WO2021241357A1 - 自動分析装置の制御方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a control method for an automatic analyzer.
- the liquid chromatograph mass spectrometer is a device that combines a liquid chromatograph (HPLC) and a mass spectrometer (MS).
- HPLC liquid chromatograph mass spectrometer
- MS mass spectrometer
- separation based on the chemical structure and physical properties of the substance to be measured by the liquid chromatograph (HPLC) and separation based on the mass of the substance to be measured by the mass spectrometer (MS) are performed. By combining these, each component in the sample can be qualitatively and quantified. Due to these features of the liquid chromatograph mass spectrometer (HPLC / MS), even when a large number of similar substances are mixed in the body, such as a drug in a biological sample, the substance to be measured can be measured.
- liquid chromatograph mass spectrometers HPLC / MS
- HPLC / MS liquid chromatograph mass spectrometer
- Verification of each inspection method is carried out under the responsibility of each inspection organization, and the inspection results are guaranteed. Since the pretreatment process is complicated, the inspection results vary depending on the skill level of the inspection engineer.
- Examples of the autosampler method used for introducing a sample into a liquid chromatograph include a Partial-Loop-Injection method and a Direct-Injection method.
- the Partial-Loop-Injection method introduces a sample loop sample connected between two ports by the driving amount of a syringe connected to a 6-port 2-position high-pressure valve (6-Port 2-Position Valve), for example.
- 6-Port 2-Position Valve 6-port 2-position high-pressure valve
- the Partial-Loop-Injection method is characterized by its excellent handling because its structure is relatively simple.
- the Direct-Injection method has, for example, a structure in which a sipper and a sample loop are integrated, and a mobile phase discharged from a liquid feed pump passes through the sample loop and the sipper.
- the Partial-Loop-Injection method is mainly adopted as an autosampler method suitable for an automatic analyzer capable of processing a batch process fully automatically.
- Patent Document 1 includes an injection valve including a sample loop and having an output port that communicates with an LC column and an input port that communicates with a mobile phase supply line, a sample pump, and at least two. Fluid and sample pumps to at least two standard sources associated with one drug, at least two standard sources, a sample infusion valve, and at least two drug manufacturing process lines associated with at least two drugs.
- An analyzer is disclosed, including a selectable valve and a selectable connection.
- a liquid chromatograph is sent by pulling the piston of the measuring syringe, sucking the sample into the suction tube connected to the measuring syringe via Kukyu, and then switching the valve.
- the sample loop that was intervened between the pump and the column is disconnected from the connection, the sample loop is intervened and connected to the middle part of the suction tube, and then the piston of the measuring syringe is pushed to the measuring syringe side.
- the sample loop is connected between the liquid feed pump and the column.
- a sample injection method for a liquid chromatograph in which the sample solution in the sample loop is injected into the column.
- Patent Document 3 describes a method for transferring a liquid sample by a valve having at least two positions, in which the sample is passed through a valve in the first direction by the valve in the first position; its position in the second position.
- a method comprising switching valves; and passing at least a portion of the sample through the valve at the second position is disclosed.
- the auto sampler suitable for an automatic analyzer that can process batch processes fully automatically includes “simple structure” and “maintenance-free” for robustness, and “shortening of cleaning process” and “sample introduction” for throughput. For “shortening the process”, “optimization of the cleaning process” and “optimization of the sample introduction process” are required for measurement accuracy.
- Patent Document 1 only one pump (corresponding to a syringe for sending a sample) is disclosed, and the cleaning step and the sample introduction step are carried out in parallel. Therefore, it is difficult to achieve "shortening of the cleaning process” and “shortening of the sample introduction process” in terms of throughput.
- the present invention has been made in view of the above, and an object of the present invention is to provide a control method for an automatic analyzer capable of improving robustness, throughput, and measurement accuracy.
- the present application includes a plurality of means for solving the above-mentioned problems, and to give an example thereof, a switch having a plurality of sample ports and selectively switching between conduction and interruption between each of the plurality of sample ports.
- a sample loop connected between the valve and the first and second sample ports of the plurality of sample ports of the switching valve, and a second sample port different from the first and second sample ports of the switching valve. It is provided with a syringe connected to the sample port 3 and a shipper connected to a fourth sample port different from the first to third sample ports of the switching valve and immersed in the sample contained in the sample container.
- the step of adjusting the drive parameter of the syringe according to the viscosity of the sample acquired in advance and the switching valve between the shipper and the syringe are conducted without passing through the sample loop.
- FIG. 1 is a diagram schematically showing the overall configuration of the automatic analyzer according to the present embodiment, and is a diagram showing the functional part as an autosampler extracted together with the related configuration.
- the sample subjected to pretreatment such as purification / concentration in the pretreatment section (not shown) of the automatic analyzer is housed in the sample container 108 (described later) and the suction position by the shipper 109 (described later). Shall be transferred to.
- a method using magnetic beads is adopted.
- the functional group bonded to the surface of the magnetic beads may be any of a reverse phase mode, a normal phase mode, a molecular weight fractionation mode, a HILIC mode, and an antigen-antibody reaction mode.
- solid-phase extraction, liquid / liquid extraction, gradual protein treatment, or the like may be used for purification / concentration in the pretreatment section.
- the automatic analyzer includes an injection valve 101, a sample loop 102, a syringe 103, a gear pump 104, a system water container 105, a cleaning pump 106, a cleaning tank 107, a sample container 108, a shipper 109, and an electromagnetic valve 1 (step S11). 1. It has a liquid feed pump 112, a separation column 113, a detector 114, and a control device 115.
- the injection valve 101 has a plurality of sample ports, and is a switching valve that selectively switches between conduction (flow) and cutoff between each of the plurality of sample ports.
- a case where a 6-port 2-position high-pressure valve having a high-pressure 100 MPa pressure-resistant function is used will be described as an example.
- FIG. 6 and 7 are diagrams schematically showing the configuration of the injection valve
- FIG. 6 is a diagram showing a case where the injection valve is switched to one position
- FIG. 7 is a diagram showing a case where the injection valve is switched to the other position. ..
- the injection valve 101 has a plurality of (six in the present embodiment) sample ports 101a to 101f, a liquid feed pump is connected to the sample port 101a, and a sample is connected to the sample port 101b.
- a shipper 109 is connected to the sample port 101c
- a syringe 103 is connected to the sample port 101d via a solenoid valve 111
- a sample loop 102 (described later) is connected to the sample port 101e.
- the other end of the sample port 101f is connected, and the separation column 113 is connected to the sample port 101f.
- the injection valve 101 is connected to one of the sample ports adjacent in the circumferential direction by rotating the valve head to two positions and switching the flow path of the slit groove provided in the internal stator, and is cut off from the other. By doing so, the continuity and disconnection between the sample ports can be selectively switched. Specifically, at the position shown in FIG. 6 (hereinafter referred to as position A), the sample port 101a and the sample port 101b, the sample port 101c and the sample port 101d, and the sample port 101e and the sample port 101f are electrically connected to each other, and the liquid is sent.
- the pump 112, the sample loop 102, and the separation column 113 are connected, and the shipper 109 and the syringe 103 (solenoid valve 111) are connected.
- the sample port 101a and the sample port 101f, the sample port 101b and the sample port 101c, and the sample port 101d and the sample port 101e are electrically connected to each other, and the liquid feeding pump 112 and the liquid feeding pump 112 are connected to each other.
- the separation column 113 is connected, and the shipper 109, the sample loop 102, and the syringe 103 (solenoid valve 111) are connected.
- the flow path from the liquid feed pump 112 is connected, so that the liquid is fed under a high pressure condition of, for example, a maximum of 100 MPa.
- the syringe 103 or the gear pump 104 in the subsequent stage of the syringe 103 is connected, so that the liquid is sent under a low pressure condition of 1 MPa or less (for example, 300 KPa) at the maximum. Is done. Therefore, when the injection valve 101 is switched from the position A to the position B, the flow path (including the sample loop 102) inside the injection valve 101 changes from high pressure to low pressure.
- the flow path (including the sample loop 102) inside the injection valve 101 changes from low pressure to high pressure. That is, the positions of the sample and the cleaning liquid in the flow path inside the injection valve 101 including the sample loop 102 move each time the position of the injection valve 101 is switched and the pressure fluctuates. This variation affects the measurement accuracy.
- the sample loop 102 is a pipe whose quality is controlled.
- the sample loop 102 is made of stainless steel (SUS: Steel Use Stainless), and is a sample loop having an inner diameter of 0.3 mm, an outer diameter of 1/16 inch, a length of 283 mm, and a volume of 20 ⁇ L. It is used as 102.
- the material may be other than SUS, and may be, for example, PEEK (Polyetheretherketone) or PEEK coated with another material such as fused silica, PTFE (Polytetrafluoroethylene), PFA (Perfluoroalkoxyalkane), or the like. Further, the dimensions of the piping may be appropriately changed according to the measurement conditions.
- the inner diameter accuracy has a tolerance of up to ⁇ 30%, and a tolerance of up to 27.32 ⁇ L occurs in a 20 ⁇ L sample loop. For example, in the present embodiment, since the liquid feeding at 444 ⁇ L / min is considered, an error of 3.7 seconds at the maximum will occur.
- the tolerance of the inner diameter of the sample loop 102 affects the measurement accuracy.
- the syringe 103 has a stepping motor (not shown), which is driven by pulse control of the stepping motor.
- the syringe 103 has an inner diameter of 23.8 mm, a length of 85 mm, and a plunger capacity of 723 ⁇ L.
- the syringe 103 may be driven by a stepping motor other than the stepping motor, and may be configured to be driven by a servomotor, for example.
- feedback control to the motor driver is performed using an encoder (rotation detector).
- the gear pump 104 is arranged at the rear stage of the syringe 103, and has a function of supplying the system water (here, pure water) contained in the system water container 105 to the flow path of the syringe 103 and the front stage of the syringe 103.
- a two-way solenoid valve (not shown) is arranged between the syringe 103 and the system water container 105, and the system by the gear pump 104 from the system water container 105 into the syringe 103 by the OPEN / CLOSE control of the two-way solenoid valve.
- the water supply is controlled.
- the pressure of the system water supplied by the gear pump 104 is, for example, 300 KPa.
- the set value of the system water discharge pressure (pressure value) by the gear pump 104 is changed by the withstand voltage of the two-way solenoid valve or the solenoid valve 111 arranged in front of the gear pump 104.
- the cleaning pump 106 is, for example, a diaphragm pump.
- the flow path of the cleaning pump 106 is connected to the solenoid valve 110.
