WO2023003334A1 - 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트 - Google Patents

코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트 Download PDF

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Abstract

본 출원은 시료를 수용하는 제1 샘플 패드; 상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 골드 입자의 컨쥬게이트를 포함하는 제1 축합 패드; 상기 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 ACE2 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 제2 축합 패드; 상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인; 및 상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드; 를 포함하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트와 이를 이용한 중화항체 검출 방법에 관한 것이다.

Description

코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트
본 출원은 2021년 7월 22일에 한국 특허청에 제출된 한국 특허 출원 제 10-2021-0096359호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 코로나바이러스 진단용 래피드 키트에 관한 것이다.
SARS-CoV-2(코로나-19)의 팬더믹(pandemic)으로 현재까지 전 세계적으로 누적 확진자는 3천여만명, 사망자는 90여만명에 육박하고 있을 정도로 SARS-CoV-2는 세계인의 건강에 심각한 위협이 될 뿐만 아니라 사회 안정 및 경제 발전에도 위협이 되고 있다. 이에 많은 연구자들이 이 SARS-CoV-2에 대비할 수 있는 기술, 예를 들어 SARSCoV-2의 진단, 예방, 치료를 위한 기술의 개발을 위해 많은 노력을 기울이고 있다.
신속진단검사(Rapid diagnostic test, RDT)는 래피드 키트 분석 또는 면역크로마토그래피 키트 분석이라고도 불린다. 래피드 키트 분석은, 제1 샘플 패드, 멤브레인, 흡수 패드를 포함하는 면역 크로마토그래피 스트립에 의한 분석방법으로서, 사용자가 생물학적 또는 화학적 샘플로부터 분석 물질을 특별한 기술이나 장비 없이 1-100 마이크로리터의 샘플로 2-30분 사이에서 간단하게 검출할 수 있다.
신속진단검사는 생물학적 물질 또는 화학적 물질이 서로 특이적으로 부착하는 성질을 이용하여 분석 물질을 단시간에 정성 및 정량적으로 검사할 수 있는 방법으로, 신속진단검사는 단순히 면역 크로마토그래피 스트립을 사용하거나, 이와 같은 면역 크로마토그래피 스트립을 플라스틱 하우징 내부에 장착한 형태의 면역 크로마토그래피 키트가 사용된다.
단순히 면역 크로마토그래피 스트립을 사용할 때는 시료를 담은 용기가 별도로 필요하지만 하우징에 내장된 면역 크로마토그래피 키트는 하우징에 준비된 투입구에 시료를 직접 투입함으로서 별도의 실험용기가 필요 없어 사용하기 간편하다.
본 발명자들은 SARS-CoV-2에 특이적인 중화항체를 탐지하는 효과가 우수한 키트를 개발하기 위해 지속적인 연구를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하였다.
본 출원이 해결하고자 하는 과제는 코로나바이러스의 중화항체를 신속하고 간편하게 진단할 수 있고, 민감도와 반응성이 우수한 키트를 제공하는 것이다.
