JP3131439B2 - 液体クロマトグラフ装置 - Google Patents
液体クロマトグラフ装置Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はクロマトグラフ装置に係り、さらに詳細に
は、クロマトグラフに用いる固定相、移動相、試薬など
の品質チェックの技術に関する。
は、クロマトグラフに用いる固定相、移動相、試薬など
の品質チェックの技術に関する。
従来より、クロマトグラフの分野においては、例えば
特開昭55−160849号，特開昭56−6158号公報などに開示
されるように、既知の成分濃度である標準試料を分析
し、その分析結果（クロマトグラム）の成分濃度を予め
与えられた成分濃度と比較して、クロマトグラフ装置の
感度劣化（特性劣化）を診断する技術が提案されてい
る。そして、この診断データに基づき試料の分析結果を
較正したり、あるいは異常が著しい場合には、警報など
を発している。
特開昭55−160849号，特開昭56−6158号公報などに開示
されるように、既知の成分濃度である標準試料を分析
し、その分析結果（クロマトグラム）の成分濃度を予め
与えられた成分濃度と比較して、クロマトグラフ装置の
感度劣化（特性劣化）を診断する技術が提案されてい
る。そして、この診断データに基づき試料の分析結果を
較正したり、あるいは異常が著しい場合には、警報など
を発している。
クロマトグラムの診断については、例えば、各ピーク
の面積Ａが予め入力された面積A0に対してどの程度偏っ
ているかをＡ−A0或いはA/A0により判断している。ピー
ク面積の代わりに、ピーク高さや、そのピークから計算
される濃度あるいは質量なども使用されている。さらに
特公昭61−54181号においては、ピーク面積Ａとピーク
高さＨの比A/Hを用い、予め記憶しておいた標準試料な
どの比As/Hsに対して上記同様の偏りから判断してい
る。ここで、AsとHsはそれぞれ標準試料のピーク面積と
ピーク高さを表わしている。
の面積Ａが予め入力された面積A0に対してどの程度偏っ
ているかをＡ−A0或いはA/A0により判断している。ピー
ク面積の代わりに、ピーク高さや、そのピークから計算
される濃度あるいは質量なども使用されている。さらに
特公昭61−54181号においては、ピーク面積Ａとピーク
高さＨの比A/Hを用い、予め記憶しておいた標準試料な
どの比As/Hsに対して上記同様の偏りから判断してい
る。ここで、AsとHsはそれぞれ標準試料のピーク面積と
ピーク高さを表わしている。
ところで、従来のクロマトグラムの診断は、標準試料
を用いた分析結果より装置の特性劣化などを警報などで
知らせるものの、それが、どのような点に異常があるの
か具体的な品質管理に関する内容を利用者に知らせる配
慮はなされていなかった。
を用いた分析結果より装置の特性劣化などを警報などで
知らせるものの、それが、どのような点に異常があるの
か具体的な品質管理に関する内容を利用者に知らせる配
慮はなされていなかった。
本発明は以上の点に鑑みてなされ、その目的は、カラ
ム，既知試料、溶離液などの特性劣化，濃度誤差など品
質に起因する分析エラーを、未知試料の測定に入る前
に、その対策を含めて具体的且つ自動的に利用者に知ら
せることのできる液体クロマトグラフ装置を提供するこ
とにある。
ム，既知試料、溶離液などの特性劣化，濃度誤差など品
質に起因する分析エラーを、未知試料の測定に入る前
に、その対策を含めて具体的且つ自動的に利用者に知ら
せることのできる液体クロマトグラフ装置を提供するこ
とにある。
本発明は、上記目的を達成するために、基本的には次
のような液体クロマトグラフ装置を提案する。
のような液体クロマトグラフ装置を提案する。
すなわち、特定の分析用途に用いる液体クロマトグラ
フ装置であって、 既知試料（標準試料あるいは内部標準物質を加えた試
料を既知試料とする）のクロマトグラム情報から知り得
るカラム，溶離液，既知試料などの品質（ここで、品質
とは品質劣化のほかに量や濃度の誤りも含む）に起因す
る種々の分析エラーを想定して、その分析エラーのチェ
ック項目と判定値を、カラム，溶離液，既知試料などの
品質に関するガイダンスと関連づけて記憶する手段と、 既知試料を分析するとそのクロマトグラムを前記チェ
ック項目にかけて前記判定値を用いて分析エラーが生じ
ているか否か判別する手段と、 前記分析エラーが生じているものと判別すると該当す
るチェック項目のカラム，溶離液，既知試料などの品質
に関するガイダンスを表示する手段と、を備えてなるこ
とを特徴とする。
フ装置であって、 既知試料（標準試料あるいは内部標準物質を加えた試
料を既知試料とする）のクロマトグラム情報から知り得
るカラム，溶離液，既知試料などの品質（ここで、品質
とは品質劣化のほかに量や濃度の誤りも含む）に起因す
る種々の分析エラーを想定して、その分析エラーのチェ
ック項目と判定値を、カラム，溶離液，既知試料などの
品質に関するガイダンスと関連づけて記憶する手段と、 既知試料を分析するとそのクロマトグラムを前記チェ
ック項目にかけて前記判定値を用いて分析エラーが生じ
ているか否か判別する手段と、 前記分析エラーが生じているものと判別すると該当す
るチェック項目のカラム，溶離液，既知試料などの品質
に関するガイダンスを表示する手段と、を備えてなるこ
とを特徴とする。
クロマトグラフ装置のカラム，溶離液，既知試料，試
薬などの品質に問題がある場合（例えば、品質劣化や量
や濃度等の誤り）には、クロマトグラムの特徴の中にそ
れが分析エラーの形で表れる。例えばピーク大きさ（例
えばピークの面積や高さ等）が常識を超える異常は、標
準試料量の注入ミス，試料濃度の誤り，反応試薬の量や
純度の誤り、反応条件設定の誤り等が原因として考えら
れる。
薬などの品質に問題がある場合（例えば、品質劣化や量
や濃度等の誤り）には、クロマトグラムの特徴の中にそ
れが分析エラーの形で表れる。例えばピーク大きさ（例
えばピークの面積や高さ等）が常識を超える異常は、標
