WO2022131153A1 - オートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置 - Google Patents

オートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置 Download PDF

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WO2022131153A1
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cleaning
flow path
sample
measurement item
measurement
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PCT/JP2021/045517
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裕至 原田
雄一郎 橋本
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株式会社日立ハイテク
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    • G01N30/16—Injection
    • G01N30/18—Injection using a septum or microsyringe

Definitions

  • the present disclosure relates to a flow path cleaning method of an autosampler, which is a sample introduction unit of an automatic analyzer that analyzes a plurality of measurement items, and a flow path cleaning device of the autosampler.
  • An example of an automatic analyzer is a liquid chromatograph mass spectrometer (HPLC / MS).
  • the liquid chromatograph mass spectrometer is a device that combines a liquid chromatograph and a mass spectrometer.
  • HPLC liquid chromatograph
  • MS mass analyzer
  • liquid chromatograph mass spectrometer which is an example of an automatic analyzer
  • a cleaning method for the sample injection needle and a cleaning mechanism for cleaning are devised as a method for reducing carryover. The technology to do this is disclosed.
  • Patent Document 1 in an autosampler of a liquid chromatograph, the needle is washed while supplying the washing liquid to the washing tank, and the type of the washing liquid is switched according to the type of the sample attached to the needle and the like.
  • An autosampler capable of cleaning needles is disclosed.
  • Patent Document 2 when cleaning the sample introduction needle, the inside of the sample loop, etc., a diaphragm pump is used to feed the cleaning liquid, so that the time required for feeding the liquid is different from that of a conventional pump or a syringe mechanism.
  • An auto sampler cleaning mechanism capable of maintaining liquid feeding without loss is disclosed.
  • Recent needs for automated analyzers include processing a large number of samples in a short time, that is, improving the throughput and suppressing the increase in inspection cost due to the increase in the number of processed samples. Therefore, it is preferable to improve the throughput by shortening the processing time per sample, and to reduce the inspection cost by reducing the amount of reagent consumed per sample and the amount of cleaning liquid consumed.
  • the cleaning of the sample introduction part performed before and after dispensing the measurement sample becomes insufficient, and carryover that causes a measurement error is detected among multiple samples. May be done. Therefore, it is preferable to simultaneously improve the throughput, reduce the consumption of cleaning liquid, and reduce the carryover.
  • the time that the nozzle for introducing (dispensing) a predetermined amount of the sample can be spent for processing one sample is limited, and the time for sufficiently cleaning the nozzle after dispensing is limited. It may not be possible to secure it.
  • Patent Document 1 the effect of carryover is obtained by cleaning the needle while supplying the cleaning liquid to the cleaning tank, or by switching the type of the cleaning liquid according to the type of the sample attached to the needle and performing the cleaning of the needle. Is possible to reduce. However, it may be preferable to spend a long time cleaning to reduce carryover, such as after measuring a high concentration sample. That is, if the cleaning is insufficient within the predetermined cleaning time, the cleaning is performed at the expense of the analysis throughput, and the analysis throughput may decrease.
  • Patent Document 2 when the needle for sample injection and the inside of the sample loop are cleaned, the diaphragm pump is used to feed the cleaning liquid, so that the time loss associated with the feeding of the cleaning liquid can be reduced, which is limited.
  • the cleaning time can be used efficiently.
  • the influence of carryover is minimized, it can be expected that a sufficient cleaning effect can be obtained by setting the flow velocity of the cleaning pump to a high value in advance.
  • the cleaning liquid is sent at a high flow rate, and excessive cleaning tends to increase the consumption of the cleaning liquid.
  • the problem to be solved by the present disclosure is to provide an autosampler flow path cleaning method and an autosampler flow path cleaning device that can both suppress the decrease in analysis throughput and suppress the increase in cleaning liquid consumption.
  • the flow path cleaning method of the auto sampler of the present disclosure includes a first flow path including a nozzle for sucking a sample and a sample loop for holding the sample sucked from the nozzle, and a washing tank for cleaning at least the outer wall of the nozzle.
  • a first flow path including a nozzle for sucking a sample and a sample loop for holding the sample sucked from the nozzle, and a washing tank for cleaning at least the outer wall of the nozzle.
  • the above is based on the first cleaning information indicating the cleaning pattern corresponding to the first measurement item of the sample and the second cleaning information indicating the cleaning pattern corresponding to the second measurement item to be measured next to the first measurement item. It is characterized in that the flow velocity of the cleaning liquid supplied between the measurement of the first measurement item and the measurement of the second measurement item is changed
  • an autosampler flow path cleaning method and an autosampler flow path cleaning device that can both suppress the decrease in analysis throughput and suppress the increase in cleaning liquid consumption.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of the autosampler 1 according to the present embodiment.
  • the auto sampler 1 includes a sample introduction valve 101, a sample loop 102, a measuring unit 103, a gear pump 104, a system water 105, a cleaning pump 106, a cleaning tank 107, a sample cup 108, a nozzle 109, a solenoid valve 110, 111, 112, and a liquid feed.
  • a pump 113, a separation column 114, a detector 115, and cleaning liquids 116 and 117 (cleaning liquid containers) are provided. All of these are connected by a flow path such as a pipe (not shown).
  • the system water 105 and the cleaning liquids 116 and 117 are both stored in a tank (not shown), for example.
  • the flow path cleaning device 10 of the autosampler 1 includes a first flow path 11, a second flow path 12, a cleaning liquid supply mechanism 13, a flow path switching mechanism 14, and a control device 118.
  • the first flow path 11 includes a nozzle 109 for sucking a sample and a sample loop 102 for holding a sample sucked from the nozzle 109.
  • the inner wall of the nozzle 109 is cleaned by the flow of the cleaning liquids 116 and 117 to the first flow path 11. If necessary, water such as ultrapure water and system water 105 may be used as the cleaning liquid to clean the inner wall of the nozzle 109.