본 출원의 일 실시예는 시료를 수용하는 제1 샘플 패드; 상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 골드 입자의 컨쥬게이트를 포함하는 제1 축합 패드; 상기 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 ACE2 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 제2 축합 패드; 상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인; 및 상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드; 를 포함하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트를 제공한다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 제1 축합 패드는, 상기 제1 샘플 패드 하부에 구비되어 다른 패드와 접촉하지 않을 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 제2 축합 패드는 일 단부가 상기 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하고, 타 단부가 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 제1 샘플 패드의 포어는 상기 제1 축합 패드의 포어보다 작을 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 키트는, 상기 제1 샘플 패드의 포어보다 작은 포어를 가지고, 시료를 여과하는 제2 샘플 패드; 를 더 포함할 수 있다. 이 경우 상기 제2 샘플 패드는, 일 단부가 상기 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하고, 타 단부가 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되며, 상기 제1 축합 패드와 이격하여 위치할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 스파이크 단백질 또는 그의 단편은, 수용체 바인딩 도메인(Receptor binding domain: RBD)을 포함할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편은, Fc 절편, Fab 절편, scFv 절편, scFv-Fc 절편, Fv 절편, 디아바디(diabody), 키메라 항체, 인간화 항체 및 인간 항체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나와 결합된 복합체(complex)일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 ACE2 단백질 또는 그의 단편은, ACE2 단백질의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 멤브레인은, 나일론, 폴리에스터, 셀룰로오스, 폴리설폰, 폴리비닐리덴디플루오라이드, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리우레탄, 유리섬유, 및 니트로셀룰로오스의 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 물질로 이루어질 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 패드들을 부착시키는 지지체; 및 상기 패드들을 수납하며, 시료를 투입하는 시료 주입부 및 멤브레인의 반응 결과를 관찰하기 위한 측정부를 구비한 하우징; 을 더 포함할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 지지체는, 플라스틱 또는 유리일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 코로나바이러스는, 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 HKU1 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 시료는, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 침, 소변, 콧물, 체액 또는 가래일 수 있다.
본 출원의 일 실시예는 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 중화항체를 검출하는 방법을 제공한다.
본 출원의 일 실시예는 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스 감염증(COVID-19) 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 출원에 따른 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트는 신속하고 간편하게 시료 내의 코로나바이러스의 항체의 존재 여부를 검출할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 출원에 따른 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트는 민감도와 반응성이 매우 우수하다는 장점이 있다.
도 1 내지 도 2는 본 출원의 일 실시예에 따른 래피드 키트의 적층 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1을 나타낸 것으로, 제1 축합 패드가 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하여 위치하고, 제2 축합 패드와 직접 접촉하여 위치한 래피드 키트의 적층 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1의 래피드 키트에서 시료 주입부에 분석하고자 하는 혈액을 떨어뜨렸을 때 반응 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 1의 래피드 키트에서 시료 주입부에 분석하고자 하는 혈액을 떨어뜨렸을 때 반응 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
이하의 특정한 기능적 설명들은 단지 본 발명의 개념에 따른 실시예를 설명하기 위하여 예시된 것으로, 본 발명의 개념에 따른 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본 명세서에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본 발명의 개념에 따른 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고 여러가지 형태를 가질 수 있으므로 특정 실시예들은 본 명세서에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 개념에 따른 실시예들을 특정한 개시 형태에 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 명세서에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 출원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 출원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 출원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 출원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미하며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
사스 코로나바이러스(SARS-CoV-2)는 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인 부분이 숙주 세포의 ACE2 수용체와 결합하는 것을 통해 생체 내부로 감염된다. 이에 본 발명자는 중화항체가 이 RBD에 결합하여 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 숙주 세포의 ACE2 수용체와의 결합을 억제하는 경쟁 반응을 이용하여 본 발명을 완성하였다.
시료 내에 존재하는 중화항체는 코로나바이러스의 스파이크 단백질의 RBD(Receptor Binding Domain)와 결합함으로써, 코로나바이러스의 스파이크 단백질의 RBD(Receptor Binding Domain)와 표적 세포의 ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2) 수용체의 결합을 억제할 수 있다.
본 명세서에서 중화항체는 최대한 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 무손상(intact) 단일클론 항체, 다클론 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. 항체는 특이적인 항원을 인식하고 결합할 수 있는 면역계에 의하여 생성되는 단백질이다. 그 구조적인 면에서, 항체는 통상적으로 4개의 아미노산 쇄(2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)로 이루어진 Y-형상의 단백질을 가진다. 각각의 항체는 주로 가변 영역 및 불변 영역의 2개의 영역을 가진다. Y의 팔의 말단 부분에 위치한 가변 영역은 표적 항원에 결합하고 상호작용한다. 상기 가변 영역은 특정 항원 상의 특이적 결합 부위를 인식하고 결합하는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. Y의 꼬리 부분에 위치한 불변 영역은 면역계에 의하여 인식되고 상호작용한다. 표적 항원은 일반적으로 다수의 항체 상의 CDR에 의하여 인식되는, 에피토프라고 하는 다수의 결합 부위를 가지고 있다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 가진다. 그러므로 한 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다.
