WO2021256181A1 - アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2021256181A1
WO2021256181A1 PCT/JP2021/019651 JP2021019651W WO2021256181A1 WO 2021256181 A1 WO2021256181 A1 WO 2021256181A1 JP 2021019651 W JP2021019651 W JP 2021019651W WO 2021256181 A1 WO2021256181 A1 WO 2021256181A1
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solvent
formula
acid
group
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PCT/JP2021/019651
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Inventor
貴彦 村田
章 西山
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株式会社カネカ
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aminoalkyltetrahydropyran derivative used for the treatment and / or prevention of pain, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a method is known in which a trans isomer is isomerized, and the ester is converted to an alcohol derivative by reduction, substituted with a dimethylamino group via sulfonylation, and then demethylated (Patent Document 1). ).
  • a first object of the present invention is to provide a method for producing an aminoalkyltetrahydropyran derivative without using production conditions unsuitable for industrial scale production such as reaction at ⁇ 78 ° C.
  • a second object of the present invention is to provide a method for producing aminoalkyltetrahydropyran in high yield. The present invention only needs to be able to achieve one of the first object and the second object, and it is preferable that both can be achieved.
  • the present inventors have made an aminoalkyltetrahydro that can be synthesized in high yield without requiring low temperature conditions such as ⁇ 78 ° C. by reacting an amine compound having a sulfonylated phenol skeleton with a base.
  • a method for producing a pyran derivative and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • Amine compound (2) (hereinafter, may be referred to as compound (2)), Alternatively, a production method in which a salt thereof is reacted with a base to convert it into an aminoalkyltetrahydropyran derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a salt thereof is reacted with a base to convert it into an aminoalkyltetrahydropyran derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [2] The production method according to [1], wherein the amine compound (2) or a salt thereof is reacted with a base under an aqueous solvent.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • the disulfonyl compound (4) represented by the above (hereinafter, may be referred to as compound (4)) is converted, and subsequently.
  • the phenol derivative (3) has the following general formula (5); (In the formula, R 1 to R 3 , * 1 and * 2 are the same as described above.)
  • the feature is that it has a step of being manufactured from an alcohol derivative (5) (hereinafter, may be referred to as compound (5)). [7].
  • the aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) has the following formula (6a); 3-[(3R, 4R) -3- (dimethylaminomethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenol, 3-[(3S, 4S) -3- (dimethylaminomethyl) tetrahydropyran-4-yl] Il]
  • an aminoalkyltetrahydropyran derivative can be produced without using production conditions unsuitable for industrial scale production such as reaction at ⁇ 78 ° C. According to the present invention, an aminoalkyltetrahydropyran derivative can be produced in high yield.
  • the aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) which is the product of the present invention, has the following formula (1a); (In the equation, * 1 and * 2'represent an asymmetric carbon, the main product is an enantiomer of the trans form or a mixture thereof, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are the same as described above. Hereafter, it may be referred to as compound (1a).) Or the following formula (1b); (In the formula, * 1 and * 2 ′′ represent asymmetric carbons, the main product is a cis-form enantiomer or a mixture thereof, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are the same as described above.
  • the aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) is preferably a trans-enantiomer or a mixture thereof.
  • the trans and cis are related to a phenyl group bonded to carbon of * 1 and an extracyclic methylene group bonded to carbon of * 2 (methylene group of compound (1a) and aminomethyl group in the example of compound (1b)). Determined based on.
  • the above-mentioned "mixture thereof” means, for example, a mixture of enantiomers, and may be either an equal amount mixture (racemic mixture) of enantiomers or a non-equal mixture.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • the unsubstituted alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like.
  • substituent of the substituted alkyl group examples include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, a hydroxyamino group and an alkylamino group having 1 to 12 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a
  • R 2 and R 3 independently represent substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms. Specific examples of these groups are the same as exemplified in the description of the R 1. Further, examples of the substituent which may be possessed by the alkyl group and the number is the same as in the case of the R 1.
  • R 2, is preferably as R 3 preferably is a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl group, more preferably a hydrogen atom, or a methyl group. It is preferable that R 2 and R 3 are the same.
  • R 4 and R 5 independently represent substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms. Specific examples of the alkyl groups represented by R 4 and R 5 are the same as those in the above description of R 1. Further, examples of the substituent which may be possessed by the alkyl group and the number is the same as in the case of R 1. R 4, preferably unsubstituted alkyl group is preferable as R 5, more preferably a methyl group.
  • the amine compound (2) which is a precursor in the present invention has the following formula (2a); (In the formula, * 1 and * 2', R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and Q are the same as described above.
  • the compound (2a) may be referred to as a compound (2a).
  • the following formula (2b); (In the formula, * 1 and * 2 ′′, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and Q are the same as described above.
  • they may be referred to as compound (2b).
  • trans and cis and the meaning of "mixture thereof" are the same as those of compound (1a) and compound (1b).
  • the amine compound (2) is more preferably a trans-enantiomer or a mixture thereof (compound (2a)).
  • the sulfonyl group include an alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a trifluoromethanesulfonyl group, wherein a halogen atom may be bonded to the alkane moiety; a benzenesulfonyl group, p-.
  • the sulfonyl group is preferably a methanesulfonyl group or a p-toluenesulfonyl group, and more preferably a methanesulfonyl group.
  • the aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced in high yield while avoiding a methylation reaction.
  • the amine compound (2) or a salt thereof is aminated by aminating the disulfonyl compound (4) obtained by disulfonylating the phenol derivative (3) (for example, by reacting with a secondary amine).
  • the amine compound (2) or a salt thereof is aminated by aminating the disulfonyl compound (4) obtained by disulfonylating the phenol derivative (3) (for example, by reacting with a secondary amine).
  • the phenol derivative (3) has the following formula (3a); (In the formula, * 1 and * 2', R 1 , R 2 , and R 3 are the same as described above. Hereinafter, they may be referred to as compound (3a).
  • Compound (3a) is a trans-form enantiomer or a mixture thereof. be.)
  • the following formula (3b) (In the formula, * 1 and * 2 ′′, R 1 , R 2 , and R 3 are the same as described above. Hereinafter, they may be referred to as compound (3b).
  • Compound (3b) is a cis-form enantiomer or a mixture thereof.
  • the compound represented by) is preferable.
  • the distinction between trans and cis and the meaning of "mixture thereof" are the same as those of compound (1a) and compound (1b).
  • the phenol derivative is more preferably a trans-enantiomer or a mixture thereof (compound (3a)).
  • the disulfonyl compound (4) has the following formula (4a); (In the formula, * 1 and * 2', R 1 , R 2 , R 3 , and Q are the same as described above.
  • the compound (4a) may be referred to.
  • the compound (4a) is a trans-form enantiomer or a trans form thereof. It is a mixture.
  • they may be referred to as compound (4b).
  • Compound (4b) may be a cis-form enantiomer or The mixture is preferably represented by).
  • the distinction between trans and cis and the meaning of "mixture thereof" are the same as those of compound (1a) and compound (1b).
  • the disulfonyl compound is preferably a trans-enantiomer or a mixture thereof (compound (4a)).
  • the amine compound can be produced in high yield by aminating the disulfonyl compound (4) obtained from the phenol derivative (3) in the present invention.
  • the phenol derivative (3) can be produced, for example, by demethylating the alcohol derivative (5).
  • the alcohol derivative (5) has the following formula (5a); (In the formula, * 1 and * 2', R 1 , R 2 , and R 3 are the same as described above. Hereinafter, they may be referred to as compound (5a).
  • Compound (5a) is a trans-enantiomer or a mixture thereof. be.)
  • compound (5b) Compound (5b) is a cis-form enantiomer or a mixture thereof.
  • the compound represented by) is preferable.
  • the distinction between trans and cis and the meaning of "mixture thereof" are the same as those of compound (1a) and compound (1b).
  • the alcohol derivative (5) is preferably a trans-enantiomer or a mixture thereof (compound (5a)).
  • the following formula (6a) is more preferable as the alcohol derivative (6); 3-[(3R, 4R) -3- (dimethylaminomethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenol, 3-[(3S, 4S) -3- (dimethylaminomethyl) tetrahydropyran-4-yl] Il] Phenol, or a mixture of the two enantiomers.
  • the demethylation reaction from the alcohol compound (5) in the present invention does not require low temperature conditions unsuitable for industrial scale production such as a reaction at ⁇ 78 ° C., and the phenol derivative can be obtained in high yield. Can be manufactured.
  • Step 1 A step of producing an aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof from an amine compound (2) or a salt thereof. (In the formula, * 1 and * 2, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and Q are the same as described above.) This step is a step of producing compound (1) by allowing a base to act on compound (2) or a salt thereof in a solvent.
  • the reaction solvent in this step is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and is, for example, water; an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, ethylene glycol; benzene, toluene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as: Pentan, hexane, heptane, aliphatic hydrocarbon solvents such as methylcyclohexane; halogen solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like; ethyl acetate.
  • Ester solvent such as isopropyl acetate, tert-butyl acetate; Sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide; Amido solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; Urea solvent such as dimethyl propylene urea; Hexa A phosphonic acid triamide solvent such as methylphosphonic acid triamide; a ketone solvent such as acetone and methyl ethyl ketone; a nitrile solvent such as acetonitrile and propionitrile can be used.
