WO2023075356A1 - 레티노이드 및 공유결합성 유기 골격체를 함유하는 3d 바이오프린팅용 잉크 조성물, 및 이를 사용한 고형물의 제조 방법 - Google Patents
레티노이드 및 공유결합성 유기 골격체를 함유하는 3d 바이오프린팅용 잉크 조성물, 및 이를 사용한 고형물의 제조 방법 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to an ink composition for 3D bioprinting containing a retinoid and a covalent organic framework, and more particularly, to a retinoid as a cyclodextrin-based covalent organic framework. It relates to secondarily stabilizing a retinoid by preparing a primary stabilized ink composition for 3D bioprinting and then converting it into a solid using 3D bioprinting technology.
- Retinoid is a generic term for compounds that have the skeleton of vitamin A (retinol) as a chemical definition.
- compounds that bind to retinoic acid receptors by having the same effect as retinoic acid (all-trans and 9-cis), which is an activator of retinol, or similar actions are also included, and are used as their generic term.
- the chemical structure may be significantly different from that of retinoic acid in appearance.
- Vitamin A is a group of unsaturated nutritional organic compounds including retinol, retinal, and several provitamin A carotenoids (eg, beta-carotene).
- vitamin A contained in animal foods exists in the form of esters such as retinyl palmitate, and is converted to retinol, a kind of alcohol, in the small intestine after being ingested as food.
- the human body stores vitamin A in the form of retinol and converts it to retinal (retinaldehyde), an aldehyde that acts in the visual system, whenever needed.
- retinal retinal
- Both retinol and retinal are precursors of tretinoin (all- trans retinoic acid), which is synthesized from retinol and retinal through retinoid metabolism. In retinoid metabolism, the transition of retinol to retinal is the most difficult step.
- a covalent organic framework is a two-dimensional or three-dimensional organic solid having an extended structure, in which building blocks are linked by strong covalent bonds. Similar to metal-organic frameworks (MOFs), the synthesis of covalent organic frameworks can also be designed through the principles of reticular chemistry developed by Professor Omar M. Yaghi of the United States. The basic design concerns for both COF and MOF are porosity and structural regularity. Meanwhile, assembly of building units to form a crystalline MOF using a coordinating bond is relatively easier than preparing a crystalline COF using a covalent bond. Design principles for synthesizing inorganic zeolites can also provide additional inspiration for COF design.
- porous solids using covalent bonds can be classified into the following two.
- the first is a templating method, which is a method for synthesizing porous zeolite and mesoporous organosilica. Synthesis using structural-directing agents to form building blocks. By removing the template after synthesis, the final porous polymer can be made.
- the second method is to use rigid building units to create a porous structure.
- Various types of porous polymer composites have been successfully synthesized from rigid monomers using coupling reactions. Most of the porous COF synthesis uses the second method.
- the length of the molecule of the building unit used governs the pore size of the produced COF, and the shape of the building unit determines the topology of the porous structure.
- Most bonding groups are rigid, flat structures such as boroxines, triazines, imines, and hydrazones. In many cases, rigid aromatic materials are preferred as building units because they can efficiently form porous structures.
- a 3D printer is a machine that outputs three-dimensional objects by moving not only the X and Y axes, but also the Z axis, unlike 2D printers that only move the X and Y axes.
- 3D bioprinting is a technology that manufactures biomedical parts by combining cells, growth factors, or biological materials.
- the method of making 3D models is similar to 3D industrial machines, but the characteristic of 3D bioprinting technology is that cells and biological materials can be printed and applied to the human body.
- Korean Patent Publication No. 10-2020-0017606 discloses a support for tissue regeneration, a manufacturing method thereof, and a bioink material for 3D printing using the same.
- the technical task of the present invention is to provide a novel transdermal delivery system capable of efficiently delivering retinoid into the skin in a stable state.
- Another technical problem of the present invention is to provide a manufacturing method for efficiently manufacturing the transdermal delivery system.
- Another technical problem of the present invention is to provide a cosmetic composition comprising the transdermal delivery system.
- the present invention is a cyclodextrin-based covalent organic framework (CD-COF) based on cyclodextrin containing retinoid, polyethylene glycol (PEG)-polypropylene glycol (PPG)-polyethylene Triblock copolymer of glycol (PEG), polyethylene glycol-32 (PEG-32), polyethylene glycol-32 stearate (PEG-32 stearate), polyglyceryl-10 oleate, hydroxypropyl methylcellulose, caprylic / An ink composition for 3D bioprinting containing capric triglyceride and water is provided.