본 발명은 상기 중화항체의 기능적 변이체를 포함한다. 중화항체들은 변이체들이 SARS-CoV-2 또는 이의 S 단백질에 특이적으로 결합하기 위해 본 발명의 중화항체와 경쟁할 수 있고, SARS-CoV-2에 중화 능력을 보유한다면 본 발명의 중화항체의 기능적 변이체로 간주된다. 기능적 변이체는 1차 구조적 서열이 실질적으로 유사한 유도체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들면, 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 변형, 화학약품 및/또는 생화학 약품을 포함한다. 이와 같은 변형으로는 예를 들어 아세틸화, 아실화, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 가교, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 수산화, 메틸화, 산화, 페길화, 단백질 분해 및 인산화 등이 포함된다. 기능적 변이체는 선택적으로 중화항체의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입, 결실 또는 그들의 조합을 함유하는 아미노산 서열을 포함하는 항체일 수 있다.
더욱이 기능적 변이체는 아미노 말단 또는 카르복시 말단 중 하나 또는 모두에서 아미노산 서열의 절단체(truncated form)를 포함할 수 있다. 본 발명의 중화항체의 기능적 변이체는 동일하거나 다르거나, 더 높거나 낮은 결합 친화력을 가질 수 있지만, 여전히 SARS-CoV-2 또는 이것의 S 단백질에 결합할 수 있다. 일 예로, 골격구조, 초가변(Hypervariable) 영역, 특히 경쇄 또는 중쇄의 상보성 결정 영역(Complementarity-determining region, CDR)을 포함하나 이에 한정되지 않는 가변 영역의 아미노산 서열이 변형될 수 있다. 일반적으로 경쇄 또는 중쇄 영역은 3개의 CDR 영역을 포함하는, 3개의 초가변 영역 및 더욱 보존된 영역, 즉 골격 영역(FR)을 포함한다. 초가변 영역은 CDR로부터의 아미노산 잔기와 초가변 루프로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 기능적 변이체는 중화항체 또는 그것의 일부를 PCR 방법, 올리고머 뉴클레오티드를 이용한 돌연변이 생성 및 부분 돌연변이 생성을 포함하는 공지의 일반 분자생물학적 방법에 의해 변화시키거나 유기합성 방법으로 얻을 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1 내지 도 2는 본 출원의 일 실시예에 따른 래피드 키트의 적층 구조를 나타낸 것이다.
도 1을 참조하면, 상기 래피드 키트는, 시료를 수용하는 제1 샘플 패드(10); 상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질의 수용체 바인딩 도메인(Receptor binding domain: RBD)과 골드 입자의 컨쥬게이트(RBD-GNP: receptor binding domain-gold nano particle)를 포함하고, 상기 제1 샘플 패드 하부에 구비되어 제1 샘플 패드 외의 다른 패드와 접촉하지 않는 제1 축합 패드(20); 상기 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 RBD와 특이적으로 결합하는 ACE2-항체 절편 컨쥬게이트를 포함하는 제2 축합 패드(40); 상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2와 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인(50); 및 상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드(60); 를 포함한다.