  • Water, tert-butanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran is preferable, and water is more preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited. When two or more types are used in combination, it is preferably a mixed solvent of water and a solvent other than water.
  • the upper limit is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (2) or a salt thereof. It is less than the weight.
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (2) or a salt thereof. Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • the bases used for hydrolysis in this step include triethylamine, trin-butylamine, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.
  • Tertiary amines such as octane
  • metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide
  • lithium carbonate Metallic carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Metallic hydrogen carbonates such as lithium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate
  • Metal alkoxides such as ethoxydo, lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide
  • metal hydrides such as sodium hydride can be mentioned.
  • It is preferably a metal hydroxide or a metal alkoxide, more preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide or calcium hydroxide, and even more preferably hydroxide. It is sodium or potassium hydroxide, and particularly preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 50 times the molar amount of the compound (2) or a salt thereof, and more preferably 1 to 20 times the molar amount.
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 40 to 150 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C., still more preferably 40 to 100 ° C. for the purpose of suppressing side reactions while shortening the reaction time. Is.
  • the reaction time of this step is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably 0.001 to 72 hours, and more preferably 0.1 to 48 hours.
  • the mixing order and mixing method of the compound (2) or a salt thereof, the base, and the reaction solvent are not particularly limited.
  • a general treatment for obtaining the target product from the reaction solution may be performed.
  • water is added to the reaction solution after completion of the reaction as needed to prepare a basic aqueous solution containing the desired product, which is a general organic solvent such as methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-. It is advisable to perform a washing operation for recovering the target substance to the aqueous layer side using methyl tetrahydrofuran or the like.
  • an extraction solvent generally used for the basic aqueous solution containing the target substance For example, methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and the like are added, and an acid is added.
  • an acid By adding an acid, the basic aqueous solution containing the target substance becomes a basic, neutral or acidic aqueous solution, and the target substance is extracted to the extraction solvent side to obtain an extract.
  • Examples of the acid include hydrogen sulfates such as sodium hydrogen sulfate and potassium hydrogen sulfate; dihydrogen phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate; hydrogen fluoride, hydrogen chloride, and hydrogen bromide.
  • Inorganic acids such as hydrogen iodide, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid, boric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, pivalic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acid, L-tartrate acid, D-tartrate acid.
  • the basic, neutral or acidic aqueous solution is preferably pH 5 to 11, more preferably pH 6 to 9.5 or less, and particularly preferably pH 6.5 to 10.
  • the organic layer may be recovered by an extraction treatment in which the acid and the extraction solvent (organic solvent) are added, and the extraction solvent may be added again to the once removed aqueous layer to re-extract the target product.
  • the once removed aqueous layer may be basic, neutral, or acidic, but if it is acidic (particularly acidic with a pH of 5 or less) (that is, an acidic aqueous solution containing a target substance), the acidic aqueous solution is used.
  • the general extraction solvent methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrachloride, etc.
  • a base for example, the above-mentioned methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrachloride, etc.
  • a base similar to the above-mentioned base used for hydrolysis preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide).
  • the pH can be adjusted to the above-mentioned preferable range by adding a base to the acidic aqueous solution (more preferably, it can be a basic aqueous solution), and the solution in which the target substance is dissolved in an extraction solvent (organic solvent) by layer separation (extraction). Liquid) is obtained.
  • the obtained extract (organic layer) is obtained by distilling off the extraction solvent by an operation such as heating under reduced pressure to obtain the desired product.
  • the target product thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps, but is further purified by general purification methods such as crystallization, column chromatography, and activated carbon treatment for the purpose of increasing the purity. The purity may be increased.
  • the solvent (hereinafter referred to as crystallization solvent) used for crystallization of the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as compound (1) or a salt thereof) is not particularly limited, and is an alcohol solvent. , Ether-based solvent, aliphatic hydrocarbon-based solvent, aromatic hydrocarbon-based solvent, ketone-based solvent, ester-based solvent, nitrile-based solvent. Specific examples of these include the solvents exemplified as the reaction solvent. Alcohol-based solvents and nitrile-based solvents are preferable, ethanol, isopropanol and acetonitrile are more preferable, and acetonitrile is particularly preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the weight of the crystallization solvent is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less with respect to the compound (1) or a salt thereof.
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (1) or a salt thereof. Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • the method for performing crystallization is not particularly limited, and examples thereof include the following methods, which may be appropriately selected depending on the combination of organic solvents.
  • A A method in which the compound (1) or a salt thereof is dissolved in an organic solvent and then cooled to crystallize.
  • B A method in which the compound (1) or a salt thereof is dissolved in an organic solvent and then crystallized by adding a product solvent or concentrating and substituting with a poor solvent.
  • C A method of mixing the compound (1) or a salt thereof in an organic solvent and reslurrying the compound (1).
  • the methods (a), (b), or (c) may be combined as appropriate for crystallization. Further, a seed crystal may be added at the time of crystallization.
  • the implementation temperature in the crystallization methods of (a) to (c) above is not particularly limited, but may be appropriately selected depending on the type of solvent used, and the solvent or mixed solvent type to be used is preferably the compound (1). Alternatively, the temperature may be set below the temperature at which the salt dissolves, depending on the target precipitation amount and crystal quality.
  • the compound (1) or a salt thereof precipitated by the crystallization method of (a) to (c) above can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation.
  • a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation.
  • the mother liquor remains in the income crystals and the purity of the crystals decreases, the quality can be improved by further washing with an organic solvent, if necessary.
  • Step 2 A step of converting the phenol derivative (3) to the disulfonyl compound (4) and subsequently producing the compound (2) or a salt thereof. (In the formula, * 1 and * 2, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and Q are the same as described above.)
  • Disulfonylation Step the phenol derivative represented by the above formula (3) is treated with a sulfonylating agent in the presence of a base in a solvent to produce the disulfonyl compound represented by the above formula (4). It is a process to do.
  • the reaction solvent in this step is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents, halogen solvents, ether solvents and the like. Specific examples of these include the solvent exemplified as the reaction solvent in step 1. It is preferably an aromatic hydrocarbon solvent or a halogen solvent, and particularly preferably toluene or methylene chloride. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (3).
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (3). Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • Examples of the base used for disulfonylation in this step include tertiary amines, metal hydroxides, metal bicarbonates, metal alkoxides, metal hydrides and the like. Specific examples of these include the bases exemplified as the bases used for hydrolysis in step 1. It is preferably a tertiary amine, more preferably triethylamine, tri-n-butylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, diisopropylethylamine, and particularly preferably triethylamine.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 50 times the molar amount of the compound (3), and more preferably 1 to 20 times the molar amount.
  • Examples of the sulfonylating agent in this step include halides (chlorides, bromides, etc.) of the sulfonyl group represented by Q, acid anhydrides, and the like.
  • halides chlorides, bromides, etc.
  • Examples thereof include p-chlorobenzenesulfonyl, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl anhydride, and (+) -10-kanfersulfonyl chloride. It is more preferably methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, and even more preferably methanesulfonyl chloride.
  • the amount of the sulfonylating agent used is preferably 0.1 to 50 times the molar amount of the compound (3), and more preferably 2 to 10 times the molar amount.
  • the reaction temperature for disulfonylation in this step is preferably ⁇ 40 to 80 ° C., more preferably ⁇ 20 to 50 ° C. for the purpose of suppressing side reactions while shortening the reaction time.
  • the reaction time for disulfonylation in this step is not particularly limited and may be appropriately set, but is preferably 0.001 to 24 hours, more preferably 0.1 to 12 hours.
  • the mixing order and mixing method of the compound (3), the base, the sulfonylating agent, and the reaction solvent are not particularly limited.
  • a general treatment for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • water is added to the reaction solution after the reaction is completed for washing, or if necessary, an acid aqueous solution such as a hydrochloric acid aqueous solution, a sulfuric acid aqueous solution, or an ammonium chloride aqueous solution is added for washing.
  • extraction may be carried out using a general extraction solvent such as toluene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and the like.
  • the target product is obtained by distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the obtained extract by operations such as depressurization and heating.
  • the target product thus obtained has sufficient purity to be used in the subsequent step, but is subjected to fractional distillation or a column for the purpose of further increasing the yield of the subsequent step or the purity of the compound obtained in the subsequent step. Purity may be further increased by general purification methods such as chromatography, activated carbon treatment, and crystallization.
  • This step is a step of reacting the compound (4) with a secondary amine in a solvent to produce the compound (2) or a salt thereof.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include water, an amide-based solvent, and an ether-based solvent. Specific examples of these include the solvent exemplified as the reaction solvent in step 1. Water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide is preferable, and water is more preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (4).
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (4). Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • Examples of the secondary amine used for the amination in this step include NHR 4 R 5 (in the formula, R 4 and R 5 are the same as described above), and examples thereof include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, and diisopropylamine. It is dibutylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, preferably dimethylamine. Since dimethylamine is a gas and difficult to handle, dimethylamine hydrochloride or an aqueous solution of dimethylamine may be used instead. A dimethylamine aqueous solution is particularly preferable.
