WO2023100758A1 - ペプチド含有組成物 - Google Patents

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acid sequence
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peptide consisting
seq
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耕作 大日向
尚信 中島
麻衣子 正箱
賢太朗 金子
大 佐藤
篤史 倉林
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Kazusa DNA Research Institute
Kyoto University
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Kazusa DNA Research Institute
Kyoto University
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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the present disclosure relates to peptide-containing compositions and the like.
  • An object of the present disclosure is to provide a composition for improving cognitive function.
  • Non-Patent Document 1 The present inventors have so far clarified that cognitive function declines when mice are fed a high-fat diet for one week.
  • Non-Patent Document 1 The present inventors found that administration of a thermolysin digest of the egg white protein ovalbumin to mice in this early stage of cognitive decline improved cognitive function.
  • Section 1 A composition for improving cognitive function, containing a thermolysin digest of ovalbumin.
  • Section 2. A thermolysin digest of ovalbumin Item 2.
  • the composition for improving cognitive function according to Item 1, comprising a peptide containing an amino acid sequence LP and/or a peptide containing an amino acid sequence LE.
  • Item 3. Item 3.
  • thermolysin digest of ovalbumin a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE, a peptide consisting of the amino acid sequence LP, Item 2.
  • composition for improving cognitive function according to Item 1 comprising at least one peptide selected from the group consisting of a peptide consisting of the amino acid sequence LEP and a peptide consisting of the amino acid sequence LE.
  • a composition for improving cognitive function comprising a peptide comprising an amino acid sequence LP and/or a peptide comprising an amino acid sequence LE.
  • Item 6. Item 6. The composition for improving cognitive function according to item 5, wherein the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP and/or the peptide containing the amino acid sequence LE is 2 to 15.
  • a peptide comprising the amino acid sequence LP is a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE and a peptide consisting of the amino acid sequence LP; At least one peptide selected from the group consisting of A peptide comprising the amino acid sequence LE is a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LEP and a peptide consisting of the amino acid sequence LE, I
  • Item 8. The composition for improving cognitive function according to any one of Items 1 to 7, which is an oral composition.
  • Item 9. The composition for improving cognitive function according to any one of Items 1 to 8, which is a food/beverage composition or a pharmaceutical composition.
  • Item 10. the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), A peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO:2) or the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO:3).
  • Item 11 A method for improving cognitive function, comprising the step of administering a thermolysin digest of ovalbumin to a patient in need thereof or a preliminary group.
  • thermolysin digest of ovalbumin Item 12 A thermolysin digest of ovalbumin Item 12. The method for improving cognitive function according to Item 11, comprising a peptide containing an amino acid sequence LP and/or a peptide containing an amino acid sequence LE. Item 13. Item 13. The method according to item 12, wherein the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP and/or the peptide containing the amino acid sequence LE is 2 to 15. Item 14.
  • thermolysin digest of ovalbumin a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE, a peptide consisting of the amino acid sequence LP, Item 12.
  • Item 15 A method for improving cognitive function, comprising the step of administering a composition containing a peptide comprising an amino acid sequence LP and/or a peptide comprising an amino acid sequence LE to a patient in need thereof or a preliminary group.
  • Item 16 Item 16.
  • a peptide comprising the amino acid sequence LP is a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE and a peptide consisting of the amino acid sequence LP; At least one peptide selected from the group consisting of A peptide comprising the amino acid sequence LE is a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LEP and a peptide consisting of the amino acid sequence LE, I
  • Item 18 For manufacturing pharmaceuticals or food and drink that improve cognitive function, Use of a thermolysin digest of ovalbumin. Item 19.
  • a thermolysin digest of ovalbumin Item 19 Use according to Item 18, containing a peptide comprising the amino acid sequence LP and/or a peptide comprising the amino acid sequence LE.
  • Item 20. Use according to item 19, wherein the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP and/or the peptide containing the amino acid sequence LE is 2 to 15.
  • Item 21 For manufacturing pharmaceuticals or food and drink that improve cognitive function, Use of a thermolysin digest of ovalbumin.
  • a thermolysin digest of ovalbumin Item 19 Use according to Item 18, containing a peptide comprising the amino acid sequence LP and/or a peptide comprising the amino acid sequence LE.
  • thermolysin digest of ovalbumin a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE, a peptide consisting of the amino acid sequence LP, Item 19.
  • Use according to Item 18, comprising at least one peptide selected from the group consisting of a peptide consisting of the amino acid sequence LEP and a peptide consisting of the amino acid sequence LE.
  • Item 22. For manufacturing pharmaceuticals or food and drink that improve cognitive function, Use of peptides containing the amino acid sequence LP and/or peptides containing the amino acid sequence LE.
  • Item 23. Use according to item 22, wherein the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP and/or the peptide containing the amino acid sequence LE is 2 to 15.
  • Item 24 wherein the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP and/or the peptide containing the amino acid sequence LE is 2 to 15.
  • a peptide comprising the amino acid sequence LP is a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1); a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4); a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5); a peptide consisting of the amino acid sequence LPE and a peptide consisting of the amino acid sequence LP; At least one peptide selected from the group consisting of A peptide comprising the amino acid sequence LE is a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2); a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3); a peptide consisting of the amino acid sequence LEP and a peptide consisting of the amino acid sequence LE, 24
  • a composition for improving cognitive function is provided.
  • FIG. 2 is a diagram showing the implementation details (habituation, acquisition (Trial 1), and test (Trial 2)) of a novel object recognition test (ORT).