- CD-COF cyclodextrin-based covalent organic framework
- the present invention includes: i) completely dissolving and mixing the ink composition for 3D bioprinting, filling a syringe, and then designing and forming a 3D structure through a program; ii) It provides a method for preparing a solid containing retinoid, comprising extruding and bioprinting the filled ink composition of step (i) into a 3D structure formed in a program through a syringe dispenser.
- the present invention provides a cosmetic composition comprising a solid material containing the retinoid.
- a cyclodextrin-based covalent organic framework based on a retinoid-containing cyclodextrin, polyethylene glycol (PEG)-polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) triblock copolymer, polyethylene glycol-32 (PEG-32), polyethylene glycol-32 stearate (PEG-32 stearate), polyglyceryl-10 oleate, hydroxypropyl methylcellulose, caprylic/
- An ink composition for 3D bioprinting comprising capric triglyceride and water is provided.
- a cyclodextrin-based covalent organic framework (CD-COF) containing a retinoid as an active ingredient is included.
- CD-COF cyclodextrin-based covalent organic framework
- retinoid an active ingredient, is primarily stabilized with a cyclodextrin-based covalent organic framework.
- a covalent organic framework is prepared based on cyclodextrin.
- Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides, produced from starch through enzymatic conversion, with five or more D-glucopyranoside units linked through 1 ⁇ 4 linkages. Cyclodextrins having 6, 7 and 8 glucose subunits are called alpha( ⁇ )-cyclodextrin, beta( ⁇ )-cyclodextrin and gamma( ⁇ )-cyclodextrin, respectively.
- the retinoid may be retinal
- the cyclodextrin may be alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin or gamma-cyclodextrin. According to another embodiment of the present invention, the cyclodextrin may be gamma-cyclodextrin.
- the cyclodextrin-based covalent organic framework can be prepared from cyclodextrin and potassium salt.
- the potassium salt may be potassium hydroxide (KOH).
- a triblock copolymer of polyethylene glycol (PEG)-polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- the polyethylene glycol (PEG)-polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) triblock copolymer is poloxamer 407 or poloxamer 188.
- polyethylene glycol-32 (PEG-32) is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- polyethylene glycol-32 stearate is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- polyglyceryl-10 oleate is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- hydroxypropyl methylcellulose is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- caprylic/capric triglyceride is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- water is included as one component of the ink composition for 3D bioprinting.
- the ink composition for 3D bioprinting is a covalent organic framework based on cyclodextrin containing 1 to 30% by weight of retinoid, 5 to 50% by weight of polyethylene glycol (PEG)- Polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) triblock copolymer, 5 to 50% by weight of polyethylene glycol-32, 0.1 to 10% by weight of polyethylene glycol-32 stearate, 0.1 to 10% by weight of polyglyceride lyl-10 oleate, 0.01 to 3 wt % hydroxypropyl methylcellulose, 1 to 30 wt % caprylic/capric triglyceride and 10 to 50 wt % water.
- the ink composition for 3D bioprinting includes a cyclodextrin-based covalent organic framework containing 2 to 25% by weight of retinoid, 10 to 45% by weight of polyethylene glycol (PEG)- Polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) triblock copolymer, 10 to 45% by weight of polyethylene glycol-32, 0.5 to 8% by weight of polyethylene glycol-32 stearate, 0.5 to 8% by weight of polyglyceride lyl-10 oleate, 0.05 to 2.5 wt % hydroxypropyl methylcellulose, 2 to 25 wt % caprylic/capric triglyceride and 12 to 45 wt % water.
- PEG polyethylene glycol
- PPG Polypropylene glycol
- PEG polyethylene glycol triblock copolymer
- the ink composition for 3D bioprinting is a covalent organic framework based on cyclodextrin containing 5 to 20% by weight of retinoid, 15 to 40% by weight of polyethylene glycol (PEG)- Polypropylene glycol (PPG)-polyethylene glycol (PEG) triblock copolymer, 15 to 40% by weight of polyethylene glycol-32, 1 to 5% by weight of polyethylene glycol-32 stearate, 1 to 5% by weight of polyglyceride lyl-10 oleate, 0.1 to 2% by weight of hydroxypropyl methylcellulose, 5 to 20% by weight of caprylic/capric triglyceride and 15 to 40% by weight of water.
- PEG polyethylene glycol
- PPG Polypropylene glycol
- PEG polyethylene glycol triblock copolymer
- the ink composition for 3D bioprinting may be in a gel form.
- a method for producing a solid containing retinoid includes extruding and bioprinting the filled ink composition of step (i) into a 3D structure formed in a program through a syringe dispenser.