도 2를 참조하면, 본 출원의 일 실시예에서 상기 래피드 키트는, 시료를 수용하는 제1 샘플 패드(10); 상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질의 수용체 바인딩 도메인(Receptor binding domain: RBD)과 골드 입자의 컨쥬게이트(RBD-GNP)를 포함하고, 상기 제1 샘플 패드 하부에 구비되어 제1 샘플 패드 외의 다른 패드와 접촉하지 않는 제1 축합 패드(20); 상기 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 시료를 여과하는 제2 샘플 패드(30); 상기 제2 샘플 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 RBD와 특이적으로 결합하는 ACE2-항체 절편 컨쥬게이트를 포함하는 제2 축합 패드(40); 상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2와 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인(50); 및 상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드(60); 를 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 래피드 키트는 시료가 단방향으로 이동하는 구조로 제조될 수 있다. 구체적으로, 시료는 제1 샘플 패드(10), 제2 축합 패드(40), 멤브레인(50), 흡수 패드(60)의 순서로 이동하거나, 제1 샘플 패드(10), 제2 샘플 패드(30), 제2 축합 패드(40), 멤브레인(50), 흡수 패드(60)의 순서로 이동하면서 각각의 반응이 일어나게 된다. 시료가 제1 샘플 패드(10)에 머무를 때, 제1 샘플 패드(10)의 하부에 위치하는 제1 축합 패드(20)에서 시료 내의 중화항체가 RBD-GNP 접합체와 반응한 후, 제2 샘플 패드(30)로 이동할 수 있다.
시료 안에 중화항체가 있는 경우, 중화항체가 제1 축합 패드(20) 상의 RBD-GNP 접합체와 선반응하여 다음 단계에 ACE2와 결합하지 않고, 그대로 흘러가게 된다. RBD-GNP 접합체와 결합하지 않은 free ACE2가 이동하면서 멤브레인(50)의 검사선에 고정된 항체와 결합하게 되므로 발색이 나타나지 않는다. 그러나, 시료 안에 중화항체가 없는 경우 RBD-GNP 접합체가 이동하면서 ACE2와 결합하고, 이들이 이동하면서 멤브레(50)인의 검사선에 고정된 항체와 결합하게 된다. 따라서 골드 입자의 색이 노출되게 된다. 골드 입자의 발색 띠(band)의 발색 정도를 확인함으로서 항체의 존재 여부와 항체의 양을 육안으로 확인할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 제1 축합 패드는(20), 상기 제1 샘플 패드(10) 하부에 구비되어 다른 패드와 접촉하지 않고, 상기 제2 샘플 패드(30)는 상기 제1 축합 패드(20)와 이격하여 위치하면서 상기 제1 샘플 패드(10)의 일 단부와 접촉하여 구비될 수 있다.
도 1 내지 도 2와 같이 제1 축합 패드(20)가 제1 샘플 패드의 하부에 구비된 경우 시료와 제1 축합 패드의 컨쥬게이트가 충분히 반응할 수 있는 시간을 확보한다는 장점이 있다. 더욱이 제1 축합 패드(20)가 제1 샘플 패드(10)와만 접촉하고, 다른 패드들과는 접촉이 되지 않기 때문에 시료 내의 중화항체와 제1 축합 패드(20)의 RBD-GNP 접합체가 충분히 반응한 후에 시료가 제1 샘플 패드(10)와 접촉하여 구비된 다음 단계의 패드로 흘러가게 된다.
도 3은 비교예를 나타낸 것으로, 제1 축합 패드가 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하여 위치하고, 다음 단계의 패드인 제2 샘플 패드나 제2 축합 패드와 직접 접촉하여 위치한 래피드 키트의 적층 구조를 나타낸 것이다.
