支的影响，因为流体样品可以仅在分离单元的下游从源分支并且没有流动中断。
在一个实施方式中，样品管理装置包括针、座、以及在体积流量调整单元与流体阀之间的容纳体积，其中所述针可以可选择性地驱动进入座或离开座以用于在容纳体积与外部实体(特别是流体容器)之间转移物质。因此，样品供应装置的在流体耦合点与体积流量调整单元之间的部分(包括针、座和容纳体积)可被配置为注射器。针可以从座中驱动出以用于将先前已经从源分支出的流体样品注射到分开的设备(例如分开的液相色谱设备)中。但也可以在吸入介质之前将针驱动到流体容器(例如小瓶)中。
在一个实施方式中，流体阀包括相对于彼此可旋转的定子和转子，其中所述定子包括多个端口和任选的一个或多个流体导管，并且所述转子包括至少一个流体导管(特别是多个流体导管，例如一个或多个凹槽)。通过使转子相对于定子旋转，导管可以选择性地与定子端口流体地耦合或解耦。
在一个实施方式中，流体阀具有至少以下端口(其可以作为可旋转流体阀的定子的一部分建立)：
·源流入端口，通过所述源流入端口可以引导流体样品从源流入流体阀中；
·源流出端口(其可以等于流体耦合点，例如在分支状态下)，通过所述源流出端口可使分支出的流体样品流动远离源并且可使未分支出的流体样品在源内保持流动；以及
·分支端口(其可以是流体阀的中心端口)，通过所述分支端口可使分支出的流体样品流到与体积流量调整单元流体连通的样品容纳体积。
通过此类阀配置，可以在对源的非常低的影响和小死体积的同时完成分支出流体样品的一部分。
相应地，流体阀可以具有用于源的“进入”(in)和“离开”(out)连接以及通道端点，其可以流体地耦合至体积流量调整单元，以用于提供或建立流体耦合点(特别是在流体阀的专用切换状态，例如分支状态下)。
在一个实施方式中，流体阀可切换到至少一种其他状态(即，不同于分支状态的切换状态)，在所述状态下在源内没有建立流体地耦合体积流量调整单元和源的(上述类型的)流体耦合点。因此，流体耦合点可以是仅在流体阀的特定切换状态下建立而在流体阀的另一切换状态下不存在的暂时流体耦合点(例如暂时流体T形接合部)。
上述样品管理装置的实施方式可以在常规可用的HPLC系统中实现或功能地连接到常规可用的HPLC系统，所述常规可用的HPLC系统为例如Agilent 1200系列快速分离LC系统或Agilent1100HPLC系列(均由申请人Agilent Technologies提供-参见www.agilent.com—其应以引用方式并入本文)。
样品分离设备或系统(在其中可以实现上述类型的样品管理装置)的一个实施方式包括泵送设备，如流体驱动器或流动相驱动器，所述泵送设备具有用于在泵工作腔室中往复运动以在泵工作腔室中将液体压缩至高压的泵活塞，在该高压下液体的压缩性变得明显。
取样单元的分离单元优选地包括提供固定相的色谱柱。该柱可以是玻璃或钢管(例如直径为50μm至5mm并且长度为1cm至1m)或微流体柱(如例如在EP 1577012或由申请人Agilent Technologies所提供的Agilent 1200系列HPLC-Chip/MS系统中所公开的)。各个组分在它们与洗脱液一起以不同的速度传播穿过柱的同时，不同地被固定相保留并且至少部分地彼此分离。在柱的末端，它们一次洗脱一个或至少不完全同时地洗脱。在整个色谱法过程期间，也可以在一系列级分中收集洗脱液。柱色谱法中的固定相或吸附剂通常是固体材料。柱色谱法的最常用固定相是硅胶、表面改性硅胶，其次是氧化铝。过去经常使用纤维素粉。也可以是离子交换色谱、反相色谱(reversed-phase chromatography,RP)、亲和色谱或扩张床吸附(expanded bed adsorption,EBA)。固定相通常是精细研磨的粉末或凝胶和/或为微孔的以增加表面。
流动相(或洗脱液)可以是纯溶剂或不同溶剂的混合物(例如水和有机溶剂，例如ACN，乙腈)。可以选择流动相(或洗脱液)，例如以使感兴趣的化合物的保留和/或用于运行色谱的流动相的量最小化。还可以选择流动相，使得可以有效分离流体样品的不同化合物或级分。流动相可包含有机溶剂，例如甲醇或乙腈，往往是用水稀释的。对于梯度操作，将水和有机物在单独的瓶子中输送，梯度泵从所述瓶子中向系统输送经过编程的共混物。其他常用的溶剂可以是异丙醇、THF、己烷、乙醇和/或它们的任何组合，或这些与上述溶剂的任何组合。
流体样品可包括但不限于任何类型的工艺液体、天然样品(例如果汁)、体液(例如血浆)，或者它可以是反应的结果，例如来自发酵液。
由流体驱动器在流动相中产生的压力的范围可为2-200MPa(20巴至2000巴)，特别是10-150MPa(100巴至1500巴)，更特别地50-120MPa(500巴至1200巴)。
样品分离设备或系统，例如HPLC系统，可进一步包括用于检测流体样品的经分离的化合物的检测器、用于输出流体样品的经分离的化合物的分级单元(fractionatingunit)，或它们的任何组合。这种HPLC系统的另外细节在均由申请人Agilent Technologies提供的Agilent 1200系列快速分离LC系统或Agilent 1100HPLC系列方面中公开。
本发明的实施方式可以部分地或全部地由一个或多个合适的软件程序体现或支持，所述软件程序可以存储在任何类型的数据载体上或以其他方式由任何类型的数据载体提供，并且可以在任何合适的数据处理单元中执行或由任何合适的数据处理单元执行。软件程序或例程可以优选地在控制单元中应用或由控制单元应用。
附图说明
通过参考以下结合附图对实施方式的更详细描述，本发明的实施方式的其他目的和许多附带优点将很容易理解并变得被更好地理解。实质上或功能上相同或相似的特征将由相同的附图标记指代。
图1示出了根据本发明的实施方式的液体取样单元，所述液体取样单元特别用于高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)。
图2至图4示出了处于不同切换状态下的根据本发明的一个示例性实施方式的样品管理装置。
图5示出了处于不同操作模式和切换状态下的根据本发明的另一示例性实施方式的具有样品管理装置的取样单元。