  • the amount of the secondary amine used is preferably 0.1 to 100 times the molar amount, more preferably 1 to 50 times the molar amount, and particularly preferably 20 times the molar amount of the compound (4).
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 40 to 150 ° C., more preferably ⁇ 20 to 120 ° C., still more preferably 40 to 100 ° C. for the purpose of suppressing side reactions while shortening the reaction time. ..
  • the reaction time of this step is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably 0.001 to 72 hours, and more preferably 0.1 to 48 hours.
  • the mixing order and mixing method of the compound (4), the secondary amine and the reaction solvent are not particularly limited.
  • the treatment after the reaction is completed, nothing is particularly performed and the process may proceed to the subsequent step, or a general treatment for obtaining the target product from the reaction solution may be performed.
  • a general extraction solvent such as methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran or the like in the reaction solution after the reaction is completed.
  • the extract (organic layer) containing the target product thus obtained, water and an acid are added to the extract for the purpose of further increasing the yield of the subsequent step or the purity of the compound obtained in the subsequent step.
  • it By making it acidic, it may be obtained as an acidic aqueous solution (aqueous layer) containing the target substance.
  • Organic impurities can be reduced by converting the target product to the aqueous layer side.
  • Examples of the acid to be added to the extract containing the target compound (2) include hydrogen sulfates such as sodium hydrogensulfate and potassium hydrogensulfate; and diphosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate. Hydrogen salts; Inorganic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid, boric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, pivalic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, Carbodies such as trifluoroacetic acid, oxalic acid, L-tartrate acid, D-tartrate acid, mandelic acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or camphor-sulfonic acid, and more.
  • Hydrogen salts
  • the acidic aqueous solution is preferably pH 7 or less, more preferably pH 6 or less, and particularly preferably pH 5 or less.
  • extraction solvents generally used for the acidic aqueous solution containing the target substance such as methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-
  • An extract (organic layer) can be obtained by adding methyl tetrahydrofuran or the like and adding a base to make a basic aqueous solution.
  • Examples of the base added to the acidic aqueous solution containing the target substance include tertiary amines, metal hydroxides, metal bicarbonates, metal alkoxides, and the like. Specific examples of these include the bases exemplified as the bases used for hydrolysis in step 1. It is preferably a metal hydroxide, more preferably sodium hydroxide. Since solid sodium hydroxide is solid, deliquescent, and difficult to handle, an aqueous sodium hydroxide solution may be used instead.
  • the basic aqueous solution is preferably pH 7 or higher, more preferably pH 8 or higher, and particularly preferably pH 9 or higher.
  • the obtained extract can be obtained as a target product by distilling off the extraction solvent by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the salt of the compound (2) may be obtained by removing water from the acidic aqueous solution containing the target product without acquiring the target product on the organic layer side.
  • the target product (compound (2) or a salt thereof) thus obtained has sufficient purity to be used in a subsequent step, but for the purpose of increasing the purity, crystallization, column chromatography, activated carbon treatment, etc. The purity may be further increased by the general purification method of.
  • the solvent used for crystallization of the compound (2) is not particularly limited, and is an alcohol solvent, an ether solvent, an aliphatic hydrocarbon solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, a ketone solvent, an ester solvent, and a nitrile solvent.
  • solvents include solvents. Specific examples of these include the solvent exemplified as the reaction solvent in step 1.
  • An alcohol-based solvent, an aliphatic hydrocarbon-based solvent is preferable, and ethanol is more preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (2).
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (2). Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • the same method as the crystallization method for the compound (1) can be used.
  • the method for drying the crystals can be the same as the method for drying the compound (1).
  • Step 3 A step of producing the compound (3) from the alcohol derivative (5). (In the formula, * 1 and * 2, R 1 , R 2 , and R 3 are the same as described above.) This step is a step of producing the compound (3) by allowing an acid and a scavenger to act on the alcohol derivative (5) represented by the formula (5) in a solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and is an aromatic hydrocarbon solvent, an aliphatic hydrocarbon solvent, a halogen solvent, an ester solvent, a sulfoxide solvent, an amide solvent, and a urea solvent. , Phosphonic acid triamide solvent, ketone solvent, nitrile solvent and the like can be used. Specific examples of these include the solvent exemplified as the reaction solvent in step 1. It is preferably an aromatic hydrocarbon solvent or a halogen solvent, and particularly preferably toluene or methylene chloride. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (5).
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (5). Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • the acids used in this step include boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide and the like, and Lewis acids such as aluminum chloride (III) and aluminum bromide (III) and the like.
  • Lewis acids such as aluminum chloride (III) and aluminum bromide (III) and the like.
  • aluminum chloride (III) preferably aluminum chloride (III).
  • boron trifluoride a boron trifluoride diethyl ether complex may be used.
  • the amount of the acid used is preferably 0.01 to 20 times the molar amount of the compound (5), and more preferably 0.1 to 10 times the molar amount.
  • Examples of the scavenger used in this step include thiols such as methanethiol, ethanethiol, butanethiol, octanethiol, dodecanethiol and thioglycolic acid; and thioethers such as dimethylsulfide, diethylsulfide, tetrahydrothiophene and thioanisole. It is preferably a thiol, and more preferably a thiol having about 6 to 15 carbon atoms such as 1-dodecanethiol.
  • the amount of the scavenger used is preferably 0.01 to 20 times the molar amount of the compound (5), and more preferably 0.1 to 10 times the molar amount.
  • reaction temperature in this step is preferably ⁇ 40 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 150 ° C., and particularly preferably ⁇ 10 to 50 ° C. for the purpose of suppressing side reactions while shortening the reaction time. °C.
  • the reaction time of this step is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably 0.001 to 72 hours, and more preferably 0.1 to 48 hours.
  • the mixing order and mixing method of the compound (5), the acid, the scavenger, and the reaction solvent are not particularly limited.
  • a general treatment for obtaining the target product from the reaction solution may be performed.
  • water may be added to the reaction solution after completion of the reaction, and the extraction operation may be carried out using a general extraction solvent such as methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran or the like.
  • an inorganic salt such as sodium chloride may be added for the purpose of improving the extraction efficiency of the target product.
  • the inorganic salt may be a solid, or an aqueous solution of the inorganic salt whose concentration is not particularly limited may be used.
  • the extract containing the target product thus obtained, water and an aqueous solution of a base or a base are added to the extract for the purpose of further increasing the yield of the subsequent step or the purity of the compound obtained in the subsequent step.
  • it By making it basic, it may be obtained as a basic aqueous solution containing a target substance.
  • the base added to the extract examples include tertiary amines, metal hydroxides, metal bicarbonates, metal alkoxides, and the like. Specific examples of these include the bases exemplified as the bases used for hydrolysis in step 1. It is preferably a metal hydroxide, more preferably sodium hydroxide. Since solid sodium hydroxide is solid, deliquescent, and difficult to handle, an aqueous sodium hydroxide solution may be used instead.
  • the basic aqueous solution is preferably pH 7 or higher, more preferably pH 8 or higher, and particularly preferably pH 9 or higher.
  • extraction solvents generally used for the basic aqueous solution containing the target product such as methylene chloride, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, are used.
  • Etc. and an acid is added to make an acidic aqueous solution, whereby an extract can be obtained.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid and boric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, pivalic acid and chloroacetic acid. , Trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, L-tartrate acid, D-tartrate acid, mandelic acid and other carboxylic acids; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or camphor-sulfonic acid. And more preferably hydrogen chloride. Since hydrogen chloride is a gas and difficult to handle, hydrochloric acid may be used instead.
  • inorganic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, nitrate,
  • the acidic aqueous solution is preferably pH 7 or less, more preferably pH 6 or less, and particularly preferably pH 5 or less.
  • the obtained extract may be washed by adding water or an aqueous solution such as an aqueous solution of sodium chloride.
  • the target product is obtained by distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps, but is further purified by general purification methods such as crystallization, column chromatography, and activated carbon treatment for the purpose of increasing the purity. May be increased.
  • the solvent used for crystallization of the compound (3) is not particularly limited, and is an ether solvent such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahexyl, tert-butylmethyl ether, cyclopentylmethyl ether, diethyl ether, etc .; alcohol solvent, aliphatic carbonization.
  • examples thereof include hydrogen-based solvents, aromatic hydrocarbon-based solvents, ketone-based solvents, ester-based solvents, and nitrile-based solvents. Specific examples of these include the solvent exemplified as the reaction solvent in step 1.
  • An alcohol-based solvent, a nitrile-based solvent is preferable, and acetonitrile is more preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less the weight of the compound (3).
  • the lower limit is preferably 0.1 times by weight or more, and more preferably 0.5 times or more by weight with respect to the compound (2). Within such a range, the cost is not too high and the post-processing is simple.
  • the same method as the crystallization method for the compound (1) can be used.
  • the method for drying the crystals can be the same as the method for drying the compound (1).