- a low-pressure three-way electromagnetic valve (not shown) is provided upstream of the cleaning pump 106, and the three-way electromagnetic valve has three types of cleaning solvents (solvent SA: ultrapure water, solvent SB: acetonitrile, solvent SC: Methanol) are connected respectively.
- the cleaning solvent can be changed by switching the solenoid valve based on the cleaning conditions set by the user for each component to be measured.
- the cleaning pump 106 cleans the inside of the piping flow path and the inside of the shipper 109 by discharging the cleaning solvent. Further, the cleaning pump 106 supplies the cleaning solvent to the cleaning tank 107 via the solenoid valve 110.
- the cleaning tank 107 cleans the outside of the sipper 109 by storing a cleaning solvent in the cleaning port and immersing the sipper 109.
- FIG. 8 and 9 are diagrams schematically showing the configuration of the cleaning tank
- FIG. 8 is a diagram showing an example of the configuration of the cleaning tank
- FIG. 9 is a diagram showing another example of the configuration of the cleaning tank.
- the cleaning tank 107 has a cleaning solvent discharge port 107a and one cleaning port 107b. Further, in FIG. 8, the cleaning tank 107A has a cleaning solvent discharge port 107a and two cleaning ports 107c and 107d for an organic solvent and water.
- the normally closed side of the solenoid valve 110 is connected to the cleaning port 107b.
- Three types of cleaning solvents (SA, SB, SC) connected to the cleaning port 107b via a low-pressure three-way solenoid valve (not shown) upstream of the cleaning pump 106 are switched and supplied.
- the cleaning ports 107c and 107d are provided at two locations as in the cleaning tank 107A shown in FIG. 9, the normally closed side of the solenoid valve 110 is connected to the cleaning port 107c for the organic solvent.
- Three types of cleaning solvents (SA, SB, SC) connected to the cleaning port 107c via a low-pressure three-way solenoid valve (not shown) are switched and supplied upstream of the cleaning pump 106.
- the sample container 108 is a cup whose quality is controlled.
- a sample cup made of PTFE having a lower inner diameter of 5 mm, an upper inner diameter of 6 mm, a height of 26 mm, and a volume of 250 ⁇ L is used.
- the sample container 108 is held in a sample cup holding position (not shown).
- the sample container 108 contains, for example, a sample containing a component to be measured that has been purified / concentrated by magnetic beads in the pretreatment section.
- the volume of the sample containing the measurement target component purified / concentrated in the pretreatment section is calculated from the measurement conditions of the pretreatment section so that only the supernatant and the supernatant can be sucked by the shipper 109.
- the amount of descent of the shipper is changed according to the calculated capacity. Further, by providing a magnet on the entire inner surface of the sample cup holding position, minute magnetic beads are collected on the wall surface of the sample container 108, and the minute magnetic beads are prevented from being mixed during suction / discharge of the shipper 109.
- the shipper 109 is made of, for example, stainless steel (SUS: Steel Use Stainless), and uses a pipe having an inner diameter of 0.3 mm, an outer diameter of 1/16 inch, a length of 20 mm, and a volume of 1.41 ⁇ L. ing.
- the inside of the shipper 109 has a polished surface treatment to reduce carryover.
- a fitting corresponding to zero dead volume is used at the connection portion between the shipper 109 and the pipe in order to prevent dead volume. This reduces sample diffusion and carryover.
- Solenoid valve 1 (step S11) 1 is, for example, a diaphragm type three-way solenoid valve.
- FIG. 10 and 11 are diagrams schematically showing the configuration of the solenoid valve
- FIG. 10 is a diagram showing a solenoid valve connected to a cleaning pump
- FIG. 11 is a diagram showing a solenoid valve connected to a syringe.
- the solenoid valve 110 has a common port (COM), a normally open normally open port (NO), and a normally closed normally closed port (NC). There is.
- the flow path of the cleaning pump 106 is connected to the common port (COM) of the solenoid valve 110, the solenoid valve 111 is connected to the normally open port (NO), and the cleaning is performed to the normally closed port (NC).
- the tank 107 is connected.
- the solenoid valve 110 is controlled so that the flow paths of the normally open port and the common port are connected when cleaning the inside of the piping, the sample loop 102, the injection valve 101, the shipper 109, and the like. Further, when the cleaning solvent is supplied from the cleaning pump 106 to the cleaning tank 107, the flow paths of the normally closed port and the common port are controlled.
- the solenoid valve 111 has a common port (COM), a normally open normally open port (NO), and a normally closed normally closed port (NC). There is.
- the injection valve 101 is connected to the common port (COM) of the solenoid valve 110 of the solenoid valve 111, the syringe 103 is connected to the normal open port (NO), and the solenoid valve is connected to the normal closed port (NC).
- the valve 110 is connected.
- the solenoid valve 111 is controlled so that the flow path between the normally open port and the common port is connected during suction / discharge using the syringe 103 and liquid feeding from the gear pump 104.
- the flow path between the normally closed port and the common port is controlled to be connected.
- the solenoid valve 110 is open on the normally open side.
- the liquid feed pump 112 has a configuration having two plungers, and by reciprocating the two plungers by pulse control, the liquid feed solvent can be continuously fed at a high pressure (for example, 100 MPa). Pump.
- the liquid feed pump 112 is composed of two pumps A and B (not shown), and the ratio of the pump A and the pump B is changed according to the gradient condition set by the user for each component to be measured. While sending the liquid.
- the liquid feed solvent sent from the pump A and the pump B is mixed by a mixer (not shown) provided in the subsequent stage.
- Each of the pumps A and B of the liquid feed pump 112 can change the solvent ratio with a low pressure solenoid valve (not shown) according to the mixing conditions set by the user for each component to be measured.
- solvent SA ultrapure water
- solvent SB acetonitrile
- solvent SC methanol
- solvent VB1 formic acid (1 mol / L)
- solvent VB2 ammonium water (1 mol / L)
- solvent VB3 Ammonium acetate (1 mol / L)
- the separation column 113 is filled with, for example, a filler having an inner diameter of 1.0 mm, a length of 50 mm, and a particle diameter of 2.6 mm.
- a filler having an inner diameter of 1.0 mm, a length of 50 mm, and a particle diameter of 2.6 mm.
- the separation mode of the separation column 113 is not limited to the reverse phase mode, and for example, a normal phase mode, a molecular weight fractionation mode, a HILIC mode, an antigen-antibody reaction mode, or the like may be used.
- the detector 114 is a mass spectrometer, for example, a triple quadrupole mass spectrometer is used.
- the triple quadrupole mass spectrometer is characterized by its excellent quantification.
- the mass spectrometer does not have to be a triple quadrupole mass spectrometer (Triple Q-MS), but an ion trap type mass spectrometer (Iontrap-MS) or a time-of-flight mass spectrometer (TOF-MS). You may.
- the detector 114 may be a diode array detector, a UV detector, or a trend detector instead of a mass spectrometer.
- the control device 115 controls the operation of the entire automatic analyzer including the functional unit as an autosampler, and is, for example, a PC (Personal Computer) or a driver for an automatic analyzer.
- the control device 115 uses a storage unit that stores programs, various settings, and other information necessary for analysis (for example, sample physical property information (viscosity, etc.)), a control signal using a program stored in the storage unit, and the like. It has each functional unit such as a control unit that performs the calculation of and a signal output unit that outputs and drives the control signal to each unit of the automatic analyzer, and automatically based on instructions and information from an input device (not shown). Control the operation of the analyzer.
- FIG. 12 is a time chart showing an example of the operation of the functional unit as an autosampler of the automatic analyzer according to the present embodiment.
- the operation of the functional unit of the automatic analyzer as an auto sampler is, for example, an internal sipper cleaning step (step S1), a sipper external cleaning step (step S2), a flow path purging step (step S3), and the like.
- step S4 Move the shipper to the home position (step S4), air suction step (step S5), sample suction step (step S6), sample transfer step (step S7), backlash step (step S8), injection valve switching step (step S8).
- Step S9 a sample introduction step into the sample loop (step S10), a sample introduction step into the separation column (step S11), a sample removal step from the sample loop (step S12), and a step of moving the syringe to the home position (step S12). It comprises 13 steps of step S13).
- the in-sipper cleaning step (step S1) is performed after the sample cup containing the sample purified / concentrated by the magnetic beads is transferred in the pretreatment section.
- the shipper 109 is in the home position.
- the home position of the shipper 109 is above the sample suction port.
- the shipper 109 rotates in the ⁇ direction (direction around the vertical axis) and rotates above the cleaning solvent discharge port 107a of the cleaning tank 107 (107A).
- the shipper 109 is lowered to the inside of the cleaning solvent discharge port 107a (inner washing position) in the Z direction (vertical axis direction).
- either system water or a plurality of cleaning solvents connected upstream of the cleaning pump 106 is selected depending on the substance to be measured.
- the two-way electromagnetic valve (not shown) between the syringe 103 and the system water container 105 is switched so as to be on the OPEN side, and the system water in the system water container 105 flows.
- the inside of the shipper 109 is cleaned by sending liquid in the passage.
- the solvent SA ultra pure water
- the solvent SB acetohydrate
- the solvent SC methanol
- step S1 Is selected, the electromagnetic valve 111 is switched so that the normally closed port and the common port are conductive, and the selected cleaning solvent is sent in the flow path to clean the inside of the shipper 109. Is done.
- the time of the in-sipper cleaning step (step S1) is, for example, 9 seconds.
- the sipper outer washing step (step S2) is carried out as soon as the sipper inner washing step (step S1) is completed.
- the shipper 109 returns to the home position in the Z direction. After that, the shipper 109 rotates in the ⁇ direction and rotates and moves above the cleaning port 107b of the cleaning tank 107 (in the case of the cleaning tank 107A, the cleaning ports 107c and 107d). In the case of the cleaning tank 107, it rotates and moves to the upper part of one cleaning port 107b, and in the case of the cleaning tank 107A, one of the two cleaning ports 107c and 107d is cleaned according to the object to be measured. Rotate to above the port.
- the shipper 109 is lowered in the Z direction to the inside of the cleaning port 107b (107c, 107d) (outside washing position), and is moved up and down a plurality of times to perform outside cleaning of the shipper 109. While the outer cleaning of the shipper 109 is being performed, the cleaning solvent of the cleaning ports 107b (107c, 107d) of the cleaning tank 107 (107A) is replaced. As the solvent used for the outer cleaning of the shipper 109, one of three types of cleaning solvents located upstream of the cleaning pump 106 is selected depending on the substance to be measured.
- the cleaning solvent connected via the three-way electromagnetic valve downstream of the cleaning pump 106 is solvent SA (ultra-pure water), solvent SB (acetohydrate), and solvent SC (methanol), and any one of these is selected.