- a 3D structure is output using a 3D bioprinting extrusion method.
- a syringe dispenser may be used and a 3D bioprinting output may be output using temperature curing.
- the retinoid may be retinal.
- the diameter of the nozzle may be 1 mm to 3 mm.
- the height of the layer may be 0.05 to 0.18 mm.
- the output speed may be 2 mm/s to 5 mm/s. The higher the viscosity of the ink composition, the lower the printing speed.
- the moving speed in the 3D bioprinting of step (ii) may be 7 to 10 mm/s. It is preferable to increase the moving speed as the viscosity of the ink composition is lowered.
- the bottom layer speed may be 4 to 7 mm/s. As the speed of the bottom layer is lowered, the output may be stacked from the bottom.
- the infill density may be 5 to 20%. The higher the fill density, the greater the strength of the output.
- the extrusion amount may be 250 to 600%.
- the bed temperature may be 8 to 20 °C.
- the temperature of the syringe may be 25 to 40 °C.
- a cosmetic composition comprising a solid containing the retinoid of the present invention.
- the cosmetic composition may be formulated into, for example, skin, lotion, body lotion, cream, essence, BB (blemish balm) cream, lipstick, face powder, foundation, etc., but is not limited thereto.
- the cosmetic composition contains preferably 0.01 to 60% by weight, more preferably 0.1 to 50% by weight of the solid material containing the retinoid according to the present invention.
- the cosmetic composition contains less than 0.01% by weight of retinoid-containing solids, the effect of the active ingredient retinoid may be insignificant, and even if it contains more than 60% by weight, the effect of the active ingredient retinoid is not effective. It is undesirable economically because it is difficult to expect an increase in proportion to the
- the active ingredient, retinoid is firstly stabilized with a cyclodextrin-based covalent organic skeleton, and then it is prepared as a solid using 3D bioprinting technology to secondarily stabilize, thereby improving the mobility of the active ingredient in a liquid formulation or Retinoids can be efficiently delivered into the skin in a very stable form without problems such as chemical stability.
- 1 is a schematic diagram showing a gas diffusion crystal device.
- FIG. 2 is a schematic diagram showing that crystals are formed using a gas diffusion crystal device.
- 3 is a schematic diagram showing an output process in 3D bioprinting.
- Example 4 is a photograph of the solid material prepared in Example 2.
- Example 5 is an enlarged photograph of the solid prepared in Example 2 from above using a scanning electron microscope (SEM).
- FIG. 6 is a photograph of the solid prepared in Example 2 enlarged from the side using a scanning electron microscope (SEM).
- FIG. 7 is a graph showing the results of HPLC analysis of stability in creams prepared using solids containing retinal-COF.
- Preparation Example Preparation of cyclodextrin-based covalent organic framework (hereinafter “retinal-COF”) based on cyclodextrin containing retinal
- retinal-COF cyclodextrin-based covalent organic framework
- cyclodextrin alpha, beta or gamma
- 135 g of KOH and 100 g of retinal were dissolved in 600 g of distilled water.
- a column was erected in the center, and a solution of cyclodextrin, KOH, and retinal dissolved in distilled water was put into it, and a crystallization solvent (ethanol or methanol) was added around the column without closing the cap.
- a crystallization solvent ethanol or methanol
- Example 1 Preparation of ink composition for 3D bioprinting
- An ink composition was prepared by mixing each component according to the composition shown in Table 1 below and completely dissolving the mixture while maintaining the temperature at 80° C. in a magnetic heating stirrer.
- the prepared ink composition was put into a 10 mL syringe and gelled at 30 to 40 °C.
- nozzles with a diameter of 1 to 3 mm were used.
- the height of the layer was used at 0.05 to 0.18 mm.
- the output speed was 2 to 5 mm/s
- the moving speed was 8 mm/s
- the bottom layer speed was 4 mm/s
- the filling density was 5% to 20%
- the extrusion amount was 250% to 250%. 600% was used.
- the bed temperature was adjusted to 8 to 20 °C and the syringe temperature to 25 to 40 °C.
- a skin was prepared using a solid material containing retinal-COF according to the composition shown in Table 2 below.
- a lotion was prepared using a solid containing retinal-COF according to the composition shown in Table 3 below.
- a cream was prepared using a solid containing retinal-COF according to the composition shown in Table 4 below.
- a cream containing retinal was prepared according to the composition shown in Table 5 below.
- the raw materials were mixed with the composition shown in Table 7 below, heated to 90 to 95 ° C, put into a lipstick mold and cooled.