图6示意性地示出了样品管理系统100的一个实施方式。
图7A至图7E示出了样品管理系统100的更详细的实施方式和“自测”程序的操作模式。
图8描绘了根据关于图7A至图7E给出的解释的用于“自测试”程序800的操作流程图。
图中的图示是示意性的。
在更详细地描述附图之前，将基于已经开发的示例性实施方式来概述本发明的一些基本考虑。
根据本发明的一个示例性实施方式，可以选择性地建立到反应器或任何其他源的准点接合部或暂时流体耦合点，以用于在不干扰源的情况下分支出流体样品的一部分。
因此，本发明的一个实施方式涉及到反应器的准点接合部。目的是在不损害反应器流体本身的情况下，从连续泵送(例如通过反应器压力)流中抽取出反应器流体。
在此类配置中，可以从连续泵送(例如通过反应器压力)的反应器中抽取反应器流体。计量装置(或调整待分支出的流体样品的体积流量的体积流量调整单元的任何其他实施方式)可通过使用被动阀或主动阀(例如止回阀)自行冲洗。
从连续泵送的反应器流体(作为流体样品的示例)中抽取或分支可以在不以压力波动影响源的情况下进行，特别是在使用一个或多个内置压力传感器时，所述内置压力传感器提供了对回路(作为样品容纳体积的示例)、针、座和/或计量装置进行精确预压和/或减压的机会。
此外，计量装置可被配置为用新鲜溶剂可自净化，所述新鲜溶剂可由连接到溶剂选择阀的一个或多个溶剂容器或直接连接到计量装置的溶剂容器提供。此外，可以经由计量装置分配任何溶剂(特别是猝灭溶剂)以控制反应器流体。
可以在取样后分配猝灭溶剂，并且因此可以安全地防止反应器流体受到污染物的影响。
抽取体积可以是基本上没有限制地可选择的，特别是在所安装的环路的最大体积的范围内可以是可选择的。压力稳定操作是可能的，例如高达1300巴或更高。反应器中的反应可以通过进料注入来控制。也可以将控制流体分配到反应器流体路径/源中。
现在更详细地参考附图，图1描绘了根据本发明的一个示例性实施方式的液体取样单元10的总体示意图。作为流体驱动器20的泵从溶剂供应部25接收流动相，通常经由脱气器27，所述脱气器进行脱气并因此减少流动相中溶解的气体的量。流动相驱动器或流体驱动器20驱动流动相穿过包括固定相的分离单元30(例如色谱柱)。可以在流体驱动器20与分离单元30之间提供实现流体阀95的取样器或注射器40，以便使样品流体经受流动相或添加到流动相中(通常称为样品引入)。分离单元30的固定相被配置用于分离样品液体的化合物。提供检测器50以用于检测样品流体的所分离的化合物。可以提供分级单元60以用于输出样品流体的所分离的化合物。
虽然流动相可以仅由一种溶剂构成，但是其也可以由多种溶剂混合而成。这种混合可以是低压混合并且提供在流体驱动器20的上游，使得流体驱动器20已经接收并泵送混合溶剂作为流动相。或者，流体驱动器20可以由多个单独的泵送单元构成，其中多个泵送单元各自接收和泵送不同的溶剂或混合物，使得流动相(如由分离单元30接收的)的混合发生在高压和流体驱动器20的下游(或作为其一部分)。流动相的组成(混合物)可以随时间推移保持恒定，即所谓的等度模式，或随时间推移变化，即所谓的梯度模式。
数据处理单元或控制单元70(其可为PC或工作站)可以耦合(如虚线箭头所示)到取样单元10中的一个或多个装置以便接收信息和/或控制操作。例如，控制单元70可以控制控制单元20的操作(例如设置控制参数)并从其接收关于实际工作条件的信息(例如泵出口处的输出压力等)。控制单元70还可以控制溶剂供应部25(例如设置待供应的一种或多种溶剂或溶剂混合物)和/或脱气器27(例如设置控制参数，例如真空水平)的操作，并且可以从所述溶剂供应部和/或脱气器接收关于实际工作条件(例如随时间推移供应的溶剂组成，真空水平等)的信息。控制单元70可以进一步控制取样单元或注射器40的操作(例如，控制样品注射或使样品注射与流体驱动器20的操作条件同步)。分离单元30也可以由控制单元70控制(例如选择特定的源或柱、设置操作温度等)，并向控制单元70发送—返回—信息(例如操作条件)。相应地，检测器50可由控制单元70控制(例如，关于光谱或波长设置、设置时间常数、开始/停止数据采集)，并向控制单元70发送信息(例如关于检测到的样品化合物的信息)。控制单元70还可以控制分级单元60的操作(例如结合从检测器50接收的数据)并提供数据返回。
如图1中示意性所示，流体阀95和注射器40可以与样品管理系统100(其实施方式在附图中描述)协作，该样品管理系统可以从源(图1中未示出)分支出流体样品以供由取样单元10分离。控制单元70还可以控制样品管理系统100的操作。因此，图1表明根据图1的取样单元10的注射器40可以体现为样品管理系统100或作为其一部分，或者可以在功能上与样品管理系统100协作。
图2至图4示出了处于不同切换状态下的根据本发明的一个示例性实施方式的样品管理系统100。
参考图2，样品管理系统100具有源102，流体样品可以在所述源中流动。在图2中，源102可以是任何类型的源(例如贮存器，例如饮用水贮存器)、反应器、处理流体样品的工艺，例如连续饮料生产系统等。在此类源102内，可以布置流体驱动器177(例如流体泵)以用于沿着源102驱动流体样品。在所示实施方式中，源102是针对闭环流体处理表示的，其在图2中由附图标记169示意性地指示。此外，样品管理系统100包括体积流量调整单元104，所述体积流量调整单元被配置用于调整将在暂时流体耦合点108处从源102分支出的流体样品的体积或体积流量。然而，很明显，源102也可以被提供用于开环流体处理，例如流体耦合点108连接到废弃物。
体积流量调整单元104优选地被配置为计量单元，该计量单元被配置用于以非常受控的方式计量流体体积。流体阀106与源102和体积流量调整单元104流体地耦合。