- the electromagnetic valve 110 is switched so that the normally closed port and the common port are conductive, and the selected cleaning solvent is sent in the flow path to clean the cleaning port 107b (107c, 107d) of the cleaning tank 107 (107A). ) Is supplied.
- the time of the off-sipper cleaning step (step S2) is, for example, 3 seconds.
- the flow path purging step (step S3) is carried out as soon as the shipper outer cleaning step (step S2) is completed.
- the shipper 109 returns to the home position in the Z direction. After that, the shipper 109 rotates in the ⁇ direction and rotates above the cleaning solvent discharge port 107a. After that, the shipper 109 is lowered to the discharge position of the cleaning solvent in the Z direction.
- the solvent used for cleaning in the shipper 109 is selected from system water or a cleaning solvent connected to the upstream of the cleaning pump 106 depending on the substance to be measured.
- the two-way electromagnetic valve (not shown) between the syringe 103 and the system water container 105 is switched so as to be on the OPEN side, and the system water is sent in the flow path to the inside of the shipper 109. Cleaning is done.
- a cleaning solvent connected by a three-way electromagnetic valve (not shown) upstream of the cleaning pump 106
- any one of the solvent SA (ultra pure water), the solvent SB (acetohydrate), and the solvent SC (methanol) is used.
- the electromagnetic valve 111 is switched so that the normally closed port and the common port are conductive, and the selected cleaning solvent is sent in the flow path to clean the inside of the shipper 109.
- the time of the flow path purging step (step S3) is, for example, 4 seconds.
- step S4 The step of moving the shipper to the home position (step S4) is carried out as soon as the flow path purging step (step S3) is completed.
- the shipper 109 returns to the home position in the Z direction.
- the shipper 109 rotates in the ⁇ direction and rotates above the home position.
- the time of the step of moving the shipper to the home position (step S4) is, for example, 1 second.
- the air suction step (step S5) is carried out as soon as the step of moving the shipper to the home position (step S4) is completed.
- the solenoid valve 111 is switched so that the normally open port and the common port are conductive, and the syringe 103 is driven to suck air.
- the syringe 103 is driven by 20 pulses and 4 ⁇ L of air is sucked.
- the shipper 109 is lowered to the sample suction position in the Z direction.
- the time of the air suction step (step S5) is, for example, 1 second.
- the sample suction step (step S6) is carried out as soon as the air suction step (step S5) is completed.
- the syringe 103 is driven to aspirate the sample.
- the syringe 103 is driven by 175 pulses and 35 ⁇ L of the sample is sucked.
- the time of the sample suction step (step S6) is, for example, 5 seconds.
- 13 to 17 are diagrams showing an example of the relationship between time and syringe driving speed.
- 18 to 22 are views showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed.
- the sample to be analyzed by the automatic analyzer is, for example, a biological sample, such as serum, crystal, urine, or biological tissue.
- automatic analyzers include calibration samples and quality control (QC) samples.
- the calibration sample and the QC sample are dissolved in, for example, a 30% methanol solution.
- the sample is purified / concentrated using magnetic beads in the pretreatment section, and the sample container 108 containing the sample is transferred to the sample cup holding section of the functional section as an autosampler in the automatic analyzer. Since the viscosity of the transferred sample differs depending on the sample, the position of introducing the sample into the sample loop 102 differs with the same syringe-driven parameters.
- the syringe driving speed is changed according to the viscosity of the sample.
- FIG. 13 is a diagram showing an example of the relationship between time and syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed is constant with the passage of time.
- FIG. 14 is a diagram showing an example of the relationship between time and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed changes in a rectangular function (non-linear) with the passage of time.
- FIG. 15 is a diagram showing an example of the relationship between time and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed fluctuates non-linearly with the passage of time. Further, FIG.
- FIG. 16 is a diagram showing an example of the relationship between time and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed decreases linearly with the passage of time.
- FIG. 17 is a diagram showing an example of the relationship between time and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed decreases in a rectangular function (non-linear) with the passage of time.
- the relationship between the time and the syringe driving speed in the case of a sample having a relatively high viscosity is shown by a solid line
- the relationship between the time and the syringe driving speed in the case of a sample having a relatively low viscosity is broken by a broken line.
- the syringe driving speed is set to be lower than when the viscosity is low.
- the position of introducing the sample into the sample loop 102 can be determined. It can always be stabilized and the analysis accuracy can be improved.
- FIG. 18 is a diagram showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed, and shows the case where the syringe driving speed is constant according to the change in pressure.
- FIG. 19 is a diagram showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed changes in a rectangular function (non-linear) according to the change in pressure.
- FIG. 20 is a diagram showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed fluctuates non-linearly according to the change in pressure. Further, FIG.
- FIG. 21 is a diagram showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed decreases linearly according to the change (increase) in the pressure.
- FIG. 22 is a diagram showing an example of the relationship between the pressure and the syringe driving speed, and shows a case where the syringe driving speed decreases in a rectangular function (non-linear) in response to a change (increase) in pressure.
- the relationship between the pressure and the syringe driving speed in the case of a sample having a relatively high viscosity is shown by a solid line
- the relationship between the pressure and the syringe driving speed in the case of a sample having a relatively low viscosity is broken by a broken line. It is shown by. That is, when the viscosity of the sample is high, the syringe driving speed is set to be lower than when the viscosity is low. In this way, by monitoring the pressure in the flow path and adjusting the syringe drive speed according to this pressure, the position where the sample is introduced into the sample loop 102 can always be stabilized, and the analysis accuracy can be improved. Can be done.
- Various methods for detecting the pressure in the flow path can be considered, but in the present embodiment, the case where the syringe 103 detects the pressure in the flow path based on the drive load is illustrated. Further, it may be separately configured to have a function of detecting the pressure in the flow path.
- the sample transfer step (step S7) is carried out as soon as the sample suction step (step S6) is completed.
- the shipper 109 returns to the home position in the Z direction.
- the syringe 103 is driven to suck air.
- the syringe 103 is driven for 150 pulses and 30 ⁇ L of air is sucked.
- the time of the sample transfer step (step S7) is, for example, 4 seconds.
- the syringe driving speed is set to be faster than in other steps in order to achieve "shortening the sample introduction time".
- the syringe driving amount can be adjusted so as to be appropriately set.
- This provides a field on the software screen where adjustment parameters can be entered as adjustment parameters for the syringe drive amount.
- an automatic adjustment function may be provided according to the analysis accuracy when the calibration sample is analyzed. In this case, specifically, the syringe drive parameter is changed one pulse at a time, and the parameter of the syringe drive amount having the highest peak intensity is adopted.
- the backlash step (step S8) is carried out as soon as the sample transfer step (step S7) is completed.
- the syringe drive amount is returned to the discharge side in the Z direction in order to reduce the pressure applied in the flow path by the syringe drive up to the sample transfer step (step S7). This is the process of reducing the pressure.
- the syringe is driven for 5 pulses and 1 ⁇ L of air is discharged.
- the time of the backlash step (step S8) is, for example, 1 second.
- the injection valve switching step (step S9) is carried out as soon as the backlash step (step S8) is completed.
- FIG. 2 is a diagram schematically showing the functional part as an autosampler in the overall configuration of the automatic analyzer together with the related configuration, and is a diagram showing the state of the injection valve switching process. That is, FIG. 2 shows a state in which the injection valve 101 is switched from the position A to the position B, and the shipper 109, the sample loop 102, and the solenoid valve 111 are connected to each other.
- the time of the injection valve switching step (step S9) is, for example, 0.2 seconds.
- the sample introduction step (step S10) into the sample loop is carried out as soon as the injection valve switching step (step S9) is completed.
- FIG. 3 and 4 are diagrams schematically showing the functional part as an autosampler in the overall configuration of the automatic analyzer together with the related configuration
- FIG. 3 is a diagram showing a sample introduction step (pushing method) into the sample loop
- FIG. 4 is a diagram showing a state of the sample introduction process (pull-in method) into the sample loop.
- the syringe 103 is driven to discharge the sample into the sample loop 102.
- the syringe 103 is driven by 50 pulses, and 10 ⁇ L of the sample is discharged to the sample loop 102. That is, the syringe 103 is driven in the direction of pushing the sample into the sample loop 102, and the sample is introduced.
- the time of the sample introduction step (step S10) into the sample loop is, for example, 6 seconds.
- the syringe 103 is driven to pull the sample into the sample loop 102.
- the syringe 103 is driven by 50 pulses and 10 ⁇ L of the sample is drawn into the sample loop 102. That is, the syringe 103 is driven in the direction of drawing the sample into the sample loop 102, and the sample is introduced.
- the time of the sample introduction step (step S10) into the sample loop is, for example, 6 seconds.
- sample introduction step into the sample loop there are two methods in which the amount of sample introduced into the sample loop 102 can be adjusted, that is, “Partial Loop Injection” in which the sample is quantified according to the syringe drive amount.
- “Method” sample loop capacity> sample introduction amount into the sample loop according to the syringe drive amount
- “Full Loop Injection” sample loop capacity ⁇ sample loop according to the syringe drive amount
- the analysis accuracy can be improved by appropriately setting the syringe driving speed according to the viscosity of the sample and the monitored pressure value described above.
- the parameter of the syringe drive amount in the sample introduction step (step S10) into the sample loop changes according to the set values of the “Partial Loop Injection method”, the “Full Loop Injection”, and the injection capacity.
- the parameter of the syringe drive amount can be adjusted depending on whether the user emphasizes the reproducibility of the analysis accuracy or the deviation from the true value. This provides a field on the software screen where you can enter the analysis-focused mode so that the user can set the analysis-focused mode.
- an automatic adjustment function may be provided according to the analysis-oriented mode when the calibration sample is analyzed.
- the syringe drive parameter is changed one pulse at a time, and the peak intensity variation is the highest when the reproducibility of analysis accuracy is emphasized, and the peak intensity is the highest when the deviation from the true value is emphasized.
- the parameter of the syringe drive amount will be adopted.
- Other items in the analysis-oriented mode may include throughput, sample consumption, and the like.
- the sample introduction step (step S11) to the separation column is carried out as soon as the sample introduction step (step S10) to the sample loop is completed.
- FIG. 5 is a diagram schematically showing a functional part as an autosampler in the overall configuration of the automatic analyzer together with related configurations, and is a diagram showing a state of a sample introduction process into a separation column.
- the position B of the injection valve 101 is switched to the position A, and the liquid feed pump 112, the sample loop 102, and the separation column 113 are connected to each other. ..
- the time of the sample introduction step (step S11) to the separation column is, for example, 0.2 seconds.