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • Measuring equipment Waters ACQUITY UPLC H-Class Column: BEH (50 x 2.1 mm, 1.7 ⁇ m) Flow velocity: 0.74 ml / min Detection wavelength: 190-400 nm Injection volume: 10 ⁇ l Column temperature: 40 ° C Mobile phase A: 0.1% formic acid / H 2 O Mobile phase B: 0.1% formic acid / acetonitrile gradient conditions (mobile phase B concentration, time): 10% (0 minutes) ⁇ 90% (4.5 minutes) ⁇ 10% (4.5-5.0 minutes) Mass spectrometry: ESI (Electrospray Ionization)
  • the nuclear magnetic resonance spectrum (hereinafter referred to as 1 H NMR) uses tetramethylsilane as a standard substance and is expressed in ⁇ value (ppm).
  • Deuterated chloroform (hereinafter referred to as CDCl 3 ) was used as the measurement solvent.
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine (TfO) 2 O: Trifluoromethanesulfonic anhydride
  • NaOMe Sodium methoxide
  • THF Tetrahydrofuran
  • LiAlH 4 Lithium aluminum hydride
  • Methyl 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3,6-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (8) (124.8 g, net content 73.4 g, 252.9 mmo) was added to 1,4-dioxane ( It was dissolved in 400 g), and 3-methoxyphenylboronic acid (40.4 g, 265.5 mmol) and potassium carbonate (52.4 g, 379.4 mmol) were added and suspended. After nitrogen substitution, [1,1'-bis (diphenylphosphinoferrocene)] dichloropalladium (II) (1.9 g, 2.5 mmol) was added, heated to 110 ° C., and stirred overnight under reflux.
  • II 1,1'-bis (diphenylphosphinoferrocene)
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Water (300 g) and ethyl acetate (100 g) were added to the concentrate and mixed, and then the organic layer (organic layer A) was recovered by layer separation.
  • the aqueous layer after layer separation was washed twice with ethyl acetate (200 g), and the obtained washing liquid (organic layer) was mixed with the organic layer (organic layer A) and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and added to a 10% aqueous ammonium chloride solution (419.4 g). After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (419.4 g) was added and mixed, and the layers were separated to obtain an organic layer (organic layer A). The aqueous layer after layer separation was washed with ethyl acetate (419.4 g). The obtained cleaning liquid (organic layer) was mixed with the organic layer (organic layer A).
  • Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the aqueous layer obtained by removing the organic layer, adjusted to pH 7, ethyl acetate (180.0 g) is added and mixed, adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and the layers are separated and organic.
  • the layer (organic layer B) was recovered.
  • the aqueous layer after layer separation is washed with ethyl acetate (180.0 g), the obtained washing liquid (organic layer) is mixed with the organic layer (organic layer B), and then the mixed liquid is 20% saline (31.3 g).
  • the reaction mixture was washed twice with a 10% aqueous ammonium chloride solution (310.0 g) to remove the aqueous layer, and then the organic layer was washed twice with water (310.0 g) to remove the aqueous layer.
  • the compound (12a) was obtained as an oil (43.4 g) by concentrating the organic layer under reduced pressure.
  • Methanesulfonic acid [[(3R, 4R) -4- (3-methylsulfonyloxyphenyl) tetrahydropyran-3-yl] methyl] and methanesulfonic acid [[(3S, 4S) -4- (3-methylsulfonyloxy)]
  • a 50% aqueous solution of dimethylamine (74.0 g, pure content 37.0 g, 820.1 mmol) was added to a mixture (12a) (43.4 g) of phenyl) tetrahydropyran-3-yl] methyl]
  • the mixture was stirred overnight at 80 ° C. did.
  • the reaction mixture was cooled to 20 ° C.
  • Methanesulfonic acid [3-[(3R, 4R) -3- (dimethylaminomethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenyl] and methanesulfonic acid [3-[(3S, 4S) -3- (dimethylaminomethyl))
  • Add water 50.0 g) to a 2-methyltetratetrasolution solution (55.8 g) of the mixture (13a) of tetrahydropyran-4-yl] phenyl] and mix to mix, and mix with 30% sodium hydroxide (41.0 g, pure content). 12.3 g, 307.6 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 22.5 hours.
  • the reaction mixture is cooled to 20 ° C., water (85.4 g) and dichloromethane (85.4 g) are added for washing and layer separation, and the target substance is placed on the aqueous layer side. Collected. The obtained aqueous layer was washed with dichloromethane (85.4 g), separated into layers, and the target substance was recovered again on the aqueous layer side.
  • Dichloromethane (85.4 g) is added to the aqueous layer after layer separation, the pH is adjusted to 8 using potassium dihydrogen phosphate, and the aqueous layer (aqueous layer A) is separated and removed to the organic layer side (organic layer A). The target product was extracted.
  • dichloromethane (85.4 g) was added to the aqueous layer A, and the target substance was re-extracted on the organic layer side (organic layer B).
  • filter filtration (pore size 1 ⁇ m) was performed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Acetonitrile (82.9 g) was added to the concentrate, the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours, cooled to 0 ° C., the solid and the mother liquor were separated by filter filtration, and the solid was washed with cold acetonitrile. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C.
  • the aminoalkyltetrahydropyran derivative (1) produced by the present invention can be used as an active ingredient for use in the treatment and / or prevention of pain.

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Abstract

本発明は、痛みの治療及び／又は予防に用いられるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。本発明は、下記式（２）で表される化合物又はその塩を塩基と反応させ、下記式（１）で表されるアルキルテトラヒドロピラン誘導体又はその薬学的に許容される塩に変換する製造方法である。

Description

アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体の製造方法
　本発明は、痛みの治療及び／又は予防に用いられるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体、その塩、又は、それらの水和物の製造法に関する。
　痛みの治療及び／又は予防に用いられるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体の製造方法としては、４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル及びアリールボロン酸によるカップリング反応で４－（３－メトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチルに変換し、水素添加反応によってオレフィンを還元した後、塩基存在下でシス体からトランス体に異性化を行い、更にエステルの還元によるアルコール誘導体への変換、スルホニル化を経由したジメチルアミノ基への置換、次いで脱メチル化させることにより誘導する方法が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
国際公開第２０１９／１５６０７４号パンフレット
　しかしながら、特許文献１に記載された方法は、メトキシフェノールの脱メチル化反応を工業規模での製造には適さない－７８℃という低温条件で行っており、且つ収率が極端に低いため、工業規模でアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体を提供するには不適である。また、スルホニル基からジメチルアミノ基への置換効率も悪いため、効率的な製造方法とは言い難い。
　本発明の第１の目的は、－７８℃での反応のような工業規模で製造するには適さない製造条件を用いることなく、アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体を製造する方法を提供することにある。
　本発明の第２の目的は、アミノアルキルテトラヒドロピランを高収率で製造する方法を提供することにある。
　本発明は、第１の目的及び第２の目的の片方を達成できればよく、両方を達成できることが好ましい。
　本発明者らは鋭意検討の結果、スルホニル化されたフェノール骨格を有するアミン化合物を塩基と反応させることで－７８℃のような低温条件を必要とせず、高収率で合成可能なアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体の製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］　下記一般式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表し、Ｒ４～Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）（以下、化合物（１）という場合がある）、又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、下記式（２）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１～Ｒ５、＊１、＊２は前記に同じ。Ｑはスルホニル基を表す。）で表されるアミン化合物（２）（以下、化合物（２）という場合がある）、又はその塩と塩基とを反応させ、前記式（１）で表されるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に変換する製造法。
［２］　前記アミン化合物（２）又はその塩と、塩基とを水溶媒下で反応させることを特徴とする［１］に記載の製造法。
［３］　前記Ｒ１が水素原子である［１］又は［２］に記載の製造法。
［４］　前記Ｒ２及びＲ３が水素原子である［１］～［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］　前記Ｒ４及びＲ５がメチル基である［１］～［４］のいずれかに記載の製造法。
［６］　前記Ｑがメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基である［１］～［５］のいずれかに記載の製造法。
［７］　下記一般式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２は前記に同じ。）で表されるフェノール誘導体（３）（以下、化合物（３）という場合がある）をジスルホニル化することにより、下記一般式（４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２、Ｑは前記に同じ。）で表されるジスルホニル化合物（４）（以下、化合物（４）という場合がある）に変換し、続いて前記ジスルホニル化合物（４）と第２級アミンとを反応させ、前記アミン化合物（２）又はその塩を製造する工程を有する［１］～［６］のいずれかに記載の製造法。