準試料量の注入ミス，試料濃度の誤り，反応試薬の量や
純度の誤り、反応条件設定の誤り等が原因として考えら
れる。
ピークの保持時間の異常は、溶離液の濃度や組成，カ
ラム温度の設定ミス等が原因として考えられる。
ラム温度の設定ミス等が原因として考えられる。
ピークの半値幅や比Ａ（ピーク面積）/H（ピーク高
さ）は、試料の分析回数が増すとカラム効率が低下し大
きな値になっていく。理論段数は、カラム効率の低下に
従って小さな値になる。
さ）は、試料の分析回数が増すとカラム効率が低下し大
きな値になっていく。理論段数は、カラム効率の低下に
従って小さな値になる。
また、２つのピークの面積比は、単一のピークの面積
を評価していただけではわからないような、試料組成の
誤りや、反応を伴うクロマトグラフの場合は、各ピーク
の反応効率の違いを知ることができる。
を評価していただけではわからないような、試料組成の
誤りや、反応を伴うクロマトグラフの場合は、各ピーク
の反応効率の違いを知ることができる。
２つのピークの保持時間の関係量t2−t1,t2/t1,（t2
−t0）／（t1−t0）等は保持時間の誤差が上記のどの原
因が主に働いているのか知らせることができる。また、
２つのピークの分離を表す量は、上記のカラム効率を示
す量よりも感度良くカラム効率を表すことができる。
−t0）／（t1−t0）等は保持時間の誤差が上記のどの原
因が主に働いているのか知らせることができる。また、
２つのピークの分離を表す量は、上記のカラム効率を示
す量よりも感度良くカラム効率を表すことができる。
その他、スペクトルなど２次元のグラフは、標準試料
の定性分析ができるため、標準試料の純度、コンタミネ
ーションの影響を点検することができる。また、定量の
ダイナミックレンジや直線性は検出器の状態や、反応を
伴うクロマトグラフの場合は、反応条件を点検すること
に利用できる。
の定性分析ができるため、標準試料の純度、コンタミネ
ーションの影響を点検することができる。また、定量の
ダイナミックレンジや直線性は検出器の状態や、反応を
伴うクロマトグラフの場合は、反応条件を点検すること
に利用できる。
本発明では、上記のような因果関係を予め調べてお
き、既知試料のクロマトグラム情報から知り得るカラ
ム，溶離液，既知試料などの品質に起因する種々の分析
エラーを想定して、その分析エラーのチェック項目と判
定値を、カラム，溶離液，既知試料などの品質に関する
ガイダンスと関連づけて予め記憶しておく。
き、既知試料のクロマトグラム情報から知り得るカラ
ム，溶離液，既知試料などの品質に起因する種々の分析
エラーを想定して、その分析エラーのチェック項目と判
定値を、カラム，溶離液，既知試料などの品質に関する
ガイダンスと関連づけて予め記憶しておく。
そして、未知試料の測定に入る前に行われる標準試料
などの既知試料の分析によって、そのクロマトグラムか
らカラム，溶離液，既知試料などの品質に起因する分析
エラーが生じているか否か所定のチェック項目にかけ
る。分析エラーが生じた場合には、該当する品質に関す
る情報が自動的にガイダンス表示される。したがって、
液体クロマトグラフの固定相，移動相，試薬などの品質
に問題がある場合には、ユーザは、未知試料の測定に入
る前にそれらの品質に関する情報を的確且つ自動的に認
識し、熟練者でなくとも分析エラー対策を具体的に講じ
ることができる。
などの既知試料の分析によって、そのクロマトグラムか
らカラム，溶離液，既知試料などの品質に起因する分析
エラーが生じているか否か所定のチェック項目にかけ
る。分析エラーが生じた場合には、該当する品質に関す
る情報が自動的にガイダンス表示される。したがって、
液体クロマトグラフの固定相，移動相，試薬などの品質
に問題がある場合には、ユーザは、未知試料の測定に入
る前にそれらの品質に関する情報を的確且つ自動的に認
識し、熟練者でなくとも分析エラー対策を具体的に講じ
ることができる。
なお、クロマトグラフに関する品質管理のデータとし
ては、上記のような１次元の量ばかりでなく、ダイオー
ドアレイ検出器を用いて、そのスペクトルを評価するこ
ともできる。同様に質量分析計からのマススペクトル
や、多電位式の電気化学検出器からの強度対電位のグラ
フ等も評価できる。
ては、上記のような１次元の量ばかりでなく、ダイオー
ドアレイ検出器を用いて、そのスペクトルを評価するこ
ともできる。同様に質量分析計からのマススペクトル
や、多電位式の電気化学検出器からの強度対電位のグラ
フ等も評価できる。
さらにクロマトグラフ装置の分析結果の精密さを評価
することもできる。Ｎ回標準試料を分析し、上記のよう
なピークの大きさや保持時間などの相対標準偏差や変動
幅を利用することができる。スペクトルのような２次元
のグラフの再現性も評価できる。
することもできる。Ｎ回標準試料を分析し、上記のよう
なピークの大きさや保持時間などの相対標準偏差や変動
幅を利用することができる。スペクトルのような２次元
のグラフの再現性も評価できる。
また定量のダイナミックレンジを確認するためには、
数種の濃度の異なる標準試料を分析し、検出強度濃度の
グラフを評価することもできる。
数種の濃度の異なる標準試料を分析し、検出強度濃度の
グラフを評価することもできる。
本発明の実施例を図面により説明する。
第１図はカテコールアミンを分析するプレカラム反応
液体クロマトグラフのシステム図である。
液体クロマトグラフのシステム図である。
第１図において、X,Y,Z軸方向にノズルを自在に運動
できるサンプラ５がノルエピネフリン（NE）、エピネフ
リン（Ｅ）、ドーパミン（DA）の３種類のカテコールア
ミンが各500pg/ml含まれている標準試料11を400μ吸
引し、混合ピート12に吐出する。
できるサンプラ５がノルエピネフリン（NE）、エピネフ
リン（Ｅ）、ドーパミン（DA）の３種類のカテコールア
ミンが各500pg/ml含まれている標準試料11を400μ吸
引し、混合ピート12に吐出する。
次に400μの60mM1,2−ジフェールエチレンジアミン