- the sample removal step (step S12) from the sample loop is carried out as soon as the sample introduction step (step S11) to the separation column is completed.
- the shipper 109 rises to the home position in the Z direction. After that, it rotates to the upper part of the cleaning solvent discharge position.
- the syringe 103 is driven in the discharge direction by the home position + several pulses.
- the syringe in addition to the amount of movement of the syringe during the step of cleaning the inside of the shipper (step S1) to the step of introducing the sample into the separation column (step S11), the syringe is driven by 50 pulses (10 ⁇ L) to drive the washing tank.
- the waste liquid is discharged to the cleaning solvent discharge position of 107.
- the time of the sample exclusion step (step S12) from the sample loop is, for example, 4 seconds.
- the step of moving the syringe to the home position is carried out as soon as the step of introducing the sample into the separation column (step S11) is completed.
- the syringe position moves to the home position.
- the step of moving the syringe to the home position is started at the same time as the sample exclusion step (step S12) from the sample loop.
- the time of the step of moving the syringe to the home position is, for example, 1 second.
- robustness, throughput, and measurement accuracy can be improved. That is, “simple structure” and “maintenance-free” for robustness, “shortening of cleaning process” and “shortening of sample introduction process” for throughput, “optimization of cleaning process” and “optimization of cleaning process” for measurement accuracy. “Optimization of sample introduction process” can be achieved.
- the structure since the "Partial Loop injection method" is adopted in this embodiment, it is not necessary to maintain a high pressure (for example, 100 MPa) as in the "Direct Injection method". , The structure does not include the fitting for high pressure, and the structure can be simplified. Further, since the pump and the valve and the valve and the shipper are connected by the shortest flow path length and the flow path inner diameter, the structure can be further simplified.
- the cleaning pump and gear pump used in the cleaning process can be operated in the shortest time with the achievement of "simple structure". That is, in order to suppress carryover, a cleaning pump and a gear pump that supplies system water without cleaning by suction / discharge of the syringe are provided, and the cleaning time is shortened by optimizing the drive timing of these pumps. Is realized.
- sample introduction process in terms of throughput, the pipe length and pipe inner diameter between the syringe that sucks / discharges the sample and the sipper of the sample suction port in the sample cup are minimized to minimize the volume inside the pipe. By doing so, it is possible to shorten the time for sample introduction. For example, in this embodiment, sample introduction can be realized every 36 seconds.
- cleaning is not performed after sample introduction, which is installed in a general HPLC autosampler, but the cleaning process is performed in the first half of a series of sample introduction processes. Is assigned and can be washed immediately before sample introduction. As a result, air is mixed in the flow path under low pressure conditions, and air bubbles are mixed due to pressure fluctuations caused by switching between high pressure from the liquid feed pump and low pressure conditions from the syringe when switching the injection valve. Can be reduced. That is, even if bubbles are mixed, the bubbles are removed before the sample introduction operation is started.
- the throughput can be reduced by shortening the pipe length and volume inside the pipe between the syringe that sucks / discharges the sample and the sipper of the sample suction port in the sample cup. It is possible to realize shortening (for example, sample introduction including a cleaning step every 36 seconds). Further, by changing the driving parameters of the syringe according to the physical characteristics of the sample, for example, the viscosity and the solvent composition, highly accurate measurement can be performed.
- the present invention is not limited to the above embodiment, and includes various modifications and combinations within a range not deviating from the gist thereof. Further, the present invention is not limited to the one including all the configurations described in the above-described embodiment, and includes the one in which a part of the configurations is deleted. Further, each of the above configurations, functions and the like may be realized by designing a part or all of them by, for example, an integrated circuit. Further, each of the above configurations, functions, and the like may be realized by software by the processor interpreting and executing a program that realizes each function.
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Abstract
切換バルブの複数のサンプルポートのうちの２つのサンプルポートの間に接続されたサンプルループを備えた自動分析装置の制御方法において、予め取得した試料の粘性に応じてシリンジの駆動パラメータを調整する工程と、切換バルブをシッパーとシリンジとがサンプルループを介さずに導通する第１状態に切り換える工程と、駆動パラメータに基づいてシリンジを駆動し、シッパーを介して試料を引き込んで導入する工程と、切換バルブをシリンジとサンプルループとが導通する第２状態に切り換える工程と、駆動パラメータに基づいてシリンジを駆動し、サンプルループに試料を導入する工程とを有する。これにより、ロバスト性、スループット性、及び、測定精度を向上することができる。
Description
本発明は、自動分析装置の制御方法に関する。