［８］　前記フェノール誘導体（３）が、下記一般式（５）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２は前記に同じ。）で表されるアルコール誘導体（５）（以下、化合物（５）という場合がある）から製造される工程を有する特徴とする［７］に記載の製造法。
［９］　前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）が下式（６ａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、又はそれら２つのエナンチオマーの混合物である［１］～［８］のいずれかに記載の製造法。
［１０］　前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）が、痛みの治療及び／又は予防に使用される有効成分であることを特徴とする、［１］～［９］のいずれかに記載の製造法。
　本発明によれば、－７８℃での反応のような工業規模で製造するには適さない製造条件を用いることなく、アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体を製造できる。
　本発明によれば、アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造できる。
　以下、本発明に係るアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体の製造方法について詳細に述べる。
　本発明の生成物であるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）は、下記式（１ａ）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、＊１及び＊２′は不斉炭素を表し、主生成物はトランス体のエナンチオマー又はその混合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じである。以下、化合物（１ａ）という場合がある。）
又は下記式（１ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、＊１及び＊２′′は不斉炭素を表し、主生成物はシス体のエナンチオマー或いはその混合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じである。以下、化合物（１ｂ）という場合がある。）で表されるものが好ましい。
　前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）として好ましくはトランス体のエナンチオマー又はその混合物である。
　前記トランス及びシスは、＊１の炭素に結合するフェニル基と＊２の炭素に結合する環外メチレン基（化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）の例ではアミノメチル基が有するメチレン基）の関係に基づいて定める。また前記「その混合物」は、例えば、エナンチオマー同士の混合物を意味し、エナンチオマー同士の等量混合物（ラセミ体）及び非等量混合物のいずれでもよい。
　ここで、Ｒ１は水素原子、炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表す。無置換のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。置換のアルキル基の置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１～１２のアルキルアミノ基、炭素数１～１２のジアルキルアミノ基、炭素数７～１２のアラルキルアミノ基、炭素数７～１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１～１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、炭素数１～１２のアシル基、炭素数７～１２のアロイル基、ヒドロキシ基、炭素数１～１２のアルキルオキシ基、炭素数１～１２のアシルオキシ基、炭素数７～１２のアロイルオキシ基、炭素数１～１２のシリルオキシ基、炭素数１～１２のアルキルカルボニルオキシ基、又は炭素数１～１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は１～５個が挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは水素原子又は無置換のアルキル基が好ましく、更に好ましくは水素原子、又はメチル基である。
　ここで、Ｒ２、Ｒ３は独立して炭素数１～１２の置換、又は無置換のアルキル基を表す。これらの基の具体例は前記Ｒ１の説明における例示と同様である。また、アルキル基が有してもよい置換基の例及び数も前記Ｒ１の場合と同様である。
　Ｒ２、Ｒ３として好ましくは水素原子又は無置換のアルキル基が好ましく、更に好ましくは水素原子、又はメチル基である。Ｒ２とＲ３は同じであることが好ましい。
　ここで、Ｒ４、Ｒ５は独立して炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表す。Ｒ４、Ｒ５で示されるアルキル基の具体例としては、前記Ｒ１の説明における例示と同様である。また、アルキル基が有してもよい置換基の例及び数もＲ１の場合と同様である。Ｒ４、Ｒ５として好ましくは無置換のアルキル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
　また、本発明における前駆体であるアミン化合物（２）は、下記式（２ａ）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、＊１及び＊２′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑは前記に同じである。以下、化合物（２ａ）という場合がある。化合物（２ａ）はトランス体のエナンチオマー又はその混合物である。）
又は下記式（２ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、＊１及び＊２′′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑは前記に同じである。以下、化合物（２ｂ）という場合がある。化合物（２ｂ）はシス体のエナンチオマー又はその混合物である。）で表されるものが好ましい。
　トランス、シスの区別及び「その混合物」の意味は、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）と同じである。
　前記アミン化合物（２）としてより好ましくはトランス体のエナンチオマー又はその混合物（化合物（２ａ））である。
　ここで、Ｑはスルホニル基を示し、アシル基の－Ｃ（＝Ｏ）－が－Ｓ（＝Ｏ）２－に置き換えられた形の基が好ましい。スルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などの、アルカン部位にハロゲン原子が結合していてもよい炭素数１～４のアルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－クロロベンゼンスルホニル基、ｍ－クロロベンゼンスルホニル基、ｐ－クロロベンゼンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基などの、ベンゼン環に炭素数１～４のアルキル基、ハロゲン原子などが結合していてもよいベンゼンスルホニル基；（＋）－１０－カンファースルホニル基等が挙げられる。スルホニル基として好ましくは、メタンスルホニル基、又はｐ－トルエンスルホニル基であり、更に好ましくはメタンスルホニル基である。
　前記アミン化合物（２）、又はその塩を前駆体とし、塩基を用いてスルホニル基を加水分解することで、－７８℃での反応のような工業規模で製造するには適さない低温条件の脱メチル化反応を回避し、かつ高収率で前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）、又はその薬学的に許容される塩を製造することができる。
　また、前記アミン化合物（２）又はその塩は、フェノール誘導体（３）をジスルホニル化して得られるジスルホニル化合物（４）をアミノ化することで（例えば、第２級アミンとの反応によってアミノ化することで）製造できる。
　前記フェノール誘導体（３）は、下記式（３ａ）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、＊１及び＊２′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。以下、化合物（３ａ）という場合がある。化合物（３ａ）はトランス体のエナンチオマー又はその混合物である。）
又は下記式（３ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、＊１及び＊２′′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。以下、化合物（３ｂ）という場合がある。化合物（３ｂ）はシス体のエナンチオマー又はその混合物である）で表されるものが好ましい。
　トランス、シスの区別及び「その混合物」の意味は、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）と同じである。
　フェノール誘導体としてより好ましくはトランス体のエナンチオマー又はその混合物（化合物（３ａ））である。
　また、前記ジスルホニル化合物（４）は、下記式（４ａ）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、＊１及び＊２′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑは前記に同じである。以下、化合物（４ａ）という場合がある。化合物（４ａ）はトランス体のエナンチオマー又はその混合物である。）
又は下記式（４ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、＊１及び＊２′′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑは前記に同じである。以下、化合物（４ｂ）という場合がある。化合物（４ｂ）はシス体のエナンチオマー又はその混合物である。）で表されるものが好ましい。
　トランス、シスの区別及び「その混合物」の意味は、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）と同じである。
　ジスルホニル化合物として好ましくはトランス体のエナンチオマー又はその混合物（化合物（４ａ））である。
　本発明における前記フェノール誘導体（３）から得られる前記ジスルホニル化合物（４）をアミノ化することで前記アミン化合物が収率よく製造できる。
　さらに、前記フェノール誘導体（３）は例えば、アルコール誘導体（５）を脱メチル化することで製造することができる。
　前記アルコール誘導体（５）は、下記式（５ａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、＊１及び＊２′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。以下、化合物（５ａ）という場合がある。化合物（５ａ）はトランス体のエナンチオマー又はその混合物である。）
又は下記式（５ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、＊１及び＊２′′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。以下、化合物（５ｂ）という場合がある。化合物（５ｂ）はシス体のエナンチオマー又はその混合物である。）で表されるものが好ましい。
　トランス、シスの区別及び「その混合物」の意味は、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）と同じである。
　前記アルコール誘導体（５）として好ましくはトランス体のエナンチオマー又はその混合物（化合物（５ａ））である。
　前記アルコール誘導体（６）としてより好ましくは下式（６ａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表される３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、又はそれら２つのエナンチオマーの混合物である。
　本発明における前記アルコール化合物（５）からの脱メチル化反応では－７８℃での反応のような工業規模で製造するには適さない低温条件を必要とせず、かつ高収率で前記フェノール誘導体を製造できる。
　次に、上記のアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体等の製造法について説明する。
工程１：アミン化合物（２）又はその塩からアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）、又はその薬学的に許容される塩を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、＊１及び＊２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑは前記に同じである。）
　本工程は、溶媒中、化合物（２）又はその塩に対し、塩基を作用させて、化合物（１）を製造する工程である。
　本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは水、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランであり、更に好ましくは水である。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。２種類以上を併用する場合、水と水以外の溶媒との混合溶媒であることが好ましい。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）又はその塩に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（２）又はその塩に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　本工程の加水分解に使用する塩基としては、トリエチルアミン、トリｎ－ブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム等の金属ヒドリドが挙げられる。好ましくは金属水酸化物、金属アルコキシドであり、より好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。
　前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（２）又はその塩に対して０．１～５０倍モル量であり、更に好ましくは１～２０倍モル量である。
　本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは－４０～１５０℃であり、より好ましくは－２０～１００℃であり、さらに好ましくは４０～１００℃である。
　本工程の反応時間について特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは０．００１～７２時間であり、更に好ましくは０．１～４８時間である。
　本工程において、前記化合物（２）又はその塩、前記塩基、反応溶媒の混合順序や混合方法は特に制限されない。
　反応終了後の処理としては、反応液から目的物を取得するための一般的な処理を行ってもよい。例えば、反応終了後の反応液に水を必要に応じて加えるなどして目的物を含む塩基性水溶液とし、一般的な有機溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を用いて目的物を水層側に回収する洗浄操作を行うとよい。
　目的物を含む塩基性水溶液（水を含む反応混合物、前記有機溶媒による洗浄で回収される水層など）から目的物を取得する方法として、目的物を含む塩基性水溶液に一般的な抽出溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を加え、かつ酸を加える。酸を加えることにより、目的物を含む塩基性水溶液が塩基性、中性、又は酸性水溶液となり、目的物が抽出溶媒側に抽出されることで抽出液が得られる。
　前記酸としては、例えば、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の硫酸水素塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素塩；フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はカンファ―スルホン酸であり、より好ましくはリン酸二水素カリウム、塩化水素である。なお、塩化水素は気体で取り扱いにくいため、代わりに塩酸を用いてもよい。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　前記塩基性、中性、又は酸性水溶液としては、好ましくはｐＨ５～１１であり、更に好ましくはｐＨ６～９．５以下であり、特に好ましくはｐＨ６．５～１０である。