（DPE）蛍光ラベル化剤溶液10を吸引し、混合ポート12
の吐出し標準試料11と混合する。この混合液のうち400
μは、反応部２に送り込まれ、蛍光ラベル化反応を起
こす。
（DPE）蛍光ラベル化剤溶液10を吸引し、混合ポート12
の吐出し標準試料11と混合する。この混合液のうち400
μは、反応部２に送り込まれ、蛍光ラベル化反応を起
こす。
２分後、ラベル化カテコールアミンは、いったん反応
部２内のプレカラムに吸着される。さらに３分後、ラベ
ル化カテコールアミンは、パルブ切換により、ポンプ１
から送液された溶離液と共にカラム３に送り込まれ、逆
相クロマトグラフィで分離展開され、最後に蛍光検出器
４で検出される。
部２内のプレカラムに吸着される。さらに３分後、ラベ
ル化カテコールアミンは、パルブ切換により、ポンプ１
から送液された溶離液と共にカラム３に送り込まれ、逆
相クロマトグラフィで分離展開され、最後に蛍光検出器
４で検出される。
この検出データであるクロマトグラムは、データ処理
部７で計算され、後述するような品質管理のための診断
を受ける。この診断でエラーにならなければ、データ処
理部７は制御部６へ何も送信しない。この場合、プリン
タ13及びCRT8には何も表示しない。ここまでが、一連の
標準試料分析の流れである。
部７で計算され、後述するような品質管理のための診断
を受ける。この診断でエラーにならなければ、データ処
理部７は制御部６へ何も送信しない。この場合、プリン
タ13及びCRT8には何も表示しない。ここまでが、一連の
標準試料分析の流れである。
実際には、標準試料の分析は３回行なわれる。３回目
のクロマトグラムで異常がないと判断された場合には、
これを信頼してキャリブレーションを行ない、ここで初
めて、プリンタ13にクロマトグラムをプロットし、CRT8
に分析結果を表示する。なお、標準試料を３回分析する
主な理由は、サンプラ５上での混合、反応部２内でのラ
ベル化反応、カラム３での分離展開の処理が分析サイク
ル時間を短縮するため、重複進行する並行処理になって
いて、１回目の標準試料が分析終了し、データ処理部７
での診断でエラーがないことが判明するまでに３回標準
試料がサンプリングされることによる。また３回目の標
準試料分析からのクロマトグラムの方が１回目のそれよ
りも安定していると考えられ、信頼あるキャリブレーシ
ョンが行ない得る利点もある。クロマトグラムの診断に
より異常がなければ、未知試料９の分析を標準試料11同
様に次々に連続して実行していく。
のクロマトグラムで異常がないと判断された場合には、
これを信頼してキャリブレーションを行ない、ここで初
めて、プリンタ13にクロマトグラムをプロットし、CRT8
に分析結果を表示する。なお、標準試料を３回分析する
主な理由は、サンプラ５上での混合、反応部２内でのラ
ベル化反応、カラム３での分離展開の処理が分析サイク
ル時間を短縮するため、重複進行する並行処理になって
いて、１回目の標準試料が分析終了し、データ処理部７
での診断でエラーがないことが判明するまでに３回標準
試料がサンプリングされることによる。また３回目の標
準試料分析からのクロマトグラムの方が１回目のそれよ
りも安定していると考えられ、信頼あるキャリブレーシ
ョンが行ない得る利点もある。クロマトグラムの診断に
より異常がなければ、未知試料９の分析を標準試料11同
様に次々に連続して実行していく。
以下、データ処理部７で行なわれるクロマトグラムの
診断について第２図のフローチャートにより説明する。
データ処理部７は、カラム，溶離液，既知試料などの品
質に起因して、標準試料などの既知試料が常識を超える
正常範囲外の種々の測定結果（分析エラーとなるクロマ
トグラム）が生じることもあり得るものと想定して、そ
の分析エラーチェック項目と判定値を、カラム，溶離
液，既知試料などの品質に関するガイダンスと関連づけ
て記憶してある。
診断について第２図のフローチャートにより説明する。
データ処理部７は、カラム，溶離液，既知試料などの品
質に起因して、標準試料などの既知試料が常識を超える
正常範囲外の種々の測定結果（分析エラーとなるクロマ
トグラム）が生じることもあり得るものと想定して、そ
の分析エラーチェック項目と判定値を、カラム，溶離
液，既知試料などの品質に関するガイダンスと関連づけ
て記憶してある。
診断開始20より始め、判断21（第１の分析エラーチェ
ック項目）でピーク面積の下限値より大きいことを確認
する。ピーク面積が10000μV.s以上のピークが２本以下
の時は、標準試料量または濃度が足りないとか、ラベル
化反応が良く起っていないとか、または溶離液が変質し
保持時間のずれが生じたとか、いくつもの原因が考えら
れる。一方、４本以上の時は、標準試料やラベル化剤、
あるいは流路からコンタミネーションがあった場合が考
えられる。いずれにしても、データ処理部７が制御部６
へエラーを送信し、未知試料９の分析へ進行することを
禁止する。サンプル５は、サンプリングを停止し、制御
部６はサンプラと流路を洗浄し、分析を終了する。また
その時、CRT8かまたはプリンタ13に品質チェックに関す
る具体的なガイダンス、例えば第２図のステップ27に示
すようなメッセージが表示される。
ック項目）でピーク面積の下限値より大きいことを確認
する。ピーク面積が10000μV.s以上のピークが２本以下
の時は、標準試料量または濃度が足りないとか、ラベル
化反応が良く起っていないとか、または溶離液が変質し
保持時間のずれが生じたとか、いくつもの原因が考えら
れる。一方、４本以上の時は、標準試料やラベル化剤、
あるいは流路からコンタミネーションがあった場合が考
えられる。いずれにしても、データ処理部７が制御部６
へエラーを送信し、未知試料９の分析へ進行することを
禁止する。サンプル５は、サンプリングを停止し、制御
部６はサンプラと流路を洗浄し、分析を終了する。また
その時、CRT8かまたはプリンタ13に品質チェックに関す
る具体的なガイダンス、例えば第２図のステップ27に示
すようなメッセージが表示される。