  • ORT novel object recognition test
  • ND means the normal diet group
  • HFD the high-fat diet group
  • * indicates a P value of less than 0.05 for the high-fat diet group in Dunnet's multiple comparison test.
  • the results of the above ORT are shown.
  • compositions encompassed by the present disclosure preferably contain a thermolysin digest of ovalbumin as an active ingredient.
  • the composition may be referred to as "the composition of the present disclosure”.
  • Ovalbumin (RefSeqID NP_990483.2) is a major protein contained in egg white.
  • Thermolysin (EC 3.4.24.27) is a heat-stable neutral metalloprotease produced by the Gram-positive bacterium Bacillus thermoproteolyticus.
  • thermolysin digest of ovalbumin can be obtained by treating ovalbumin with thermolysin.
  • the treatment temperature with thermolysin is not particularly limited as long as the enzymatic reaction with thermolysin proceeds.
  • the treatment temperature can be appropriately selected from 30 to 70°C, 30 to 60°C, 30 to 50°C, 30 to 40°C, 40 to 70°C, and 50 to 65°C.
  • the treatment time varies depending on the treatment temperature and cannot be generalized, but can be appropriately selected from, for example, about 30 minutes to 48 hours, about 1 to 10 hours, and about 2 to 8 hours.
  • the pH during treatment is not particularly limited as long as the enzymatic reaction by thermolysin proceeds.
  • the pH at the time of treatment can be appropriately selected from, for example, about pH 6.5 to 8.5 and about pH 7 to 8.
  • the mass ratio of ovalbumin and thermolysin during treatment is not particularly limited as long as the enzymatic reaction by thermolysin proceeds.
  • the mass ratio can be, for example, about 1000:1 to 5:1.
  • thermolysin-digested product of ovalbumin may be treated with any enzyme in addition to thermolysin to the extent that the effects of the present disclosure are not impaired.
  • Arbitrary enzymes can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • thermolysin may be deactivated by heating to a temperature at which thermolysin is inactivated (for example, heating at a temperature above 80°C for about 5 to 60 minutes).
  • thermolysin digest of ovalbumin may be purified if necessary. Methods known in the art can be widely applied to the purification treatment method.
  • thermolysin digest of ovalbumin contained in the composition of the present disclosure is not particularly limited, and can be appropriately set up to 100% by mass.
  • thermolysin digest of ovalbumin preferably contains a peptide containing the amino acid sequence LP and/or a peptide containing the amino acid sequence LE.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP or the peptide containing the amino acid sequence LE may be, for example, 2 to 15, 2 to 13, or 2 to 11. , 2 to 9, 2 to 7, 2 to 6, or 2 to 5.
  • thermolysin digest of ovalbumin includes, for example, a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), and a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3).
  • peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4), peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5), peptide consisting of the amino acid sequence LPE, peptide consisting of the amino acid sequence LP, peptide consisting of the amino acid sequence LEP, amino acid sequence It preferably contains a peptide or the like consisting of LE. These peptides may be contained singly or in combination of two or more.
  • a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), and a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3)
  • a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO:4), a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO:5), and a peptide consisting of the amino acid sequence LEP are contained in the thermolysin digest of ovalbumin.
  • thermolysin digest of ovalbumin includes a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), and a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3).
  • a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY SEQ ID NO:4
  • a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE SEQ ID NO:5
  • a peptide consisting of the amino acid sequence LEP or a peptide consisting of the amino acid sequence LEP.
  • compositions of the present disclosure also include compositions containing peptides containing the amino acid sequence LP and/or peptides containing the amino acid sequence LE.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE can be used singly or in combination of two or more.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide containing the amino acid sequence LP or the peptide containing the amino acid sequence LE may be, for example, 2 to 15, 2 to 13, or 2 to 11. , 2 to 9, 2 to 7, 2 to 6, or 2 to 5.
  • an amino acid residue may be added to the amino acid sequence LP or the amino acid sequence LE.
  • the number of amino acid residues to be added may be, for example, 1 to 13, 1 to 11, 1 to 9, or 1 to 7. may be 1 to 6, may be 1 to 5, may be 1 to 4, or may be 1 to 3.
  • the amino acid residue to be added is not particularly limited, and any amino acid residue can be added.
  • the amino acid residue to be added may be added to the N-terminal side of the amino acid sequence LP or the amino acid sequence LE, may be added to the C-terminal side, or may be added to both the N-terminal side and the C-terminal side.
  • the number of amino acid residues added to the N-terminal side may be, for example, 1 to 9, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5
  • the number may be 1, 1 to 4, or 1 to 3.
  • the number of amino acid residues added to the C-terminal side may be, for example, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2.
  • Peptides containing the amino acid sequence LP include, for example, a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4), and an amino acid sequence ILPE. (SEQ ID NO: 5), a peptide consisting of the amino acid sequence LPE, a peptide consisting of the amino acid sequence LP, and the like.
  • Peptides containing the amino acid sequence LE include, for example, a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3), a peptide consisting of the amino acid sequence LEP, and amino acids Peptides consisting of the sequence LE and the like can be mentioned.
  • Peptides containing the amino acid sequence LP or peptides containing the amino acid sequence LE include, for example, the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), the amino acid sequence LEQ, the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3), A peptide consisting of an amino acid sequence in which at least one amino acid residue is deleted, substituted, or added in the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4), amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5), amino acid sequence LPE, or amino acid sequence LEP may be
  • amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), amino acid sequence LEQ, amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3), amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 4), amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5), amino acid
  • the number of deleted, substituted, or added amino acid residues is, for example, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
  • the number of amino acid residues deleted, substituted, or added may be, for example, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 The number may be up to 4, 1 to 3, or 1 to 2.