- Taego Science Neoderm an artificial skin, was installed in a Franz-type diffusion cell (Lab fine instruments, Korea) and tested. After adding 50 mM phosphate buffer (pH 7.4, 0.1M NaCl) to the receptor container (5 mL) of the Franz-type diffusion cell, the diffusion cell was mixed and dispersed at 32 ° C and 600 rpm. 50 ⁇ L each of the cream using solids containing day-COF and the cream containing retinal of Comparative Example was placed in a donor container. Absorption and diffusion were performed according to a predetermined time, and the skin area where absorption and diffusion occurred was set to 0.64 cm 2 .
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Abstract
본 발명은 레티노이드 및 공유결합성 유기 골격체를 함유하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 레티노이드를 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework)로 1차적으로 안정화한 것을 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물로 제조한 다음 이를 3D 바이오프린팅 기술을 사용하여 고형물로 제조함으로써 레티노이드를 2차적으로 안정화시키는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 레티노이드 및 공유결합성 유기 골격체를 함유하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 레티노이드를 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework)로 1차적으로 안정화한 것을 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물로 제조한 다음 이를 3D 바이오프린팅 기술을 사용하여 고형물로 제조함으로써 레티노이드를 2차적으로 안정화시키는 것에 관한 것이다.
최근 화장품 분야에서 고 기능성의 제품과 맞춤형 화장품을 선호하고 있다. 그러나 빛, 열, 산화, 스트레스 등에 불안정한 원료들이 많이 있다. 따라서 다양한 화장품 활성성분의 안정화를 위한 새로운 기능화 기술이 필요한 실정이다.
레티노이드(retinoid)는 화학적 정의로는 비타민 A(레티놀)의 골격이 있는 화합물에 대한 총칭이다. 그러나 일반적으로는 레티놀의 활성체인 레티노산(retinoic acid)(all-trans 및 9-cis)과 같은 효과 또는 유사한 작용을 하여, 레티노산 수용체에 결합하는 화합물도 포함하며, 그들의 총칭으로서 사용하고 있다. 이 경우, 화학구조는 레티노산과는 외견상 크게 다르더라도 관계없다. 비타민 A는 레티놀(retinol), 레티날(retinal), 및 여러 프로비타민 A 카로테노이드(예로, 베타-카로틴)를 포함하는 불포화 영양(nutritional) 유기 화합물의 그룹이다. 동물성 음식에 들어있는 비타민 A는 대부분 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate)와 같은 에스터 형태로 존재하며, 음식으로 섭취된 뒤 작은 창자에서 알코올의 일종인 레티놀(retinol)로 변환된다. 인체는 비타민 A를 레티놀 형태로 저장하고 있다가 필요할 때 마다 시각계에서 작용하는 알데히드인 레티날(retinal, retinaldehyde)로 변환하여 사용한다. 레티놀과 레티날 모두 트레티노인(tretinoin, all-trans retinoic acid)의 전구체로 레티노이드 대사(retinoid metabolism)을 통해 레티놀 및 레티날로부터 합성된다. 레티노이드 대사에 있어 레티놀이 레티날로 넘어가는 단계가 가장 어려운 단계이다. 즉, 레티놀을 아무리 고농도로 적용하더라도 이 단계를 넘어가지 못해 레티놀의 양에 비례하여 트레티노인의 농도가 증가하지 못한다. 그러나 레티날의 경우 이 단계를 지났기 때문에 트레티노인으로 쉽게 전환될 가능성이 높다. 레티날은 피부 각질화를 조절하여 면포(블랙헤드, 화이트헤드) 제거에 도움을 주고, 피부 주름 및 피부결이 호전되는데 도움을 주며, 피부 장벽 기능과 보습도 좋아질 수 있다. 그러나 레티날은 열, 빛, 수분 등에 불안정하며, 피부 흡수가 원활하지 않기 때문에 이러한 것을 개선시키기 위한 노력이 필요하다.
공유결합성 유기 골격체(covalent organic framework, COF)는 확장된 구조를 갖는 2차원 또는 3차원의 유기 고체로, 빌딩 블록(building blocks)이 강한 공유결합으로 연결되어 있다. 공유결합성 유기 골격체의 합성도 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)와 유사하게 미국의 Omar M. Yaghi 교수가 개발한 망상 화학(reticular chemistry)의 원리들을 통하여 디자인될 수 있다. COF 및 MOF 모두에서 디자인을 위한 기본적인 관심 사항은 다공성(porosity)과 구조적 규칙성(structural regularity)에 있다. 한편 배위 결합을 이용하는 결정성 MOF를 형성하기 위한 빌딩 단위(building unit)의 조립은 공유결합을 이용하여 결정성 COF를 만드는 것보다 상대적으로 용이하다. 무기물 제올라이트(zeolite)를 합성하기 위한 디자인 원칙들 또한 COF 디자인을 위한 추가적인 영감을 제공할 수 있다.
