WO2022203032A1 - 物質固定化用の基体、及びその利用 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to substrates for immobilizing substances for immobilizing desired substances such as polypeptides, proteins, enzymes, nucleic acids and lipids, and uses thereof.
- the number of photoreactive groups per molecule of water-soluble polymer is not particularly limited as long as it is 2 or more, but the content of photoreactive groups in the entire water-soluble polymer is 2.5 mol%. 5 mol % or more is more preferable, 10 mol % or more is still more preferable, 15 mol % or more is even more preferable, and 20 mol % or more is particularly preferable.
- the content of the photoreactive group relative to the entire water-soluble polymer is preferably less than 50 mol%, more preferably 45 mol% or less, and 40 mol % or less is more preferable, and 30 mol % or less is even more preferable.
- the main chain of the water-soluble polymer is hydrophilic because the main chain of the water-soluble polymer contains a polyoxyethylene structure (repeating structure of —C—C—O—).
- a hydrophilic backbone By having a hydrophilic backbone, it retains its water-solubility properties even though it has more hydrophobic photoreactive groups than conventional water-soluble polymers. Therefore, if this water-soluble polymer is dissolved in water or a hydrophilic solvent (e.g., lower alcohols such as methanol and ethanol) and used as a substance-immobilizing agent, the amount of photoreactive groups that can be contained in the substance-immobilizing agent is (concentration) can be relatively high.
- a hydrophilic solvent e.g., lower alcohols such as methanol and ethanol
- R 1 examples include groups shown below. In the following groups, those in which fluorine atoms are substituted with other halogen atoms, those in which at least a portion (1 to 4) of the hydrogen atoms on the benzene ring are substituted with halogen atoms, etc. are examples of suitable groups. be.
- a sulfobetaine structure In terms of suppressing non-specific adsorption of biological samples, etc., it is preferable to have a sulfobetaine structure, a phosphobetaine structure, or an imidazole betaine structure as the zwitterionic group.
- Examples of phosphobetaine structures include 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine, 2-acryloyloxyethylphosphorylcholine, N-(2-methacrylamido)ethylphosphorylcholine, 4-methacryloyloxybutylphosphorylcholine, 6-methacryloyloxyhexylphosphorylcholine, 10-methacryloyloxy Units derived from (ie, polymerized from) decylylphosphorylcholine, ⁇ -methacryloyldioxyethylenephosphorylcholine or 4-styryloxybutylphosphorylcholine may be mentioned. Among these, units derived from 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine are particularly preferred.
- R 2 may contain a nitrogen-containing heterocyclic ring structure.
- nitrogen-containing heterocyclic structures include imidazole ring, pyrrolidone ring, pyrrole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, and lactam ring ( ⁇ -lactam ring, ⁇ -lactam ring, etc.).
- R 1 is -R 3 R 4
- R 3 is a linker containing carbon atoms in the main chain
- R 4 is an azide group or a diazilinyl group
- R 2 is a hydrogen atom or a group having a chemical structure that includes a zwitterionic group, an amide group, an imidazole group, a polyoxyalkylene group, a water-soluble functional group, and combinations thereof.
- R 1 is -R 3 R 4
- R 3 is a linker containing a carbon atom and a heteroatom in the main chain
- R 2 includes a structure represented by formula (5) or a structure represented by formula (6)
- R 5 is a zwitterionic group, an imidazole group, an amide group, a polyoxyalkylene group, a water-soluble functional group and these A group that has a chemical structure that includes combinations.
- R 1 is -R 3 R 4 and R 3 is a linker having a chemical structure containing an ether group, an amide group, an alkylene group, or a combination thereof.
- R 2 includes the structure shown in formula (5) or the structure shown in formula (6), and R 5 is a zwitterionic group, an amide group, an imidazole group, or a polyoxyalkylene groups, water-soluble functional groups, and combinations thereof.
- nonionic means that it does not substantially have groups that ionize and become ions in an aqueous solution with a pH near neutrality (pH 6-8).
- substantially means that such groups are not included at all, or even if they are included, such a small amount that the effect of the present invention is not adversely affected (for example, the number of such groups is carbon number 1% or less).
- nonionic water-soluble polymers include polyalkylene glycols such as polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol; vinyl alcohol, methyl vinyl ether, vinyl pyrrolidone, vinyl oxazolidone, vinyl methyl oxazolidone, N-vinyl succinimide, N-vinylformamide, N-vinyl-N-methylformamide, N-vinylacetamide, N-vinyl-N-methylacetamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, acrylamide, methacrylamide, N,N-dimethylacrylamide, N-iso- Propyl acrylamide, diacetone acrylamide, methylolacrylamide, acryloylmorpholine, acryloylpyrrolidine, acryloylpiperidine, styrene, chloromethylstyrene, bromomethylstyrene, vinyl acetate, methyl methacrylate, butyl acrylate, methyl
- a vinyl polymer of polyethylene glycol (meth)acrylate with hydrophilic side chains has the most favorable effect.