  • an amino acid residue When an amino acid residue is added, it may be added to the N-terminal side or the C-terminal side.
  • conservative substitution means substitution of an amino acid residue with an amino acid residue having a side chain having similar properties to the side chain of the amino acid residue.
  • conservative substitutions include substitutions between amino acid residues having basic side chains such as lysine, arginine, and histidine; substitutions between amino acid residues having acidic side chains such as aspartic acid and glutamic acid; glycine; , asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, and cysteine.
  • substitutions between amino acid residues with ⁇ -branched side chains such as threonine, valine, and isoleucine; aromatic sides such as tyrosine, phenylalanine, tryptophan, and histidine. Substitution between amino acid residues having a chain; and the like are exemplified.
  • mutations such as deletion, substitution, or addition of at least one amino acid residue are known in the art, and any method can be used.
  • mutations such as deletion, substitution, or addition of at least one amino acid residue are added to a specific amino acid sequence, for example, restriction enzyme treatment, treatment with exonuclease or DNA ligase, site-directed mutagenesis, Random mutagenesis or the like can be used.
  • a peptide comprising the amino acid sequence LP or a peptide comprising the amino acid sequence LE may consist of only L-amino acid residues, may consist of only D-amino acid residues, or both. may be any of the peptides mixed with
  • the peptide containing the amino acid sequence LP or the peptide containing the amino acid sequence LE may be composed only of naturally occurring amino acid residues, or any functional group such as phosphorylation or glycosylation is bound to the amino acid.
  • the peptide may be composed of modified amino acid residues alone, or may be a peptide in which both are mixed.
  • a peptide contains two or more asymmetric carbon atoms, it may be an enantiomer, a diastereomer, or a mixture of both.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE may be in the form of a salt (acid addition salt or basic salt).
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, and perchlorate; citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Salts of organic acids such as tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid are included.
  • Examples of basic salts include salts of alkali metals such as sodium, potassium and lithium; salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium; Bases that can be used to make base addition salts include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, and the like. Acids and bases from which pharmaceutically acceptable salts can be made are reviewed in Stahland Wermuth, eds. , 2008, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE may be in the form of a solvate.
  • Solvates include, for example, water (for hydrates), methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, acetamide, ethylene glycol, propylene glycol, dimethoxyethane and the like. Solvates are included.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE may be synthesized by any known peptide synthesis method, enzymatic method, or the like.
  • a peptide comprising the amino acid sequence LP or a peptide comprising the amino acid sequence LE can be obtained by a microorganism or cultured cell engineered to produce a peptide comprising the amino acid sequence LP or a peptide comprising the amino acid sequence LE.
  • the encoding gene may be obtained from the inserted microorganism or cultured cells, or may be obtained by in vitro translation.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE is chemically or enzymatically hydrolyzed from proteins or polypeptide raw materials derived from eggs, milk, soybeans, wheat, eggs, livestock meat, fish meat, seafood, etc. may be used.
  • a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1)
  • a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP
  • LYRGGLEP SEQ ID NO: 3
  • thermolysin digest of ovalbumin a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO:4), a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO:5), and a peptide consisting of the amino acid sequence LEP are contained in the thermolysin digest of ovalbumin.
  • a peptide containing the amino acid sequence LP or a peptide containing the amino acid sequence LE can be obtained by digesting ovalbumin with thermolysin.
  • the content of the peptide containing the amino acid sequence LP or the peptide containing the amino acid sequence LE contained in the composition of the present disclosure is not particularly limited, and can be appropriately set up to 100% by mass.
  • composition of the present disclosure contains at least one selected from the group consisting of a thermolysin digest of ovalbumin, a peptide containing the amino acid sequence LP, and a peptide containing the amino acid sequence LE, and may further contain other components.
  • other components include pharmaceutically or food hygienically acceptable bases, carriers, solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, thickeners, Other ingredients such as viscous agents, antioxidants, preservatives, coating agents, coloring agents, gastric mucosa protective agents, and other ingredients and materials that can be used as foods are exemplified. These components can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • composition of the present disclosure is not particularly limited, and tablets, pills, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, troches, jellies, injections, plasters, extracts, suppositories. formulations, suspensions, tinctures, ointments, poultices, nose drops, inhalants, liniments, lotions, aerosols and the like.
  • composition of the present disclosure is a combination of at least one selected from the group consisting of a thermolysin digest of ovalbumin, a peptide containing the amino acid sequence LP, and a peptide containing the amino acid sequence LE, and optionally other ingredients.
  • a thermolysin digest of ovalbumin a peptide containing the amino acid sequence LP
  • a peptide containing the amino acid sequence LE a peptide containing the amino acid sequence LE
  • the composition of the present disclosure is preferably an oral composition.
  • food and drink compositions, pharmaceutical compositions and the like are exemplified.
  • the food and drink composition may be, for example, a functional food, a dietary supplement, a supplement, a food for health use, a food for specified health use, a food with nutrient function claims, a food with function claims, or the like.
  • composition of the present disclosure exerts, for example, a cognitive function improving effect, as shown in Examples described later. Therefore, the composition of the present disclosure can be suitably used as, for example, a composition for improving cognitive function.