有利地，流体阀106是可切换到分支状态(如图2所示)的，在所述分支状态下中暂时(即，仅在分支状态下存在，而在流体阀106的其他切换状态下不存在，比较图3和图4)流体耦合点108被建立为源102内的T形接合部(或作为源102内的T形接合部产生)，以在源102内的流体样品的流动继续的同时，经由流体耦合点108从源102中分支出可调整体积的流体样品。在所示的配置中，作为这种切换操作的结果，流体耦合点108流体地耦合到源102中并且流体地耦合到引导到体积流量调整单元104的体积流量调整路径中。有利地，流体阀106被配置为使得源102中的流体样品的流动在分支状态下基本上不受干扰且不间断地继续。如从图2可以看出，流体耦合点108定位为作为在流体阀106内部的流体端口。如从图2还可以看出，流体阀106被配置为使得体积流量调整单元104经由流体耦合点108与源102流体地耦合。后者(流体耦合点108)具有由处于分支状态下的流体阀106限定的三个流体连接部110。流体耦合点108处的三个流体连接部110中的两个流体连接部流体地耦合到源102(或形成其一部分)，并且三个流体连接部110中的另一流体连接部流体地耦合到体积流量调整单元104(或形成体积流量调整路径的一部分)。三个流体连接部110对应于两个阀内部流体导管和一个阀外流体导管，所述阀内部流体导管和阀外流体导管在分支状态下在流体耦合点108处彼此流体地耦合。更准确地说，一个流体导管(参见定子凹槽164)与定子相关，并且一个流体导管(参见转子凹槽166)与流体阀106的转子相关。流体耦合点108对应于或位于流体阀106的定子的流体端口处。
根据图2，体积流量调整单元104包括活塞驱动计量泵形式的调整泵，所述调整泵被配置用于调整要从源102分支出的流体样品的体积流量(其中泵送压力可以由在图2中未示出的一个或多个压力传感器测量，其中所测量的压力可用于控制目的)。更具体地，体积流量调整单元104被配置用于通过活塞运动调整要从源102分支出的流体样品的体积。如从图2可以看出，从源102分支出的该体积的流体样品流入样品容纳体积112，该样品容纳体积可以体现为样品环路。
根据图2的样品管理系统100还具有取样单元114，该取样单元也与流体阀106的其他端口流体地耦合。流体阀106是可切换到图4所示的样品供应状态的，其中先前分支出的流体样品被供应到取样单元114中。取样单元114优选地被体现为液相色谱单元，例如HPLC单元，并且能够将分支出的流体样品分离成各级分。
因此，体积流量调整单元104在此被体现为计量泵，所述计量泵具有由控制单元70控制在活塞腔室170中往复运动的活塞168。例如，通过根据图2向上移动，活塞170可以将流体样品抽取或吸入到样品容纳体积112中。通过参考图2向下移动，活塞170可以将已经暂时储存在样品容纳体积112中的先前吸入的流体样品朝向取样单元114注入并注入到该取样单元中。取样单元114在此被配置用于所注入的分支出的流体样品的液相色谱分离，如由图1中所描述的构件25、20、30所示。
为了启动图2所示的分支状态，切换流体阀106的转子，使得转子凹槽166与定子凹槽164流体地耦合，从而产生或建立流体耦合点108。因此，作为流体T形件的流体耦合点108被暂时建立，即被限制到流体阀106的特定切换状态。取决于源102中的条件和连接流体耦合点108与体积流量调整单元104的流体导管中的条件，定义在流体耦合点108处被分割并分支到样品容纳体积112中的流体样品的量。在所述流的这种分支或分割期间，源102中的压力条件和整个过程保持不受干扰。
根据图2，流体阀106具有：
-源流入端口(参见附图标记IN)，通过所述源流入端口可以引导流体样品从源102流入流体阀106中；
-源流出端口(参见附图标记OUT，其在此相当于流体耦合点108)，通过所述源流出端口可使分支出的流体样品流动远离源102，并且可使未分支出的流体样品同时保持在源102内流动；以及
-分支端口(即，流体阀106的中心端口)，通过所述分支端口可使分支出的流体样品流到与体积流量调整单元104流体连通的样品容纳体积112。
如上所述，图2中所示的流体阀106被配置为转子开关阀，所述转子开关阀包括相对于彼此可旋转的转子和定子。在所示配置中，定子包括多个端口和定子凹槽164作为各个端口中的相应端口之间的流体连接。此外，转子包括转子凹槽166，可使所述转子凹槽与定子的端口和定子凹槽164中的各个端口和定子凹槽流体连通或不流体连通。
图3示出了处于中间切换状态下的根据图2的样品供应装置100，在所述中间切换状态下转子已经进一步逆时针旋转，使得转子凹槽166现在与两个定子凹槽164流体解耦。例如，在所示的切换位置，如果需要的话，可以执行冲洗任务。此外，压缩/解压缩任务是可执行的。转子凹槽166的通道端点145现在是流体不连接的死端。流体耦合点108不再存在或建立。
如可从图4中看出，样品供应装置100已经通过相对于定子进一步逆时针旋转转子而被进一步切换到供应切换状态，以使转子凹槽166与图4的右手侧上的端口中的一个端口对齐。通过采取这种措施，活塞168在体积流量调整单元104的活塞腔室170中的移动可以将先前分支出的流体样品从样品容纳体积112注入取样单元114中以进行液相色谱分离。更准确地，流体样品从样品容纳体积112经由另一暂时流体耦合点108'注入到取样单元114中。当建立流体耦合点108时，不建立另外的流体耦合点108'，反之亦然。通道端点145的相应位置限定是否在源102内建立流体耦合点108，或者是否在取样单元114内建立另外的流体耦合点108'。
参考根据图3和图4的两种切换状态，流体阀106是可切换到这些切换状态中的任一切换状态的，以进一步处理分支出的流体样品，在所述分支出的流体样品中的流体耦合点108被消除。通过仅暂时地建立T形件型流体耦合点108，即仅处于根据图2的分支状态下，在根据图3或图4在单独的流动路径中进一步处理分支出的流体样品的同时，源102中的流体样品处理保持不受干扰。
在附图中未进一步详述的另一实施方式中，源102包括用于将流体样品分离成各级分的另一样品分离设备，所述另一样品分离设备可体现为基本上类似于取样单元114的取样单元，从而允许二维色谱分离。
图5示出了处于不同切换状态下的根据本发明的另一示例性实施方式的样品管理系统100，该样品管理系统形成取样单元10的一部分。