- (meth)acryl means “methacryl” or “acryl”
- (meth)acrylate means acrylate or methacrylate.
- Preferred examples of the water-soluble polymer include those represented by the following general formula [I]. (Wherein, X', Y', R 1 and R 2 have the same meanings as defined above, n and m are independently integers of 2 or more, and n is greater than m , the unit containing X' and the unit containing Y' are connected in random order.)
- polymers represented by the following formula [II] are particularly preferred. (However, n' represents an integer of 50 to 200, m' represents an integer of 5 to 40, and the phosphorylcholine-containing unit and the azidophenyl group-containing unit are bonded in random order).
- Water-soluble natural polymers include gelatin, casein, collagen, gum arabic, xanthan gum, tragacanth gum, guar gum, pullulan, pectin, sodium alginate, hyaluronic acid, chitosan, chitin derivatives, carrageenan, starches (carboxymethyl starch, aldehyde starch), Examples include, but are not limited to, natural polymers such as dextrin and cyclodextrin, and water-soluble cellulose derivatives such as methylcellulose, viscose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. not something.
- the number of photoreactive groups contained in one molecule of the photocrosslinking agent is, for example, 2 to 4, preferably 2 to 3.
- Preferred examples of the photoreactive group possessed by the photocrosslinking agent include, but are not limited to, an azide group (--N 3 ) or diazirine.
- a diazide compound or diazirine compound having two azide groups is preferable, and a water-soluble diazide compound or water-soluble diazirine compound is particularly preferable.
- Preferred examples of the photo-crosslinking agent used in the present invention include a diazide compound represented by the following general formula [III] and a bisdiaziline compound represented by the following general formula [IV].
- R represents a single bond or any group.
- -R- is not particularly limited since it is a structure that only connects at least two photoreactive groups. Examples of photoreactive groups are described in [1-1. Example of substance immobilizing agent (A)].
- medium molecular weights such as polyoxyethylene may be substituted.
- medium molecular weights such as polyoxyethylene may be substituted.
- the following can be exemplified as specific examples of preferable -R-.
- R is the same as the definition of R in general formula [III].
- R31 is F or CF3 .
- water-soluble ones are particularly preferable.
- Water soluble with respect to the photocrosslinker means capable of providing an aqueous solution with a concentration of 0.5 mM or higher, preferably 2 mM or higher.
- a preferred example of a water-soluble polymer is a nonionic water-soluble polymer.
- Preferred examples of water-soluble polymers such as nonionic water-soluble polymers are described in [1-1. Example of substance immobilizing agent (A)].
- the polymer thus formed can exert an anti-nonspecific adsorption effect on the substrate.
- a desired substance can be immobilized on a substrate while preventing non-specific adsorption. The details of the method for immobilizing the substance on the substrate will be described later.
- the monomer, photopolymerization initiator, and photocrosslinking agent contained in the substance immobilizing agent according to one embodiment of the present invention are described below.
- water-soluble monomers include [1-2.
- An example of the substance immobilizing agent (B)] includes a phosphoryl-containing bipolar monomer having a structure represented by the general formula [I].
- a substance immobilizing agent (D) contains a photopolymerization initiator together with a water-soluble monomer.
- a photopolymerization initiator generates radicals (active species) by the energy of light irradiation, for example, ultraviolet irradiation, which react with polymerizable groups of monomers to initiate polymerization.
- Benzophenone-based, benzoin-based, acetophenone-based, and thioxanthone-based photopolymerization initiators can be used as the photopolymerization initiator.
- the amount of the photopolymerization initiator to be added is not particularly limited, but is preferably 1 to 20% by mass, more preferably 2 to 10% by mass, based on the monomer.
- Photocrosslinking agent For example, the same photocrosslinking agent as contained in the substance immobilizing agent (C) can be used.
- An example of the substance immobilizing agent (D) is also described in JP-A-2006-316010, and this description can be referred to as appropriate.
- the concentration (wt/vol%) of the water-soluble polymer in the aqueous solution or suspension is not particularly limited, but for example, 0.005% to 10% %, preferably about 0.05% to 5%. This concentration is more preferably about 0.5% to 3%.
- the spotting solution may contain a thickening agent.
- a thickener By using a thickener, effects such as a reduction in CV value (coefficient of variation between spots) and the like can be expected by stabilizing the droplet size of microspots.
- thickeners include ethylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glycerin, carboxymethyl cellulose, and the like, preferably ethylene glycol, polyethylene glycol, or polyvinyl alcohol.