なお、この場合のメッセージとして、より具体的に表
示する場合には、次のような態様がある。
示する場合には、次のような態様がある。
例えば、規定以上のピーク数が４本ある場合には、
「規定の面積を超えるピークが４本以上ある原因には、
標準試料内の不純物が考えられます。まずそれを交換し
てみて下さい。他には、試薬からのコンタミネーション
や、前処理カラムの劣化による可能性もあります。」と
表示する。これに対し、規定以上のピーク数が１本か２
本である場合には、「規定の面積を超えるピークが３本
未満の原因には、標準試料か試薬の劣化が考えられま
す。まずそれを交換して下さい。他にはカラムの劣化の
可能性もあります。」と表示する。また、規定以上のピ
ーク数が０本である場合には、「規定の面積を超えるピ
ークがない原因には、標準試料、試薬が適切でないこと
が考えられます。まずそれを交換してみて下さい。ほか
にはカラムの劣化に可能性もあります。」と表示する。
「規定の面積を超えるピークが４本以上ある原因には、
標準試料内の不純物が考えられます。まずそれを交換し
てみて下さい。他には、試薬からのコンタミネーション
や、前処理カラムの劣化による可能性もあります。」と
表示する。これに対し、規定以上のピーク数が１本か２
本である場合には、「規定の面積を超えるピークが３本
未満の原因には、標準試料か試薬の劣化が考えられま
す。まずそれを交換して下さい。他にはカラムの劣化の
可能性もあります。」と表示する。また、規定以上のピ
ーク数が０本である場合には、「規定の面積を超えるピ
ークがない原因には、標準試料、試薬が適切でないこと
が考えられます。まずそれを交換してみて下さい。ほか
にはカラムの劣化に可能性もあります。」と表示する。
次に判断22（第２の分析エラーチェック項目）では、
保持時間にずれが生じていないことを確認する。第３図
（イ）で示す保持時間の許容幅に入っていない時は判断
21と同様にエラーを生じ、ガイダンス28を表示する。こ
の主な原因には、溶離液の変質とカラムに劣化が考えら
れる。
保持時間にずれが生じていないことを確認する。第３図
（イ）で示す保持時間の許容幅に入っていない時は判断
21と同様にエラーを生じ、ガイダンス28を表示する。こ
の主な原因には、溶離液の変質とカラムに劣化が考えら
れる。
ガイダンス28をより具体的に表示する場合には、例え
ば、「ピークの保持時間が異常な原因には、溶離液の劣
化が考えられます。まずそれを交換してみて下さい。他
には、試薬、標準試料やカラムの劣化の可能性もありま
す。」との態様が考えられる。
ば、「ピークの保持時間が異常な原因には、溶離液の劣
化が考えられます。まずそれを交換してみて下さい。他
には、試薬、標準試料やカラムの劣化の可能性もありま
す。」との態様が考えられる。
判断23（第３の分析エラーチェック項目）では、ピー
ク面積（換言すればピーク大きさ）が上限値以下である
ことを確認する。第３図（ロ）で示す上限値より大きい
時は、エラーを生じ、ガイダンス29を表示する。この主
な原因には、標準試料かラベル化剤の変質が考えられ
る。ガイダンス29をより具体的に表示する場合には、例
えば、「ピーク面積が上限値を超える原因には、標準試
料或いはラベル化剤が濃縮されていることが考えられま
す。それを交換してみて下さい」と表示する。
ク面積（換言すればピーク大きさ）が上限値以下である
ことを確認する。第３図（ロ）で示す上限値より大きい
時は、エラーを生じ、ガイダンス29を表示する。この主
な原因には、標準試料かラベル化剤の変質が考えられ
る。ガイダンス29をより具体的に表示する場合には、例
えば、「ピーク面積が上限値を超える原因には、標準試
料或いはラベル化剤が濃縮されていることが考えられま
す。それを交換してみて下さい」と表示する。
判断24（第４の分析エラーチェック項目）では、標準
試料中の各成分同士のピークの面積比（NE/E,DA/E）が
所定の範囲内に入っていることを確認する。第３図
（ハ）で示す範囲外の時はエラーを生じ、ガイダンス30
を表示する。この主な原因には、ラベル化反応がカテコ
ールアミンの各成分で一様に進行していないことが考え
られる。ガイダンス30をより具体的に表示する場合に
は、例えば「ピークの面積比が異常な原因には、標準試
料、ラベル化剤の劣化が考えられます。それを交換して
みて下さい」と表示する。
試料中の各成分同士のピークの面積比（NE/E,DA/E）が
所定の範囲内に入っていることを確認する。第３図
（ハ）で示す範囲外の時はエラーを生じ、ガイダンス30
を表示する。この主な原因には、ラベル化反応がカテコ
ールアミンの各成分で一様に進行していないことが考え
られる。ガイダンス30をより具体的に表示する場合に
は、例えば「ピークの面積比が異常な原因には、標準試
料、ラベル化剤の劣化が考えられます。それを交換して
みて下さい」と表示する。
判断25（第５の分析エラーチェック項目）では、ピー
ク幅、つまりピーク面積Ａとピーク高さＨの比A/Hが第
４図（ニ）の範囲内に入っていることを確認する。第４
図（ニ）の範囲外の時はエラーを生じ、ガイダンス31を
表示する。この主な原因には、カラム効率の劣化が考え
られる。
ク幅、つまりピーク面積Ａとピーク高さＨの比A/Hが第
４図（ニ）の範囲内に入っていることを確認する。第４
図（ニ）の範囲外の時はエラーを生じ、ガイダンス31を
表示する。この主な原因には、カラム効率の劣化が考え
られる。
最後に診断終了26で診断を終了する。
以上の実施例では、標準試料11の分析からのクロマト
グラムの診断により異常である場合、未知試料９の分析
へ移行しなかった。あるいは単に移行を禁止するだけで
なく、何回か標準試料11を分析し、異常がなくなった時
点で、未知試料９の分析へ移行するようにしてもよい。
グラムの診断により異常である場合、未知試料９の分析
へ移行しなかった。あるいは単に移行を禁止するだけで
なく、何回か標準試料11を分析し、異常がなくなった時
点で、未知試料９の分析へ移行するようにしてもよい。
クロマトグラフィ法では、最初の1,2回の分析では、