取样单元10被配置用于分离流体样品并且包括：流体驱动器20(例如高压泵)，所述流体驱动器被配置用于驱动流动相；分离单元30(例如色谱柱)，所述分离单元被配置用于在流动相中分离流体样品；和样品管理系统100，所述样品管理系统用于分支出经调整体积的流体样品以供在流体驱动器20与分离单元30之间注入。源102包括流体反应器116，以用于使流体样品经受反应(例如化学或生物反应)。提供了样品分离设备130，所述样品分离设备尤其包括流体驱动器20和分离单元30，分支出的流体样品可从外部实体128(例如小瓶)注入到所述样品分离设备中。此外，样品分离设备130包括另外的针132、另外的座134和另外的容纳体积136。所述另外的针132选择性地可驱动到所述另外的座134中或从所述另外的座134中驱动出，以将分支出的流体样品从外部实体128转移到所述另外的容纳体积136中，以便随后经由流体阀95在流体驱动器20与分离单元30之间注入以用于样品分离。
在图5的左手侧，示出了流体反应器回路。在流体反应器116中处理的流体样品可以使用上面参考图2至图4描述的原理经由暂时流体耦合点108分支出。然而，在根据图5的切换状态下，流体反应器116的反应器泵沿着环形路径泵送流体样品，所述环形路径包括流体阀106的端口1和6以及桥接这些端口1、6的凹槽164、166。端口4经由流体限制部179朝向废弃物167连接。此外，流体端口4和5通过另外的凹槽166耦合并且连接到座124、针122和样品容纳体积112，到被配置为计量泵的体积流量调整单元104。后者目前经由流体阀106的端口2、3和另外凹槽164、166与溶剂容器178流体连通。从图7的左手侧还可以看出，实现了两个止回阀180、182，一个在流体限制部179与端口4之间，另一个在体积流量调整单元104与端口2之间。压力传感器用附图标记196表示。
图5的左手侧上所示的取样单元10在根据图5的配置下目前是非活动的。流动相驱动器20可以驱动流体样品通过流体阀95并从流体阀到达分离单元30。计量装置186经由另外的容纳体积136、另外的针132和另外的座134耦合到流体阀95的端口5。还示出了具有流体限制部179和废弃物167的另外的流动路径。
在根据图5的配置中，流体阀106处于反应器排放状态下。反应器116和所连接的流体导管进行循环流动过程，在该循环流动过程期间在包括反应器116的循环流动路径中与流体样品发生反应。并行地，可以将溶剂从溶剂容器178填充到样品容纳体积112中。这种溶剂通过体积流量调整单元104的活塞168的运动被输送，使得溶剂从溶剂容器178经由端口3、连接端口3和2的凹槽164、端口2、体积流量调整单元104、压力传感器196流动，并从这些部件进入样品容纳体积112。例如，这种溶剂吸入过程可以帮助以任何期望的稀释比稀释流体样品，即使是非常少量的流体样品也如此。例如，499μl的溶剂可以被吸入样品容纳体积112中，该样品容纳体积可以具有例如500μl的容量。因此，根据图7，流体阀106处于净化反应器位置和预填充稀释溶剂位置。净化位置对应于包括样品容纳体积104、针122、座124、体积流量调整单元104的流体路径。因此，样品容纳体积112可以在净化之后用计算量的稀释溶剂填充。可将稀释溶剂填充到容器178(例如小瓶)中以提供大于500μl的目标体积。
通过顺时针旋转流体阀106(图5中未另外详述)，流体阀106可以可切换到压力调整状态，在所述压力调整状态下，源102与体积流量调整单元104流体解耦，并且在所述压力调整状态下，体积流量调整单元104可操作用于调整体积流量调整单元104与流体阀106之间的压力。特别地，体积流量调整单元104是可操作的，用于在压力调整状态下调整压力，以在将流体阀106切换到分支状态之前减小关于源102中的另一压力的压力差。
在预压缩模式中，涉及反应器116的循环流动保持与图5中所示相同。然而，可以建立具有从端口2通过体积流量调整单元104、样品容纳体积112、针124、座122直到端口5的两个未连接的端部的流动连接。通过移动体积流量调整单元104的活塞168，可以将所述的被阻塞的流动路径内的压力增加到预定值，例如从大气压增加到100巴。100巴可以是涉及反应器116的环形反应器路径中的压力。因此，具有样品容纳体积112、针124、座122和体积流量调整单元104的流动路径被阻塞。所描述的被阻塞的流动路径可经压缩至反应器压力(其中可使用压力传感器196感测和监测压力)。这种模式可以表示为具有减压/压缩位置的反应器排放模式，以便如果需要的话压缩至反应器压力。有可能从小瓶位置抽取猝灭溶液。
通过顺时针旋转流体阀106(在图5中未进一步详述)，可将预定量的流体样品从反应器回路抽取或分支到样品容纳体积112中，并且将流体阀106切换到分支状态(其对应于图2)。涉及反应器116的反应器路径内的循环流动仅受到非常轻微的干扰，因为流体样品的一小部分在流体耦合点108处朝向端口5分支，并从该端口通过座124和针122进入样品容纳体积112。预定量的流体样品的不受干扰的分支是通过由体积流量调整单元104施加的压力控制的，所述压力可由压力传感器194传感。所传感的压力可用于监测和控制或甚至调整目的。通过压力控制，可以确保分支程序对源102的影响保持可忽略地低。
有利地，样品可以被抽取到样品容纳体积112随后被完全填满的程度。记得在此已经有499μl溶剂。因此，通过将1μl的流体样品抽取到样品容纳体积112中，所述流体样品的量可以被精确地控制并且所述流体样品与溶剂的稀释比也可以被高精度地控制。
所述系统可以采用抽取位置，在所述抽取位置中可将预定量的流体样品从反应器116分支，而不干扰循环反应器路径中的过程。样品容纳体积112、针头124、座122和体积流量调整单元104可以经由接合部或流体耦合点108连接到反应器116，所述接合部或流体耦合点108已经同时建立在反应器流动路径内，即在源102内。流体耦合点108的建立将源102与体积流量调整单元104一起流体地切换。可将预定量的流体样品引导出反应器回路，而不干扰反应器扰动。
通过进一步顺时针旋转流体阀106(在图5中未进一步详述)，系统可以转移到进一步减压状态。如果需要的话，可以降低涉及体积流量调整单元104的再次被阻塞的流体路径内的压力，例如降低至大气压。与此平行并且完全不受上述流体抽取过程的干扰和中断，保留在反应器回路或源102中的流体取样连续不间断地流动。