- Coating agent (substance fixing agent) The following three types were prepared. ⁇ Polyvalent cross-linked type (equivalent to substance immobilizing agent (A)) Also called polyvinyl-type Az-PEG-1, it was produced according to the method of Example 1 of Japanese Patent No. 4630817 (International Publication No. 2004/088319).
- n( ⁇ ) A+B/ ⁇ 2 +C/ ⁇ 4 (where ⁇ is the wavelength of light incident on the sample), and coefficients A, B, and C were determined by fitting.
- “content rate of azidophenyl group” indicates the content rate (mol%) of the azidophenyl group in the substance immobilizing agent.
- “1” in “type of substance immobilizing agent” indicates Az-PEG-1, and “2" indicates Az-PEG-2.
Abstract
Description
1)物質を固定化する表面に、物質固定化剤の層が形成されている基体であって、上記物質固定化剤は、光反応性基を有しており、水溶性ポリマー、又は、重合によって水溶性ポリマーとなる水溶性モノマーを含んでおり、物質固定化剤の上記層の厚さが3nm以上で500nm未満の範囲内である、基体。
本発明の一実施形態に係る物質固定化剤(A)は、上記水溶性ポリマーが1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有し、分子として電気的に中性なポリマーから成る、又は、ポリオキシエチレン構造若しくはポリオキシアルキレン構造を含む主鎖を有する。
水溶性ポリマー1分子当りの光反応性基の数は、2個以上であれば、特に限定されるものではないが、水溶性ポリマー全体に対する光反応性基の含有量は、2.5モル%以上が好ましく、5モル%以上がより好ましく、10モル%以上がさらに好ましく、15モル%以上がよりさらに好ましく、20モル%以上が特に好ましい。また、揮発性の極性溶媒への溶解し易さの点等で、水溶性ポリマー全体に対して光反応性基の含有量は、50モル%未満が好ましく、45モル%以下がより好ましく、40モル%以下がさらに好ましく、30モル%以下がよりさらに好ましい。本明細書において、「水溶性ポリマー全体に対する光反応性基の含有量(モル%)」は、水溶性ポリマーを構成する繰り返し単位の総数に対する、光反応性基を有する繰り返し単位の数の割合を百分率で示したものである。光反応性基は、水溶性ポリマーの主鎖に直接結合していてもよいが、任意のスペーサー構造を介して水溶性ポリマーの主鎖に結合されていてもよく、通常、後者の方が、製造が容易である等の観点で好ましい。
水溶性ポリマーの主鎖がポリオキシエチレン構造(-C-C-O-の繰り返し構造)を含むことによって、水溶性ポリマーの主鎖は親水性である。親水性の主鎖を有することによって、疎水性の光反応性基を、従来の水溶性ポリマーよりも多く有する場合でもその水溶性の性質は保たれる。そのため、この水溶性ポリマーを水又は親水性溶媒(例えば、メタノール及びエタノール等の低級アルコール)に溶解して物質固定化剤として用いれば、当該物質固定化剤に含まれ得る光反応性基の量(濃度)を比較的高くすることができる。水溶性ポリマーが光反応性基をより多く有することによって、固定化すべき物質と共有結合可能な箇所(架橋点)を増やすことができる。よって、固定化すべき物質をより強固に基体に固定化することができ、当該物質の検出感度を高めることができる。
-(R1-R12)-・・・・(1)
-(R2-R12)-・・・・(2)
-(R1-R12-O)-・・・・(3)
-(R2-R12-O)-・・・・(4)
式(1)及び(3)において、R1は、光反応性基を含む基であり、
式(2)及び(4)において、R2は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基、又は水素原子であり、
式(1)、(2)、(3)、(4)中に示す主鎖を構成する炭素原子に結合した水素原子は互いに独立して、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1~4のアルキル基、及び炭素数1~4のハロアルキル基(ハロゲン原子の例示は上記と同じ)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