  • cognitive function refers to cognitive functions related to memory that are evaluated by a novel object recognition test (ORT), which is known as a behavioral test that evaluates at least the cognitive functions of mammals. means.
  • ORT novel object recognition test
  • improving cognitive function means suppressing and improving cognitive function, particularly brain function related to memory.
  • suppression includes the meaning of prophylaxis or prevention.
  • improvement also includes the meaning of maintenance or improvement.
  • cognitive function improvement in this specification includes suppressing cognitive function decline, maintaining cognitive function by suppressing cognitive function decline, and preventing cognitive function decline ( or to maintain cognitive function).
  • cognitive function improvement also includes, for example, the recovery of once-decreased cognitive ability and symptoms showing signs of deterioration.
  • parenteral administration includes, for example, intravenous, arterial, intramuscular, subcutaneous, peritoneal, rectal, transdermal and topical administration. Among them, oral administration is preferred.
  • Subjects to which the composition of the present disclosure is administered or ingested are not particularly limited, and examples thereof include humans and mammals other than humans. Mammals other than humans include, for example, rats, mice, rabbits, cows, pigs, dogs, cats, sheep, and monkeys. Subject humans include, for example, dementia patients, or people suspected of having dementia; people with mild cognitive impairment (MCI: Mild Cognitive Impairment), or people suspected of having mild cognitive impairment; or a person who has two or more of these characteristics. These individuals represent patients or preliminary groups in need of the compositions of the present disclosure.
  • MCI Mild Cognitive Impairment
  • the dosage or intake of the composition of the present disclosure is not particularly limited, and is determined according to the age, body weight, sex, administration method, type of active ingredient, etc. of the subject to be administered.
  • the dose of the active ingredient is, for example, 1 mg/kg to 50000 mg/kg, preferably 5 mg/kg to 10000 mg/kg per day for adults. , more preferably 10 to 3000 mg/kg.
  • the dosage of the active ingredient is, for example, 0.01 mg/kg to 500 mg/day for adults. kg, preferably 0.05 mg/kg to 100 mg/kg, more preferably 0.1 to 30 mg/kg.
  • composition of the present disclosure may be administered or ingested once a day, or may be administered or ingested multiple times a day, for example, in 2 to 5 divided doses.
  • the disclosure also includes a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1).
  • the disclosure also includes a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO:2).
  • the disclosure also includes a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO:3).
  • the above description can be used.
  • Non-Patent Document 1 It is known that when mice are raised on a high-fat diet for one week, a decline in cognitive function is observed (Non-Patent Document 1). Based on this knowledge, the present inventors examined whether or not the decline in cognitive function induced by short-term intake of a high-fat diet is ameliorated by an enzymatic digest of ovalbumin.
  • mice Male ddY mice aged 11 weeks (Japan SLC) were preliminarily bred for one week in a breeding and storage facility set to a 12-hour light-dark cycle. Next, the mice were given a 60% kcal diet (D12492, ResearchDiets) as a high-fat diet (HFD) for one week, and then a behavioral test was performed. An enzymatic digest of ovalbumin (30 mg/kg/day) was orally administered for 3 days from days 5 to 7 during the week in which the mice were fed the high-fat diet.
  • a 60% kcal diet D12492, ResearchDiets
  • HFD high-fat diet
  • ORT Novel Object Recognition Test
  • Cognitive function was evaluated by ORT (Non-Patent Document 1, Leger et al., Nat Protoc. 2013 Dec;8(12):2531-7.).
  • ORT consists of three steps (Habituation, Acquisition (Trial 1), Testing (Trial 2)).
  • a habituation step was performed on day 6 by leaving the mice in the square open field for 5 minutes.
  • An acquisition step was then performed 24 hours after the habituation step.
  • the acquisition step was performed by placing the mouse in an open field with two identical objects.
  • a test step was performed 1 hour after the acquisition step. In the test step, one of the two identical objects was replaced with a new object.
  • the proportion of time spent exploring the novel object in the test step was evaluated. Increased cognitive function was determined when the proportion of time spent exploring novel objects increased. The results are shown in FIG.
  • the ORT test was performed in the same manner as described above, except that the following peptides (3 mg/kg/day (2 mg/kg/day for LEQ only)) were used instead of the enzymatic digest of ovalbumin.
  • the peptides used were a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), and a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3).
  • a peptide consisting of LPEY (SEQ ID NO: 4), a peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5), a peptide consisting of the amino acid sequence LPE, a peptide consisting of the amino acid sequence LP, a peptide consisting of the amino acid sequence LEP, and a peptide consisting of the amino acid sequence LE is.
  • a peptide consisting of the amino acid sequence ILPEY (SEQ ID NO: 1), a peptide consisting of the amino acid sequence LEQ, a peptide consisting of the amino acid sequence ILELP (SEQ ID NO: 2), a peptide consisting of the amino acid sequence LYRGGLEP (SEQ ID NO: 3), and a peptide consisting of the amino acid sequence LPEY (SEQ ID NO: 3) It was confirmed that the peptide consisting of No. 4), the peptide consisting of the amino acid sequence ILPE (SEQ ID NO: 5), and the peptide consisting of the amino acid sequence LEP were contained in the enzymatic digest of ovalbumin described above.
  • FIG. 3 shows the ratio (%) of the approach time to the novel object when each peptide was orally administered to the approach time to the novel object in the high-fat diet group.