  • the second flow path 12 includes a cleaning tank 107 for cleaning at least the outer wall of the nozzle 109.
  • the cleaning liquid supply mechanism 13 supplies the cleaning liquids 116 and 117 to the cleaning tank 107 through the first flow path 11 and the second flow path 12, respectively. The details will be described later, but at least the outer wall of the nozzle 109 is cleaned by putting the nozzle 109 in the cleaning tank 107 containing the cleaning liquids 116 and 117 and bringing them into contact with the cleaning liquids 116 and 117. If necessary, water such as ultrapure water and system water 105 may be used as the cleaning liquid to clean the outer wall of the nozzle 109.
  • the cleaning liquid supply mechanism 13 includes a cleaning pump 106.
  • the flow path switching mechanism 14 switches the supply destination of the cleaning liquid supplied from the cleaning liquid supply mechanism 13 between the first flow path 11 and the second flow path 12.
  • the flow path switching mechanism 14 includes solenoid valves 110, 111, 112.
  • the control device 118 controls the drive of the autosampler 1 and is connected to the autosampler 1 through an electric signal line (not shown).
  • the control device 118 which will be described later with reference to FIGS. 5 and 6, includes the first cleaning information indicating the cleaning pattern corresponding to the first measurement item and the second measurement item to be measured next to the first measurement item.
  • the flow velocity of the cleaning liquids 116 and 117 supplied between the measurement of the first measurement item and the measurement of the second measurement item is changed based on the second cleaning information indicating the corresponding cleaning pattern.
  • Both the first cleaning information and the second round information are examples of cleaning information indicating a cleaning pattern according to the measurement item of the sample.
  • control device 118 includes, for example, a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a ROM (Read Only Memory), and the like.
  • the control device 118 is embodied when a predetermined control program stored in the ROM is expanded in the RAM and executed by the CPU.
  • the sample is installed in the sample processing section (not shown) of the automatic analyzer (not shown) and transferred to the pretreatment section (not shown).
  • the sample is purified and concentrated in the pretreatment section, and the sample cup 108 containing the sample is transferred to the sample cup holding section (not shown) of the autosampler 1.
  • a 6-port 2-position valve is used in this embodiment, and a high-pressure valve having a high-pressure (for example, 100 MPa) withstand voltage function is used.
  • FIG. 2A is a schematic view of a 6-port 2-position valve showing the sample introduction valve 101 according to the present embodiment, and is a diagram showing the first position.
  • the sample introduction valve 101 has six ports 201, 202, 203, 204, 205, 206.
  • the port 201 is connected to the separation column 114, the ports 202 and 205 are connected to the sample loop 102, the port 203 is connected to the solenoid valve 111 (FIG. 1), and the port 204 is connected to the nozzle 109 (FIG. 1).
  • Connected, port 206 is connected to the liquid feed pump 113.
  • a state in which the valve head rotates to two positions to switch the flow path of the groove provided in the internal rotor seal so that adjacent ports are electrically connected to each other. Has a structure in which is switched alternately.
  • the liquid feed pump 113, the sample loop 102, and the separation column 114 are connected via a flow path (not shown) in the sample introduction valve 101.
  • the flow path from the liquid feed pump 113 is connected to the sample loop 102, so that the liquid is fed under a high pressure condition of, for example, a maximum of 100 MPa.
  • FIG. 2B is a schematic diagram of a 6-port 2-position valve showing the sample introduction valve 101 according to the present embodiment, and is a diagram showing the second position.
  • the nozzle 109 (FIG. 1), the sample loop 102, and the solenoid valve 111 (FIG. 1) are connected via a flow path (not shown) in the sample introduction valve 101.
  • the weighing unit 103 or the gear pump 104 (FIG. 1) at the subsequent stage of the weighing unit 103 is connected to the sample loop 102. Therefore, the liquid is fed under a low pressure condition of, for example, 1 MPa or less, typically 300 KPa at the maximum.
  • the sample loop 102 is made of stainless steel (SUS) in this embodiment, and is, for example, a pipe having an inner diameter of 0.3 mm, an outer diameter of 1/16 inch, a length of 283 mm, and a volume of 20 ⁇ L.
  • the materials are polyetheretherketone (PEEK) other than SUS, PEEKsil (the outer surface of fused silica coated with PEEK), polytetrafluoroethylene (PTFE), and the co-weight of ethylene tetrafluoride and perfluoroalkoxy ethylene.
  • Resin piping such as coalescence (PFA) may be used. The dimensions may be changed as appropriate according to the measurement conditions.
  • the measuring unit 103 includes a syringe and a stepping motor (both not shown), and controls the drive amount of the syringe (not shown) by pulse control.
  • a syringe having an inner diameter of 23.8 mm, a length of 85 mm, and a plunger capacity of 723 ⁇ L is used.
  • the syringe may be driven by a servomotor instead of a stepping motor.
  • the gear pump 104 is arranged after the measuring unit 103, and supplies pure water, which is the system water 105, to the flow path in the front stage of the measuring unit 103 and its syringe (not shown).
  • a two-way solenoid valve (not shown) is arranged between the measuring unit 103 and the system water 105, and the system water 105 is supplied into the measuring unit 103 by controlling the opening and closing of the two-way solenoid valve.
  • the pressure at the time of supply is, for example, 300 kPa in this embodiment. This pressure is appropriately changed by, for example, the withstand voltage of the two-way solenoid valve or the solenoid valve 111 arranged in the front stage of the gear pump 104. Further, the flow velocity of the system water 105 may be changed by the gear pump 104.
  • the cleaning pump 106 a tube pump is used in this embodiment.
  • the cleaning pump 106 may be a diaphragm pump.
  • the flow path of the cleaning pump 106 is connected to the solenoid valve 110.