通过进一步顺时针旋转流体阀106(在图5中未进一步详述)，已经从反应器回路中吸入并且已经用溶剂稀释的流体样品可以被填充到容器或实体128中。为此目的，针122可被驱动出座124并进入容器型实体128。随后，另外的针132可被驱动出另外的座134并且可浸入实体128中的经稀释的流体样品中。在此之后，从源102分支出的经稀释的流体样品位于另外的样品容纳体积136中并且可以由取样单元10分离。为此目的，流体阀95可以切换到某一位置，在所述位置中流动相驱动器20将分支出和转移的流体样品从另外的样品容纳体积136朝向取样单元30(例如色谱分离柱)驱动。
图2至图5中所示的样品管理系统100的实施方式允许在源102与取样单元114之间沿任一方向转移流体，即，将流体从源102转移到取样单元114中(特别是用于提供所转移的流体的至少一部分的色谱分离)以及将流体从取样单元114转移到源102中(例如，可以在取样之后分配猝灭溶剂以控制反应，例如pH调整，或用于提供自测试)。
图6示意性地示出了样品管理系统100的一个实施方式，所述实施方式允许自动化系统进行检验，并且特别地允许故障排除程序验证取样单元114的操作，而不会(或至少有限地)影响源102，所述源可以是具有从反应器600分支出的反应器流动路径610的反应器600。可以提供故障排除程序以验证取样单元140侧和/或源102侧是否可能存在问题。由于所述两侧可能由不同的供应商提供，因此所述程序对于两个供应商的产品支持可能变得重要。
可以提供反应器流动路径610，以允许取样单元114从自反应器600分支出并通道引导穿过反应器流动路径610的反应器流体中抽取样品。反应器流动路径610中的流动可以由泵620(在图6的实施方式中示意性地示出)支持，从而将反应器流体从反应器600抽取到反应器流动路径610中。清楚的是，泵620也可以位于源102内的另一位置中，例如用于推动而不是抽取/拉动反应器流体。在一个替代实施方式中，可以被动地提供反应器流体在反应器流动路径610内的流动，即没有由主动装置(例如泵620)支持。
在图6的示意图中，取样单元114包括：取样单元630，所述取样单元被配置用于计量流体体积；注射阀640，所述注射阀被配置用于注入流体以通过色谱柱30进行色谱分离；以及取样阀650，所述取样阀被配置用于在取样单元114与源102之间转移流体。注射阀640和取样阀650可由一个或多个物理阀元件体现，例如由一个或多个旋转阀体现，类似于图2至图5的实施方式中所描绘的。取样单元630可以由体积流量调整单元104、样品容纳体积112、针122和座124中的一者或多者提供或类似于其一者或多者，如在图2至图5的实施方式中所详述。
在样品管理系统100的“正常操作模式”中，取样单元114可以从源102抽取流体样品并色谱地分离此类抽取的流体样品。这可以例如按照给定的时间模式提供，以监测源102，例如以监测反应器600中发生的生物和/或化学反应。
为了监测样品管理系统100的恰当操作，特别是取样单元114的恰当操作，可以例如按照给定的时间模式(例如，按照给定的时间间隔)执行“故障排除程序”。简而言之，故障排除程序可以针对取样单元114，以提供代表性测试样品(例如从外部小瓶中取出)并将测试样品注入源102中，优选地注入反应器流动路径610中。在将测试样品注入源102中之后，优选地净化取样单元114，以便尽可能地或至少在一定程度上去除取样单元114内的测试样品的任何剩余部分。取样单元114可随后从源102抽取流体，所述源应包含测试样品的至少一部分，并且取样单元114可以色谱地分离所抽取的流体(其应该包含测试样品的所述部分)。将所抽取的流体的色谱分离的实际结果与测试样品的参考结果进行比较可随后允许得出正确操作，特别是取样单元114的恰当操作的结论。这可以被认为是“自测试”，因为取样单元114通过将已知测试样品注入源102中并从源102中抽取回所注入的测试样品的至少一部分来“模拟”源102。
不言而喻，源102的这种“模拟”需要测试样品的至少一部分在注入源102中之后仍然可以被接收(例如抽取)到取样单元114中。这可以通过减少或暂停源102内的主动流动来实现或支持，例如通过减少或暂停泵620的操作以确保在注入测试样品之后由取样单元114抽取的一定体积的反应器流体将仍然包含测试样品的至少一部分。
更详细地，基于图6的示意性实施方式，故障排除程序可以由体积流量调整单元104提供，所述体积流量调整单元将代表性测试样品吸入样品容纳体积112中(例如，经由从座124上取出的针122并从图6中未示出的外部小瓶抽吸测试样品)并经由取样阀650将测试样品注入源102的反应器流动路径610中。在将测试样品注入反应器流动路径610中之后，优选地对体积流量调整单元104与取样阀650之间的流动路径进行净化，以尽可能地或至少在一定程度上去除剩余的测试样品。体积流量调整单元104可以经由取样阀650将流体从反应器流动路径610抽取到样品容纳体积112中，所述抽取入的流体应包含注入的测试样品的至少一部分。体积流量调整单元104可以经由注射阀644喷射包含在样品容纳体积112中的体积的至少一部分(包含测试样品的抽取入部分)以由色谱柱30进行色谱分离。
样品管理系统100的更详细的实施方式和“自测试”程序的操作模式将在下面参照图7A至图7E进行解释。
图7A描绘了用于从外部容器(例如外部实体128，其可为小瓶)接收测试样品的第一配置“抽取检验样品”。将针122从座124移位，以便通过操作体积流量调整单元104(其在耦合到取样阀650的被阻塞的端口2的一个端部上被阻塞)将测试样品从小瓶128抽吸到样品容纳体积112中。取样阀650应体现为旋转阀，所述旋转阀具有有六个端口1-6和两个定子凹槽651和652的定子和有三个旋转凹槽655、656和657的转子。通过转子的旋转，旋转凹槽655、656和657可采用相对于取样阀650的定子的六个端口1-6和两个定子凹槽651和652的不同位置，从而允许在取样阀650的端口之间流体地耦合，如也将从以下描述变得清楚。