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Abstract

認知機能改善用組成物が提供される。具体的には、オボアルブミンのサーモリシン消化物、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、認知機能改善用組成物が提供される。

Description

ペプチド含有組成物
　本開示は、ペプチド含有組成物等に関する。
　日本の高齢化率は世界トップ（２８．７％、２０２０年９月総務省調べ）であり、健康長寿社会の実現が強く期待されている。一方、認知症患者数は２０２５年には７００万人を超えるという予想があり、認知症はありふれた疾患になりつつある。認知症では神経変性による機能不全が惹起されると、それを改善することは容易でないことから、神経細胞が機能不全になる前の予防が重要であるとされている。このため、認知機能を改善する素材の探索が進められている（特許文献１、非特許文献１）。
国際公開第２０１９／１６８１４９号
Nagai et al., FASEB J. 2019 Dec;33(12):14095-14102.
　本開示は、認知機能改善用組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、マウスに１週間高脂肪食を摂取させると認知機能が低下することをこれまでに明らかにしている（非特許文献１）。本発明者らは、この認知機能低下の初期段階のマウスに、卵白タンパク質であるオボアルブミンのサーモリシン消化物を投与することによって、認知機能が改善されることを見出した。
　本開示は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
オボアルブミンのサーモリシン消化物を含有する、認知機能改善用組成物。
項２．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、項１に記載の認知機能改善用組成物。
項３．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項２に記載の組成物。
項４．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドを含む、項１に記載の認知機能改善用組成物。
項５．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、認知機能改善用組成物。
項６．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項５に記載の認知機能改善用組成物。
項７．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドであり、
アミノ酸配列ＬＥを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドである、項５又は６に記載の認知機能改善用組成物。
項８．
経口組成物である、項１～７のいずれか１項に記載の認知機能改善用組成物。
項９．
飲食品組成物、または医薬品組成物である、項１～８のいずれか１項に記載の認知機能改善用組成物。
項１０．
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）、又は
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド。
項１１．
オボアルブミンのサーモリシン消化物を、必要とする患者または予備群に投与する工程を含む、認知機能改善方法。
項１２．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、項１１に記載の認知機能改善方法。
項１３．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項１２に記載の方法。
項１４．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドを含む、項１１に記載の認知機能改善方法。
項１５．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する組成物を、必要とする患者または予備群に投与する工程を含む、認知機能改善方法。
項１６．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項１５に記載の認知機能改善方法。
項１７．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドであり、
アミノ酸配列ＬＥを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドである、項１５又は１６に記載の認知機能改善方法。
項１８．
認知機能を改善する医薬又は飲食品を製造するための、
オボアルブミンのサーモリシン消化物の使用。
項１９．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、項１８に記載の使用。
項２０．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項１９に記載の使用。
項２１．
オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドを含む、項１８に記載の使用。
項２２．
認知機能を改善する医薬又は飲食品を製造するための、
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドの使用。
項２３．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、項２２に記載の使用。
項２４．
アミノ酸配列ＬＰを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドであり、
アミノ酸配列ＬＥを含むペプチドが、
アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド、
からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドである、項２２又は２３に記載の使用。
　認知機能改善用組成物が提供される。
新奇物体認識試験（Ｏｂｊｅｃｔ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔ：ＯＲＴ）の実施内容（馴化（Ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ）、獲得（Ｔｒｉａｌ　１）、及びテスト（Ｔｒｉａｌ　２））を示した図である。 上記ＯＲＴの結果を示す。図中、ＮＤは普通食群、ＨＦＤは高脂肪食群、ＨＦＤ＋ｄｉｇｅｓｔは高脂肪食＋オボアルブミンの酵素消化物投与群を意味する。結果は、角型オープンフィールドに配置した２つの物体への総アプローチ時間に対する新奇物体へのアプローチ時間の割合（％）の平均値で示し、エラーバーは標準誤差を示す（ｎ＝５～１０）。＊はDunnetの多重比較検定において高脂肪食群に対するP値が０．０５未満であることを示す。 上記ＯＲＴの結果を示す。結果は、高脂肪食群の新奇物体へのアプローチ時間の割合を１００％とした場合の、各ペプチドを経口投与した場合の割合（％）の平均値（ｎ＝２～５）で示す。
　以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。
　本開示に包含される組成物は、オボアルブミンのサーモリシン消化物を有効成分として含むことが好ましい。本明細書において、当該組成物を「本開示の組成物」と表記することがある。
　オボアルブミン（ＲｅｆＳｅｑＩＤ　NP_990483.2）とは、卵白に含まれる主要なタンパク質である。
　サーモリシン（ＥＣ３．４．２４．２７）とは、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓが生産する、熱に対して安定な中性金属プロテアーゼである。
　オボアルブミンのサーモリシン消化物は、オボアルブミンをサーモリシンで処理することにより得ることができる。
　サーモリシンによる処理温度は、サーモリシンによる酵素反応が進行する限り、特に限定されない。例えば、処理温度は３０～７０℃、３０～６０℃、３０～５０℃、３０～４０℃、４０～７０℃、５０～６５℃などから適宜選択することができる。
　処理時間は、処理温度により異なり、一概には言えないが、例えば、３０分～４８時間程度、１～１０時間程度、２～８時間程度などから適宜選択することができる。