R1は、光反応性基を含む基である。光反応性基としては、例えば、アジド基、アセチル基、ベンゾイル基、ジアゾ基、ジアジリン基、ケトン基、及びキノン基等が挙げられる。R1としては、アセチル基、ベンゾイル基、アジド基(-N3で示される基)及びジアリジニル基(ジアジリン基:二重結合した2つの窒素原子に1つの炭素原子が結合して形成された三員環構造を有し、当該炭素原子が結合の腕を有する基。)から選択される光反応性基を含む基が好ましく、アジド基及びジアリジニル基から選択される光反応性基を含む基がより好ましく、芳香族アジド基及び芳香族ジアリジニル基から選択される光反応性基を含む基がさらに好ましい。芳香族アジド基及び芳香族ジアリジニル基としては、例えば、置換又は非置換のフェニルアジド基、及び、置換又は非置換のフェニルジアリジニル基が挙げられる。上記の通り、式(1)及び(3)中の水素原子(R1が有する水素原子であってもよい)は、置換基で置換されていてもよい。置換基の例として、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、及び炭素数1~4のハロアルキル基が挙げられる。
R2は、両性イオン性基、アミド基(-NH-C(O)-)、ポリオキシアルキレン基(好ましくはポリオキシエチレン基)、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基、又は水素原子である。式(2)及び(4)中の水素原子(R2が有する水素原子であってもよい)は、置換基で置換されていてもよい。置換基の例として、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、及び炭素数1~4のハロアルキル基が挙げられる。なお、上記のアミド基がラクタム環の一部を構成しており、当該ラクタム環がその窒素原子において式(2)及び(4)中の炭素原子と結合している場合は、アミド基の水素原子は存在しない。これらの基は、1)親水性の向上と、2)生物由来試料等の非特異的な吸着の抑制と、に寄与し得る。水溶性官能基の例として、スルホン酸基、カルボキシル基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
R12は、単結合、炭素数1~10のアルキレン基(ただし1個又は2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい)、フェニレン基(ただし、1~3個の炭素数1~4のアルキル基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
-C(O)-R5・・・(5)
-C(O)-OR5・・・(6)
式(5)及び(6)において、R5は、上記した両性イオン性基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、又は、水溶性官能基である。ポリオキシアルキレン基は特に好ましくはポリオキシエチレン基(-(C2H4O)n-H)である。nは、例えば、1以上の整数であり、好ましくは10~1000、分子量で数百~数万である。
・組合せの例示<1>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3は主鎖に炭素原子を含むリンカーであり、R4はアジド基又はジアジリニル基であり、式(4)において、R2は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基、又は水素原子である。
・組合せの例示<2>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3は主鎖に炭素原子を含むリンカーであり、R4はアジド基又はジアジリニル基であり、式(4)において、R2は、式(5)に示す構造、又は、式(6)に示す構造を含み、R5は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基である。
・組合せの例示<3>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3は主鎖に炭素原子と複素原子とを含むリンカーであり、式(4)において、R2は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基、又は水素原子である。
・組合せの例示<4>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3は主鎖に炭素原子と複素原子とを含むリンカーであり、式(4)において、R2は、式(5)に示す構造、又は、式(6)に示す構造を含み、R5は、両性イオン性基、イミダゾール基、アミド基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基である。
・組合せの例示<5>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3はエーテル基、アミド基、アルキレン基、及び、これらの組合せを含む化学構造を有するリンカーであり、式(4)において、R2は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基、又は水素原子である。
・組合せの例示<6>: 式(3)において、R1は-R3R4であり、R3はエーテル基、アミド基、アルキレン基、及び、これらの組合せを含む化学構造を有するリンカーであり、式(4)において、R2は、式(5)に示す構造、又は、式(6)に示す構造を含み、R5は、両性イオン性基、アミド基、イミダゾール基、ポリオキシアルキレン基、水溶性官能基及びこれらの組合せを含む化学構造を有する基である。