再現性のある結果が得られないことがあるため、この標
準試料11の再分析を試みることは有効である。
再現性のある結果が得られないことがあるため、この標
準試料11の再分析を試みることは有効である。
また未知試料９の分析を始める前の標準試料11の分析
による診断だけではなく、連続して未知試料９を分析し
ている途中で診断することも、クロマトグラフィ法で
は、ラベル化剤の経時変化、保持時間の経時的なずれ等
が起るため、有効である。この診断をするためには、例
えば未知試料９を５回分析したら、再度標準試料11かコ
ントロール試料（管理試料）を１回分析し、クロマトグ
ラムを診断することができる。異常が判明した時には、
次の未知試料９をサンプリングしないで、分析者に異常
排除の対策を行なうためガイダンス表示する。
による診断だけではなく、連続して未知試料９を分析し
ている途中で診断することも、クロマトグラフィ法で
は、ラベル化剤の経時変化、保持時間の経時的なずれ等
が起るため、有効である。この診断をするためには、例
えば未知試料９を５回分析したら、再度標準試料11かコ
ントロール試料（管理試料）を１回分析し、クロマトグ
ラムを診断することができる。異常が判明した時には、
次の未知試料９をサンプリングしないで、分析者に異常
排除の対策を行なうためガイダンス表示する。
また、未知試料９の分析途中でのクロマトグラムの別
の診断手段として、内部標準物質添加法を利用すること
もできる。これは、第１図のサンプラ５において、標準
試料11かまたは未知試料９を混合ポート12に吐出したあ
とに、500pg/mlイソプテノール（IP）である内部標準物
質14を100μ混合ポート12に吐出し、混合する。その
後で、蛍光ラベル化剤溶液10を混合ポート12で混合す
る。あとは、同様に分析すると、クロマトグラム（第５
図）にIPのピークが常に所定の保持時間と所定のピーク
の大きさで出現する。このようにして、未知試料９のク
ロマトグラムを得るごとにIPの面積と保持時間を標準試
料11からのそれらと比較診断することができる。この場
合は、特に未知試料９の分析途中に標準試料11やコント
ロール試料の分析を割り込ませる必要がなく、時間の節
約になる。
の診断手段として、内部標準物質添加法を利用すること
もできる。これは、第１図のサンプラ５において、標準
試料11かまたは未知試料９を混合ポート12に吐出したあ
とに、500pg/mlイソプテノール（IP）である内部標準物
質14を100μ混合ポート12に吐出し、混合する。その
後で、蛍光ラベル化剤溶液10を混合ポート12で混合す
る。あとは、同様に分析すると、クロマトグラム（第５
図）にIPのピークが常に所定の保持時間と所定のピーク
の大きさで出現する。このようにして、未知試料９のク
ロマトグラムを得るごとにIPの面積と保持時間を標準試
料11からのそれらと比較診断することができる。この場
合は、特に未知試料９の分析途中に標準試料11やコント
ロール試料の分析を割り込ませる必要がなく、時間の節
約になる。
次に本発明の他の実施例を第４図により説明する。第
４図はグリコヘモグロビンを分析するイオン交換クロマ
トグラフィのための液体クロマトグラフのシステム図で
ある。
４図はグリコヘモグロビンを分析するイオン交換クロマ
トグラフィのための液体クロマトグラフのシステム図で
ある。
ポンプ40はステップワイズ溶出を行なうために溶離液
A48、溶離液B49、溶離液C50をそれぞれ1.9,1.2,0.4分間
づつ3.5分間サイクルで切換え送液する。サンプラ43は
ヘモグロビン（Hb）の標準試料52を10μ吸引し、カラ
ム41への流路に送り込む。標準試料52は、溶離液A48と
共にカラム41に送り込まれ、イオン交換クロマトグラフ
ィで分離展開され、さらに溶離液B49、溶離液C50により
分離展開され、最後に可視吸光度検出器42で検出され
る。このクロマトグラム（第６図）は、データ処理部45
で、後述するような診断を受ける。
A48、溶離液B49、溶離液C50をそれぞれ1.9,1.2,0.4分間
づつ3.5分間サイクルで切換え送液する。サンプラ43は
ヘモグロビン（Hb）の標準試料52を10μ吸引し、カラ
ム41への流路に送り込む。標準試料52は、溶離液A48と
共にカラム41に送り込まれ、イオン交換クロマトグラフ
ィで分離展開され、さらに溶離液B49、溶離液C50により
分離展開され、最後に可視吸光度検出器42で検出され
る。このクロマトグラム（第６図）は、データ処理部45
で、後述するような診断を受ける。
この診断でエラーがなければ、制御部44はもう一度、
標準試料52をサンプラ43に命令する。
標準試料52をサンプラ43に命令する。
その理由は、このイオン交換クロマトグラフィでは、
3.5分サイクルで溶離液48,49,50を切換えているが、各
溶離液がカラム41内で完全にその一つ前の溶離液と置き
代わらないうちに、次の溶離液が送り込まれている。こ
のような状況では、ピークの保持時間は数サイクル溶離
液を切換えないと、安定しない場合がある。この保持時
間の安定性を確かめるため、ここでは、標準試料52を２
回分析し、１回目と２回目のｓ−A1cの保持時間の差が
0.05分以下であるかを判断する。もし、0.05分以下であ
れば、未知試料51の分析へ移行する。もし0.05分より大
きな場合は、もう一度標準試料11を分析し、再び２回目
と３回目のｓ−A1cの保持時間の差を判断する。0.05分
以下であれば、未知試料51の分析へ移行できる。
3.5分サイクルで溶離液48,49,50を切換えているが、各
溶離液がカラム41内で完全にその一つ前の溶離液と置き
代わらないうちに、次の溶離液が送り込まれている。こ
のような状況では、ピークの保持時間は数サイクル溶離
液を切換えないと、安定しない場合がある。この保持時
間の安定性を確かめるため、ここでは、標準試料52を２
回分析し、１回目と２回目のｓ−A1cの保持時間の差が
0.05分以下であるかを判断する。もし、0.05分以下であ