　処理する際のｐＨは、サーモリシンによる酵素反応が進行する限り、特に限定されない。処理する際のｐＨは、例えば、ｐＨ６．５～８．５程度、ｐＨ７～８程度から適宜選択することができる。
　処理する際のオボアルブミンとサーモリシンとの質量比は、サーモリシンによる酵素反応が進行する限り、特に限定されない。前記質量比は、例えば、１０００：１～５：１程度とすることができる。
　オボアルブミンのサーモリシン消化物は、本開示の効果を阻害しない範囲内において、サーモリシンに加えて、任意の酵素により処理されていてもよい。任意の酵素は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　サーモリシンによる処理では、必要に応じ、サーモリシンが不活化する温度まで加熱する（例えば、８０℃を超える温度で約５～６０分間加熱する）ことにより、サーモリシンの失活処理を行ってもよい。
　オボアルブミンのサーモリシン消化物は、必要に応じ、精製処理がなされていてもよい。精製処理の方法は、当該技術分野において公知の方法を広く適用することができる。
　本開示の組成物に含まれる、オボアルブミンのサーモリシン消化物の含有量は、特に限定されず、１００質量％を限度として適宜設定することができる。
　オボアルブミンのサーモリシン消化物は、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有することが好ましい。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数は、例えば、２～１５個であってもよく、２～１３個であってもよく、２～１１個であってもよく、２～９個であってもよく、２～７個であってもよく、２～６個であってもよく、２～５個であってもよい。
　オボアルブミンのサーモリシン消化物は、例えば、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド等を含んでいることが好ましい。これらのペプチドは、１種単独で又は２種以上の組み合わせで含まれていてもよい。
　なお、後述する実施例に示すとおり、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチドは、オボアルブミンのサーモリシン消化物中に含まれる。つまり、オボアルブミンのサーモリシン消化物は、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチドを含むことがより好ましい。
　本開示の組成物は、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する組成物をも包含する。アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数は、例えば、２～１５個であってもよく、２～１３個であってもよく、２～１１個であってもよく、２～９個であってもよく、２～７個であってもよく、２～６個であってもよく、２～５個であってもよい。
　換言すれば、アミノ酸配列ＬＰ、又はアミノ酸配列ＬＥには、さらにアミノ酸残基が付加されていてもよい。付加されるアミノ酸残基の個数としては、例えば、１～１３個であってもよく、１～１１個であってもよく、１～９個であってもよく、１～７個であってもよく、１～６個であってもよく、１～５個であってもよく、１～４個であってもよく、１～３個であってもよい。
　付加されるアミノ酸残基は、特に限定されず、任意のアミノ酸残基を付加することができる。
　付加されるアミノ酸残基は、アミノ酸配列ＬＰ、又はアミノ酸配列ＬＥのＮ末端側に付加されてもよく、Ｃ末端側に付加されてもよく、Ｎ末端側およびＣ末端側の双方に付加されていてもよい。Ｎ末端側に付加されるアミノ酸残基の個数としては、例えば、１～９個であってもよく、１～７個であってもよく、１～６個であってもよく、１～５個であってもよく、１～４個であってもよく、１～３個であってもよい。Ｃ末端側に付加されるアミノ酸残基の個数としては、例えば、１～４個であってもよく、１～３個であってもよく、１～２個であってもよい。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチドとしては、例えば、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド等が挙げられる。
　アミノ酸配列ＬＥを含むペプチドとしては、例えば、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド等が挙げられる。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドとしては、例えば、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）、アミノ酸配列ＬＥＱ、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）、アミノ酸配列ＬＰＥ、又はアミノ酸配列ＬＥＰにおいて、少なくとも１個のアミノ酸残基が欠失、置換、若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチドであってもよい。
　アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）、アミノ酸配列ＬＥＱ、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）、アミノ酸配列ＬＰＥ、又はアミノ酸配列ＬＥＰにおいて、少なくとも１個のアミノ酸残基が欠失、置換、若しくは付加されたアミノ酸配列において、欠失、置換、若しくは付加されたアミノ酸残基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、又は７個であってもよい。前記欠失、置換、若しくは付加されたアミノ酸残基の個数は、例えば、１～７個であってもよく、１～６個であってもよく、１～５個であってもよく、１～４個であってもよく、１～３個であってもよく、１～２個であってもよい。
　アミノ酸残基が付加される場合、Ｎ末端側に付加されてもよく、Ｃ末端側に付加されてもよい。
　アミノ酸残基が置換される場合、当該置換は、保存的置換であることが好ましい。本明細書において「保存的置換」とは、あるアミノ酸残基を、当該アミノ酸残基の側鎖と類似の性質を有する側鎖を有するアミノ酸残基に置換することを意味する。具体的な保存的置換としては、リジン、アルギニン、及びヒスチジン等の塩基性側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の酸性側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、及びシステイン等の非帯電性極性側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、及び卜リプ卜ファン等の非極性側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；スレオニン、バリン、及びイソロイシン等のβ－分枝側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びヒスチジン等の芳香族側鎖を有するアミノ酸残基同士の置換；等が例示される。
　少なくとも１個のアミノ酸残基の欠失、置換、若しくは付加などの変異を特定のアミノ酸配列に加える技術は当該技術分野において公知であり、任意の手法を用いて行うことができる。少なくとも１個のアミノ酸残基の欠失、置換、若しくは付加などの変異を特定のアミノ酸配列に加えるにあたっては、例えば、制限酵素処理、エキソヌクレアーゼ又はＤＮＡリガーゼ等による処理、位置指定突然変異導入法、ランダム突然変異導入法等を利用することができる。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、Ｌ型のアミノ酸残基のみから構成されていてもよいし、Ｄ型のアミノ酸残基のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したペプチドのいずれであってもよい。また、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみから構成されていてもよいし、アミノ酸にリン酸化やグリコシル化等、任意の官能基が結合した修飾アミノ酸残基のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したペプチドのいずれであってもよい。また、ペプチドが２以上の不斉炭素を含む場合には、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは両者が混在したペプチドであってもよい。