다른 다공성 유기 고분자처럼 COF를 만들기 위해서는 다공성에 주목하여야 하는데 공유결합을 이용하여 다공성 고체를 형성하기 위한 디자인 전략은 크게 다음의 두 가지로 구분할 수 있다. 첫 번째는 templating method로 이는 다공성 제올라이트와 메조다공성 오르가노실리카(organosilica)를 합성하기 위한 방법이다. 빌딩 블록을 형성하기 위하여 structural-directing agents를 이용하여 합성하는 것이다. 합성 후에 template를 제거함으로써 최종적인 다공성 고분자를 만들 수 있다. 두 번째는 다공성구조를 만들기 위하여 단단한 빌딩 단위(building units)을 이용하는 방법이다. 단단한 모노머로부터 coupling reaction을 이용하여 여러 가지 형태의 다공성 고분자 복합체들이 성공적으로 합성되었다. 대부분의 다공성 COF 합성은 두 번째 방법을 이용한 것이다. 한편, 사용되는 빌딩 단위의 분자의 길이는 생성되는 COF의 포어(pore) 크기를 지배하고 빌딩 단위의 형태(shape)는 다공성 구조의 topology를 결정한다. 대부분의 결합 그룹들은 boroxines, triazines, imines, hydrazones 등과 같은 단단하고 평평한 구조들이다. 많은 경우 빌딩 단위로 단단한 방향족 물질들이 선호되는데 이는 다공성 구조를 효율적으로 형성할 수 있기 때문이다.
3D 프린터란 X, Y축만 움직이는 2D프린터와 달리 X, Y축 뿐만아니라 Z축을 움직여 3차원 입체를 출력하는 기계이다. 3D 바이오프린팅는 세포, 성장인자 또는 생체 물질을 결합하여 생물의학 부품을 제조하는 기술로서, 3D 프린팅의 활용이며 3D 구조체를 프린터가 읽을 수 있는 언어로 변환 후 프린터의 노즐을 통해 소재를 토출 및 적층하여 3D 모형을 만드는 방법은 3D 산업용 기계와 유사하지만 세포, 생체물질을 출력하여 인체에 적용할 수 있다는 점이 3D 바이오프린팅 기술의 특징이다. 이러한 3D 바이오프린팅 기술에 대한 예로, 대한민국 공개특허공보 제10-2020-0017606호에서는 조직 재생용 지지체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 3D 프린팅용 바이오잉크 소재를 개시하고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 공개특허공보 제10-2020-0017606호
이에 본 발명은 레티노이드를 안정한 상태에서 효율적으로 피부 내로 전달할 수 있는 새로운 경피전달용 시스템을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경피전달용 시스템을 효율적으로 제조하기 위한 제조 방법을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경피전달용 시스템을 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것을 또 다른 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework, CD-COF), 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-32(PEG-32), 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트(PEG-32 stearate), 폴리글리세릴-10 올리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 물을 포함하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 상기 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물을 완전히 용해 및 혼합하여 실린지에 충전한 다음, 프로그램을 통해 3D구조를 설계 및 형성하고; ii) 상기 단계 (i)의 충전된 잉크 조성물을 실린지 디스펜서를 통하여 프로그램에 형성된 3D구조로 압출 및 바이오프린팅하는 것을 포함하는, 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 레티노이드를 함유하는 고형물을 포함하는 화장료(cosmetic) 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework, CD-COF), 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-32(PEG-32), 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트(PEG-32 stearate), 폴리글리세릴-10 올리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 물을 포함하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물이 제공된다.
본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로, 활성성분으로 레티노이드(retinoid)를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework, CD-COF)를 포함한다. 본 발명에서는 활성성분인 레티노이드를 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체로 1차적으로 안정화한다.
본 발명에서는 사이클로덱스트린에 기초하여 공유결합성 유기 골격체를 제조한다. 사이클로덱스트린은 고리모양의 올리고당(oligosaccharide)으로, 전분으로부터 효소 전환(enzymatic conversion)을 통하여 생산되며, 5개 이상의 D-글루코피라노사이드(D-glucopyranoside) 단위가 1→4 결합을 통하여 연결된다. 사이클로덱스트린에서 6개, 7개 및 8개의 글루코스 서브유니트(subunits)를 갖는 것을 각각 알파(α)-사이클로덱스트린, 베타(β)-사이클로덱스트린 및 감마(γ)-사이클로덱스트린이라 한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레티노이드는 레티날(retinal)일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린 또는 감마-사이클로덱스트린일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 사이클로덱스트린은 감마-사이클로덱스트린일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체는 사이클로덱스트린 및 포타슘 염(salt)으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 포타슘 염은 포타슘 하이드록사이드(KOH)일 수 있다.