도 3과 같이 제1 축합 패드(20)가 제1 샘플 패드(10)의 하부에 위치하지 않고, 제1 샘플 패드(10)의 일 단부와 접촉하여 위치하고, 다음 단계의 패드인 제2 샘플 패드(30)나 제2 축합 패드(40)와 직접 접촉하여 구비되면, 시료 내의 항체가 RBD-GNP 접합체와 충분히 반응하지 못한 채로 다음 단계의 패드로 이동하게 된다. 이 경우 중화항체와 결합하지 않은 RBD-GNP 접합체가 ACE2와 결합하게 되는 경우가 발생한다. 따라서, 항체가 존재하는데도 골드 입자의 색이 노출되게 되어 민감도가 떨어지는 문제가 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 제1 샘플 패드(10)의 포어는 상기 제1 축합 패드(20)의 포어보다 작을 수 있다. 상기 제2 샘플 패드(30)의 포어는 상기 제1 샘플 패드(10)의 포어보다 작을 수 있다. 상기 제1 축합 패드(20)의 포어가 작으면 골드 입자가 패드에 흡착될 수도 있으므로 제1 축합 패드(20)의 포어는 제1 샘플 패드(10)의 포어보다 큰 것이 바람직하다. 상기 제2 샘플 패드(30)의 포어는 제1 샘플 패드(10)에서 미처 여과되지 않은 시료를 한번 더 여과시키는 장점이 있기 때문에 제1 샘플 패드(10)의 포어보다 제2 샘플 패드(30)의 포어가 작은 것이 바람직하다. 예를 들어, 혈액의 경우 제1 샘플 패드(10)를 전혈 분리패드를 사용하고 있으므로 충분히 혈구를 분리시키고 있다. 그리고, 제1 샘플 패드(10)에서 미처 분리되지 않은 혈구를 제2 샘플 패드(30)에서 다시 한번 더 분리시켜서 다음 단계의 반응성과 민감도를 더 좋게 하는 장점이 있다. 또한, 제2 샘플 패드(30)는 제2 축합 패드(40)에서 ACE2와의 반응 전까지 시료 내의 중화항체와 RBD-GNP 접합체와의 반응이 충분히 일어날 수 있도록 시간을 지연시키는 역할을 할 수 있는 장점이 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편은, Fc 절편, Fab 절편, scFv 절편, scFv-Fc 절편, Fv 절편, 디아바디(diabody), 키메라 항체, 인간화 항체 및 인간 항체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나와 결합된 복합체(complex)일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편은, ACE2 - Fc 복합체일 수 있다.
ACE2 단백질만 멤브레인(50) 위에 점적하는 경우 민감도가 떨어져서 표지가 선명하지 않는 문제가 있다. ACE2와 항체 절편의 복합체를 제2 축합 패드(40)에 포함시키는 경우, 이들이 이동하면서 멤브레인(50) 상의 항체와 결합하는 경우에는 민감도와 특이도가 매우 높다는 장점이 있다.
본 출원의 일 실시예에서 ACE2 단백질 또는 그의 단편은, ACE2 단백질의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 멤브레인(50)은, 나일론, 폴리에스터, 셀룰로오스, 폴리설폰, 폴리비닐리덴디플루오라이드, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리우레탄, 유리섬유, 및 니트로셀룰로오스의 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 물질로 이루어질 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 패드들을 부착시키는 지지체(70); 및 상기 패드들을 수납하며, 시료를 투입하는 시료 주입부(1) 및 멤브레인의 반응 결과를 관찰하기 위한 측정부(2)를 구비한 하우징(100, 200); 을 더 포함할 수 있다. 상기 하우징은 하우징 상판(100)과 하우징 하판(200)으로 이루어질 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 지지체(70)는, 플라스틱 또는 유리일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 코로나바이러스는, 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 HKU1 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 시료는, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 침, 소변, 콧물, 체액, 가래, 폐 세포, 폐 조직의 점액 또는 호흡기 조직일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 일 실시예는 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 중화항체를 검출하는 방법을 제공한다.
본 출원의 일 실시예는 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스 감염증(COVID-19) 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 중화항체 진단
도 2와 같이 패드를 적층하고 래피드 키트를 만들었다. 시료 주입부에 분석하고자 하는 혈액을 떨어뜨렸을 때 반응 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 중화항체가 존재하는 양성(+)일 때 발색되지 않고, 중화항체가 존재하지 않는 음성(-)일 때 선명하게 발색 띠가 나타나는 것을 확인할 수 있다.