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、塩（酸付加塩又は塩基性塩）の形態であってもよい。酸付加塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩等が挙げられる。塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属の塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。塩基付加塩を作製するために使用できる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩を作製できる酸及び塩基は、ＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ　Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに記載されている。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物としては、例えば、水（水和物用）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメトキシエタン等との溶媒和物が挙げられる。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、任意の既知のペプチド合成法、酵素法等により合成してもよい。また、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを生成するように操作された微生物又は培養細胞、例えば、当該ペプチドをコードする遺伝子を挿入された微生物又は培養細胞から得てもよく、インビトロ翻訳により得てもよい。
　アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドは、卵、乳、大豆、小麦、卵、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質又はポリペプチド原料等から化学的もしくは酵素的に加水分解して得られたものを用いてもよい。後述する実施例に示すとおり、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチドは、オボアルブミンのサーモリシン消化物中に含まれる。したがって、例えば、オボアルブミンをサーモリシンで消化することによって、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを得ることができる。
　本開示の組成物に含まれる、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドの含有量は、特に限定されず、１００質量％を限度として適宜設定することができる。
　本開示の組成物は、オボアルブミンのサーモリシン消化物、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドからなる群より選択される少なくとも１種を含有し、さらに他の成分を含むことができる。当該他の成分としては、薬学的又は食品衛生学上許容される基剤、担体、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、コーティング剤、着色料、胃粘膜保護剤などのその他の成分、その他食品等として利用され得る成分及び材料等が例示される。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本開示の組成物の形態としては、特に限定されず、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤、注射剤、硬膏剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等が例示される。
　本開示の組成物は、オボアルブミンのサーモリシン消化物、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドからなる群より選択される少なくとも１種と、必要に応じて他の成分とを組み合わせて常法により調製することができる。
　本開示の組成物は、経口組成物であることが好ましい。具体的には、飲食品組成物、医薬品組成物等が例示される。飲食品組成物は、例えば、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等であってもよい。
　本開示の組成物は、後述する実施例に示すように、例えば、認知機能改善作用を奏する。このため、本開示の組成物は、例えば、認知機能改善用組成物等として好適に用いることができる。
　なお、本明細書において、「認知機能」とは、少なくとも哺乳動物の認知機能を評価する行動試験として知られている新奇物体認識試験（Ｏｂｊｅｃｔ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔ：ＯＲＴ）によって評価される記憶に関する認知機能を意味する。また、「認知機能改善」とは、認知機能、特に記憶に関係する脳機能の低下を抑制し改善することを意味する。なお、本明細書において「抑制」という用語には予防または防止の意味が含まれる。また「改善」という用語には、維持または向上の意味が含まれる。つまり、本明細書における「認知機能改善」という用語には、認知機能の低下を抑制すること、認知機能の低下を抑制することで認知機能を維持すること、及び認知機能が低下しないように（または認知機能を維持するために）認知機能を向上することのいずれか少なくとも１つが含まれる。また「認知機能改善」には、例えば、いったん低下した認知能力や、低下の兆しがある症状が回復することなども含まれる。
　本開示の組成物の投与方法としては、例えば、経口投与、及び非経口投与等が挙げられる。非経口投与としては、例えば、静脈、動脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、経皮、局所投与等が挙げられる。中でも、経口投与が好ましい。
　本開示の組成物を投与又は摂取する対象としては、特に限定されず、例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳動物が挙げられる。ヒト以外の哺乳動物としては、例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒツジ、サル等が挙げられる。
　対象となるヒトとしては、例えば、認知症患者、又は認知症が疑われる人；軽度認知障害（ＭＣＩ：Ｍｉｌｄ　Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を有する人、又は軽度認知障害が疑われる人；高齢者（６５歳以上の人）；あるいはこれらの特徴を２種以上併せ持つ人等が挙げられる。これらの人は、本開示の組成物を必要とする患者または予備群に該当する。
　本開示の組成物の投与量又は摂取量は、特に限定されず、投与する対象の年齢、体重、性別、投与方法、有効成分の種類等により決定される。
　例えば、有効成分が、オボアルブミンのサーモリシン消化物である場合には、有効成分の投与量としては、例えば、成人で１日当たり、１ｍｇ／ｋｇ～５００００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ～１００００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１０～３０００ｍｇ／ｋｇである。
　例えば、有効成分が、アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドである場合には、有効成分の投与量としては、例えば、成人で１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１～３０ｍｇ／ｋｇである。
　本開示の組成物は、１日１回投与又は摂取するものであってもよく、１日複数回、例えば２～５回程度に分けて投与又は摂取するものであってもよい。
　本開示は、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチドをも包含する。　また、本開示は、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチドをも包含する。
　また、本開示は、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチドをも包含する。
　これらのペプチドについては、上述した記載を援用することができる。
　なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件の任意の組み合わせを全て包含する。
　また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種の数値又は特性は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
　本開示の内容を以下の実施例を用いて具体的に説明する。しかし、本開示はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、試験は大気圧及び常温条件下で行っている。
　１週間高脂肪食でマウスを飼育すると認知機能の低下が観察されることが知られている（非特許文献１）。当該知見のもと、本発明者らは、短期間の高脂肪食摂取により誘導される認知機能低下がオボアルブミンの酵素消化物により改善されるか否かを検討した。
オボアルブミンの酵素消化物（ｄｉｇｅｓｔ）作製
　２０ｍｇ／ｍＬのオボアルブミン(Ａｌｂｕｍｉｎ　ｆｒｏｍ　ｃｈｉｃｋｅｎ　ｅｇｇ　ｗｈｉｔｅ　ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ　ｐｏｗｄｅｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）)水溶液をボイルしたのちにサーモリシン(ナカライテスク社製))をＥ／Ｓ（酵素／基質）＝ｌ／１００となるように加え３７℃で５時間消化した。なお、反応中はｐＨが７．５となるように調整した。反応終了後、再びボイルし酵素反応を停止させ、遠心分離し、その上清を凍結乾燥した。
試験動物
　雄性ｄｄＹマウス１１週齢（日本ＳＬＣ）を１２時間明暗サイクルに設定された飼養保管施設で１週間予備飼育した。次に、前記マウスに高脂肪食（ＨＦＤ）として６０％ｋｃａｌ飼料（Ｄ１２４９２、ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ）を１週間摂取させたのちに行動試験を実施した。なお、マウスに高脂肪食を摂取させた１週間のなかで、５～７日目の３日間にわたりオボアルブミンの酵素消化物（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を経口投与した。
新奇物体認識試験（Ｏｂｊｅｃｔ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔ：ＯＲＴ、図１）
　認知機能はＯＲＴで評価した（非特許文献１、Leger et al., Nat Protoc. 2013 Dec;8(12):2531-7.）。ＯＲＴは３つのステップ（馴化（Ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ）、獲得（Ｔｒｉａｌ　１）、テスト（Ｔｒｉａｌ　２））から構成される。馴化ステップは６日目に、マウスを角型オープンフィールドに５分間放置することにより実施した。次に、馴化ステップの２４時間後に獲得ステップを実施した。獲得ステップは、２つの同一物体を置いたオープンフィールドにマウスを入れることにより実施した。さらに、獲得ステップの１時間後にテストステップを実施した。テストステップにおいては、２つの同一物体のうち１つを新しい物体に置き換えた。マウスのそれぞれの物体への接近時間をもとに、テストステップにおける新奇物体への探索時間の割合を評価した。新奇物体への探索時間の割合が増加した場合に、認知機能が上昇したと判定した。結果を図２に示す。
　図２に示すとおり、オボアルブミンの酵素消化物３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを経口投与したところ、ＯＲＴにおいて新奇物体へのアプローチ時間の割合が有意に上昇することが判明した。したがって、オボアルブミンの酵素消化物は、高脂肪食により低下した認知機能を改善することが明らかとなった。
　オボアルブミンの酵素消化物に代えて、以下のペプチド（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ(ＬＥＱのみ２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ)）を用いた以外は、上述した方法と同様の方法により、ＯＲＴ試験を実施した。
　用いたペプチドは、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥからなるペプチドである。
　なお、アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、及びアミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチドは、上述したオボアルブミンの酵素消化物中に含まれていることが確認された。
　高脂肪食群の新奇物体へのアプローチ時間に対する、各ペプチドを経口投与した場合の新奇物体へのアプローチ時間の割合（％）を図３に示す。
　図３に示すとおり、いずれのペプチドを用いた場合にも、ＯＲＴにおいて新奇物体へのアプローチ時間の割合が上昇することが判明した。したがって、上述したペプチドは高脂肪食により低下した認知機能を改善することが明らかとなった。

Claims (10)

  1. オボアルブミンのサーモリシン消化物を含有する、認知機能改善用組成物。
  2. オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
    アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、請求項１に記載の認知機能改善用組成物。
  3. アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、請求項２に記載の組成物。
  4. オボアルブミンのサーモリシン消化物が、
    アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
    アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
    アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド
    からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドを含む、請求項１に記載の認知機能改善用組成物。
  5. アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを含有する、認知機能改善用組成物。
  6. アミノ酸配列ＬＰを含むペプチド及び／又はアミノ酸配列ＬＥを含むペプチドを構成するアミノ酸残基の数が、２～１５個である、請求項５に記載の認知機能改善用組成物。
  7. アミノ酸配列ＬＰを含むペプチドが、
    アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＰＥＹ（配列番号４）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＩＬＰＥ（配列番号５）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＰＥからなるペプチド、及び
    アミノ酸配列ＬＰからなるペプチド、
    からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドであり、
    アミノ酸配列ＬＥを含むペプチドが、
    アミノ酸配列ＬＥＱからなるペプチド、
    アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド、
    アミノ酸配列ＬＥＰからなるペプチド、及び
    アミノ酸配列ＬＥからなるペプチド、
    からなる群より選択される少なくとも１種のペプチドである、請求項５又は６に記載の認知機能改善用組成物。
  8. 経口組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の認知機能改善用組成物。
  9. 飲食品組成物、または医薬品組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の認知機能改善用組成物。
  10. アミノ酸配列ＩＬＰＥＹ（配列番号１）、
    アミノ酸配列ＩＬＥＬＰ（配列番号２）、又は
    アミノ酸配列ＬＹＲＧＧＬＥＰ（配列番号３）からなるペプチド。
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