본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체는 폴록사머 407(poloxamer 407) 또는 폴록사머 188(poloxamer 188)일 수 있다.
본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 폴리에틸렌글리콜-32(PEG-32)를 포함한다. 본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트(PEG-32 stearate)를 포함한다. 본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 폴리글리세릴-10 올리에이트(polyglyceryl-10 oleate)를 포함한다. 본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose)를 포함한다. 본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride)를 포함한다. 본 발명에서는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 일 성분으로 물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물은 1 내지 30 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 5 내지 50 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 5 내지 50 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 0.1 내지 10 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 0.1 내지 10 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.01 내지 3 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 1 내지 30 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 10 내지 50 중량%의 물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물은 2 내지 25 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 10 내지 45 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 10 내지 45 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 0.5 내지 8 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 0.5 내지 8 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.05 내지 2.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 2 내지 25 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 12 내지 45 중량%의 물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물은 5 내지 20 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 15 내지 40 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 15 내지 40 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 1 내지 5 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 1 내지 5 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.1 내지 2 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 5 내지 20 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 15 내지 40 중량%의 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물은 겔(gel) 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 본 발명에 따른 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물을 완전히 용해 및 혼합하여 실린지에 충전한 다음, 프로그램을 통해 3D구조를 설계 및 형성하고;
ii) 상기 단계 (i)의 충전된 잉크 조성물을 실린지 디스펜서를 통하여 프로그램에 형성된 3D구조로 압출 및 바이오프린팅하는 것을 포함하는, 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에서는 3D 바이오프린팅 압출 방법을 이용하여 3차원 구조를 출력한다. 본 발명에서는 실린지 디스펜서(syringe dispenser)를 사용하고, 온도 경화를 이용하여 3D 바이오프린팅의 출력물을 출력할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 레티노이드는 레티날(retinal)일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 노즐의 직경이 1 내지 3 mm일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 레이어의 높이가 0.05 내지 0.18 mm일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 출력 속도가 2 내지 5 mm/s일 수 있다. 잉크 조성물의 점도가 높을수록 출력 속도를 낮추는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 이동 속도가 7 내지 10 mm/s일 수 있다. 잉크 조성물의 점도가 낮을수록 이동 속도를 높여주는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 바닥 레이어 속도가 4 내지 7 mm/s일 수 있다. 바닥 레이어의 속도가 낮을수록 출력물이 바닥에서부터 적층이 가능할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 채움 밀도(infill density)가 5 내지 20%일 수 있다. 채움 밀도가 높을수록 출력물의 강도가 크다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 압출량이 250 내지 600%일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 베드 온도가 8 내지 20°C일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)의 3D 바이오프린팅에서 실린지 온도가 25 내지 40°C일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 레티노이드를 함유하는 고형물을 포함하는 화장료(cosmetic) 조성물이 제공된다. 본 발명에서 화장료 조성물은, 예를 들면 스킨, 로션, 바디 로션, 크림, 에센스, BB(blemish balm) 크림, 립스틱, 페이스파우더, 파운데이션 등으로 제형화될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
화장료 조성물에는 본 발명에 따른 레티노이드를 함유하는 고형물이 바람직하게는 0.01 내지 60 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%로 포함된다. 본 발명에서 화장료 조성물이 레티노이드를 함유하는 고형물을 0.01 중량% 미만으로 포함하면 활성성분인 레티노이드에 의한 효과가 미비해질 수 있고, 60 중량%를 초과하여 포함하더라도 활성성분인 레티노이드에 의한 효과가 그 첨가되는 것에 비례하여 증가하는 것을 더 이상 기대하기 어려워 경제상 바람직하지 않다.
본 발명에서는 활성성분인 레티노이드를 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체로 1차적으로 안정화한 다음 이를 3D 바이오프린팅 기술을 이용하여 고형물로 제조하여 2차적으로 안정화함으로써 액상 제형에서의 활성성분의 이동성이나 화학적 안정성 등의 문제 없이 레티노이드를 매우 안정한 형태로 피부 내로 효율적으로 전달할 수 있다.
도 1은 기체확산 결정장치를 나타낸 개략도이다.
도 2는 기체확산 결정장치를 이용하여 결정이 형성되는 것을 나타낸 개략도이다.