これらのうち、特に好ましいものはポリエチレングリコール、ポリ(メタ)アクリルアミド及びポリ(グリシジル(メタ)アクリレート)であり、これらの中で特に好ましくは、ポリエチレングリコールであり、更には、疎水性の主鎖に親水性の側鎖がついたポリエチレングリコール(メタ)アクリレートのビニル重合体がもっとも好ましい効果を有する。本明細書において、「(メタ)アクリル」は、「メタクリル」又は「アクリル」を意味し、「(メタ)アクリレート」は、アクリレート又はメタクリレートを意味する。
式(8)において、pは10以上1000以下の整数であり、qは10以上1000以下の整数であり、rは10以上1000以下の整数であり、sは10以上1000以下の整数である。
上記一般式[I]で示される化合物の中でも、特に下記式[II]で示されるポリマーが好ましい。
式(2)に示す構造の繰り返し単位の数は、式(1)に示す構造の繰り返し単位の数よりも大きいことが好ましい。また、式(4)に示す構造の繰り返し単位の数は、式(3)に示す構造の繰り返し単位の数よりも大きいことが好ましい。非特異吸着が効果的に防止できる点で、式(1)又は式(3)に示す構造の繰り返し単位の数は、5~50が好ましく、10~40がより好ましく、20~30がさらに好ましい。また、式(2)又は式(4)に示す構造の繰り返し単位の数は、50~200が好ましく、75~175がより好ましく、100~150がさらに好ましい。
本発明の他の実施形態に係る物質固定化剤(B)は、1分子に少なくとも2個の光反応性基を有する、水溶性合成高分子、又は水溶性天然高分子誘導体等を含む物質固定化剤である。光反応性基の例は、〔1-1.物質固定化剤(A)の一例〕に記載した光反応性基の例と同様である。
本発明の他の実施形態に係る物質固定化剤(C)は、1分子中に少なくとも2個の光反応性基を有する光架橋剤と、分子全体として電気的に中性な水溶性ポリマーとを含む。ここで、「分子全体として電気的に中性」の定義は、〔1-1.物質固定化剤(A)の一例〕の定義と同様である。
一般式[IV]中、Rの定義は一般式[III]のRの定義と同じである。R31は、F又はCF3である。
本発明の他の実施形態に係る物質固定化剤(D)は、分子全体として電気的に中性であり、重合性基を有する水溶性モノマー(以下、単に「水溶性モノマー」、「モノマー」ともいう)、光重合開始剤、及び1分子中に少なくとも2個の光反応性基を有する光架橋剤を含む。ここで、「分子全体として電気的に中性」の定義は、〔1-1.物質固定化剤(A)の一例〕の定義と同様である。
分子全体として電気的に中性であるモノマーは、両極性又はノニオン性モノマーであることができる。ここで、両極性とは、中性付近のpH(例えばpH6~8)の水溶液中で電離して陽イオンになる基と陰イオンになる基を有していて、モノマー1分子における電荷の合計が実質的に0になることを意味する。また、「ノニオン性」の定義は、〔1-2.物質固定化剤(B)の一例〕に記載される定義と同義である。中でも、ノニオン性モノマーは、優れた非特異吸着防止効果を有し、また、安価に製造又は入手可能であるという利点を有する。
本発明の一実施形態に係る物質固定化剤(D)は、水溶性モノマーとともに光重合開始剤を含む。光重合開始剤は、光照射、例えば紫外線照射によるエネルギーによってラジカル(活性種)を発生し、これがモノマーの重合性基に反応し重合を開始させる。光重合開始剤としては、ベンゾフェノン系、ベンゾイン系、アセトフェノン系、チオキサントン系光重合開始剤を使用することができる。光重合開始剤の種類によって紫外線吸収特性、反応開始効率、黄変性等の性質が異なるため、これら性質を考慮して最適な光重合開始剤を選択することが好ましい。また、光重合開始剤の開始反応を促進させるために増感剤と呼ばれる助剤を併用することも可能である。
例えば、物質固定化剤(C)に含まれるものと同じ光架橋剤を用いることができる。なお、物質固定化剤(D)については、特開2006-316010号にもその一例が記載されており、この記載を適宜参照することができる。
本発明の一実施形態に係るに係る物質固定化剤を用いて固定化される物質は、特に限定されないが、ポリペプチド(糖タンパク質及びリポタンパク質を包含する)、酵素、多糖類、核酸、脂質並びに細胞(動物細胞、植物細胞、微生物細胞等)及びその構成要素(核、ミトコンドリア等の細胞内小器官、細胞膜又は単位膜等の膜等を包含する)を例示することができる。また、当該物質として、アレルゲン、自己抗原等の抗原、ウイルス等を例示できる。本発明の一実施形態に係る物質固定化剤に含まれる光反応性基(特に、アジド基及び/又はジアジリニル基)は、光を照射することにより窒素分子が離脱すると共にニトリン及び/又はカルベンが生じる。このニトリン及び/又はカルベンは、アミノ基又はカルボキシル基等の官能基のみならず、有機化合物を構成する炭素原子とも結合することが可能であるので、ほとんどの有機物を配向性なく固定化することが可能である。