  • FIG. 3 shows the relationship between the voltage applied to the cleaning pump 106 and the flow velocity (liquid flow rate) according to the present embodiment.
  • This relationship is stored in the control device 118 (FIG. 1) as an illustrated graph, for example.
  • the flow velocity can be changed by changing the voltage applied to the cleaning pump 106. For example, by increasing the applied voltage, the flow velocity can be linearly increased, for example.
  • the applied voltage is controlled by, for example, the control device 118.
  • a solenoid valve 112 which is a three-way solenoid valve is provided upstream of the cleaning pump 106, and cleaning liquids 116 and 117 are used by switching the solenoid valve 112.
  • the cleaning liquid 116 is, for example, acetonitrile
  • the cleaning liquid 117 is, for example, methanol.
  • the types of the cleaning liquids 116 and 117 are determined by the cleaning pattern (cleaning conditions) set by the user for each measurement item, and the cleaning liquids 116 and 117 are used to clean the first flow path 11 including the nozzle 109 and the sample loop 102. Is done.
  • the cleaning liquids 116 and 117 can be supplied to the cleaning tank 107 by switching the solenoid valve 110.
  • FIG. 4 is a schematic view of the cleaning tank 107 according to the present embodiment.
  • the cleaning tank 107 cleans at least the outside of the nozzle 109 by immersing the nozzle 109 in the supplied cleaning liquids 116 and 117.
  • the cleaning tank 107 includes a drain port 402, an organic solvent cleaning port 403, and a water cleaning port 404.
  • Cleaning liquids 116 and 117 (FIG. 1) are supplied to the organic solvent cleaning port 403, and system water 105 (FIG. 1) is supplied to the water cleaning port 404.
  • system water 105 FIG. 1
  • the cleaning liquid and the system water 105 used for cleaning the inside of the nozzle 109 are discharged to the drain port 402.
  • the sample cup 108 is a quality-controlled cup.
  • the material is polypropylene, and for example, a material having a lower inner diameter of 5 mm, an upper inner diameter of 6 mm, a height of 26 mm, and a volume of 250 ⁇ L is used.
  • the sample cup 108 is held at the sample cup holding position (not shown).
  • a sample containing a component to be measured processed by a pretreatment unit (not shown) is transferred to the sample cup 108, and the sample cup 108 containing the sample is held at the sample cup holding position.
  • the nozzle 109 is made of, for example, stainless steel (SUS), and is, for example, a pipe having an inner diameter of 0.8 mm, an outer diameter of 1.5 mm, a length of 50 mm, and a volume of 25 ⁇ L.
  • the inside is surface-polished to reduce carryover.
  • a fitting compatible with zero dead volume is used for the connection portion (not shown) between the nozzle 109 and the pipe connecting the sample introduction valve 101 in order to suppress the dead volume. As a result, diffusion of the sample can be suppressed and carryover can be reduced.
  • the solenoid valve 110 is a rocker type three-way solenoid valve in this embodiment.
  • the flow path of the cleaning pump 106 is connected to the COM (common port, not shown) side
  • the flow path of the solenoid valve 111 is connected to the normally open (normally open, not shown) side, which is normal.
  • a cleaning tank 107 is connected to the closed (normally closed, not shown) side.
  • the flow path is connected to the normally open side.
  • the cleaning liquids 116 and 117 are supplied to the cleaning tank 107
  • the flow path is connected to the normally closed side.
  • the cleaning solution is supplied to the organic solvent cleaning port 403.
  • the solenoid valve 111 is a rocker type three-way solenoid valve in this embodiment.
  • the flow path of the sample introduction valve 101 is connected to the COM (common port, not shown) side
  • the solenoid valve 110 is connected to the normally open (normally open, not shown) side, and is normally closed (normally closed (not shown).
  • the flow path of the measuring unit 103 is connected to the side (not shown) that is always closed. At the time of suction and discharge using the measuring unit 103 and liquid feeding from the gear pump 104, the flow path is connected to the normally closed side.
  • the flow path is connected to the normally open side, whereby the first flow path 11 including the sample loop 102, the sample introduction valve 101 and the nozzle 109 is cleaned. Will be washed.
  • the liquid feed pump 113 is provided with two plungers (both not shown), and by reciprocating the two plungers by pulse control, two kinds of liquid feed solvents are continuously fed at a high pressure, for example, 100 MPa. Liquid.
  • the liquid feed pump 113 incorporates two pumps (both not shown), and feeds liquid while changing the drive ratio of each pump according to the gradient conditions set by the user for each measurement item.
  • a mixer (not shown) is provided after the liquid feed pump 113, and the liquid feed solvents sent from the two pumps are mixed by the mixer.
  • the mixer is, for example, a low pressure solenoid valve (not shown).
  • the solvent ratio of the liquid feed solvent can be changed by driving the low-pressure solenoid valve according to the mixing conditions set by the user for each component to be measured.
  • six kinds of liquids are used as the liquid feed solvent: ultrapure water, acetonitrile, methanol, 1 mol / L formic acid, 1 mol / L ammonia water, and 1 mol / L ammonium acetate.
  • These six kinds of liquids are mixed by a low pressure solenoid valve and then sent to two pumps, and the gradient liquids are sent while changing the drive ratio of the two pumps.
  • the flow rate of the liquid feed solvent may be changed by the liquid feed pump 113.
  • the separation column 114 is configured by accommodating a filler having an inner diameter of 1.0 mm, a length of 50 mm, and a particle diameter of 2.6 mm in a column body (not shown).
  • a reverse phase mode is used as the separation mode.
  • the separation mode is not limited to the reverse phase mode, but may be any of a normal phase mode, a molecular weight fractionation mode, a hydrophilic interaction chromatography mode (HILIC mode), and an antigen-antibody reaction mode.
  • the detector used in the triple quadrupole mass spectrometer (Triple Q-MS) is used in the present embodiment. This is because it is excellent in quantification.