液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）は、液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）と質量分析計（ＭＳ）とを組み合わせた装置である。液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）では、液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）による測定対象物質の化学的構造および物性に基づく分離と、質量分析計（ＭＳ）による測定対象物質の質量に基づく分離とを組み合わせることで、試料中の各成分を定性・定量することができる。液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）のこのような特長により、例えば、生体試料中の医薬品のように体内で代謝され多数の類似物質が混在しているような場合においても測定対象物質の定性・定量が可能であり、臨床検査分野への応用が期待されている。検査センタや大学病院等では、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）を用いて、免疫抑制剤、抗がん剤、新生児代謝異常検査およびＴＤＭ（Therapeutic Drug Monitoring）等の検査をおこなっている。前処理は、検査キットや用手法でおこない、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）に供試している。各検査方法の検証（バリデーション）は、各検査機関の責任のもとで実施し、検査結果を担保している。前処理工程が煩雑であることから、検査技師の熟練度により、検査結果のばらつきが生じる。また、前処理や液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）の測定において、ヒューマンエラーによる検査結果の不具合が生じる可能性がある。そのため、前処理から液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）まで、全自動で一括工程を処理可能な自動分析装置の臨床検査分野への展開が求められている。
液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）への試料の導入に採用されているオートサンプラの方式としては、例えば、Partial-Loop-Injection方式やDirect-Injection方式のものが挙げられる。Partial-Loop-Injection方式は、例えば、６ポート２ポジション高圧バルブ（6-Port 2-Position Valve）に接続されたシリンジの駆動量により、２つのポート間に接続されたサンプルループ試料を導入するものである。Partial-Loop-Injection方式は、構造が比較的簡素であるため、取扱に優れているという特徴がある。一方、Direct-Injection方式は、例えば、シッパーとサンプルループが一体になった構造を有しており、送液ポンプから吐出された移動相がサンプルループとシッパーとを通過するものである。Direct-Injection方式では、シリンジで吸引した試料を全て使用することができるため、試料の無駄がない。しかしながら、Direct-Injection方式では、シリンジで吸引した試料の全てを使用することができないため、試料の無駄が生じてしまう。また、Direct-Injection方式は、シッパーと６ポート２ポジション高圧バルブとの接合部が試料のリークを避けるために高圧を維持する構造であることが必須であるため、構造が比較的複雑である。このような事情から、全自動で一括工程を処理可能な自動分析装置に好適なオートサンプラの方式としては、Partial-Loop-Injection方式が主に採用されている。
例えば、特許文献１には、試料ループを含み、ＬＣカラムと流体連通している出力ポートと、移動相供給ラインと流体連通している入力ポートとを有する注入弁と、試料ポンプと、少なくとも２つの医薬品と関連づけられた少なくとも２つの標準供給源と、試料ポンプを、少なくとも２つの標準供給源、試料注入弁、および少なくとも２つの医薬品に関連づけられた少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインに、流体的かつ選択可能に接続する、選択弁とを含む、分析装置が開示されている。
また、特許文献２には、計量シリンジのピストンを引いて、該計量シリンジに接続された吸入管内に空久を介し試料を吸引し、次に、弁を切り換えることにより、液体クロマトグラフの送液ポンプとカラムとの間に介在接続されていたサンプルループを該接続から切り離して該サンプルループを該吸入管の中間部に介在接続させ、次に、該計量シリンジの該ピストンを押して該計量シリンジ側の該吸入管内の試料液を設定量だけ該サンプルループ内に導入し、次に、該弁を元の状態に切り換えることにより、該サンプルループを該送液ポンプと該カラムとの間に接続させて該サンプルループ内の該試料液を該カラムに注入させる液体クロマトグラフ用試料注入方法が開示されている。
また、特許文献３には、少なくとも２種の位置を有する弁により液体サンプルを移すための方法であって、第一位置における弁による第一方向における弁を通してサンプルを通過せしめ；第二位置にその弁を切り替え；そして少なくとも一部のサンプルを第二位置における弁中に通す段階を含んで成る方法が開示されている。
全自動で一括工程を処理可能な自動分析装置に好適なオートサンプラには、ロバスト性に関して「構造の簡素さ」及び「メンテナンスフリー」が、スループット性に関して「洗浄工程の短縮化」及び「試料導入工程の短縮化」が、測定精度に関して「洗浄工程の最適化」及び「試料導入工程の最適化」が求められる。
しかしながら、上記特許文献１に記載の従来技術においては、ポンプ（試料を送液するシリンジに相当）が一つのみの構成しか開示しておらず、洗浄工程および試料導入工程を並行して実施することができないため、スループット性における「洗浄工程の短縮化」及び「試料導入工程の短縮化」を達成することが困難である。
また、上記特許文献２に記載の従来技術においては、試料が一時的に圧縮されて、その後に元の状態に戻る構成であるため、その際に空気層および試料中の残存空気から生じる気泡が試料に混入してしまう。サンプルループ内に気泡が導入されると分析精度が低下してしまうため、測定精度における「洗浄工程の最適化」及び「試料導入工程の最適化」を達成することが困難である。
また、上記特許文献３に記載の従来技術においては、注射器の駆動機構のバックラッシュを考慮した構成である。そのため、スループット性における「洗浄工程の短縮化」及び「試料導入工程の短縮化」の達成を考慮しようとすると、各工程の時間を短縮化する必要が生じ、バックラッシュにより生じる気泡の排除が難しくなる。気泡が混入すると分析精度が低下してしまうため、測定精度における「洗浄工程の最適化」及び「試料導入工程の最適化」を達成することは困難である。
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、ロバスト性、スループット性、及び、測定精度を向上することができる自動分析装置の制御方法を提供することを目的とする。
本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、複数のサンプルポートを有し、前記複数のサンプルポートのそれぞれの間の導通と遮断とを選択的に切り換える切換バルブと、前記切換バルブの複数のサンプルポートのうちの第１及び第２の２つのサンプルポートの間に接続されたサンプルループと、前記切換バルブの第１及び第２のサンプルポートとは異なる第３のサンプルポートに接続されたシリンジと、前記切換バルブの第１～第３のサンプルポートとは異なる第４のサンプルポートに接続され、試料容器に収容された試料に浸漬されるシッパーとを備えた自動分析装置の制御方法において、予め取得した前記試料の粘性に応じて前記シリンジの駆動パラメータを調整する工程と、前記切換バルブを前記シッパーと前記シリンジとが前記サンプルループを介さずに導通する第１状態に切り換える工程と、前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記シッパーを介して前記試料を引き込んで導入する工程と、前記切換バルブを前記シリンジと前記サンプルループとが導通する第２状態に切り換える工程と、前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記サンプルループに前記試料を導入する工程とを有するものとする。
本発明によれば、ロバスト性に関して「構造の簡素さ」及び「メンテナンスフリー」を、スループット性に関して「洗浄工程の短縮化」及び「試料導入工程の短縮化」を、測定精度に関して「洗浄工程の最適化」及び「試料導入工程の最適化」を達成することができる。
以下、本発明の実施の形態を図面を参照しつつ説明する。
図１は、本実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図であり、オートサンプラとしての機能部を関連構成とともに抜き出して示す図である。
なお、本実施の形態においては、自動分析装置の図示しない前処理部で精製／濃縮などの前処理が実施された試料が試料容器１０８（後述）に収容されてシッパー１０９（後述）による吸引位置まで移送されるものとする。本実施の形態における前処理部での精製／濃縮には、例えば、磁性ビーズが用いた方法がとられる。磁性ビーズの表面に結合される官能基は、逆相モード、順相モード、分子量分画モード、ＨＩＬＩＣモード、及び抗原抗体反応モードのいずれでもよい。また、前処理部での精製／濃縮には磁性ビーズ以外にも、固相抽出、液／液抽出、徐タンパク処理などを用いてもよい。
図１において、自動分析装置は、インジェクションバルブ１０１、サンプルループ１０２、シリンジ１０３、ギアポンプ１０４、システム水容器１０５、洗浄ポンプ１０６、洗浄槽１０７、試料容器１０８、シッパー１０９、電磁弁１（ステップＳ１１）１、送液ポンプ１１２、分離カラム１１３、検出器１１４、及び制御装置１１５を有している。
インジェクションバルブ１０１は、複数のサンプルポートを有し、複数のサンプルポートのそれぞれの間の導通（通流）と遮断とを選択的に切り換える切換バルブである。本実施の形態では、６ポート２ポジション高圧バルブであって、高圧１００ＭＰａの耐圧機能を有するものを用いる場合を例示して説明する。
図６及び図７は、インジェクションバルブの構成を概略的に示す図であり、図６は一方のポジションに切り換えられた場合を、図７は他のポジションに切り換えられた場合をそれぞれ示す図である。
図６及び図７において、インジェクションバルブ１０１は、複数（本実施の形態では６つ）のサンプルポート１０１ａ～１０１ｆを有しおり、サンプルポート１０１ａには送液ポンプが接続され、サンプルポート１０１ｂにはサンプルループ１０２（後述）の一端が接続され、サンプルポート１０１ｃにはシッパー１０９が接続され、サンプルポート１０１ｄには電磁弁１１１を介してシリンジ１０３が接続され、サンプルポート１０１ｅにはサンプルループ１０２（後述）の他端が接続され、サンプルポート１０１ｆには分離カラム１１３が接続されている。
インジェクションバルブ１０１は、バルブヘッドが２つのポジションに回転して内部のステーターに備わったスリット溝の流路が切り換わることで周方向に隣接するサンプルポートの何れか一方と接続され、他方と遮断されることで、サンプルポート同士の導通と遮断とが選択的に切り換えられる。具体的には、図６に示すポジション（以降、ポジションＡと称する）では、サンプルポート１０１ａとサンプルポート１０１ｂ、サンプルポート１０１ｃとサンプルポート１０１ｄ、サンプルポート１０１ｅとサンプルポート１０１ｆがそれぞれ導通し、送液ポンプ１１２とサンプルループ１０２と分離カラム１１３とが接続されるとともに、シッパー１０９とシリンジ１０３（電磁弁１１１）とが接続される。また、図７に示すポジション（以降、ポジションＢと称する）では、サンプルポート１０１ａとサンプルポート１０１ｆ、サンプルポート１０１ｂとサンプルポート１０１ｃ、サンプルポート１０１ｄとサンプルポート１０１ｅがそれぞれ導通し、送液ポンプ１１２と分離カラム１１３とが接続されるとともに、シッパー１０９とサンプルループ１０２とシリンジ１０３（電磁弁１１１）とが接続される。
インジェクションバルブ１０１がポジションＡに切り換えられた状態では、送液ポンプ１１２からの流路がつながるため、例えば最大１００ＭＰａの高圧力条件下での送液がおこなわれる。また、インジェクションバルブ１０１がポジションＢに切り換えられた状態では、シリンジ１０３、またはシリンジ１０３の後段のギアポンプ１０４がつながるため、最大でも１ＭＰａ以下（例えば、３００ＫＰａ）の低圧力条件下での送液がおこなわれる。このため、インジェクションバルブ１０１がポジションＡからポジションＢに切り換えられた場合には、インジェクションバルブ１０１内部の流路（サンプルループ１０２を含む）は高圧力から低圧力へと変動する。一方、インジェクションバルブ１０１がポジションＢからポジションＡに切り換えられた場合には、インジェクションバルブ１０１内部の流路（サンプルループ１０２を含む）は低圧力から高圧力へと変動する。すなわち、サンプルループ１０２を含むインジェクションバルブ１０１の内部の流路の試料および洗浄液の位置は、インジェクションバルブ１０１のポジションが切り換えられて圧力変動が生じるたびに移動することになる。この変動は、測定精度に影響する。