图7的实施方式中的注射阀640也应体现为旋转阀，所述旋转阀具有有六个端口1-6和两个定子凹槽641和642的定子和有三个旋转凹槽645、646和647的转子。通过转子的旋转，旋转凹槽645、646和647可采用相对于注射阀640的定子的六个端口1-6和两个定子凹槽641和642的不同位置，从而允许在注射阀640的端口之间流体地耦合，如也将从以下描述变得清楚。
另外在图7A中，反应器600经由反应器流动路径610A耦合到取样阀650的端口6，并且反应器流动路径610B从取样阀650的端口1耦合并且可以另外包括泵620，从而允许驱动从反应器600分支出的的反应器流体。反应器流动路径610A和610B都是反应器流动路径610的一部分。反应器流动路径610可以只是从反应器600分支出，或者可以是从反应器600开始并结束于该反应器的闭合环路。
座124经由管线658耦合到取样阀650的端口5。取样阀650的端口4耦合到注射阀640的端口5。取样阀650的端口3耦合到注射阀640的端口2。
流体驱动器20耦合到注射阀640的端口1。注射阀640的端口3耦合到冲洗泵660，该冲洗泵在另一侧耦合到一种或多种冲洗溶剂665。注射阀640的端口4耦合到可为废弃物670的输出端。注射阀640的端口6耦合到色谱柱30。
在图7A所示的切换配置中，流体驱动器20经由旋转凹槽645与色谱柱30耦合。反应器流动路径610A经由旋转凹槽655耦合到反应器流动路径610B。
如上所示，图7A的切换配置允许通过操作体积流量调整单元104将测试样品从小瓶128抽吸到样品容纳体积112中。
图7B示出了当针122移动到经由管线658耦合到取样阀650的端口5的座124中时的“注入源中”配置。在取样阀650中，旋转凹槽655和定子凹槽651将端口1、6和5流体耦合在一起。通过操作体积流量调整单元104(在与如图7A所描绘将测试样品抽吸到样品容纳体积112中的方向相反的方向上)，储存到样品容纳体积112中的整个测试样品或其至少一部分可以被注入反应器流动路径610中。
所注入的测试样品在反应器流动路径610内的精确位置和分布取决于源102内的实际设置，特别是流动条件，例如取决于反应器流动路径610的几何形状、反应器流动路径610内的流动速率等。在一个示例中并且为了更好地解释，让我们考虑泵620沿箭头675的方向缓慢抽取，并且注入的测试样品位于反应器流动路径610B中的区域680中。然而，显然也可以将测试样品注入反应器流动路径610A或两者中。
在将测试样品注射到源102中之后，如关于图7B所描绘的，样品管理系统100可移动到如图7C所描绘的“净化”配置中。关于图7B的配置，取样阀650的转子已经旋转(逆时针旋转一个端口位置)，使得旋转凹槽655耦合在端口1与6之间，由此仍然耦合反应器流动路径610A与610B。进一步，端口2和3经由旋转凹槽656耦合在一起，并且端口4和5经由旋转凹槽657耦合在一起。因此，冲洗泵660现在可泵送一种或多种冲洗溶剂665，如图7C所示，并且因此特别地净化在先前的抽取和注入测试样品的步骤中所涉及的部件(如上文关于图7A和图7B所解释的)，即体积流量调整单元104、样品容纳体积112、针122、针座124和管线658。这允许至少在一定程度上去除测试样品的剩余部分，从而避免或至少减少来自测试样品的潜在交叉。
在将测试样品注入源102中(图7B)并任选地净化(图7C)之后，样品管理系统100可以移动到如图7D所示的“抽取”配置。关于图7C中的配置，取样阀650的转子被旋转到与图7A和图7B中相同的位置，即顺时针旋转一个端口位置。与图7B的“注入源中”操作相反，体积流量调整单元104被操作到与图7A相同的方向上，即与图7B的方向相反，从而允许将流体从在由取样阀650的端口1、6和5提供的共用耦合点处的反应器流动路径610(例如，从图7B中所指示的区域680)抽取到样品容纳体积112中。
从反应器流动路径610抽取到样品容纳体积112中的所述体积的流体应该包含被注入到以上图7B的配置中的反应器流动路径610中的测试样品的至少一部分。这可以例如通过以下方式确保：通过减少所注入的测试样品在反应器流动路径610内的分布，来尽可能缩短注入与抽取之间的时间段和/或尝试使注入的测试样品尽可能靠近共用耦合点(由取样阀650的端口1、6和5提供)。这可以例如通过停止或至少降低反应器流动路径610内的流动速率来实现。
在图7D的“抽取”程序之后，样品管理系统100可以移动到如图7E所示的“注入”配置中。使取样阀650旋转(返回)到图7C的位置中，或者换句话说，相对于图7D的配置逆时针旋转一个端口位置。使注射阀640逆时针旋转一个端口位置(相对于图7D的配置)，使得旋转凹槽645耦合在端口1与2之间，旋转凹槽647耦合在端口5与6之间，而旋转凹槽646耦合到端口4(由此“阻塞”废弃物670)。因此，体积流量调整单元104、样品容纳体积112和针122(容纳在座124内)在流体驱动器20与色谱柱30之间切换，从而将储存在样品容纳体积112中的流体内容物注入到由流体驱动器20驱动通过色谱柱30的流动相，以从而进行色谱分离。这种类型的注射往往被称为“流通注射”。
样品容纳体积112的所注入的流体内容物的所执行的色谱分离给出了对样品管理系统100(特别是取样单元114、源102以及其间的流体耦合)的操作状态和功能性的指示。当确保可以从源102中抽取回测试样品的至少一部分(根据图7D)时，可以将上文在图7A至图7E中描绘的操作视为针对取样单元114的“自测试”程序，从而允许例如验证取样单元114的恰当操作。
如果所抽取的流体的色谱分离(图7E)提供色谱分离的实际结果，则已经可以假设取样单元114的恰当操作。此类实际结果可以与例如测试样品的参考结果进行比较。这种比较(实际结果与测试样品的参考结果的比较)可以例如给出对色谱分离的测试样品的所检测出的化合物的恰当量化的指示。进一步，这种比较还可以给出对潜在交叉污染和/或净化过程(在样品管理系统100内，特别是在取样单元114内但也在源102内)是否已经成功和充分的指示。例如，所述比较可能表明所提供的净化程序是不充分的，并且例如导致不可接受的(交叉)污染程度。相反，因此可以评估不同的净化程序，例如，结果是某个净化程序(例如，特征在于为净化提供的某个时间段)已经足够，从而导致避免不必要的努力、减少净化所需的时间和资源(例如，溶剂的体积)。