基体としては、少なくともその表面が、上記光反応性基と結合し得る物質から成るものであれば特に限定されず、マイクロプレート等で広く用いられているポリスチレンをはじめ、ポリエチレンテレフタレート、ABS樹脂、ポリカーボネート及びポリプロピレン等の有機物から成るものを例示することができる。ガラス板にシランカップリング剤をコーティングしたもの等も用いることができる。また、基体の形態は何ら限定されるものではなく、マイクロアレイ用基板のような板状のもの、ビーズ状のもの、又は、繊維状のもの等を用いることができる。さらに、板に設けられた穴又は溝(例えば、マイクロプレートのウェル)等も用いることができる。本発明の一実施形態に係る物質固定化剤は、これらのうち、特にマイクロアレイ用に適している。
(1)第一の形態の固定化方法
本発明の一実施形態に係る物質の固定化方法(以下、「物質固定化方法」と略記する場合がある)は、基体に固定化すべき物質と、上記物質固定化剤とを含んだ水溶液又は水懸濁液を基体の表面に塗布し、光照射することを含む。
または、先ず、基体上に本発明の一実施形態に係る物質固定化剤を塗布し(例えば、コーティングし)、その上に固定化すべき物質をマイクロスポッティングし、次いで基体の全面に光照射してもよい。この場合、固定化すべき物質のスポットが、物質固定化剤の層の上に形成され、物質固定化剤を介して基体に共有結合で固定化される物質の割合が高くなる。物質固定化剤を塗布する方法は、上記の「第一の形態の固定化法」と同様にして、物質固定化剤を含んだ水溶液又は水懸濁液を基体の表面に塗布すればよい。水溶液又は水懸濁液に含まれる水溶性ポリマー又は水溶性モノマーの濃度も、上記の「第一の形態の固定化法」と同様の条件であればよい。
あるいは、基体上に本発明の一実施形態に係る物質固定化剤をマイクロスポッティングし、その上に固定化すべき物質をマイクロスポッティングし、次いで基体の全面に光照射してもよい。この場合にも固定化すべき物質のスポットが、物質固定化剤の層(それぞれ分離したスポット)の上に形成され、物質固定化剤を介して基体に共有結合で固定化される物質の割合が高くなる。
または、物質固定化方法において、本発明の一実施形態に係る物質固定化剤と、固定化すべき物質との混合物を基体上にマイクロスポッティングし、基体の全面を光照射してもよい。マイクロスポッティングは、液を基体上に非常に狭い領域に塗布する手法であり、DNAチップ等の作製に常用されており、そのための装置も市販されているので、市販の装置を用いて容易に行うことができる。
本発明の一実施形態に係る基体は、物質を固定化する表面に、物質固定化剤の層が形成されている。この物質固定化剤の層に固定化すべき物質を配置し、光照射することによって、当該物質を、物質固定化剤の層を介して基体に固定化することができる。
本発明は、物質が固定化された基体を備えた検査用のキットも提供する。検査用のキットは、必要に応じてさらに、キットの使用説明書等を備えていてもよい。基体に固定化された物質がアレルゲンである場合は、アレルギー検査用又は抗体検査用のキットになり得る。また、基体に固定化された物質が抗体である場合は、サンドイッチ法によるバイオマーカー検査用のキットになり得る。本発明は、物質が固定化された基体、又は、検査用の上記キットを用いて、基体に固定化された物質と試料との相互作用を検査する方法も提供する。試料の一例は、生体由来の試料であり、例えば、血液(血清等の血液の一部成分も含む)、唾液、又は、髄液等の体液由来の試料が挙げられる。
本発明の実施形態は、例えば、以下に示す態様を含む。
1)物質を固定化する表面に、物質固定化剤の層が形成されている基体であって、上記物質固定化剤は、光反応性基を有しており、水溶性ポリマー、又は、重合によって水溶性ポリマーとなる水溶性モノマーを含んでおり、物質固定化剤の上記層の厚さが3nm以上で500nm未満の範囲内である、基体。
2)物質固定化剤は、以下の(A)、(B)、(C)、又は、(D)である、1)に記載の基体。
(A)上記水溶性ポリマーが1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有し、分子として電気的に中性なポリマーから成る、又は、ポリオキシエチレン構造若しくはポリオキシアルキレン構造を含む主鎖を有する、;(B)上記水溶性ポリマーが1分子中に少なくとも2個の光反応性基を有する、水溶性合成高分子又は水溶性天然高分子誘導体である、;(C)1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有する光架橋剤と、分子として電気的に中性な上記水溶性ポリマーとを含んでいる、;(D)分子として電気的に中性であり、重合性基を有する水溶性モノマーと、光重合開始剤と、1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有する光架橋剤とを含んでいる。
3)物質固定化剤の上記層を介して、上記物質が固定化されている、1)又は2)に記載の基体。
4)上記物質が固定化されている、3)に記載の基体。
5)上記物質が、ポリペプチド、酵素、多糖類、核酸、脂質並びに細胞及びその構成要素から成る群から選ばれる、1)~4)のいずれかに記載の基体。