  • the mass spectrometer does not have to be a triple quadrupole mass spectrometer, and may be an ion trap type mass spectrometer (Iontrap-MS) or a time-of-flight mass spectrometer (TOF-MS). Further, it may be a diode array detector, a UV detector or a fluorescence detector instead of the mass spectrometer.
  • FIG. 5 is a schematic diagram of a sample table according to this embodiment.
  • Cleaning pattern performed before sample dispensing that is, between the measurement of any measurement item and the measurement of the measurement item next to the measurement item, for each sample number to be measured (not shown) and for each measurement item of each sample. Is specified.
  • the cleaning pattern for each measurement item is preferably determined in consideration of the detection sensitivity of the measurement target component (measurement item in the sample) in the sample, the magnitude of the dynamic range, the magnitude of the influence of carryover, and the like.
  • the control device 118 (FIG. 1) of the automatic analyzer controls the flow path cleaning device 10 (FIG. 1) so as to perform cleaning according to the cleaning conditions specified in the set cleaning pattern.
  • the user may assign the cleaning pattern in the sample table, or it may be set automatically.
  • a database of combinations with the pre-cleaning pattern is preset. Then, based on this database, the appropriate cleaning pattern can be obtained from the order of measurement items.
  • FIG. 6 is an example of a table for determining the cleaning conditions before sample dispensing according to the present embodiment. For each measurement item, specific conditions (cleaning conditions) of the cleaning pattern to be performed before sample dispensing are shown. For example, cleaning conditions indicating a cleaning pattern can be selected for each measurement item, such as cleaning patterns A to D.
  • the table contains cleaning information indicating cleaning patterns according to the measurement items of the sample.
  • the cleaning information includes the cleaning liquids 116 and 117 for cleaning the first flow path 11 (FIG. 1), the type of water as the cleaning liquid, and the cleaning liquid supplied to the cleaning tank 107 (FIG. 1) through the second flow path 12 (FIG. 1).
  • the cleaning tank 107 It includes at least one of the types of 116,117, the flow velocity of the cleaning liquids 116,117, the cleaning time of the first flow path 11, and the cleaning time of the outer wall of the nozzle 109 in the cleaning tank 107.
  • the types of cleaning liquids 116, 117 and water as cleaning liquids inner wall and outer wall of nozzle 09, respectively
  • the flow rates of the cleaning liquids 116, 117 and water as cleaning liquids includes inner wall and outer wall respectively).
  • the flow rate of the cleaning liquid can be changed, for example, in the range of 1 to 10 ml / min by changing the applied voltage.
  • a method of changing the flow velocity by changing the operating cycle of the cleaning pump 106 (FIG. 1) instead of the applied voltage may be used.
  • the cleaning time is preferably selected in the range of 0 to 20 seconds in total of the inner wall cleaning time and the outer wall cleaning time of the nozzle 109, for example.
  • the cleaning pattern A methanol (MeOH) is used as the cleaning liquid for the inner wall and the outer wall of the nozzle 109 (FIG. 1), the flow rate of the cleaning liquid is 2 ml / min, the cleaning time of the inner wall is 10 seconds, and the cleaning of the outer wall is performed. Cleaning is performed with a time of 10 seconds.
  • methanol (MeOH) is used as the cleaning liquid, the flow velocity of the cleaning liquid is 5 ml / min, the cleaning time of the inner wall is 15 seconds, and the cleaning time of the outer wall is 5 seconds.
  • the cleaning pattern B is preferable when, for example, the detection sensitivity of the measurement target component of the measurement item of the next analysis is low and the influence of carryover from the previous analysis is reduced as much as possible.
  • the cleaning pattern C ultrapure water is used as the cleaning liquid for the inner wall, and system water 105 is used as the cleaning liquid for the outer wall. Will be executed.
  • the cleaning pattern C is preferable when, for example, the component to be measured in the measurement item of the next analysis is hydrophilic and cleaning is performed with an aqueous solvent.
  • the cleaning pattern D ultrapure water is used as the cleaning liquid for the inner wall, and system water 105 is used as the cleaning liquid for the outer wall.
  • the flow velocity of the cleaning liquid is 5 ml / min, the cleaning time for the inner wall is 15 seconds, and the cleaning time for the outer wall is 5 seconds.
  • the cleaning pattern D is preferable when the measurement target component of the measurement item is hydrophilic and the detection sensitivity is low, and the influence of carryover from the previous analysis is reduced as much as possible.
  • the contents of the cleaning conditions for each cleaning pattern may be changed at the user's will.
  • FIG. 7 is a flowchart showing a flow path cleaning method of the autosampler 1 (FIG. 1) according to the present embodiment.
  • the flow path cleaning method shown in FIG. 7 can be performed by the flow path cleaning device 10 (FIG. 1).
  • the measurement item is testosterone (No. 1 in FIG. 5), and the cleaning operation and the sample dispensing operation according to the cleaning pattern A will be further described with reference to FIG. 1 before the measurement.
  • the control device 118 that receives a command to execute the cleaning pattern A searches the table shown in FIG. 6, reads out the cleaning method of the cleaning pattern A, and uses the cleaning method according to the search method. Clean the inner and outer walls of 109.
  • the control device 118 moves the nozzle 109 to the drain port 402 (FIG. 4) of the cleaning tank 107. After that, the control device 118 sets the solenoid valves 110, 111, 112 to the normally open side, operates the cleaning pump 106, and transfers the cleaning liquid 117 (methanol) to the nozzle 109 through the first flow path 11 (FIG. 1). At this time, the control device 118 adjusts the voltage applied to the cleaning pump 106 to adjust the flow velocity of the cleaning liquid 117 to 2 ml / min.