サンプルループ１０２は、精度管理された配管である。本実施の形態では、例えば、サンプルループ１０２は、材質がステンレス鋼（ＳＵＳ： Steel Use Stainless）であり、内径０．３ｍｍ、外径１／１６インチ、長さ２８３ｍｍ、体積２０μLの配管をサンプルループ１０２として用いている。なお、材質はＳＵＳ以外でもよく、例えば、ＰＥＥＫ（Polyetheretherketone）やＰＥＥＫにより溶融石英などの他材料をコーティングしたもの、ＰＴＦＥ（Polytetrafluoroethylene）、ＰＦＡ（Perfluoroalkoxyalkane）などであってもよい。また、測定条件にあわせて配管の寸法も適宜変更してもよい。内径精度は最大±３０％の公差があり、２０μＬサンプルループでは最大２７．３２μＬの公差が発生する。例えば、本実施の形態では、４４４μＬ／ｍｉｎでの送液を考えるため、最大で３．７秒の誤差が発生することになる。このサンプルループ１０２の内径の公差は、測定精度に影響する。
シリンジ１０３は、図示しないステッピングモータを有しており、このステッピングモータをパルス制御することにより駆動される。本実施の形態では、例えば、シリンジ１０３は、内径２３．８ｍｍ、長さ８５ｍｍ、プランジャ容量７２３μＬのものである。なお、シリンジ１０３は、ステッピングモータによる駆動以外でも良く、例えば、サーボモータで駆動するように構成しても良い。サーボモータでシリンジ１０３を駆動する場合には、エンコーダ（回転検出器）を用いてモータドライバに対するフィードバック制御をおこなうことになる。
ギアポンプ１０４は、シリンジ１０３の後段に配置されており、システム水容器１０５に収容されたシステム水（ここでは、純水）をシリンジ１０３およびシリンジ１０３の前段の流路に供給する機能を有している。シリンジ１０３とシステム水容器１０５との間には図示しない２方電磁弁が配置されており、この２方電磁弁のＯＰＥＮ／ＣＬＯＳＥ制御によって、システム水容器１０５からシリンジ１０３内へのギアポンプ１０４によるシステム水の供給が制御される。ギアポンプ１０４により供給されるシステム水の圧力は、例えば、３００ＫＰａである。なお、ギアポンプ１０４によるシステム水の吐出圧（圧力値）は、ギアポンプ１０４の前段に配置される２方電磁弁や電磁弁１１１の耐圧によって設定値を変更することになる。
洗浄ポンプ１０６は、例えば、ダイヤフラムポンプである。洗浄ポンプ１０６の流路は電磁弁１１０に接続されている。洗浄ポンプ１０６の上流には、図示しない低圧力の３方電磁弁が備えられており、３方電磁弁には３種類の洗浄溶媒（溶媒ＳＡ：超純水、溶媒ＳＢ：アセトニトリル、溶媒ＳＣ：メタノール）がそれぞれ接続されている。洗浄溶媒は、ユーザーが測定対象成分ごとに設定した洗浄条件に基づいて電磁弁を切り換えることにより変更することができる。洗浄ポンプ１０６は、洗浄溶媒を吐出することにより、配管流路内およびシッパー１０９の内側の洗浄などをおこなう。また、洗浄ポンプ１０６は、電磁弁１１０を介して洗浄槽１０７へ洗浄溶媒を供給する。
洗浄槽１０７は、洗浄ポートに洗浄溶媒を溜めてシッパー１０９を浸すことにより、シッパー１０９の外側の洗浄をおこなうものである。
図８及び図９は、洗浄槽の構成を概略的に示す図であり、図８は洗浄槽の構成の一例を、図９は洗浄槽の構成の他の例をそれぞれ示す図である。
図８に示すように、洗浄槽１０７は、洗浄溶媒吐出ポート１０７ａと、１つの洗浄ポート１０７ｂとを有している。また、図８において、洗浄槽１０７Ａは、洗浄溶媒吐出ポート１０７ａと、有機溶媒用および水用の２つの洗浄ポート１０７ｃ，１０７ｄとを有している。
図８に示した洗浄槽１０７のように、洗浄ポート１０７ｂが１箇所の場合は、電磁弁１１０のノーマルクローズ側が洗浄ポート１０７ｂに接続される。洗浄ポート１０７ｂには、洗浄ポンプ１０６の上流に図示しない低圧力の３方電磁弁を介して接続された３種類の洗浄溶媒（ＳＡ、ＳＢ、ＳＣ）が切り換ええられて供給される。一方、図９に示した洗浄槽１０７Ａのように、洗浄ポート１０７ｃ，１０７ｄが２箇所の場合は、電磁弁１１０のノーマルクローズ側が有機溶媒用の洗浄ポート１０７ｃに接続される。洗浄ポート１０７ｃには、洗浄ポンプ１０６の上流に図示しない低圧力の３方電磁弁介して接続された３種類の洗浄溶媒（ＳＡ、ＳＢ、ＳＣ）が切り換えられて供給される。
試料容器１０８は、精度管理されたカップである。本実施の形態では、例えば、試料容器１０８として、材質がＰＴＦＥであり、下部内径５ｍｍ、上部内径６ｍｍ、高さ２６ｍｍ、体積２５０μＬのサンプルカップが用いられる。試料容器１０８は、図示しないサンプルカップ保持位置に保持される。試料容器１０８には、例えば、前処理部で磁性ビーズにより精製／濃縮された測定対象成分を含む試料が収容されている。磁性ビーズにより精製／濃縮された試料中には微小の磁性ビーズが残存している可能性があり、この微小な磁性ビーズをシッパー１０９で吸引／吐出すると流路配管、インジェクションバルブ１０１、分離カラム１１３、或いは検出器１１４の詰まりや汚染につながるおそれがある。そこで、本実施の形態においては、上澄み、上清のみをシッパー１０９で吸引できるように、前処理部で精製／濃縮された測定対象成分を含む試料の容量を前処理部の測定条件から算出し、算出した容量に応じてシッパー下降量を変更する。また、サンプルカップ保持位置の内側全面に磁石を備えることで、試料容器１０８の壁面に微小な磁性ビーズを集磁させ、シッパー１０９の吸引／吐出時に微小な磁性ビーズの混入を防止する。
シッパー１０９は、本実施の形態では、例えば、材質がステンレス鋼（ＳＵＳ： Steel Use Stainless）であり、内径０．３ｍｍ、外径１／１６インチ、長さ２０ｍｍ、体積１．４１μＬの配管を用いている。シッパー１０９の内側は、キャリーオーバー低減のために研磨表面加工が施されている。シッパー１０９と配管の接続部には、デッドボリュームを防止するために、ゼロデッドボリューム対応のフィッティングが用いられている。これにより、試料の拡散およびキャリーオーバーの低減がはかられる。
電磁弁１（ステップＳ１１）１は、例えば、ダイヤフラム式の３方電磁弁である。
図１０及び図１１は、電磁弁の構成を概略的に示す図であり、図１０は洗浄ポンプに接続される電磁弁を、図１１はシリンジに接続される電磁弁をそれぞれ示す図である。
図１０に示すように、電磁弁１１０は、共通ポート（ＣＯＭ）と、通常開のノーマルオープンポート（Ｎ．Ｏ．）と、通常閉のノーマルクローズポート（Ｎ．Ｃ．）とを有している。電磁弁１１０の共通ポート（ＣＯＭ）には洗浄ポンプ１０６の流路が接続され、ノーマルオープンポート（Ｎ．Ｏ）には電磁弁１１１が接続され、ノーマルクローズポート（Ｎ．Ｃ．）には洗浄槽１０７が接続されている。電磁弁１１０は、配管、サンプルループ１０２、インジェクションバルブ１０１、シッパー１０９などの内側の洗浄時には、ノーマルオープンポートと共通ポートの流路がつながるように制御される。また、洗浄ポンプ１０６から洗浄槽１０７への洗浄溶媒の供給時には、ノーマルクローズポートと共通ポートの流路がるように制御される。
図１１に示すように、電磁弁１１１は、共通ポート（ＣＯＭ）と、通常開のノーマルオープンポート（Ｎ．Ｏ．）と、通常閉のノーマルクローズポート（Ｎ．Ｃ．）とを有している。電磁弁１１１の電磁弁１１０の共通ポート（ＣＯＭ）にはインジェクションバルブ１０１が接続され、ノーマルオープンポート（Ｎ．Ｏ）にはシリンジ１０３が接続され、ノーマルクローズポート（Ｎ．Ｃ．）には電磁弁１１０が接続されている。電磁弁１１１は、シリンジ１０３を用いた吸引／吐出およびギアポンプ１０４からの送液時には、ノーマルオープンポートと共通ポートとの流路がつながるように制御される。また、洗浄ポンプ１０６からの洗浄溶媒の供給時には、ノーマルクローズポートと共通ポートとの流路がつながるように制御される。なお、配管、サンプルループ１０２、インジェクションバルブ１０１、シッパー１０９などの内側の洗浄時には、電磁弁１１０は、ノーマルオープン側の弁が開いている。
送液ポンプ１１２は、２本のプランジャを有する構成となっており、パルス制御によって２本のプランジャを往復駆動させることにより、送液溶媒を連続的に高圧力（例えば、１００ＭＰａ）で送液可能なポンプである。本実施の形態では、例えば、送液ポンプ１１２を図示しないポンプＡとポンプＢの２つのポンプで構成し、ユーザーが測定対象成分ごとに設定したグラジエント条件によって、ポンプＡとポンプＢの比率を変えながら送液をおこなう。ポンプＡとポンプＢから送液される送液溶媒は後段に備わった図示しないミキサーによってミキシングされる。送液ポンプ１１２の各ポンプＡ，Ｂは、ユーザーが測定対象成分ごとに設定したミキシング条件に応じて、図示しない低圧力の電磁弁で溶媒比率を変更することができる。本実施の形態では、６種類の送液溶媒（溶媒ＳＡ：超純水、溶媒ＳＢ：アセトニトリル、溶媒ＳＣ：メタノール、溶媒ＶＢ１：ギ酸（１ｍｏｌ／Ｌ）、溶媒ＶＢ２：アンモニア水（１ｍｏｌ／Ｌ）、溶媒ＶＢ３：酢酸アンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ））を用いる場合を例示している。６種類の溶媒は、低圧力の電磁弁でミキシングされてポンプＡ，Ｂに送り込まれ、ポンプＡ，Ｂの比率の変化に応じてグラジエント送液が行われる。
分離カラム１１３には、例えば、内径１．０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒子径２．６ｍｍの充填剤が充填されている。本実施の形態においては、分離カラム１１３の分離モードに逆相モードが用いられる場合を例示している。なお、分離カラム１１３の分離モードは逆相モードに限られず、例えば、順相モード、分子量分画モード、ＨＩＬＩＣモード、抗原抗体反応モードなどを用いてもよい。
検出器１１４は質量分析計であり、例えば、三連四重極質量分析計が用いられる。三連四重極質量分析計は、定量性にすぐれているという特徴を備えている。なお、質量分析計は、三連四重極質量分析計（Ｔｒｉｐｌｅ Ｑ－ＭＳ）でなくともよく、イオントラップ型質量分析計（Ｉｏｎｔｒａｐ－ＭＳ）や飛行時間型質量分析（ＴＯＦ－ＭＳ）であってもよい。また、検出器１１４は、質量分析計でなくとも、ダイオードアレイ検出器、ＵＶ検出器、傾向検出器であってもよい。
制御装置１１５は、オートサンプラとしての機能部を含む自動分析装置全体の動作を制御するものであり、例えば、ＰＣ（Personal Computer）や自動分析装置用ドライバなどである。制御装置１１５は、プログラムや各種設定、その他の分析に必要な情報（例えば、試料の物性情報（粘性など））などを記憶する記憶部、記憶部に記憶されたプログラムなどを用いて制御信号などの演算を行う制御部、及び、制御信号を自動分析装置の各部に出力して駆動させる信号出力部などの各機能部を有しており、図示しない入力装置からの指示や情報に基づいて自動分析装置の動作を制御する。
図１２は、本実施の形態における自動分析装置のオートサンプラとしての機能部の動作の一例を示すタイムチャートである。
図１２に示すように、自動分析装置のオートサンプラとしての機能部の動作は、例えば、シッパー内洗浄工程（ステップＳ１）、シッパー外洗工程（ステップＳ２）、流路パージ工程（ステップＳ３）、シッパーのホーム位置への移動工程（ステップＳ４）、エア吸引工程（ステップＳ５）、試料吸引工程（ステップＳ６）、試料移送工程（ステップＳ７）、バックラッシュ工程（ステップＳ８）、インジェクションバルブ切換工程（ステップＳ９）、サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）、分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）、サンプルループから試料排除工程（ステップＳ１２）、及び、シリンジのホーム位置への移動工程（ステップＳ１３）の１３の工程からなる。
シッパー内洗浄工程（ステップＳ１）は、前処理部で磁性ビーズにより精製／濃縮された試料が入ったサンプルカップが移送されたのちに実施される。このとき、シッパー１０９はホーム位置にいる。シッパー１０９のホーム位置は試料吸引ポートの上方である。シッパー１０９はθ方向（垂直軸周り方向）に回転し、洗浄槽１０７（１０７Ａ）の洗浄溶媒吐出ポート１０７ａの上方まで回転する。その後、シッパー１０９はＺ方向（垂直軸方向）に洗浄溶媒吐出ポート１０７ａ内（内洗位置）まで下がる。シッパー１０９内の洗浄に用いる溶媒は、測定対象物質によってシステム水か洗浄ポンプ１０６の上流に接続された複数の洗浄溶媒の何れか１つが選択される。シッパー１０９内をシステム水で洗浄する場合は、シリンジ１０３とシステム水容器１０５の間の２方電磁弁（図示せず）がＯＰＥＮ側になるように切り換わり、システム水容器１０５のシステム水が流路内を送液されてシッパー１０９内の洗浄がおこなわれる。一方、シッパー１０９内を洗浄ポンプ１０６の下流の３方電磁弁を介して接続された洗浄溶媒により洗浄する場合は、溶媒ＳＡ（超純水）、溶媒ＳＢ（アセトニトリル）、及び、溶媒ＳＣ（メタノール）の何れか１つが選択されるとともに、電磁弁１１１はノーマルクローズポートと共通ポートとが導通するように切り換わり、選択された洗浄溶媒が流路内を送液されてシッパー１０９内洗浄がおこなわれる。シッパー内洗浄工程（ステップＳ１）の時間は、例えば、９秒である。