도 3은 3D 바이오프린팅에서 출력 과정을 나타낸 개략도이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 고형물을 촬영한 사진이다.
도 5는 실시예 2에서 제조된 고형물을 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 위에서 확대 촬영한 사진이다.
도 6은 실시예 2에서 제조된 고형물을 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 측면에서 확대 촬영한 사진이다.
도 7은 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용하여 제조된 크림에서의 안정성을 HPLC로 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예: 레티날을 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework, 이하에서 “레티날-COF”)의 제조
390 g의 사이클로덱스트린(알파, 베타 또는 감마), 135 g의 KOH 및 100 g의 레티날을 600 g의 증류수에 용해시켰다. 도 1과 같은 기체확산 결정장치를 준비한 다음 가운데에 기둥을 세우고 나서 사이클로덱스트린, KOH 및 레티날이 증류수에 용해된 용액을 이에 넣고 캡을 닫지 않고, 기둥 주위에는 결정화 용매(에탄올 또는 메탄올)를 넣은 다음 기체 확산 결정장치는 공기가 통하지 않게 밀봉 후 방치하면 결정화 용매가 확산됨에 따라 실온에서 12시간 정도 경과하면 기둥 내에서 결정이 형성되기 시작하였다(도 2). 24시간 후에 실험을 종료하고, 형성된 결정을 세척한 다음 24시간 동안 건조하였다.
실시예 1: 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물의 제조
다음의 표 1의 조성으로 각 성분들을 혼합한 다음 자력가열교반기에서 80℃로 유지하면서 완전히 용해시켜 잉크 조성물을 제조하였다. 10 mL 실린지에 제조된 잉크조성물을 넣고 30 내지 40°C에서 겔화시켜 주었다.
[표 1]
실시예 2: 레티날-COF를 함유하는 고형물의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 잉크 조성물로 Rokit Healthcare사의 EDISON INVIVO 3D 바이오프린터를 사용하여 다양한 레티날-COF를 함유하는 고형물을 제조하였다(도 4).
3D 바이오프린팅에서 1 내지 3 mm 직경의 노즐을 사용하였다. 레이어의 높이는 0.05 내지 0.18 mm로 사용하였다. 출력속도는 2 내지 5 mm/s이였고, 이동 속도는 8 mm/s이였으며, 바닥 레이어 속도는 4 mm/s이였고, 채움 밀도는 5% 내지 20%이였으며, 압출량은 250% 내지 600%로 사용하였다. 베드 온도는 8 내지 20°C, 실린지 온도는 25 내지 40°C로 조절하였다.
실시예 3: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 스킨의 제조
다음의 표 2의 조성으로 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용하여 스킨을 제조하였다.
[표 2]
실시예 4: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 로션의 제조
다음의 표 3의 조성으로 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용하여 로션을 제조하였다.
[표 3]
실시예 5: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 크림의 제조
다음의 표 4의 조성으로 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용하여 크림을 제조하였다.
[표 4]
비교예: 레티날을 함유하는 크림의 제조
다음의 표 5의 조성으로 레티날을 함유하는 크림을 제조하였다.
[표 5]
실시예 6: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 에센스의 제조
다음의 표 6의 조성으로 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용하여 에센스를 제조하였다.
[표 6]
실시예 7: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 립스틱의 제조
다음의 표 7의 조성으로 원료들을 혼합한 다음 90 내지 95℃로 가열후에 립스틱 틀에 넣고 식혔다.
[표 7]
실시예 8: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 페이스파우더의 제조
다음의 표 8의 조성으로 원료들을 혼합한 다음 믹서기에 넣고 분쇄하였다.
[표 8]
실시예 9: 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 파운데이션의 제조
다음의 표 9의 조성으로 성분 A와 B를 90 내지 95℃로 녹인 후에 성분 A에 성분 B를 20분간 천천히 투입한 다음 호모믹서로 5분간 유화하고 30℃까지 냉각하였다.
[표 9]
실험예 1: 주사전자현미경 촬영
실시예 2의 레티날-COF를 함유하는 고형물을 주사전자현미경(JEM 1010, JEOL사, 일본)을 이용하여 촬영하였다(도 5 및 도 6). 도 5에서 볼 수 있듯이, 크기가 일정한 개별 레이어 적층을 명확하게 관찰할 수 있었다.
실험예 2: 레티날-COF를 함유하는 고형물의 안정성 측정
레티날-COF를 함유하는 고형물의 보관에 다른 안정성을, 실시예 5 및 비교예의 크림을 4°C, 25°C 및 40°C에서 보관 후 다음의 표 10의 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하여 그 결과를 도 7에 나타내었다.