  • the control device 118 moves the nozzle 109 to the inside of the organic solvent cleaning port 403 (FIG. 4) of the cleaning tank 107, then switches the solenoid valve 110 to the normally closed side, and the solenoid valve 112 is on the normally open side.
  • the control device 118 operates the cleaning pump 106 to transfer the cleaning liquid 117 (methanol) to the organic solvent cleaning port 403 of the cleaning tank 107 through the second flow path 12 (FIG. 1).
  • the control device 118 adjusts the voltage applied to the cleaning pump 106 to set the flow velocity of the cleaning liquid 117 to 2 ml / min. While the outer wall of the nozzle 109 is being cleaned, the cleaning liquid 117 overflowing from the organic solvent cleaning port 403 of the cleaning tank 107 is discharged to the discharge port (not shown) of the cleaning tank 107.
  • the control device 118 moves the nozzle 109 to the drain port 402 (FIG. 4) of the cleaning tank 107, and then executes purging in the nozzle 109.
  • the purge is performed with system water 105, which cleans the inner wall of the nozzle 109.
  • the control device 118 opens a two-way solenoid valve (not shown) provided between the measuring unit 103 and the gear pump 104, and supplies the system water 105 to the nozzle 109 to supply the nozzle 109. Is purged.
  • the control device 118 moves the nozzle 109 onto the sample cup 108 for sample suction.
  • the control device 118 simultaneously executes air suction as segmented air.
  • the control device 118 drives the measuring unit 103 after switching the solenoid valve 111 to the normally closed side, and sucks air.
  • the measuring unit 103 is driven by, for example, 25 pulses, and 5 ⁇ L of air is sucked.
  • the control device 118 lowers the nozzle 109 to the sample suction position in the height direction (Z direction) and drives the measuring unit 103 to suck the sample.
  • the measuring unit 103 is driven by, for example, 175 pulses, and 35 ⁇ L of the sample is sucked.
  • the sample is a biological sample, it is serum, plasma, urine, biological tissue, or the like, and if it is a biological sample, it is a calibration sample or a QC (quality control) sample.
  • the control device 118 processes the sample in the pretreatment section (not shown), and transfers the sample cup 108 containing the sample to the sample cup holding section (not shown) of the autosampler 1.
  • the sample transfer step S5 the sample is transferred.
  • the control device 118 drives the measuring unit 103 to suck air, thereby transferring the sucked sample to the vicinity of the sample loop 102.
  • the measuring unit 103 is driven for 150 pulses, and 30 ⁇ L of air is sucked.
  • the backlash step S6 the backlash is executed.
  • the syringe drive is operated to the discharge side.
  • the measuring unit 103 is driven for 5 pulses, and 1 ⁇ L of air is discharged.
  • the sample introduction valve 101 is switched.
  • the control device 118 switches the sample introduction valve 101 from the first position (FIG. 2A) to the second position (FIG. 2B).
  • the nozzle 109, the sample loop 102, and the solenoid valve 111 are connected.
  • the sample is introduced into the sample loop 102.
  • the control device 118 drives the measuring unit 103 and discharges the sample to the sample loop 102.
  • the measuring unit 103 is driven by 50 pulses, and 10 ⁇ L of the sample is discharged to the sample loop 102.
  • the amount of sample introduced into the sample loop 102 is variable depending on the amount of drive of the measuring unit 103.
  • the sample is introduced into the separation column 114.
  • the control device 118 switches the sample introduction valve 101 from the second position (FIG. 2B) to the first position (FIG. 2A).
  • the liquid feed pump 113, the sample loop 102, and the separation column 114 are connected.
  • the sample solution in the sample loop 102 is introduced into the separation column 114 by the mobile phase fed from the liquid feed pump 113.
  • the control device 118 moves the measuring unit 103 to the home position.
  • a series of sample introduction is completed, the target component is separated from the sample by the separation column 114, and the target component is detected by the detector 115.
  • the control device 118 ends the operation when there is no other sample and the analysis is completed (Yes in the determination step S11). On the other hand, when there is another sample and the analysis is continued (No in the determination step S11), the control device 118 repeats the purging step S2 and subsequent steps after performing the flow path cleaning step S12.
  • the flow path cleaning step S12 is executed by supplying the cleaning liquids 116 and 117 to the first flow path 11 or the second flow path 12 between the measurement of the first measurement item and the measurement of the second measurement item.
  • the control device 118 supplies the cleaning liquids 116 and 117 to the flow path switched by the flow path switching mechanism 14 of the first flow path 11 and the second flow path 12 by the cleaning liquid supply mechanism 13. This enables cleaning of the inner wall of the nozzle 109, the first flow path 11 including the sample loop 102, and the outer wall of the nozzle 109 in the cleaning tank 107.
  • the control device 118 supplies the first cleaning information indicating the cleaning pattern according to the first measurement item of the sample and the cleaning pattern according to the second measurement item to be measured next to the first measurement item.
  • the flow velocity of the cleaning liquids 116 and 117 is changed based on the second cleaning information indicating.
  • the changes can be made, for example, to the standard cleaning conditions (standard conditions) shown in FIG. 6 above.
  • estradiol No. 2, the second measurement item in FIG. 5
  • the cleaning pattern B corresponding to estradiol is measured.
  • the flow velocities of the cleaning liquids 116 and 117 in FIG. 6 are changed from the flow velocities shown in FIG.
  • a washing pattern A corresponding to testosterone is performed after each measurement.
  • the flow rate (total flow rate in a predetermined washing time)
  • the flow rate is slowed down to prevent simple washing or washing, and it is possible to suppress the decrease in the analysis throughput and the increase in the consumption of the washing liquid at the same time.
  • the control device 118 further controls the first cleaning information (for example, the second measurement item) and the third measurement item (for example, the first measurement item) to be measured before the first measurement item. ), And the flow velocity of the cleaning liquids 116 and 117 at the time of cleaning performed immediately before the third measurement item is changed based on the third cleaning information indicating the cleaning pattern.