シッパー外洗工程（ステップＳ２）は、シッパー内洗浄工程（ステップＳ１）が完了次第、実施される。シッパー１０９は、Ｚ方向にホーム位置まで戻る。その後、シッパー１０９は、θ方向に回転し、洗浄槽１０７の洗浄ポート１０７ｂ（洗浄槽１０７Ａの場合は洗浄ポート１０７ｃ，１０７ｄ）の上方まで回転移動する。洗浄槽１０７の場合は、１か所の洗浄ポート１０７ｂの上方まで回転移動し、洗浄槽１０７Ａの場合は、２箇所の洗浄ポート１０７ｃ，１０７ｄのうち、測定対象物に応じて決められる一方の洗浄ポートの上方まで回転移動する。その後、シッパー１０９はＺ方向に洗浄ポート１０７ｂ（１０７ｃ，１０７ｄ）内（外洗位置）まで下がり、複数回上下に移動することによってシッパー１０９の外洗浄がおこなわれる。シッパー１０９の外洗浄がおこなわれている間に、洗浄槽１０７（１０７Ａ）の洗浄ポート１０７ｂ（１０７ｃ，１０７ｄ）の洗浄溶媒の入れ換えを実施する。シッパー１０９の外洗浄に用いる溶媒は、測定対象物質によって洗浄ポンプ１０６の上流に位置する３種類の洗浄溶媒の何れか１つが選択される。洗浄ポンプ１０６の下流の３方電磁弁を介して接続される洗浄溶媒は、溶媒ＳＡ（超純水）、溶媒ＳＢ（アセトニトリル）、溶媒ＳＣ（メタノール）であり、これらの何れか１つが選択されるとともに、電磁弁１１０がノーマルクローズポートと共通ポートとが導通するように切り換わり、選択された洗浄溶媒が流路内を送液されて洗浄槽１０７（１０７Ａ）の洗浄ポート１０７ｂ（１０７ｃ，１０７ｄ）に供給される。シッパー外洗浄工程（ステップＳ２）の時間は、例えば、３秒である。
流路パージ工程（ステップＳ３）は、シッパー外洗浄工程（ステップＳ２）が完了次第、実施される。シッパー１０９は、Ｚ方向にホーム位置まで戻る。その後、シッパー１０９は、θ方向に回転し、洗浄溶媒吐出ポート１０７ａの上方まで回転する。その後、シッパー１０９は、Ｚ方向に洗浄溶媒の吐出位置まで下がる。シッパー１０９内の洗浄に用いる溶媒は測定対象物質によってシステム水か洗浄ポンプ１０６の上流に接続される洗浄溶媒かが選択される。システム水で洗浄する場合は、シリンジ１０３とシステム水容器１０５との間の図示しない２方電磁弁がＯＰＥＮ側になるように切り換わり、システム水が流路内を送液されてシッパー１０９内の洗浄がおこなわれる。一方、洗浄ポンプ１０６の上流の図示しない３方電磁弁で接続される洗浄溶媒により洗浄される場合には、溶媒ＳＡ（超純水）、溶媒ＳＢ（アセトニトリル）、溶媒ＳＣ（メタノール）の何れか１つが選択されるとともに、電磁弁１１１はノーマルクローズポートと共通ポートとが導通するように切り換わり、選択された洗浄溶媒が流路内を送液されてシッパー１０９内の洗浄がおこなわれる。流路パージ工程（ステップＳ３）の時間は、例えば、４秒である。
シッパーのホーム位置への移動工程（ステップＳ４）は、流路パージ工程（ステップＳ３）が完了次第、実施される。シッパー１０９は、Ｚ方向にホーム位置まで戻る。シッパー１０９は、θ方向に回転し、ホーム位置の上方まで回転する。シッパーのホーム位置への移動工程（ステップＳ４）の時間は、例えば、１秒である。
エア吸引工程（ステップＳ５）は、シッパーのホーム位置への移動工程（ステップＳ４）が完了次第、実施される。電磁弁１１１がノーマルオープンポートと共通ポートとが導通するように切り換わり、シリンジ１０３が駆動して空気を吸引する。本実施の形態では、シリンジ１０３が２０パルス分駆動して、４μＬ分の空気が吸引される。エア吸引工程（ステップＳ５）の間にシッパー１０９はＺ方向に試料吸引位置まで下がる。エア吸引工程（ステップＳ５）の時間は、例えば、１秒である。このように、エアを吸引することで、流路内の溶液と試料の間にエアを挟み込み、試料の溶液への拡散を低減することができる。そのため、分析精度、具体的には再現性が向上する。
試料吸引工程（ステップＳ６）は、エア吸引工程（ステップＳ５）が完了次第、実施される。シリンジ１０３が駆動して試料を吸引する。本実施の形態では、シリンジ１０３が１７５パルス分駆動して、３５μＬ分の試料が吸引される。試料吸引工程（ステップＳ６）の時間は、例えば、５秒である。
図１３～図１７は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図である。また、図１８～図２２は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図である。
自動分析装置の分析対象となる試料は、例えば、生体試料であり、血清、結晶、尿、生体組織等である。また、自動分析装置では、生体試料以外にも、キャリブレーション用試料や品質管理（ＱＣ： Quality Control）試料などがある。キャリブレーション用試料及びＱＣ試料は、本実施の形態では、例えば、３０％メタノール溶液に溶解している。試料は前処理部で磁性ビーズを用いて精製／濃縮され、試料を含む試料容器１０８が自動分析装置におけるオートサンプラとしての機能部のサンプルカップ保持部に移送される。移送される試料の粘性は試料応じて異なることから、同一のシリンジ駆動のパラメータではサンプルループ１０２への試料の導入位置が異なる。また、粘性の比較的高い試料の場合、流路内の圧力が上昇し、キャビテーションが生じ、流路内にエアが発生する。つまり、分析精度にばらつきが生じる。ここでいう分析精度のばらつきとは、主に再現性の低下のことである。そのため、本実施の形態においては、試料の粘性に応じて、シリンジ駆動速度を変更する。
図１３は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、時間の経過に応じてシリンジ駆動速度が一定である場合を示している。また、図１４は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、時間の経過に応じてシリンジ駆動速度が矩形関数的（ノンリニア）に変化する場合を示している。また、図１５は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、時間の経過に応じてシリンジ駆動速度がノンリニアに変動する場合を示している。また、図１６は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、時間の経過に応じてシリンジ駆動速度がリニアに減少する場合を示している。また、図１７は、時間とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、時間の経過に応じてシリンジ駆動速度が矩形関数的（ノンリニア）に減少する場合を示している。なお、図１３～図１７においては、粘性が比較的高い試料の場合の時間とシリンジ駆動速度との関係を実線で、粘性が比較的低い試料の場合の時間とシリンジ駆動速度との関係を破線でそれぞれ示している。すなわち、試料の粘性が高い場合は、粘性が低い場合に比べてシリンジ駆動速度を低くなるように設定する。このように、前処理部に投入される試料および前処理部のパラメータ（粘性）を予め取得し、この粘性に応じてシリンジ駆動速度を調整することで、サンプルループ１０２への試料の導入位置を常に安定させることができ、分析精度を向上することができる。
また、シリンジ駆動速度を流路内の圧力値に応じて調整するようにしても、同様の効果を得ることができる。そこで、流路内の圧力をモニタリングしながらシリンジ駆動速度の調整にフィードバックする場合について示す。
図１８は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、圧力の変化に応じてシリンジ駆動速度が一定である場合を示している。また、図１９は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、圧力の変化に応じてシリンジ駆動速度が矩形関数的（ノンリニア）に変化する場合を示している。また、図２０は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、圧力の変化に応じてシリンジ駆動速度がノンリニアに変動する場合を示している。また、図２１は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、圧力の変化（増加）に応じてシリンジ駆動速度がリニアに減少する場合を示している。また、図２２は、圧力とシリンジ駆動速度との関係の一例を示す図であり、圧力の変化（増加）に応じてシリンジ駆動速度が矩形関数的（ノンリニア）に減少する場合を示している。なお、図１８～図２２においては、粘性が比較的高い試料の場合の圧力とシリンジ駆動速度との関係を実線で、粘性が比較的低い試料の場合の圧力とシリンジ駆動速度との関係を破線でそれぞれ示している。すなわち、試料の粘性が高い場合は、粘性が低い場合に比べてシリンジ駆動速度を低くなるように設定する。このように、流路内の圧力をモニタリングし、この圧力に応じてシリンジ駆動速度を調整することで、サンプルループ１０２への試料の導入位置を常に安定させることができ、分析精度を向上することができる。なお、流路内の圧力の検出方法には種々のものが考えられるが、本実施の形態においては、シリンジ１０３が駆動負荷に基づいて流路内の圧力を検出する場合を例示している。また、別途、流路内の圧力を検出する機能を有するように構成してもよい。
試料移送工程（ステップＳ７）は、試料吸引工程（ステップＳ６）が完了次第、実施される。シッパー１０９は、Ｚ方向にホーム位置まで戻る。次にシリンジ１０３が駆動して空気を吸引する。本実施の形態では、シリンジ１０３が１５０パルス分駆動して、３０μＬ分の空気が吸引される。試料移送工程（ステップＳ７）の時間は、例えば、４秒である。試料移送工程（ステップＳ７）は「試料導入時間の短縮化」を達成するために、他の工程に比べてシリンジ駆動速度が速く設定されている。シリンジ駆動速度が速い場合、ここで流路内の圧力損失の影響を強くうけるため、シリンジ駆動量を適切に設定できるように調整することが可能である。これはシリンジ駆動量の調整パラメータとして、ソフトウェア画面に調整パラメータを入力できる欄を設けている。好ましくは、キャリブレーション試料を分析した場合の分析精度に応じて自動調整機能を設けてもよい。この場合、具体的にはシリンジ駆動パラメータを１パルスずつ変化せて、ピーク強度が最も高くなるシリンジ駆動量のパラメータを採用することになる。
バックラッシュ工程（ステップＳ８）は、試料移送工程（ステップＳ７）が完了次第、実施される。バックラッシュ工程（ステップＳ８）は、試料移送工程（ステップＳ７）までのシリンジ駆動により、流路内に印可された圧力を減圧するために、シリンジ駆動量をＺ方向の吐出側に戻すことにより、減圧をおこなう工程である。本実施の形態では、シリンジが５パルス分駆動して、１μＬ分の空気が吐出される。バックラッシュ工程（ステップＳ８）の時間は、例えば、１秒である。
インジェクションバルブ切換工程（ステップＳ９）は、バックラッシュ工程（ステップＳ８）が完了次第、実施される。
図２は、自動分析装置の全体構成のうちオートサンプラとしての機能部を関連構成とともに抜き出して概略的に示す図であり、インジェクションバルブ切換工程の様子を示す図である。すなわち、図２は、インジェクションバルブ１０１がポジションＡからポジションＢに切り換わり、シッパー１０９とサンプルループ１０２と電磁弁１１１とが接続された状態をしめしている。インジェクションバルブ切換工程（ステップＳ９）の時間は、例えば、０．２秒である。
サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）は、インジェクションバルブ切換工程（ステップＳ９）が完了次第、実施される。
図３及び図４は、自動分析装置の全体構成のうちオートサンプラとしての機能部を関連構成とともに抜き出して概略的に示す図であり、図３はサンプルループへの試料導入工程（押込方式）の様子を、図４はサンプルループへの試料導入工程（引込方式）の様子を示す図である。
図３に示すように、押込方式のサンプルループへの試料導入工程（ステップＳ９）では、シリンジ１０３が駆動して、試料をサンプルループ１０２に吐出する。本実施の形態では、シリンジ１０３が５０パルス分駆動して、１０μＬ分の試料がサンプルループ１０２に吐出される。すなわち、シリンジ１０３は、サンプルループ１０２に試料を押込む方向に駆動されて、試料導入が実施される。サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）の時間は、例えば、６秒である。
図４に示すように、引込方式のサンプルループへの試料導入工程（ステップＳ９）では、シリンジ１０３が駆動して、試料をサンプルループ１０２に引き込む。本実施の形態では、シリンジ１０３が５０パルス分駆動して、１０μＬ分の試料がサンプルループ１０２に引き込まれる。すなわち、シリンジ１０３は、サンプルループ１０２に試料を引き込む方向に駆動されて、試料導入が実施される。サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）の時間は、例えば、６秒である。