れば、未知試料51の分析へ移行する。もし0.05分より大
きな場合は、もう一度標準試料11を分析し、再び２回目
と３回目のｓ−A1cの保持時間の差を判断する。0.05分
以下であれば、未知試料51の分析へ移行できる。
もし0.05分より大きな場合は、ピークの保持時間が安
定しないと判断し、サービスへ連絡してもらうように分
析者へCRT46かまたはプリンタ47にガイダンスを表示す
る。
定しないと判断し、サービスへ連絡してもらうように分
析者へCRT46かまたはプリンタ47にガイダンスを表示す
る。
上記の保持時間の差の代わりに、クロマトグラムの再
現性を直接判断することもできる。１回目と２回目のク
ロマトグラムの全体が一部で相関係数を計算し、0.999
以上の場合に、未知試料51の分析へ移行する。この時回
帰直線の傾きが１±0.01になっていることも確認してお
く。
現性を直接判断することもできる。１回目と２回目のク
ロマトグラムの全体が一部で相関係数を計算し、0.999
以上の場合に、未知試料51の分析へ移行する。この時回
帰直線の傾きが１±0.01になっていることも確認してお
く。
実際にはピークの保持時間は、溶離液の切換時間のず
れ等により、１回目時間に対して前後に0.05分程度シフ
トする場合がある。そのため、１回目と２回目のクロマ
トグラムの一部で相関係数を計算する時に、１回目に対
して２回目のクロマトグラムを−0.05分から＋0.05分ま
で0.01分ステップで故意にシフトする方法が有効であ
る。この場合、−0.05分から＋0.05分まで11種のシフト
されたクロマトグラムができるため、11個の相関係数が
計算される。この相関係数のうちで最大のものが、0.99
9以上の場合に未知試料51の分析へ移行する。
れ等により、１回目時間に対して前後に0.05分程度シフ
トする場合がある。そのため、１回目と２回目のクロマ
トグラムの一部で相関係数を計算する時に、１回目に対
して２回目のクロマトグラムを−0.05分から＋0.05分ま
で0.01分ステップで故意にシフトする方法が有効であ
る。この場合、−0.05分から＋0.05分まで11種のシフト
されたクロマトグラムができるため、11個の相関係数が
計算される。この相関係数のうちで最大のものが、0.99
9以上の場合に未知試料51の分析へ移行する。
このある時間シフトされたクロマトグラムのいくつか
をつくり、別のクロマトグラムと相関係数を計算し、相
関係数の最大のもので、クロマトグラムの再現性を評価
する手法は、標準試料の分析により得られたクロマトグ
ラムが、所定のクロマトグラムとどの程度一致している
かを測るためにも有効である。
をつくり、別のクロマトグラムと相関係数を計算し、相
関係数の最大のもので、クロマトグラムの再現性を評価
する手法は、標準試料の分析により得られたクロマトグ
ラムが、所定のクロマトグラムとどの程度一致している
かを測るためにも有効である。
以下、データ処理部45で行なわれるクロマトグラムの
診断について第７図により説明する。
診断について第７図により説明する。
診断開始60より始め、判断61でヘモグロビンAoのピー
ク面積が所定範囲内にあることを確認する。
ク面積が所定範囲内にあることを確認する。
100.000μＶ・ｓ以下の時は標準試料52が希釈されす
ぎているとか、サンプラ43から流路への注入に異常があ
るとか、検出部の異常などが考えられる。一方、500.00
0.000μVs以上の時は標準試料52が充分希釈されていな
いことなどが考えられる。いずれの場合も、データ処理
部45が制御部44へエラーを送信する。制御部44はサンプ
ラ43にサンプリング停止の命令をし、サンプラと流路を
洗浄し、分析を終了する。その時、CRT46かプリンタ47
に品質管理に関するガイダンス65を表示する。
ぎているとか、サンプラ43から流路への注入に異常があ
るとか、検出部の異常などが考えられる。一方、500.00
0.000μVs以上の時は標準試料52が充分希釈されていな
いことなどが考えられる。いずれの場合も、データ処理
部45が制御部44へエラーを送信する。制御部44はサンプ
ラ43にサンプリング停止の命令をし、サンプラと流路を
洗浄し、分析を終了する。その時、CRT46かプリンタ47
に品質管理に関するガイダンス65を表示する。
次に判断62でカラム効率を評価する。カラム効率の評
価には、理論段数、分離率、分解能などが利用できる
が、ここではAoのピーク面積Ａ、ピーク高さＨと保持時
間tRの３つのパラメータを計算し、次の式で評価する。
価には、理論段数、分離率、分解能などが利用できる
が、ここではAoのピーク面積Ａ、ピーク高さＨと保持時
間tRの３つのパラメータを計算し、次の式で評価する。
tR（分）×Ｈ（μＶ）/A（μＶ・ｓ） …（１） その式（１）が0.10以上の時にカラム効率は充分良い
と判断する。式（１）はピークがガウシアンであると仮
定すると理論段数Ｎが次のように表現できることを根拠
としている。
と判断する。式（１）はピークがガウシアンであると仮
定すると理論段数Ｎが次のように表現できることを根拠
としている。
ここで、σはガウシアンの標準偏差である。
このグリコヘモグロビン分析システムの場合は、イソ
クラティック溶出ではないので、理論段数は便宜上使用
していることになる。実際はAOピークを溶出している溶
離液C50が検出器42に到達した時刻tcを考慮し、 ｛tR（分）−tc（分）｝×Ｈ（μＶ）/A（μＶ・ｓ） …（３） を計算するほうが、より理論段数の意味に近いと考えら
れる。
クラティック溶出ではないので、理論段数は便宜上使用
していることになる。実際はAOピークを溶出している溶
離液C50が検出器42に到達した時刻tcを考慮し、 ｛tR（分）−tc（分）｝×Ｈ（μＶ）/A（μＶ・ｓ） …（３） を計算するほうが、より理論段数の意味に近いと考えら
れる。
式（１）が0.10以下の時にはエラーを生じガイダンス
66を表示する。
66を表示する。
判断63では、安定形ヘモグロビンA1c（ｓ−A1c）とAo