  • the control device 118 considering the influence of the sample, reagent, etc. used in the measurement of the first and second measurement items, it is possible to wash before the measurement of the third measurement item, so that the analysis throughput is reduced more efficiently. It is possible to suppress both the suppression and the increase in the consumption of the cleaning liquid at the same time.
  • the control device 118 changes the supply time of the cleaning liquids 116 and 117 based on the first cleaning information and at least one of the second cleaning information or the third cleaning information.
  • the supply time to the first flow path 11 is the cleaning time of the inner wall of the nozzle 109 (FIG. 6).
  • the supply time to the cleaning tank 107 is the contact time of the nozzle 109 with the outer wall of the cleaning tank 107, and is the cleaning time of the outer wall (FIG. 7).
  • the control device 118 changes the flow velocity of the cleaning liquids 116 and 117 based on the ease of carryover of at least one of the sample or the measurement item used immediately before supplying the cleaning liquids 116 and 117. It is preferable that the types of cleaning liquids 116 and 117 are maintained and unchanged. Since the ease of carryover is determined to some extent by the sample and the measurement item, the occurrence of carryover can be suppressed by doing so. For example, in the case of a sample or measurement item that easily carries over, the influence of carryover can be reduced by making the flow velocity faster than the standard condition shown in FIG. At this time, if necessary, the cleaning time (supply time of the cleaning liquids 116 and 117) may be lengthened.
  • the amount of cleaning liquids 116 and 117 used can be suppressed by making the flow velocity shorter than the standard conditions shown in FIG. At this time, if necessary, the supply time (cleaning time) of the cleaning liquids 116 and 117 may be shortened.
  • the supply time does not necessarily have to be increased, and the supply time may not be changed or may be shortened.
  • the supply time does not necessarily have to be shortened, and the supply time may not be changed or may be lengthened. Therefore, the supply time may be appropriately determined based on each condition such as ease of carryover according to the flow velocity.
  • the analysis throughput is reduced by appropriately switching the cleaning conditions of the nozzle 109 according to the conditions specified in the sample table (FIG. 5) and the cleaning pattern (FIG. 6). Can be suppressed.
  • the flow path cleaning device 10 can be provided.
  • the present disclosure is not limited to the above-described embodiment, and includes various modified examples.
  • the above-described embodiment has been described in detail in order to explain the present disclosure in an easy-to-understand manner, and is not necessarily limited to the one including all the described configurations.
  • it is possible to replace a part of the configuration of one embodiment with the configuration of another embodiment and it is also possible to add the configuration of another embodiment to the configuration of one embodiment.

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Abstract