6)物質固定化剤は、以下の(b)、又は、(d)である、2)~5)のいずれかに記載の基体。(b)前記水溶性ポリマーが、1分子中に少なくとも2個の光反応性基を有するノニオン性水溶性高分子から成り、当該ノニオン性水溶性高分子が、ポリアルキレングリコールかポリビニル系高分子である、又は、(d)水溶性モノマーとしてのポリエチレングリコール(メタ)アクリレートと、光重合開始剤と、光反応性基として1分子中に少なくとも2個のアジド基を有する光架橋剤とを含んでいる。
7)基体における物質を固定化する表面は、水との接触角が20°以上で80°未満の範囲内である、1)~6)の何れかに記載の基体。
8)上記水溶性ポリマー全体に対する上記光反応性基の含有量は、2.5モル%以上50モル%未満である、1)~7)の何れか一項に記載の基体。
9)上記物質がアレルゲンである1)~8)の何れかに記載の基体を備えた、アレルギー検査用又は抗体検査用のキット。
10)上記物質が抗体である1)~8)の何れかに記載の基体を備えた、サンドイッチ法によるバイオマーカー検査用のキット。
11)上記1)~8)の何れかに記載の基体、又は、9)若しくは10)に記載のキットを用いて、基体に固定化された物質と試料との相互作用を検査する方法。
(1)材料等
=基板(基体)=
ABS樹脂製の黒色基板(アズワンABS-B-050501)又は石英(Kenis 3-131-601)を使用した。基板の厚みは1mmであり、23mm×26mmになるように切断して、以下の実験に供した。
=コート剤(物質固定化剤)=
以下の三種類を調製した。
・多価架橋型(物質固定化剤(A)に相当)
ポリビニル型Az-PEG-1とも称し、日本国特許4630817号(国際公開第2004/088319号)の実施例1の方法に従い、製造した。すなわちナス型フラスコにN-アジドフェニルアクリル酸アミド、PEG(重合度n=8)モノメタクリレートを酢酸エチルに溶解させアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を入れて窒素で満たし密栓し、60℃、6時間攪拌した。加熱を止めてある程度溶媒を留去させた後ジエチルエーテルに移しソニケーターをかけた。固体を回収し、減圧乾燥を2時間行った。その結果、光反応性ポリ(エチレングリコールモノメタクリレート-N-アジドフェニルアクリル酸アミド)共重合体を得た。Az-PEG-1は、アジドフェニル基含有モノマーを10モル%含む光反応性の水溶性ポリマーである。
・多価架橋型(物質固定化剤(A)に相当)
オキシエチレン型Az-PEG-2とも称し、特開2020-132803号公報の実施例1の方法に従い、製造した。Az-PEG-2はアジドフェニル基含有モノマーを2.5モル%以上50モル%未満含む光反応性の水溶性ポリマーである。
・光反応付加型(物質固定化剤(B)に相当)
光反応性ヒアルロン酸(Hyal-Az)を、Macromol. Re., 21, 216 (2013) DOI 10.1007/s13233-013-1016-7の方法に従い合成した。ヒアルロン酸ナトリウム(100mg)を100mLの水に溶解し、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(92mg)と4-azidoaniline hydrochloride(99mg)を加えた。混合物を、pH7.0で暗室で攪拌しながら24時間室温で反応させた。その後、透析により精製を行って、光反応性ヒアルロン酸を得た。当該光反応性ヒアルロン酸はアジドフェニル基含有糖モノマーを10モル%含む。
・架橋剤混合型(物質固定化剤(C)に相当)
混合系Az-1とも称する。ポリマーとしてポリ(エチレングリコール)(平均分子量:9501050、Ardrich)を、光架橋剤として4,4’-ジアジドスチルベン-2,2’-ジスルホン酸(Fluka)を使用した。ポリマー9%と架橋剤1%で水溶液(水:エタノール=50vol%:50vol%)に溶かして、物質固定化剤(C)を調製した。
23mm×26mmになるように切断したABS基板又は石英にIpsolon(泉工業)でグロー放電処理(100w、90秒)を行った。グロー放電処理後に、スピンコーター(MIKASA MS-B100)で、上述のコート剤の濃度の異なる水溶液(水:エタノール=50vol%:50vol%)を70μL滴下し、回転数を変更してスピンコートした。
エリプソメトリを用いて、以下の通り、コート剤の膜厚測定を行った。
分光エリプソメータ(M-2000UI, J. A. Woollam, Co., Inc., Lincoln, NE, USA)を使用した。
測定波長範囲は250~1700nm、試料への光入射角は50°、60°、70°、データ積算回数100の条件で、コート剤塗布前のABS基板の中心付近で測定を行った。得られたエリプソメトリのデータ(Ψ及びΔ)に対して、Cauchyモデルを用いてフィッティングを行い、コート剤塗布前のABS基板の屈折率及び膜厚を決定した。Cauchyモデルは、透明な誘電体における屈折率の正常分散のみを考慮した現象論的モデルであるが、良好なフィッティング結果が得られたので、この黒色ABS基板の消衰係数kは無視できる程度に小さいと考えられ、解析では、k=0で近似(光吸収を無視)した結果を用いた。Cauchyモデルにおける屈折率は、n(λ)=A+B/λ2+C/λ4の形で記述され(λは試料に入射する光の波長)、係数A、B、Cをフィッティングにより決定した。