　前記酸と抽出溶媒（有機溶媒）を加えた抽出処理によって有機層を回収し、一旦除去された水層に再び前記抽出溶媒を加えて目的物を再抽出してもよい。前記一旦除去した水層は、塩基性、中性、酸性のいずれでもよいが、酸性（特にｐＨが５以下の酸性）（すなわち目的物を含む酸性水溶液）である場合には、該酸性水溶液から目的物を取得する方法として、該目的物を含む酸性水溶液に前記一般的な抽出溶媒（前記塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等）のみならず、塩基（例えば、加水分解に使用する上述の塩基と同様の塩基。好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物）を加えることが好ましい。酸性水溶液に塩基を加えることでｐＨが前記好ましい範囲に調整でき（より好ましくは塩基性水溶液とすることができ）、層分離することで目的物が抽出溶媒（有機溶媒）に溶解した液（抽出液）が得られる。
　得られた抽出液（有機層）は減圧加熱等の操作により、抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程で使用できる十分な純度を有しているが、純度を高める目的で、晶析、カラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により更に純度を高めてもよい。
　前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩（以下、化合物（１）又はその塩という）の晶析に用いる溶媒（以下、晶析溶媒という）としては特に制限はなく、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒が挙げられる。これらの具体例としては、前記反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール系溶媒、ニトリル系溶媒であり、更に好ましくはエタノール、イソプロパノール、アセトニトリルであり、特に好ましくはアセトニトリルである。これらは単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２種類以上を併用する場合は、その混合比は特に制限されない。
　晶析溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）又はその塩に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（１）又はその塩に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　晶析を行う方法としては、特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられ、有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すればよい。
　（ａ）前記化合物（１）又はその塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
　（ｂ）前記化合物（１）又はその塩を有機溶媒に溶解させた後、品溶媒を添加、又は貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
　（ｃ）前記化合物（１）又はその塩を有機溶媒中で混合し、リスラリーさせる方法。
　（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の方法は、適宜組み合わせて結晶化を行ってもよい。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
　上記（ａ）～（ｃ）の晶析方法における実施温度は、特に限定されないが、使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒又は混合溶媒種に、前記化合物（１）又はその塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
　上記（ａ）～（ｃ）の晶析方法により析出した前記化合物（１）又はその塩は、減圧濾過、加圧ろ過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、所得した結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
工程２：フェノール誘導体（３）からジスルホニル化合物（４）に変換し、続いて前記化合物（２）又はその塩を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、＊１及び＊２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑは前記に同じである。）
　ジスルホニル化工程
　本工程は、溶媒中、前記式（３）で表されるフェノール誘導体に対し、塩基存在下にスルホニル化剤で処理し、前記式（４）で表されるジスルホニル化合物を製造する工程である。
　本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらの具体例としては、工程１に反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒であり、特に好ましくはトルエン、又は塩化メチレンである。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（３）に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　本工程のジスルホニル化に使用する塩基としては、第３級アミン類、金属水酸化物、金属炭酸水素塩、金属アルコキシド、金属ヒドリド等が挙げられる。これらの具体例としては、工程１で加水分解に使用する塩基として例示した塩基が挙げられる。好ましくは第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミン、トリｎ－ブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
　前記塩基の使用量としては、好ましくは前記化合物（３）に対して０．１～５０倍モル量であり、更に好ましくは１～２０倍モル量である。
　本工程のスルホニル化剤としては、前記Ｑで表されるスルホニル基のハロゲン化物（塩化物、臭化物など）、酸無水物などが挙げられる。好ましくは、塩化メタンスルホニル、フッ化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、塩化ｏ－クロロベンゼンスルホニル、塩化ｍ－クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ－クロロベンゼンスルホニル、塩化ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ－ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化（＋）－１０－カンファースルホニル等が挙げられる。より好ましくは塩化メタンスルホニル、又は塩化ｐ－トルエンスルホニルであり、更に好ましくは塩化メタンスルホニルである。
　前記スルホニル化剤の使用量としては、好ましくは前記化合物（３）に対して０．１～５０倍モル量であり、更に好ましくは２～１０倍モル量である。
　本工程のジスルホニル化の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは－４０～８０℃であり、更に好ましくは－２０～５０℃である。
　本工程のジスルホニル化の反応時間について特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは０．００１～２４時間であり、更に好ましくは０．１～１２時間である。
　本工程のジスルホニル化において、前記化合物（３）、塩基、スルホニル化剤、反応溶媒の混合順序や混合方法は特に制限されない。
　反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に水を加えて洗浄、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液等の酸水溶液を加えて洗浄を行う。また、一般的な抽出溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を用いて抽出を行ってもよい。得られた抽出液から減圧、加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で分別蒸留やカラムクロマトグラフィー、活性炭処理、晶析等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　アミノ化工程
　本工程は、溶媒中、前記化合物（４）に対し、第２級アミンを作用させて、前記化合物（２）又はその塩を製造する工程である。
　反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、水、アミド系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらの具体例としては、工程１に反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくは水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、更に好ましくは水である。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（４）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（４）に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　本工程のアミノ化に用いる第２級アミンとしては、ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ）が挙げられ、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、好ましくはジメチルアミンである。なお、ジメチルアミンは気体で取り扱いにくいため、代わりにジメチルアミン塩酸塩、或いはジメチルアミン水溶液を用いてもよい。特に好ましくはジメチルアミン水溶液である。
　前記第２級アミンの使用量としては、好ましくは前記化合物（４）に対して０．１～１００倍モル量であり、更に好ましくは１～５０倍モル量であり、特に好ましくは２０倍モル量である。
　本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは－４０～１５０℃であり、より好ましくは－２０～１２０℃、更に好ましくは４０～１００℃である。
　本工程の反応時間について特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは０．００１～７２時間であり、更に好ましくは０．１～４８時間である。
　本工程において、前記化合物（４）、第２級アミン、反応溶媒の混合順序や混合方法は特に制限されない。
　反応終了後の処理としては、特に何も行わず、後続工程に進めてもよく、反応液から目的物を取得するための一般的な処理を行ってもよい。例えば、反応終了後の反応液に一般的な抽出溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を用いて抽出操作を行うとよい。
　このようにして得られた目的物を含む抽出液（有機層）は、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、抽出液に対し、水及び酸を加えて酸性とすることで、目的物を含む酸性水溶液（水層）として取得してもよい。目的物を水層側に転溶することで、有機不純物を低減できる。
　前記目的物である化合物（２）を含む抽出液に加える酸としては、例えば、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の硫酸水素塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素塩；フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はカンファ―スルホン酸であり、より好ましくは硫酸水素カリウム、塩化水素である。なお、塩化水素は気体で取り扱いにくいため、代わりに塩酸を用いてもよい。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　前記酸性水溶液としては、好ましくはｐＨ７以下であり、更に好ましくはｐＨ６以下であり、特に好ましくはｐＨ５以下である。
　次いで、目的物を含む酸性水溶液から有機層側に目的物を取得する方法として、目的物を含む酸性水溶液に一般的な抽出溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を加え、塩基を加えることで塩基性水溶液とすることで抽出液（有機層）が得られる。
　前記目的物を含む酸性水溶液に加える塩基としては、第３級アミン類、金属水酸化物、金属炭酸水素塩、金属アルコキシド、等が挙げられる。これらの具体例としては、工程１で加水分解に使用する塩基として例示した塩基が挙げられる。好ましくは金属水酸化物であり、更に好ましくは水酸化ナトリウムである。なお、固体の水酸化ナトリウムは固体で潮解性があり、取り扱いにくいため、代わりに水酸化ナトリウム水溶液を用いてもよい。
　前記塩基性水溶液としては、好ましくはｐＨ７以上であり、更に好ましくはｐＨ８以上であり、特に好ましくはｐＨ９以上である。
　得られた抽出液は減圧加熱等の操作により、抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。また有機層側に目的物を取得せず、前記の目的物を含む酸性水溶液から水を除去することで化合物（２）の塩を得てもよい。このようにして得られた目的物（化合物（２）又はその塩）は、後続工程使用できる十分な純度を有しているが、純度を高める目的で、晶析、カラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により更に純度を高めてもよい。
　前記化合物（２）の晶析に用いる溶媒としては特に制限はなく、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒が挙げられる。これらの具体例としては、工程１に反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはエタノールである。これらは単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２種類以上を併用する場合は、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　晶析を行う方法としては、前記化合物（１）の晶析方法と同様の方法で行うことができる。
　結晶の乾燥方法は、前記化合物（１）の乾燥方法と同様の方法で行うことができる。
工程３：アルコール誘導体（５）から前記化合物（３）を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、＊１及び＊２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じである。）
　本工程は、溶媒中、前記式（５）で表されるアルコール誘導体（５）に対し、酸及び捕捉剤を作用させることで前記化合物（３）を製造する工程である。
　反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド溶媒、アミド系溶媒、ウレア系溶媒、ホスホン酸トリアミド系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶等を用いることができる。これらの具体例としては、工程１に反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒であり、特に好ましくはトルエン、又は塩化メチレンである。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用しても良い。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（５）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（５）に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　本工程に使用する酸としては、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）等のハロゲン化アルミニウムなどのルイス酸及びこれらの溶媒和物が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である。なお、三フッ化ホウ素については、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を用いてもよい。
　前記酸の使用量としては、好ましくは前記化合物（５）に対して０．０１～２０倍モル量であり、更に好ましくは０．１～１０倍モル量である。
　本工程に使用する捕捉剤としては、メタンチオール、エタンチオール、ブタンチオール、オクタンチオール、ドデカンチオール、チオグリコール酸等のチオール類；ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、テトラヒドロチオフェン、チオアニソール等のチオエーテル類が挙げられ、好ましくはチオール類であり、更に好ましくは１－ドデカンチオールなどの炭素数が６～１５程度のチオールである。