分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立可能なオートサンプラの流路洗浄方法を提供する。流路洗浄工程Ｓ１２では、試料を吸引するノズルと前記ノズルから吸引された前記試料を保持するサンプルループとを含む第１流路と、前記ノズルの少なくとも外壁を洗浄する洗浄槽を含む第２流路と、のうちの流路切替機構により切り替えた流路に、洗浄液供給機構により洗浄液を供給するとき、前記試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報のうち、前記試料の第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、前記第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、前記第１測定項目の測定と前記第２測定項目の測定との間に供給される前記洗浄液の流速を制御装置によって変更する。

Description

オートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置
　本開示は、複数の測定項目の分析を実施する自動分析装置の試料導入部であるオートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置に関する。
　自動分析装置の一例としては、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）が挙げられる。液体クロマトグラフ質量分析装置は、液体クロマトグラフと質量分析計とを組み合わせた装置である。液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）による測定対象物質の化学的構造及び物性による分離と、質量分析計（ＭＳ）による測定対象物質の質量による分離及び検出を組み合わせることで、試料中の各成分を定性及び定量することができる。この特長により、例えば生体試料中の医薬品のように体内で代謝され多数の類似物質が混在しているような場合においても測定対象物質の定性及び定量が可能であり、臨床検査分野への応用が期待されている。
　自動分析装置の一例である液体クロマトグラフ質量分析装置では、複数の試料の分析を行う場合、キャリーオーバーを低減するための方法として、試料注入ニードルの洗浄方法、及び、洗浄を行う洗浄機構に工夫を行う技術が開示されている。
　例えば、特許文献１には、液体クロマトグラフのオートサンプラにおいて、洗浄液を洗浄槽に供給しながらニードルの洗浄を行うこと、及び、ニードルに付着した試料の種類等に応じて洗浄液の種類を切り替えてニードルの洗浄を行うことができるオートサンプラが開示されている。
　また、特許文献２では、試料導入用ニードル及びサンプルループ内等を洗浄する際に、洗浄液の送液にダイアフラムポンプを用いるようにしたことで、従来のポンプやシリンジ機構のように送液時に時間ロスすることなく送液を維持できるオートサンプラ洗浄機構が開示されている。
特開２００４－２７１２４１号公報 特開２００８－１４５１１２号公報
　近年の自動分析装置に対するニーズとして、多くの検体を短時間で処理すること、つまりスループット向上と、処理検体数の増加に伴う検査コストの増大の抑制とが挙げられる。このため、一検体当たりの処理時間の短縮によるスループット向上と、一検体当たりの試薬消費量微量化及び洗浄液消費量低減による検査コスト低減とが好ましい。一方、一検体あたりの処理時間の短縮及び洗浄液消費量の低減により、測定試料分注前後に行う試料導入部の洗浄が不十分となり、複数の試料間で測定誤差の原因となるキャリーオーバーが検出されることがある。このため、スループット向上と洗浄液消費量低減、そしてキャリーオーバー低減を同時に実現することが好ましい。
　しかし、複数試料を連続で分析する場合、試料を所定量導入（分注）するノズルが一検体の処理に費やすことのできる時間には限りがあり、分注後にノズルを十分に洗浄する時間が確保できない場合がある。
　特許文献１において、洗浄液を洗浄槽に供給しながらニードルの洗浄を行うこと、又はニードルに付着した試料の種類等に応じて洗浄液の種類を切り替えてニードルの洗浄を行うことで、キャリーオーバーの影響を低減することは可能である。しかし、高濃度試料を測定した後等、キャリーオーバー低減のために洗浄に長い時間をかけることが好ましい場合がある。即ち、所定の洗浄時間では洗浄が不十分となる場合、分析のスループットを犠牲にして洗浄が行われ、分析のスループットが低下し得る。
　特許文献２では、試料注入用ニードル及びサンプルループ内等を洗浄する際に、洗浄液の送液にダイアフラムポンプを用いるようにしたことで、洗浄液の送液に伴う時間ロスを低減できるため、限られた洗浄時間を効率よく利用できる。キャリーオーバーの影響を限りなく小さくする場合、洗浄ポンプの流速を予め高めに設定しておくことにより、十分な洗浄効果が得られることが期待できる。しかし、キャリーオーバーの影響が無視できるような測定及び洗浄が必要ない測定の場合にも洗浄液を高流速で送液することになり、過剰な洗浄を実施することで洗浄液消費量が増大し易い。
　本開示が解決しようとする課題は、分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立可能なオートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置の提供である。
　本開示のオートサンプラの流路洗浄方法は、試料を吸引するノズルと前記ノズルから吸引された前記試料を保持するサンプルループとを含む第１流路と、前記ノズルの少なくとも外壁を洗浄する洗浄槽を含む第２流路と、のうちの流路切替機構により切り替えた流路に、洗浄液供給機構により洗浄液を供給するとき、前記試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報のうち、前記試料の第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、前記第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、前記第１測定項目の測定と前記第２測定項目の測定との間に供給される前記洗浄液の流速を制御装置によって変更することを特徴とする。その他の解決手段は発明を実施するための形態において後記する。
　本開示によれば、分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立可能なオートサンプラの流路洗浄方法及びオートサンプラの流路洗浄装置を提供できる。
本実施形態に係るオートサンプラの概略図である。 本実施形態に係る試料導入バルブを示す６ポート２ポジションバルブの概略図であり、第１ポジションを示す図である。 本実施形態に係る試料導入バルブを示す６ポート２ポジションバルブの概略図であり、第２ポジションを示す図である。 本実施形態に係る洗浄ポンプへの印加電圧と流速との関係である。 本実施形態に係る洗浄槽の概略図である。 本実施形態に係るサンプルテーブルの概略図である。 本実施形態に係る試料分注前の洗浄条件を決めるテーブルの一例である。 本実施形態に係るオートサンプラの流路洗浄方法を示すフローチャートである。
　以下、図面を参照しながら本開示を実施するための形態（実施形態と称する）を説明する。以下の一の実施形態の説明の中で、適宜、一の実施形態に適用可能な別の実施形態の説明も行う。本開示は以下の一の実施形態に限られず、異なる実施形態同士を組み合わせたり、本開示の効果を著しく損なわない範囲で任意に変形したりできる。また、同じ部材については同じ符号を付すものとし、重複する説明は省略する。更に、同じ機能を有するものは同じ名称を付すものとする。図示の内容は、あくまで模式的なものであり、図示の都合上、本開示の効果を著しく損なわない範囲で実際の構成から変更することがある。
　以下の説明では、複数の測定項目の分析を実施する自動分析装置の試料導入部をオートサンプラと呼称する。また、本実施形態では自動分析装置の試料導入部を主な対象としているが、本開示は自動分析装置に限らず、試料導入部を備える分析装置全般に適用可能である。