在所抽取的流体的色谱分离(图7E)没有显示来自测试样品的任何化合物的情况下，这可以被认为是指示取样单元114与源102之间的流体耦合不恰当地工作和/或所注入的测试样品不能从源102接收回，例如因为反应器流动路径610中存在的流动速率太高并且去除所注入的测试样品太远离取样单元114至源102的流体耦合点(例如取样阀650的端口1、6和5)。
在实际结果(来自所抽取的流体—图7E—的色谱分离)与测试样品的参考结果显著不同(例如通过显示大量分离化合物与测试样品中存在的化合物不同)的情况下，则此可能被视为对不可接受的污染的指示。
在实际结果(来自所抽取的流体—图7E—的色谱分离)与测试样品的参考结果显著不同(例如测试样品的一种或多种化合物在实际结果中未显示)的情况下，此可被视为对取样单元114的非恰当操作的指示。
作为购买取样单元114(例如，如关于图7C所描绘的)的替代或补充，源102、特别是反应器路径610也可以是本文未进一步详述的净化过程/程序的主题。
图8描绘了根据关于图7A至图7E给出的解释的“自测试”程序800的一个操作流程图。
步骤810代表“抽取检验样品”(图7A)，以用于将测试样品从外部容器128接收到样品容纳体积112中。
步骤820(图7B)表示“注入源中”操作，以将储存到样品容纳体积112中的整个测试样品或其至少一部分注入反应器流动路径610中。
步骤830表示“净化”(图7C)，以净化特别是先前的抽取和注入测试样品的步骤810和820中所涉及的部件，即体积流量调整单元104、样品容纳体积112、针122、针座124、线658。这允许至少在一定程度上去除测试样品的剩余部分，从而避免或至少减少来自测试样品的潜在交叉。
步骤840表示在将测试样品注入源102(步骤820)和任选地净化(步骤830)之后的“抽取”(图7D)。体积流量调整单元104经操作以将流体从反应器流动路径610抽吸到样品容纳体积112中，所述样品容纳体积应包含在步骤820中注入到反应器流动路径610中的测试样品的至少一部分。
在步骤840的“抽取”程序之后，样品管理系统100可以在后续步骤850中操作到“注入”配置中(图7E)，以用于将储存在样品容纳体积112中的流体内容物注入到由流体驱动器20驱动通过色谱柱30的流动相中，以从而进行色谱分离。
在步骤860中，可以分析样品管理系统100(别是取样单元114、源102以及其间的流体耦合)的操作状态和功能性。当确保可以在步骤840中从源102抽取回测试样品的至少一部分时，方法800的操作可以被认为是针对取样单元114的“自测试”程序，从而允许例如验证取样单元114的恰当操作。
应当注意的是，术语“包括”不排除其他要素或特征，并且“一”或“一个(种)”或不采用量词的情形不排除复数个(种)。还可以组合结合不同实施方式所述的要素。还应注意的是，权利要求书中的附图标记不应被解释为限制权利要求书的范围。

Claims (12)

1.一种用于测试流体地耦合到源(102)的取样单元(114)的方法，其中所述取样单元(114)被配置用于接收来自所述源(102)的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品，所述方法包括：
操作(图7B)所述取样单元(114)以将测试样品引入所述源(102)中，
将所引入的测试样品的至少一部分从所述源(102)接收(图7D)到所述取样单元(114)中，以及
在所述取样单元(114)中色谱地分离(图7E)所述测试样品的所接收的部分。
2.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括以下中的至少一项：
接收来自所述源(102)的流体样品包括以下中的至少一项：从所述源(102)去除、抽取、分支出所述流体样品；
将所引入的测试样品的所述部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)中包括以下中的至少一项：将所引入的测试样品的所述部分从所述源(102)去除、抽取、分支到所述取样单元(114)中。
3.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括，在将所述测试样品引入所述源(102)之后并且在将所引入的测试样品的所述部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)中之前：
净化(图7C)所述取样单元(114)以去除所述取样单元(114)内的测试样品的剩余部分，优选地通过至少对色谱地分离所接收的部分所需的所述取样单元(114)中此类部件进行净化。
4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括，在将所述测试样品引入所述源(102)之后并且在将所引入的测试样品的部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)中之前：
停止或至少减少所述源(102)中的流动。
5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
缩短在将所述测试样品引入所述源(102)中之后和将所引入的测试样品的所述部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)之前的时间段，以确保所述所引入的测试样品仍然能够被接收。
6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述取样单元(114)包括被配置用于计量流体体积的计量单元(104)，并且所述方法包括以下中的至少一项：
操作所述取样单元(114)以将测试样品引入所述源(102)中包括使用所述计量单元(104)以抽吸所述测试样品；
操作所述取样单元(114)以将测试样品引入所述源(102)中包括使用所述计量单元(104)以将所述测试样品注入所述源(102)中；