なお、サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）では、サンプルループ１０２への試料導入量を調整することが可能な２つの方式、すなわち、シリンジ駆動量に応じて試料を定量する「Partial Loop Injection方式」（サンプルループ容量＞シリンジ駆動量に応じたサンプルループへの試料導入量）と、サンプルループ容量で試料を定量する「Full Loop Injection」（サンプルループ容量≦シリンジ駆動量に応じたサンプルループへの試料導入量）により試料を定量することができる。
また、サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）においても、前述した試料の粘性およびモニタリングした圧力値に応じてシリンジ駆動速度を適切に設定することで、分析精度を向上することができる。
また、インジェクションバルブ切換工程（ステップＳ９）でサンプルループ１０２周りの圧力が高圧力から低圧力に切り換わるため、圧力が解放され、サンプルループ１０２の前後まで移動した試料が移動する。そのため、「Partial Loop Injection方式」、「Full Loop Injection」、インジェクション容量の設定値に応じて、サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）におけるシリンジ駆動量のパラメータは変化する。この変化量は、ユーザーが分析精度の再現性を重視するのか、もしくは真値からのずれを重視するのかにより、シリンジ駆動量のパラメータを調整することができる。これはユーザーが分析重視モードを設定できるように、ソフトウェア画面に分析重視モードを入力できる欄を設けている。好ましくは、キャリブレーション試料を分析した場合の分析重視モードに応じて自動調整機能を設けてもよい。この場合、具体的にはシリンジ駆動パラメータを１パルスずつ変化せて、分析精度の再現性を重視する場合にはピーク強度のばらつきを、真値からのずれを重視する場合はピーク強度が最も高くなるシリンジ駆動量のパラメータを採用することになる。分析重視モードの項目は、他にスループットや試料消費量等が考えられる。
分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）は、サンプルループへの試料導入工程（ステップＳ１０）が完了次第、実施される。
図５は、自動分析装置の全体構成のうちオートサンプラとしての機能部を関連構成とともに抜き出して概略的に示す図であり、分離カラムへの試料導入工程の様子を示す図である。
図５に示すように、分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）では、インジェクションバルブ１０１のポジションＢからポジションＡに切り換わり、送液ポンプ１１２とサンプルループ１０２と分離カラム１１３とが接続される。分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）の時間は、例えば、０．２秒である。
サンプルループから試料排除工程（ステップＳ１２）は、分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）が完了次第、実施される。シッパー１０９は、Ｚ方向にホーム位置まで上昇する。その後、洗浄溶媒吐出位置の上方まで回転する。シリンジ１０３は、ホーム位置＋数パルス分、吐出方向に駆動する。本実施の形態では、シッパー内洗浄工程（ステップＳ１）から分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）の間にシリンジ移動量に加えて、シリンジが５０パルス分（１０μＬ分）駆動し、洗浄槽１０７の洗浄溶媒吐出位置に廃液が吐出される。サンプルループから試料排除工程（ステップＳ１２）の時間は、例えば、４秒である。
シリンジのホーム位置への移動工程（ステップＳ１３）は、分離カラムへの試料導入工程（ステップＳ１１）が完了次第、実施される。シリンジ位置がホーム位置に移動する。シリンジのホーム位置への移動工程（ステップＳ１３）は、サンプルループから試料排除工程（ステップＳ１２）と同時に開始される。シリンジのホーム位置への移動工程（ステップＳ１３）の時間は、例えば、１秒である。
以上のように構成した本実施の形態においては、ロバスト性、スループット性、及び、測定精度を向上することができる。すなわち、ロバスト性に関して「構造の簡素さ」及び「メンテナンスフリー」を、スループット性に関して「洗浄工程の短縮化」及び「試料導入工程の短縮化」を、測定精度に関して「洗浄工程の最適化」及び「試料導入工程の最適化」を達成することができる。
ロバスト性における「構造の簡素さ」については、本実施の形態においては「Partial Loop injection方式」を採用しているため、「Direct Injection方式」のように、高圧（例えば１００ＭＰａ）を保つ必要がなく、高圧用のフィッティングを含まない構造とすることができ、構造を簡素化することができる。また、ポンプとバルブ、バルブとシッパーが最短の流路長および流路内径で接続される構造を有しているため、より構造を簡素化することができる。
また、ロバスト性における「メンテナンスフリー」については、「構造の簡素さ」の達成にともない、メンテナンス頻度が非常に低い状態で運用することができる。すなわち、例えば、サービスマンによる定期メンテナンス頻度が１年間に１回で済むということである。
また、スループット性における「洗浄工程の短縮化」については、「構造の簡素さ」の達成にともない、洗浄工程で用いる洗浄ポンプおよびギアポンプの駆動時間が最短で運用できる。すなわち、キャリーオーバーを抑えるために、シリンジの吸引／吐出で洗浄をおこなわず、洗浄ポンプおよびシステム水を供給するギアポンプが備わっており、これらのポンプの駆動タイミングを最適化することで洗浄時間の短縮が実現される。
また、スループット性における「試料導入工程の短縮化」については、試料を吸引/吐出するシリンジと、サンプルカップ中の試料吸引口のシッパー間の配管長、配管内径を最小化し、配管内体積を最小化することで、試料導入の時間の短縮化を実現することである。例えば、本実施の形態では３６秒毎の試料導入を実現することができる。
また、測定精度における「洗浄工程の最適化」については、一般的なＨＰＬＣのオートサンプラに搭載されている試料導入後に洗浄を実施するのではなく、一連の試料導入工程のうちの前半に洗浄工程が割り当てられており、試料導入直前に洗浄することが可能である。これにより、低圧力条件下での流路内での空気の混入、およびインジェクションバルブの切り換え時に送液ポンプからの高圧力とシリンジからの低圧力条件を切り換えることで生じる圧力変動による気泡の混入を低減することができる。つまり、気泡が混入しても、試料導入動作を開始する前に、気泡抜きがおこなわれることになる。
また、測定精度における「試料導入工程の最適化」については、試料を吸引／吐出するシリンジと、サンプルカップ中の試料吸引口のシッパー間の配管長、配管内体積を短縮することで、スループットの短縮（例えば３６秒毎に洗浄工程を含めた試料導入）を実現することができる。また、試料の物性、例えば粘性や溶媒組成に応じてシリンジの駆動パラメータを変更することで、精度の高い測定を実施することができる。また、「洗浄工程の最適化」および「試料導入工程の最適化」を実施することによって、測定精度に関して臨床検査用の自動分析装置に求められる精度（Precision：例えば、ＣＶ５％）および正確度（Accuracy：例えば、１０％）を達成することができる。また、キャリーオーバーに関しても０．００１％を達成することが可能になる。
＜付記＞
なお、本発明は上記の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内の様々な変形例や組み合わせが含まれる。また、本発明は、上記の実施の形態で説明した全ての構成を備えるものに限定されず、その構成の一部を削除したものも含まれる。また、上記の各構成、機能等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等により実現してもよい。また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。
なお、本発明は上記の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内の様々な変形例や組み合わせが含まれる。また、本発明は、上記の実施の形態で説明した全ての構成を備えるものに限定されず、その構成の一部を削除したものも含まれる。また、上記の各構成、機能等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等により実現してもよい。また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。
１０１…インジェクションバルブ、１０１ａ～１０１ｆ…サンプルポート、１０２…サンプルループ、１０３…シリンジ、１０４…ギアポンプ、１０５…システム水容器、１０６…洗浄ポンプ、１０７，１０７Ａ…洗浄槽、１０７ａ…洗浄溶媒吐出ポート、１０７ｂ…洗浄ポート、１０７ｃ…洗浄ポート、１０７ｄ…洗浄ポート、１０８…試料容器、１０９…シッパー、１１０，１１１…電磁弁、１１２…送液ポンプ、１１３…分離カラム、１１４…検出器、１１５…制御装置
Claims (8)
- 複数のサンプルポートを有し、前記複数のサンプルポートのそれぞれの間の導通と遮断とを選択的に切り換える切換バルブと、
前記切換バルブの複数のサンプルポートのうちの第１及び第２の２つのサンプルポートの間に接続されたサンプルループと、
前記切換バルブの第１及び第２のサンプルポートとは異なる第３のサンプルポートに接続されたシリンジと、
前記切換バルブの第１～第３のサンプルポートとは異なる第４のサンプルポートに接続され、試料容器に収容された試料に浸漬されるシッパーとを備えた自動分析装置の制御方法において、
予め取得した前記試料の粘性に応じて前記シリンジの駆動パラメータを調整する工程と、
前記切換バルブを前記シッパーと前記シリンジとが前記サンプルループを介さずに導通する第１状態に切り換える工程と、
前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記シッパーを介して前記試料を引き込んで導入する工程と、
前記切換バルブを前記シリンジと前記サンプルループとが導通する第２状態に切り換える工程と、
前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記サンプルループに前記試料を導入する工程と
を有することを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記サンプルループに前記試料を導入する工程では、前記シリンジによって前記切換バルブの上流側から前記サンプルループに前記試料を引き込んで導入することを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記サンプルループに前記試料を導入する工程では、前記シリンジによって前記切換バルブの下流側からから前記サンプルループに前記試料を押し戻して導入することを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記シリンジの駆動パラメータは、前記シリンジの駆動時間の経過に応じてリニアに変化するよう調整されることを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記シリンジの駆動パラメータは、前記シリンジの駆動時間の経過に応じてノンリニア変化するよう調整されることを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記シリンジの駆動パラメータは、前記シリンジの圧力の変化に応じて調整されることを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記シリンジの駆動パラメータは、前記駆動パラメータに基づいて前記シリンジを駆動し、前記サンプルループに前記試料を導入する工程において、前記サンプルループに導入される前記試料の導入量が前記サンプルループの容量よりも小さいか否かに応じて調整されることを特徴とする自動分析装置の制御方法。 - 請求項１記載の自動分析装置の制御方法において、
前記シリンジの駆動パラメータは、予め取得した流路の圧力損失に応じて調整されることを特徴とする自動分析装置の制御方法。
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