비교예 1: 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 중화항체 진단
도 3과 같이 패드를 적층하여 래피드 키트를 만들었다. 시료 주입부에 분석하고자 하는 혈액을 떨어뜨렸을 때 반응 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 중화항체가 존재하는 양성(+)과 중화항체가 존재하지 않는 음성(-) 모두에서 선명하게 발색 띠가 나타나는 것을 확인할 수 있다. 이는 제1 축합 패드의 RBD와 중화항체가 충분히 반응하지 않고, 시료가 제2 축합 패드로 이동하여 중화항체가 존재하는데도 불구하고 RBD가 ACE2와 결합하였기 때문이다. 도 3의 래피드 키트는 민감성과 특이도가 현저하게 떨어짐을 확인할 수 있다.
전술한 본 출원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 출원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
이상으로 본 출원의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 출원의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 출원의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 또한, 청구범위에서 정의하고 있는 본 출원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태도 본 출원의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (12)

  1. 시료를 수용하는 제1 샘플 패드;
    상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 골드 입자의 컨쥬게이트를 포함하는 제1 축합 패드;
    상기 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 ACE2 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 제2 축합 패드;
    상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인; 및
    상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드; 를 포함하고,
    상기 제1 축합 패드는,
    상기 제1 샘플 패드 하부에 구비되어 상기 제1 샘플 패드 외의 다른 패드와 접촉하지 않는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  2. 시료를 수용하는 제1 샘플 패드;
    상기 제1 샘플 패드의 포어보다 작은 포어를 가지고, 시료를 여과하는 제2 샘플 패드;
    상기 제1 샘플 패드에 유입된 시료에 포함된 중화항체와 특이적으로 결합하는 코로나바이러스 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 골드 입자의 컨쥬게이트를 포함하는 제1 축합 패드;
    상기 스파이크 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 ACE2 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 제2 축합 패드;
    상기 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체가 고정된 멤브레인; 및
    상기 멤브레인의 일 단부와 접촉하여 구비되고, 반응이 종료된 시료를 흡수하는 흡수 패드; 를 포함하고,
    상기 제1 축합 패드는,
    상기 제1 샘플 패드 하부에 구비되어 상기 제1 샘플 패드 외의 다른 패드와 접촉하지 않으며,
    상기 제2 샘플 패드는,
    일 단부가 상기 제1 샘플 패드의 일 단부와 접촉하고, 타 단부가 제2 축합 패드의 일 단부와 접촉하여 구비되며, 상기 제1 축합 패드와 이격하여 위치하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  3. 청구항 1 내지 청구항 2 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 샘플 패드의 포어는 상기 제1 축합 패드의 포어보다 작은 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    스파이크 단백질 또는 그의 단편은,
    수용체 바인딩 도메인(Receptor binding domain: RBD)을 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ACE2 단백질 또는 그의 단편은,
    Fc 절편, Fab 절편, scFv 절편, scFv-Fc 절편, Fv 절편, 디아바디(diabody), 키메라 항체, 인간화 항체 및 인간 항체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나와 결합된 복합체(complex)인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    ACE2 단백질 또는 그의 단편은,
    ACE2 단백질의 세포외 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인은,
    나일론, 폴리에스터, 셀룰로오스, 폴리설폰, 폴리비닐리덴디플루오라이드, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리우레탄, 유리섬유 및 니트로셀룰로오스의 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패드들을 부착시키는 지지체; 및
    상기 패드들을 수납하며, 시료를 투입하는 시료 주입부 및 멤브레인의 반응 결과를 관찰하기 위한 측정부를 구비한 하우징; 을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코로나 바이러스는,
    사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 HKU1 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 코로나 바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료는,
    혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 침, 소변, 콧물, 체액 또는 가래인 것을 특징으로 하는 코로나 바이러스 중화항체 진단용 래피드 키트.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 중화항체를 검출하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 상기 래피드 키트를 이용하여 사스-코로나바이러스 감염증(COVID-19) 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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