将所引入的测试样品的部分从所述源(102)接收到所述取样单元(114)中包括使用所述计量单元(104)将所述所引入的测试样品的部分从所述源(102)抽取到所述取样单元(114)中；
在所述取样单元(114)中色谱地分离所述测试样品的所接收的部分包括使用所述计量单元(104)将所述测试样品的所接收的部分喷射到高流动路径中以进行色谱分离，优选地通过以下中的一者进行色谱分离：流通注射和进料注射。
7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
将来自所述测试样品的所接收的部分的色谱分离的实际结果与所述测试样品的色谱分离的参考结果进行比较，以及
从所述测试样品的所述实际结果与所述参考结果的所述比较中得出以下结论中的至少一项结论：
所述取样单元(114)的恰当操作，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
所述取样单元(114)的不恰当操作，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
所述取样单元(114)与所述源(102)的恰当流体耦合，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
所述取样单元(114)与所述源(102)的不恰当流体耦合，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
对所述测试样品的所述所接收的部分的恰当量化，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
在从所述源(102)接收所述测试样品之前所述源(102)的恰当净化，优选地在所述实际结果包含一种或多种与所述参考结果不同的其他分离化合物、优选地超过给定的阈值的情况下；
在从所述源(102)接收所述测试样品之前所述取样单元(114)的恰当净化，优选地在所述实际结果包含一种或多种与所述参考结果不同的其他分离化合物、优选地超过给定的阈值的情况下。
8.一种操作流体地耦合到源(102)的取样单元(114)的方法，所述方法包括：
操作所述取样单元(114)以接收来自所述源(102)的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品，以及
根据前述权利要求中任一项所述地测试所述取样单元(114)。
9.根据前述权利要求所述的方法，所述方法进一步包括：
将一定体积的流体从反应器分支到所述源(102)中，
从来自所述反应器的经分支的体积的流体接收所述流体样品，以及
将从来自所述反应器的经分支的体积的流体所接收的流体样品色谱地分离。
10.一种取样单元(114)，所述取样单元与源(102)流体地耦合，其中所述取样单元(114)被配置用于接收来自所述源(102)的流体样品并色谱地分离所接收的流体样品，所述取样单元(114)包括：
流体驱动器(20)，所述流体驱动器被配置用于驱动流动相，
计量单元(104)，所述计量单元被配置用于计量流体体积，
分离单元(30)，所述分离单元被配置用于提供色谱分离，
耦合单元(650)，所述耦合单元用于与所述源(102)流体地耦合，以及
控制单元(70)，所述控制单元被配置用于：
操作所述计量单元(104)以将测试样品引入所述源(102)中，
操作所述计量单元(104)以将所引入的测试样品的至少一部分从所述源(102)抽取入所述取样单元(114)中，以及
操作所述计量单元(104)将所述测试样品的所抽取入的部分喷射到所述流动相中，以用于通过所述分离单元将所述测试样品的所述所抽取入的部分色谱地分离。
11.根据前述权利要求所述的取样单元(114)，其中
所述控制单元(70)被配置用于：
将来自所述测试样品的所接收的部分的色谱分离的实际结果与所述测试样品的色谱分离的参考结果进行比较，以及
从所述测试样品的所述实际结果与所述参考结果的所述比较中得出以下结论中的至少一项结论：
所述取样单元(114)的恰当操作，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
所述取样单元(114)的不恰当操作，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
所述取样单元(114)与所述源(102)的恰当流体耦合，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
所述取样单元(114)与所述源(102)的不恰当流体耦合，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内不匹配的情况下；
对所述测试样品的所述所接收的部分的恰当量化，优选地在所述实际结果和所述参考结果在给定阈值内匹配的情况下；
在从所述源(102)接收所述测试样品之前所述源(102)的恰当净化，优选地在所述实际结果包含一种或多种与所述参考结果不同的其他分离化合物，优选地超过给定的阈值的情况下；
在从所述源(102)接收所述测试样品之前所述取样单元(114)的恰当净化，优选地在所述实际结果包含一种或多种与所述参考结果不同的其他分离化合物，优选地超过给定的阈值的情况下。
12.根据前述权利要求中任一项所述的取样单元(114)，所述取样单元包括以下中的至少一者：
所述源(102)包括源容器(178)，所述源容器被配置用于容纳源流体；
所述源(102)包括源流动路径，所述源流动路径被配置用于通道引导源流体的流动；
所述源(102)包括源容器(178)和源流动路径，其中所述源容器(178)被配置用于容纳源流体，并且所述源流动路径被配置用于通道引导从所述源容器(178)分支出的所述源流体的流动；
所述源容器(178)是被配置用于使所述源流体经受化学反应和生物反应中的至少一者的反应器；
所述源流动路径包括源泵，所述源泵被配置用于泵送所述源流体；
所述源流动路径包括用于通道引导所述源流体的流动的管道。
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