そして、コート剤の濃度とスピンコートの回転数を一定にすることで、石英基板上でもABS樹脂上でも同程度の膜厚になることを確認した。製膜条件と膜厚の関係を求め基準とした。
さらに、これらエリプソメータで得た膜厚は、反射型共焦点レーザ顕微鏡(オリンパスOLS4100)を用いた測定でも同程度であることを確認した。
タンパク質[Biotin化BSA:ビオチン標識試薬Biotin Sulfo-OSu、DOJINDO製品コードB319を用いてBSAにBiotin標識を行ったもの(日本ケミファ社製)、またはウサギIgG(Sigma社)]の濃度100μg/mLのスポット溶液を準備し、上述のコート剤の水溶液をスピンコートしたABS基板に、ピンアレイヤー(BioRobotics MicroGridII compact)でマイクロスポットした。
実施例1と同様の方法で、タンパク質と標識抗体との相互作用の検出を行った。但し、グロー放電処理に換えて、プラズマ処理装置(Samco プラズマクリーナーPC-300)を用いたプラズマ処理を行った。さまざまなプラズマ処理で、コート剤塗布前のABS基板の表面について、水との接触角を測定した。また、コート剤としては、オキシエチレン型Az-PEG-2とポリビニル型Az-PEG-1(物質固定化剤(A))を用い、その濃度は1.0wt/vol%であった。成膜は、10nmの膜厚となる条件で行った。
実施例1と同様の方法で、タンパク質と標識抗体との相互作用の検出を行った。グロー放電処理に換えて、プラズマ処理(プラズマ処理装置Samco プラズマクリーナーPC-300を用いて10W、10秒処理)を行った。コート剤としては、ポリビニル型Az-PEG-1(物質固定化剤(A))を用い、その濃度は1.0wt/vol%であった。但し、ピンアレイヤーでマイクロスポットをするスポット溶液中に、増粘剤としてエチレングリコ―ルを添加した。その結果、表11に示すように、液滴のサイズ(マイクロスポットのサイズ)を安定化することができ、スポット同士が接近し測定困難になるようなことがなく、CV値を減少させることができた。
Claims (11)
- 物質を固定化する表面に、物質固定化剤の層が形成されている基体であって、
上記物質固定化剤は、光反応性基を有しており、水溶性ポリマー、又は、重合によって水溶性ポリマーとなる水溶性モノマーを含んでおり、
物質固定化剤の上記層の厚さが3nm以上で500nm未満の範囲内である、基体。 - 物質固定化剤は、以下の(A)、(B)、(C)、又は、(D)である、請求項1に記載の基体:
(A)上記水溶性ポリマーが1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有し、分子として電気的に中性なポリマーから成る、又は、ポリオキシエチレン構造若しくはポリオキシアルキレン構造を含む主鎖を有する;
(B)上記水溶性ポリマーが1分子に少なくとも2個の光反応性基を有する、水溶性合成高分子、又は水溶性天然高分子誘導体である;
(C)1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有する光架橋剤と、分子として電気的に中性な上記水溶性ポリマーとを含んでいる;
(D)分子として電気的に中性であり、重合性基を有する水溶性モノマーと、光重合開始剤と、1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有する光架橋剤とを含んでいる。 - 物質固定化剤の上記層を介して、上記物質が固定化されている、請求項1又は2に記載の基体。
- 上記物質が固定化されている、請求項3に記載の基体。
- 上記物質が、ポリペプチド、酵素、多糖類、核酸、脂質並びに細胞及びその構成要素から成る群から選ばれる、請求項1~4のいずれか1項に記載の基体。
- 物質固定化剤は、以下の(b)、(c)、又は、(d)である、請求項2~5のいずれか1項に記載の基体:
(b)前記水溶性ポリマーが、1分子中に少なくとも2個の光反応性基を有するノニオン性水溶性高分子から成り、当該ノニオン性水溶性高分子が、ポリアルキレングリコールかポリビニル系高分子である;
(c)1分子中に少なくとも2個の上記光反応性基を有する光架橋剤と、分子として電気的に中性な上記水溶性ポリマーとを含んでいる;
(d)水溶性モノマーとしてのポリエチレングリコール(メタ)アクリレートと、光重合開始剤と、光反応性基として1分子中に少なくとも2個のアジド基を有する光架橋剤とを含んでいる。 - 基体における物質を固定化する表面は、水との接触角が20°以上で80°未満の範囲内である、請求項1~6の何れか一項に記載の基体。
- 上記水溶性ポリマー全体に対する上記光反応性基の含有量は、2.5モル%以上50モル%未満である、請求項1~7の何れか一項に記載の基体。
- 上記物質がアレルゲンである請求項1~8の何れか1項に記載の基体を備えた、アレルギー検査用又は抗体検査用のキット。
- 上記物質が抗体である請求項1~8の何れか1項に記載の基体を備えた、サンドイッチ法によるバイオマーカー検査用のキット。
- 請求項1~8の何れか一項に記載の基体、又は、請求項9若しくは10に記載のキットを用いて、基体に固定化された物質と試料との相互作用を検査する方法。
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