のピーク面積の比を確認する。標準試料52のA1cの濃度
がAoの濃度の６％になるように調整されている。このた
め、ピーク面積比が所定の範囲内にない時は、標準試料
の変質かピーク同定の誤りなど考えられる。この場合、
エラーを生じ、ガイダンス67を表示する。
のピーク面積の比を確認する。標準試料52のA1cの濃度
がAoの濃度の６％になるように調整されている。このた
め、ピーク面積比が所定の範囲内にない時は、標準試料
の変質かピーク同定の誤りなど考えられる。この場合、
エラーを生じ、ガイダンス67を表示する。
最後に診断終了64で診断を終了する。
以上、データ処理部45での標準試料52のクロマトグラ
ム診断について説明してきたが、グリコヘモグロビンの
場合は、未知試料51は全血かその希釈したものであるた
め、AOの濃度や、ｓ−A1cとAOのピーク面積比などは桁
外れな値ではない。第７図ノクロマトグラム診断のフロ
ーチャートは未知試料51の場合でも、所定範囲を多少修
正することにより、分析が正常に行なわれているかの点
検のために、利用することができる。未知試料51の場合
は、分析を中断するためではなく、各検体分析が正常に
行なわれていることを示すために用いられる。
ム診断について説明してきたが、グリコヘモグロビンの
場合は、未知試料51は全血かその希釈したものであるた
め、AOの濃度や、ｓ−A1cとAOのピーク面積比などは桁
外れな値ではない。第７図ノクロマトグラム診断のフロ
ーチャートは未知試料51の場合でも、所定範囲を多少修
正することにより、分析が正常に行なわれているかの点
検のために、利用することができる。未知試料51の場合
は、分析を中断するためではなく、各検体分析が正常に
行なわれていることを示すために用いられる。
以上、各実施例によれば、第１実施例のようなカテコ
ールアミン分析システムの場合は、臨床検査用に使用さ
れた時、二度と入手できない患者検体をクロマトグラフ
装置の異常により損失することを防止することができ
る。実験動物からの試料測定の場合も、同様に貴重な検
体の損失を防止する。また、標準試料の分析結果が異常
であるのにもかかわらず、オートサンプラ上の未知試料
を数十本分析してしまっては、溶離液を浪費し、カラム
の劣化を促進し、数時間の分析が全く無駄になってしま
う。特に蛍光ラベル剤の浪費はコストの点で大きく影響
する。このような事態も本発明では防止することができ
る。
ールアミン分析システムの場合は、臨床検査用に使用さ
れた時、二度と入手できない患者検体をクロマトグラフ
装置の異常により損失することを防止することができ
る。実験動物からの試料測定の場合も、同様に貴重な検
体の損失を防止する。また、標準試料の分析結果が異常
であるのにもかかわらず、オートサンプラ上の未知試料
を数十本分析してしまっては、溶離液を浪費し、カラム
の劣化を促進し、数時間の分析が全く無駄になってしま
う。特に蛍光ラベル剤の浪費はコストの点で大きく影響
する。このような事態も本発明では防止することができ
る。
また、異常の種類を分類できることにより、分析者に
どこを直せば正常に分析できるかも伝えることができ
る。
どこを直せば正常に分析できるかも伝えることができ
る。
第２実施例におけるグリコヘモグロビン分析システム
も同様に、溶離液の浪費、カラムの劣化、分析時間の浪
費を防止することと、分析者に異常事態への対策を伝え
ることができる。
も同様に、溶離液の浪費、カラムの劣化、分析時間の浪
費を防止することと、分析者に異常事態への対策を伝え
ることができる。
〔発明の効果〕 以上のように本発明によれば、液体クロマトグラフ装
置の固定相，移動相，試薬等に種々の品質上の問題があ
る場合には、それを未知試料の分析に先立ち既知試料の
クロマトグラムの分析結果からその対策を含めてガイダ
ンスを通して的確，且つ自動的にユーザに知らせること
ができるので、熟練者でなくとも使い勝手のよい専門的
なクロマトグラフ装置を提供することができる。特に、
本発明によれば、カラム，溶離液，既知試料，試薬など
に問題がある場合に既知試料の測定段階で該当品の交換
を促すので、未知試料の分析段階で分析エラーに気づく
のと違って、未知試料，溶離液，試薬の無駄を予防でき
る効果を奏する。
置の固定相，移動相，試薬等に種々の品質上の問題があ
る場合には、それを未知試料の分析に先立ち既知試料の
クロマトグラムの分析結果からその対策を含めてガイダ
ンスを通して的確，且つ自動的にユーザに知らせること
ができるので、熟練者でなくとも使い勝手のよい専門的
なクロマトグラフ装置を提供することができる。特に、
本発明によれば、カラム，溶離液，既知試料，試薬など
に問題がある場合に既知試料の測定段階で該当品の交換
を促すので、未知試料の分析段階で分析エラーに気づく
のと違って、未知試料，溶離液，試薬の無駄を予防でき
る効果を奏する。
第１図は本発明の第１実施例たるカテコールアミン分析
計のシステム図、第２図は上記カテコールアミン分析計
のクロマトグラム診断のフローチャート、第３図は上記
第１実施例におけるクロマトグラム診断の判断要素を示
す説明図、第４図は本発明の第２実施例たるグリコヘモ
グロビン分析計のシステム図、第５図はカテコールアミ
ン分析のクロマトグラム、第６図はグリコヘモグロビン
分析のクロマトグラム、第７図は上記第２実施例におけ
るクロマトグラム診断のフローチャートである。 １……ポンプ、２……反応部、３……カラム、４……蛍
光検出器、５……サンプラ、６……制御部、７……デー
タ処理部。
計のシステム図、第２図は上記カテコールアミン分析計
のクロマトグラム診断のフローチャート、第３図は上記
第１実施例におけるクロマトグラム診断の判断要素を示
す説明図、第４図は本発明の第２実施例たるグリコヘモ
グロビン分析計のシステム図、第５図はカテコールアミ
ン分析のクロマトグラム、第６図はグリコヘモグロビン
分析のクロマトグラム、第７図は上記第２実施例におけ
るクロマトグラム診断のフローチャートである。 １……ポンプ、２……反応部、３……カラム、４……蛍