[표 10]
도 7로부터 볼 수 있듯이, 레티날-COF를 함유하는 고형물이 매우 안정함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 경피 흡수촉진 효과 실험
인공피부인 태고사이언스의 네오덤을 Franz-type diffusion cell(Lab fine instruments, Korea)에 장착하여 실험하였다. Franz-type diffusion cell의 receptor 용기(5 mL)에 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4, 0.1M NaCl)을 넣어준 후, diffusion cell을 32℃, 600 rpm으로 혼합, 분산시켜 주었으며, 실시예 5의 레티날-COF를 함유하는 고형물을 이용한 크림과 비교예의 레티날을 함유하는 크림 각각 50 μL를 donor용기에 넣어 주었다. 예정한 시간에 따라 흡수 확산시켜 주었으며, 흡수 확산이 일어나는 피부는 0.64 cm2가 되게 하였다. 활성성분의 흡수확산이 끝난 후에는 건조된 킴와이프스(kimwipes) 또는 10 mL의 에탄올로 흡수되지 못하고 피부에 남아 있는 유화물을 씻어주고, 팁-타입 균질기(homogenizer)를 사용하여 활성성분이 흡수 확산되어 있는 피부를 갈아준 후, 피부 내부로 흡수된 레티날을 4 mL의 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 이후 추출액을 0.45 μm 나일론 멤브레인(nylon membrane) 여과막으로 여과하고, 다음 조건으로 HPLC법으로 레티날의 함량을 측정한 후에 그 결과를 표 11에 나타내었다.
[표 11]
상기 표 11로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에서 레티날이 효율적으로 피부 내로 전달되는 것을 알 수 있었다.
Claims (24)
- 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체(cyclodextrin-based covalent organic framework, CD-COF), 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-32(PEG-32), 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트(PEG-32 stearate), 폴리글리세릴-10 올리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 물을 포함하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 레티노이드가 레티날(retinal)인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린 또는 감마-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 감마-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체가 사이클로덱스트린 및 포타슘 염으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 포타슘 염이 포타슘 하이드록사이드(KOH)인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체가 폴록사머 407(poloxamer 407) 또는 폴록사머 188(poloxamer 188)인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 1 내지 30 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 5 내지 50 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 5 내지 50 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 0.1 내지 10 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 0.1 내지 10 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.01 내지 3 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 1 내지 30 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 10 내지 50 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제8항에 있어서, 2 내지 25 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 10 내지 45 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 10 내지 45 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 0.5 내지 8 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 0.5 내지 8 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.05 내지 2.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 2 내지 25 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 12 내지 45 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제9항에 있어서, 5 내지 20 중량%의 레티노이드를 함유하는 사이클로덱스트린에 기반한 공유결합성 유기 골격체, 15 내지 40 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리프로필렌글리콜(PPG)-폴리에틸렌글리콜(PEG)의 삼중블록 공중합체, 15 내지 40 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32, 1 내지 5 중량%의 폴리에틸렌글리콜-32 스테아레이트, 1 내지 5 중량%의 폴리글리세릴-10 올리에이트, 0.1 내지 2 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 5 내지 20 중량%의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 15 내지 40 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- 제1항에 있어서, 겔(gel) 형태인 것을 특징으로 하는 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물.
- i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 3D 바이오프린팅용 잉크 조성물을 완전히 용해 및 혼합하여 실린지에 충전한 다음, 프로그램을 통해 3D구조를 설계 및 형성하고;ii) 상기 단계 (i)의 충전된 잉크 조성물을 실린지 디스펜서를 통하여 프로그램에 형성된 3D구조로 압출 및 바이오프린팅하는 것을 포함하는, 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 레티노이드가 레티날(retinal)인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 노즐의 직경이 1 내지 3 mm인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 레이어의 높이가 0.05 내지 0.18 mm인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 출력 속도가 2 내지 5 mm/s인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 이동 속도가 7 내지 10 mm/s인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 바닥 레이어 속도가 4 내지 7 mm/s인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 채움 밀도가 5 내지 20%인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 압출량이 250 내지 600%인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 베드 온도가 8 내지 20°C인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 바이오프린팅에서 실린지 온도가 25 내지 40°C인 것을 특징으로 레티노이드를 함유하는 고형물의 제조 방법.
- 제12항에 따라 제조된 레티노이드를 함유하는 고형물을 포함하는 화장료(cosmetic) 조성물.
- 제23항에 있어서, 레티노이드를 함유하는 고형물을 0.01 내지 60 중량%로 포함하는 것을 특징으로 화장료 조성물.
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