　前記捕捉剤の使用量としては、好ましくは前記化合物（５）に対して０．０１～２０倍モル量であり、更に好ましくは０．１～１０倍モル量である。
　本工程は－７８℃の極低温で行うことも可能であるが、該極低温を必要としない点に利点がある。本工程の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは－４０～２００℃であり、更に好ましくは－２０～１５０℃であり、特に好ましくは－１０～５０℃である。
　本工程の反応時間について特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは０．００１～７２時間であり、更に好ましくは０．１～４８時間である。
　本工程の反応において、前記化合物（５）、酸、捕捉剤、反応溶媒の混合順序や混合方法は特に制限されない。
　反応終了後の処理としては、反応液から目的物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を用いて抽出操作を行うとよい。また、必要に応じて目的物の抽出効率を改善する目的で塩化ナトリウム等の無機塩を加えてもよい。無機塩は固体でもよく、特に濃度が制限されない無機塩の水溶液を用いてもよい。
　このようにして得られた目的物を含む抽出液は、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、抽出液に対し、水及び塩基又は塩基の水溶液を加えて塩基性とすることで、目的物を含む塩基性水溶液として取得してもよい。
　前記抽出液に加える塩基としては、第３級アミン類、金属水酸化物、金属炭酸水素塩、金属アルコキシド、等が挙げられる。これらの具体例としては、工程１で加水分解に使用する塩基として例示した塩基が挙げられる。好ましくは金属水酸化物であり、更に好ましくは水酸化ナトリウムである。なお、固体の水酸化ナトリウムは固体で潮解性があり、取り扱いにくいため、代わりに水酸化ナトリウム水溶液を用いてもよい。
　前記塩基性水溶液としては、好ましくはｐＨ７以上であり、更に好ましくはｐＨ８以上であり、特に好ましくはｐＨ９以上である。
　次いで、目的物を含む塩基性水溶液から目的物を取得する方法として、目的物を含む塩基性水溶液に一般的な抽出溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を加え、酸を加えることで酸性水溶液とすることで抽出液が得られる。
　前記酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はカンファ―スルホン酸であり、より好ましくは塩化水素である。なお、塩化水素は気体で取り扱いにくいため、代わりに塩酸を用いてもよい。
　前記酸性水溶液としては、好ましくはｐＨ７以下であり、更に好ましくはｐＨ６以下であり、特に好ましくはｐＨ５以下である。
　得られた抽出液は水、或いは塩化ナトリウム水溶液等の水溶液を加えて洗浄を行ってもよい。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程使用できる十分な純度を有しているが、純度を高める目的で、晶析、カラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により更に純度を高めてもよい。
　前記化合物（３）の晶析に用いる溶媒としては特に制限はなく、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アルコール系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒が挙げられる。これらの具体例としては、工程１に反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール系溶媒、ニトリル系溶媒であり、更に好ましくはアセトニトリルである。これらは単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２種類以上を併用する場合は、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量以上であり、更に好ましくは０．５倍重量以上である。このような範囲であればコストも掛かり過ぎず、後処理も簡便である。
　晶析を行う方法としては、前記化合物（１）の晶析方法と同様の方法で行うことができる。
　結晶の乾燥方法も前記化合物（１）の乾燥方法と同様の方法で行うことができる。
　本願は、２０２０年６月１９日に出願された日本国特許出願第２０２０－１０６５１６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０２０年６月１９日に出願された日本国特許出願第２０２０－１０６５１６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。なお、以下においては、特に断りのない限り、「％」は「質量％」を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。
　以下の実施例において、使用したＨＰＬＣ分析条件は下記の通りである。
分析条件１
　　測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２２０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
　　カラム：ＹＭＣ　Ｍｅｔｅｏｒｉｃ　Ｃｏｒｅ　Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）
　　流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　検出波長：２１０ｎｍ
　　注入量：１０μｌ
　　カラム温度：４０℃
　　移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液
　　移動相Ｂ：アセトニトリル
　　グラジエント条件（移動相Ｂ濃度、時間）：１５％（０分）→８０％（８～１５分）→１５％（１５．１～２０分）
分析条件２
　　測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２２０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
　　カラム：ＹＭＣ　Ｍｅｔｅｏｒｉｃ　Ｃｏｒｅ　Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）
　　流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　検出波長：２１０ｎｍ
　　注入量：１０μｌ
　　カラム温度：４０℃
　　移動相Ａ：１０ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２）
　　移動相Ｂ：アセトニトリル
　　グラジエント条件（移動相Ｂ濃度、時間）：３０％（０分）→７０％（８～１５分）→３０％（１５．１～２０分）
　以下の実施例において、使用した質量分析測定条件は下記の通りである。
　　測定機器：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ－Ｃｌａｓｓ
　　カラム：ＢＥＨ（５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ）
　　流速：０．７４ｍｌ／ｍｉｎ
　　検出波長：１９０－４００ｎｍ
　　注入量：１０μｌ
　　カラム温度：４０℃
　　移動相Ａ：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ
　　移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
　　グラジエント条件（移動相Ｂ濃度、時間）：１０％（０分）→９０％（４．５分）→１０％（４．５－５．０分）
　　質量分析法：ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
　以下の実施例において、核磁気共鳴スペクトル（以下１Ｈ　ＮＭＲとする）はテトラメチルシランを標準物質に用い、δ値（ｐｐｍ）で表記した。また、測定溶媒には重クロロホルム（以下ＣＤＣｌ３とする）を用いた。
　実施例の欄で使用する記号の意味は以下の通りである。
　　ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
　　（ＴｆＯ）２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
　　ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
　　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　　ＬｉＡｌＨ４：水素化リチウムアルミニウム
（参考例）［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノール及び［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノールの混合物（７ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（８）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　４－オキソテトラヒドロピラン－３－カルボン酸メチル（４０．０ｇ、２５２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｇ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６５．４ｇ、５０５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却した。（ＴｆＯ）２Ｏ（７８．５ｇ、２７８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間攪拌した。分析条件１で反応の終了を確認後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｇ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮することで化合物（８）を油状物として得た（１２４．８ｇ、純分量７３．４ｇ、２５２．９ｍｍｏｌ、収率１００％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４５－４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．８８－３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－メトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（９）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（８）（１２４．８ｇ、純分量７３．４ｇ、２５２．９ｍｍｏ）を１，４－ジオキサン（４００ｇ）に溶解し、３－メトキシフェニルボロン酸（４０．４ｇ、２６５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．４ｇ、３７９．４ｍｍｏｌ）を加えて懸濁させた。窒素置換後、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、還流下で終夜攪拌した。分析条件１にて反応終了を確認後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物に水（３００ｇ）及び酢酸エチル（１００ｇ）を加えて混合した後、層分離して有機層（有機層Ａ）を回収した。層分離後の水層を酢酸エチル（２００ｇ）で２回洗浄し、得られた洗浄液（有機層）を前記有機層（有機層Ａ）と混合後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで化合物（９）を油状化合物として取得した（５７．３ｇ、純分５６．０ｇ、２２５．６ｍｍｏｌ、収率８９．２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５－７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８３－６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、６．７４－６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４４－４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．８８－３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４９－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－カルボン酸メチル及び（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－カルボン酸メチルの混合物（１０ｂ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　４－（３－メトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（９）（１０８．３ｇ、純分１０５．７ｇ、４２５．９ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（１６１．５ｇ）、エタノール（７１３．０ｇ）を加えて溶解した。窒素雰囲気下、約５０％水湿潤品の１０％パラジウム炭素（３２．５ｇ）を加えて混合した後、雰囲気を水素置換し、室温で２．５時間攪拌した。分析条件１にて反応終了を確認後、反応混合物をセライトろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄して洗浄液とろ液を合わせた。洗浄液とろ液の混合液を減圧下で濃縮することで、化合物（１０ｂ）を油状化合物として取得した（１０６．０ｇ、純分９０．６ｇ、３６２．０ｍｍｏｌ、収率８５．０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２－７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６－６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７５－６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、４．２８－４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７４－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．０５－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．７５（ｍ、１Ｈ）．