光検出器、５……サンプラ、６……制御部、７……デー
タ処理部。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐竹 尋志 茨城県勝田市市毛882番地 株式会社日 立製作所那珂工場内 (72)発明者 吉田 霞 茨城県勝田市市毛882番地 株式会社日 立製作所那珂工場内 (56)参考文献 特開 平１−121747（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−123398（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−58168（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−54181（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 30/86
Claims (6)
- 【請求項１】特定の分析用途に用いる液体クロマトグラ
フ装置であって、 既知試料（標準試料あるいは内部標準物質を加えた試料
を既知試料とする）のクロマトグラム情報から知り得る
カラム，溶離液，既知試料などの品質（ここで、品質と
は品質劣化のほかに量や濃度の誤りも含む）に起因する
種々の分析エラーを想定して、その分析エラーのチェッ
ク項目と判定値を、カラム，溶離液，既知試料などの品
質に関するガイダンスと関連づけて記憶する手段と、 既知試料を分析するとそのクロマトグラムを前記チェッ
ク項目にかけて前記判定値を用いて分析エラーが生じて
いるか否か判別する手段と、 前記分析エラーが生じているものと判別すると該当する
チェック項目のカラム，溶離液，既知試料などの品質に
関するガイダンスを表示する手段と、を備えてなること
を特徴とする液体クロマトグラフ装置。 - 【請求項２】前記分析エラーが生じているものと判別す
ると、以後の未知試料に対する分析動作を停止させる手
段を備えている請求項１記載の液体クロマトグラフ装
置。 - 【請求項３】未知試料の分析に先立ち既知試料を複数回
分析し、その分析結果の相対的な偏差が所定の範囲にあ
ることを条件に前記分析エラーの判別を行なうように設
定してある請求項１又は請求項２記載の液体クロマトグ
ラフ装置。 - 【請求項４】既知試料をｎ回分析し、第ｎ回と第（ｎ−
１）回の分析結果の差或いは比が所定の範囲内にあるこ
とを条件に前記分析エラーの判別を行なうように設定し
てある請求項１又は請求項２記載の液体クロマトグラフ
装置。 - 【請求項５】前記分析エラーチェック項目として、既
知試料のクロマトグラムに表れる所定の面積以上のピー
クの本数が規定の条件を満たしているか、既知試料の
クロマトグラムに表れるピーク保持時間及びピークの大
きさが各々の規定の条件を満たしているかの項目を設定
し、前記ガイダンスの内容は、前記ピークの本数が規定
の条件を満たしていない場合には、既知試料，試薬，カ
ラムの品質管理に関するものであり、前記ピーク保持時
間が規定の条件を満たしていない場合には、少なくとも
溶離液の品質管理に関するものであり、前記ピークの大
きさが規定の条件を満たしていない場合には、少なくと
も既知試料の品質管理に関するものである請求項１ない
し４のいずれか１項記載の液体クロマトグラフ装置。 - 【請求項６】前記分析エラーチェック項目として、既
知試料のクロマトグラムに表れるピーク保持時間が規定
の条件を満たしているか、前記ピークの大きさが規定
の条件を満たしているか、前記ピークの幅が規定の条
件を満たしているかの項目を設定し、前記ガイダンスの
内容は、前記ピーク保持時間が規定の条件を満たしてい
ない場合には、少なくとも溶離液の品質に関するもので
あり、前記ピークの大きさが規定の条件を満たしていな
い場合には、少なくとも既知試料の品質に関するもので
あり、前記ピークの幅が規定の条件を満たしていない場
合には、少なくともカラムの品質に関するものである請
求項１ないし４のいずれか１項記載の液体クロマトグラ
フ装置。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02252302A JP3131439B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 液体クロマトグラフ装置 |
| US08/756,430 US5804142A (en) | 1990-09-21 | 1996-11-26 | Chromatograph system and method for maintaining system suitability thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02252302A JP3131439B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 液体クロマトグラフ装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04130271A JPH04130271A (ja) | 1992-05-01 |
| JP3131439B2 true JP3131439B2 (ja) | 2001-01-31 |
Family
ID=17235360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02252302A Expired - Lifetime JP3131439B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 液体クロマトグラフ装置 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804142A (ja) |
| JP (1) | JP3131439B2 (ja) |
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