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－５－カルボン酸メチル及び（３Ｒ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－５－カルボン酸メチルの混合物（１０ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－カルボン酸メチル及び（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－カルボン酸メチルの混合物（１０ｂ）（１０４．９ｇ、純分８９．７ｇ、３５８．２ｍｍｏｌ）にメタノール（５２５．１ｇ）を加えて溶解し、２８％ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（８２．６ｇ、純分２３．１ｇ、４２８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で１時間攪拌した。分析条件１にて反応終了を確認後、反応混合物を室温まで冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（４１９．４ｇ）中に添加した。減圧下で濃縮後、酢酸エチル（４１９．４ｇ）を加えて混合し、層分離して有機層（有機層Ａ）を得た。層分離後の水層を酢酸エチル（４１９．４ｇ）にて洗浄した。得られた洗浄液（有機層）を前記有機層（有機層Ａ）と混合した。混合液を１０％塩化ナトリウム水溶液（１０４．９ｇ）で洗浄して水層を除去した後、有機層を減圧下で濃縮することで化合物（１０ａ）を油状化合物として取得した（１０４．５ｇ、純分９０．７ｇ、３６２．１ｍｍｏｌ、収率１０１．２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８０－６．８１（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７５－６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、４．０６－４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５２－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０１－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノール及び［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノールの混合物（７ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－５－カルボン酸メチル及び（３Ｒ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－５－カルボン酸メチルの混合物（１０ａ）（８７．５ｇ、純分７６．０ｇ、３０３．８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６１２．５ｇ）を加えて溶解し、－５℃に冷却後、ＬｉＡｌＨ４（８．６ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。－５℃で１時間攪拌し、分析条件１にて反応終了を確認後、１０％塩化アンモニウム水溶液（６１２．５ｇ）を滴下した。ジクロロメタン（６１２．５ｇ）を添加後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を層分離して有機層（有機層Ａ）を回収した。層分離後の水層をジクロロメタン（６１２．５ｇ）で２回洗浄した。得られた洗浄液（有機層）を前記有機層（有機層Ａ）と混合した。混合液を水（１７５．０ｇ）で洗浄して水層を除去した後、有機層を減圧下で濃縮し、トルエン（２６２．５ｇ）を追加して再度減圧下で濃縮することで化合物（７ａ）を油状化合物として取得した（７３．５ｇ、純分６３．９ｇ、２８７．４ｍｍｏｌ、収率９４．６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７６－６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、４．０４－４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．２６－３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１）３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール及び３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノールの混合物（１１ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノール及び［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］－メタノールの混合物（７ａ）（３６．０ｇ、純分３１．３ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５４１．１ｇ）を加えて溶解し、ドデカンチオール（７１．２ｇ、３５１．７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（４６．９ｇ、３５１．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で２０時間攪拌した。分析条件１にて反応終了を確認後、反応混合物に水（３１２．７ｇ）を加えて攪拌し、層分離して有機層（有機層Ａ）を回収した。前記層分離で得られた水層にジクロロメタン（１８０．０ｇ）、塩化ナトリウム（８０．０ｇ）を加え混合し、層分離することで得られた有機層を前記有機層（有機層Ａ）と混合後、減圧下で濃縮し、トルエン（１８０．０ｇ）を用いて溶媒置換後、ＴＨＦ（５０．０ｇ）を加えて混合した。水（９３．８ｇ）を添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１３に調整した。有機層を除去することで得られた水層に濃塩酸を滴下し、ｐＨ７に調整後、酢酸エチル（１８０．０ｇ）を加えて混合し、濃塩酸でｐＨ１に調整し、層分離して有機層（有機層Ｂ）を回収した。層分離後の水層を酢酸エチル（１８０．０ｇ）で洗浄し、得られた洗浄液（有機層）を前記有機層（有機層Ｂ）と混合後、混合液を２０％食塩水（３１．３ｇ）で洗浄して水層を除去した後、有機層を減圧下で濃縮することで化合物（１１ａ）を固体として取得した（２５．２ｇ、純分２３．１ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ、収率７８．７％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６－７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７０－６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．２６－４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、４．１０－４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．５１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、３．３５－３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．２４－３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．７８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２）３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール及び３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール（６ａ）の混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（実施例２－１）メタンスルホン酸［［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メチルスルホニルオキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］メチル］及びメタンスルホン酸［［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メチルスルホニルオキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］メチル］の混合物（１２ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール及び３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノールの混合物（１１ａ）（２１．４ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６８０．０ｇ）に溶解し、トリエチルアミン（３１．１ｇ、３０７．６ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（３５．２ｇ、３０７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間攪拌後、分析条件１にて反応終了を確認した。反応混合液を１０％塩化アンモニウム水溶液（３１０．０ｇ）で２回洗浄して水層を除去した後、有機層を水（３１０．０ｇ）で２回洗浄して水層を除去し、得られた有機層を減圧下で濃縮することですることで化合物（１２ａ）を油状物として取得した（４３．４ｇ）。
（実施例２－２）メタンスルホン酸［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェニル］及びメタンスルホン酸［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェニル］の混合物（１３ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　メタンスルホン酸［［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－メチルスルホニルオキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］メチル］及びメタンスルホン酸［［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（３－メチルスルホニルオキシフェニル）テトラヒドロピラン－３－イル］メチル］の混合物（１２ａ）（４３．４ｇ）に５０％ジメチルアミン水溶液（７４．０ｇ、純分３７．０ｇ、８２０．１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。分析条件２にて反応終了を確認後、反応混合物を２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１６４．５ｇ）を用いて２回抽出した。２回の抽出で得られたそれぞれの有機層を混合し、混合液に５％硫酸水素カリウム水溶液（８５．５ｇ）を加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整し、層分離して水層（水層Ａ）を得た。層分離で得られた有機層に水（４２．７ｇ）を加えて洗浄した。得られた洗浄液（水層）を前記水層（水層Ａ）と混合した。混合液に３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１１に調整し、２－メチルテトラヒドロフラン（８５．５ｇ）で抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することで化合物（１３ａ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（５５．８ｇ）を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７－７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４－７．１８（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、３．４６－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４２－２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２－３）３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール及び３－［（３Ｓ，　４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノールの混合物（６ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　メタンスルホン酸［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェニル］及びメタンスルホン酸［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェニル］の混合物（１３ａ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（５５．８ｇ）に水（５０．０ｇ）を加えて混合し、３０％水酸化ナトリウム（４１．０ｇ、純分１２．３ｇ、３０７．６ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で２２．５時間攪拌した。分析条件２にて反応終了を確認後、反応混合物を２０℃に冷却し、水（８５．４ｇ）、ジクロロメタン（８５．４ｇ）を加えて洗浄及び層分離して、水層側に目的物を回収した。得られた水層をジクロロメタン（８５．４ｇ）で洗浄後、層分離して再び水層側に目的物を回収した。層分離した後の水層にジクロロメタン（８５．４ｇ）を加え、リン酸二水素カリウムを用いてｐＨ８に調整し、水層（水層Ａ）を分離除去して有機層側（有機層Ａ）に目的物を抽出した。次いで水層Ａにジクロロメタン（８５．４ｇ）を加えて有機層側（有機層Ｂ）に目的物を再抽出した。得られた有機層Ａ、及び有機層Ｂを混合後、フィルターろ過（孔径１μｍ）を行い、ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物にアセトニトリル（８２．９ｇ）を添加し、６５℃で２時間攪拌後、０℃まで冷却し、フィルターろ過により固体と母液を分離し、冷アセトニトリルを用いて固体を洗浄した。得られた湿結晶を４０℃で減圧乾燥することにより、化合物（６ａ）（１９．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、収率７８．６％、化学純度１００ａｒｅａ％）を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６－７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７３－６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８－６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３２－４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、４．０４－４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ）、３．４６－３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．１５－３．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０１－２．０８（ｍ，８Ｈ）、１．８２－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
　本発明によって製造されるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）は、痛みの治療及び／又は予防に用いるための有効成分として利用できる。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表し、Ｒ４～Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１～１２の置換又は無置換のアルキル基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）、又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、下記一般式（２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１～Ｒ５、＊１、＊２は前記に同じ。Ｑはスルホニル基を表す。）で表されるアミン化合物（２）、又はその塩と塩基とを反応させ、前記式（１）で表されるアミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に変換する製造法。
  2. 　前記アミン化合物（２）又はその塩と、塩基とを水溶媒下で反応させることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
  3. 　前記Ｒ１が水素原子である請求項１又は２に記載の製造法。
  4. 　前記Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求項１～３のいずれかに記載の製造法。
  5. 　前記Ｒ４及びＲ５がメチル基である請求項１～４のいずれかに記載の製造法。
  6. 　前記Ｑがメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基である請求項１～５のいずれかに記載の製造法。
  7. 　下記一般式（３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２は前記に同じ。）で表されるフェノール誘導体（３）をジスルホニル化することにより、下記一般式（４）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２、Ｑは前記に同じ。）で表されるジスルホニル化合物（４）に変換し、続いて前記ジスルホニル化合物（４）と第２級アミンとを反応させ、前記アミン化合物（２）又はその塩を製造する工程を有する請求項１～６のいずれかに記載の製造法。
  8. 　前記フェノール誘導体（３）が、下記一般式（５）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中Ｒ１～Ｒ３、＊１、＊２は前記に同じ。）で表されるアルコール誘導体（５）から製造される工程を有する請求項７に記載の製造法。
  9. 　前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）が下式（６ａ）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ジメチルアミノメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］フェノール、又はそれら２つのエナンチオマーの混合物である請求項１～８のいずれかに記載の製造法。
  10. 　前記アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体（１）が、痛みの治療及び／又は予防に使用される有効成分であることを特徴とする、請求項１～９のいずれかに記載の製造法。
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