　図１は、本実施形態に係るオートサンプラ１の概略図である。オートサンプラ１は、試料導入バルブ１０１、サンプルループ１０２、計量ユニット１０３、ギアポンプ１０４、システム水１０５、洗浄ポンプ１０６、洗浄槽１０７、サンプルカップ１０８、ノズル１０９、電磁弁１１０，１１１，１１２、送液ポンプ１１３、分離カラム１１４、検出器１１５、及び洗浄液１１６，１１７（洗浄液の容器）を備える。これらはいずれも配管（不図示）等の流路で接続される。システム水１０５及び洗浄液１１６，１１７は、例えば、いずれも不図示のタンクに貯留される。
　オートサンプラ１の流路洗浄装置１０は、第１流路１１と、第２流路１２と、洗浄液供給機構１３と、流路切替機構１４と、制御装置１１８とを備える。第１流路１１は、試料を吸引するノズル１０９と、ノズル１０９から吸引された試料を保持するサンプルループ１０２とを含む。第１流路１１への洗浄液１１６，１１７の流通により、ノズル１０９の内壁が洗浄される。ノズル１０９の内壁の洗浄は、必要に応じ、超純水、システム水１０５等の水を洗浄液として使用して行ってもよい。
　第２流路１２は、ノズル１０９の少なくとも外壁を洗浄する洗浄槽１０７を含む。洗浄液供給機構１３は、第１流路１１と、第２流路１２を通じて洗浄槽１０７とにそれぞれ洗浄液１１６，１１７を供給する。詳細は後記するが、洗浄液１１６，１１７を入れた洗浄槽１０７にノズル１０９を入れ、洗浄液１１６，１１７と接触させることで、ノズル１０９の少なくとも外壁が洗浄される。ノズル１０９の外壁の洗浄は、必要に応じ、超純水、システム水１０５等の水を洗浄液として使用して行ってもよい。洗浄液供給機構１３は、洗浄ポンプ１０６を含む。
　流路切替機構１４は、洗浄液供給機構１３から供給される洗浄液の供給先を第１流路１１と第２流路１２とに切り替える。流路切替機構１４は、電磁弁１１０，１１１，１１２を含む。
　制御装置１１８は、オートサンプラ１の駆動を制御し、電気信号線（不図示）を通じて、オートサンプラ１に接続される。制御装置１１８は、図５及び図６を参照して後記するが、第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、前記第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、前記第１測定項目の測定と前記第２測定項目の測定との間に供給される洗浄液１１６，１１７の流速を変更する。第１洗浄情報及び第２戦情報は、いずれも、試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報の一例である。
　制御装置１１８は、いずれも図示はしないが、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、ＲＯＭ（Read Only Memory）等を備えて構成さ
れる。制御装置１１８は、ＲＯＭに格納されている所定の制御プログラムがＲＡＭに展開され、ＣＰＵによって実行されることにより具現化される。
　本実施形態では、試料は自動分析装置（不図示）のサンプル処理部（不図示）に設置され、前処理部（不図示）に移送される。試料は前処理部で精製及び濃縮され、試料を含むサンプルカップ１０８がオートサンプラ１のサンプルカップ保持部（不図示）に移送される。試料導入バルブ１０１としては、本実施形態では６ポート２ポジションバルブが用いられ、高圧（例えば１００ＭＰａ）の耐圧機能を有する高圧バルブが用いられる。
　図２Ａは、本実施形態に係る試料導入バルブ１０１を示す６ポート２ポジションバルブの概略図であり、第１ポジションを示す図である。試料導入バルブ１０１は６つのポート２０１，２０２，２０３，２０４，２０５，２０６を有する。ポート２０１は、分離カラム１１４に接続され、ポート２０２，２０５は、サンプルループ１０２に接続され、ポート２０３は、電磁弁１１１（図１）に接続され、ポート２０４は、ノズル１０９（図１）に接続され、ポート２０６は、送液ポンプ１１３に接続される。
　試料導入バルブ１０１は、いずれも不図示であるが、バルブヘッドが２つのポジションに回転することで内部のローターシールに備わった溝の流路が切替わることで隣接するポート同士が導通される状態が交互に切り替わる構造を有する。図２Ａに示す第１ポジションでは、送液ポンプ１１３とサンプルループ１０２と分離カラム１１４とが、試料導入バルブ１０１中の流路（不図示）を介して接続される。第１ポジションでは送液ポンプ１１３からの流路がサンプルループ１０２に繋がるため、例えば最大１００ＭＰａの高圧力条件下で送液が行われる。
　図２Ｂは、本実施形態に係る試料導入バルブ１０１を示す６ポート２ポジションバルブの概略図であり、第２ポジションを示す図である。図２Ｂに示す第２ポジションでは、ノズル１０９（図１）とサンプルループ１０２と電磁弁１１１（図１）とが、試料導入バルブ１０１中の流路（不図示）を介して接続される。第２ポジションでは計量ユニット１０３、又は計量ユニット１０３の後段のギアポンプ１０４（図１）がサンプルループ１０２に繋がる。このため、最大でも例えば１ＭＰａ以下、典型的には例えば３００ＫＰａの低圧力条件下で送液が行われる。
　第１ポジション（図２Ａ）から第２ポジション（図２Ｂ）に切替わる場合には、サンプルループ１０２内の流路は高圧力から低圧力へと変動する。一方、第２ポジションから第１ポジションに切替わる場合には、サンプルループ１０２内の流路は低圧力から高圧力へと変動する。
　図１に戻って、サンプルループ１０２は本実施形態では材質がステンレス鋼（ＳＵＳ）であり、例えば、内径０．３ｍｍ、外径１／１６インチ、長さ２８３ｍｍ、体積２０μＬの配管である。材質はＳＵＳ以外でのポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ＰＥＥＫｓｉｌ（フューズドシリカの外面をＰＥＥＫでコーティングしたもの）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、四フッ化エチレンとパーフルオロアルコキシエチレンとの共重合体（ＰＦＡ）等の樹脂配管でもよい。寸法も測定条件にあわせて適宜変更してもよい。
　計量ユニット１０３は、シリンジ及びステッピングモータ（何れも不図示）を備え、パルス制御によりシリンジ（不図示）の駆動量を制御する。本実施形態では、例えば、内径２３．８ｍｍ、長さ８５ｍｍ、プランジャ容量７２３μＬのシリンジが用いられる。シリンジの駆動はステッピングモータではなく、サーボモータにより行われてもよい。
　ギアポンプ１０４は、計量ユニット１０３の後段に配置され、システム水１０５である純水を計量ユニット１０３及びそのシリンジ（不図示）の前段の流路に供給する。計量ユニット１０３とシステム水１０５との間には２方電磁弁（不図示）が配置され、この２方電磁弁の開閉制御により、システム水１０５が計量ユニット１０３内に供給される。供給時の圧力は本実施形態では例えば３００ｋＰａである。この圧力は、例えば、ギアポンプ１０４の前段に配置される２方電磁弁又は電磁弁１１１の耐圧によって適宜変更される。また、ギアポンプ１０４によって、システム水１０５の流速が変更されてもよい。
　洗浄ポンプ１０６は、本実施形態ではチューブポンプが用いられる。洗浄ポンプ１０６はダイアフラムポンプでもよい。洗浄ポンプ１０６の流路は電磁弁１１０に接続される。
　図３は、本実施形態に係る洗浄ポンプ１０６への印加電圧と流速（送液流量）との関係である。この関係は、例えば図示のグラフとして制御装置１１８（図１）に記憶されている。流速は、洗浄ポンプ１０６への印加電圧を変更することで、変更できる。例えば印加電圧を大きくすることで、例えば線型的に流速を速くできる。印加電圧は、例えば、制御装置１１８によって制御される。
　図１に戻って、洗浄ポンプ１０６の上流には例えば３方電磁弁である電磁弁１１２が備えられ、電磁弁１１２の切り替えにより、洗浄液１１６，１１７が使用される。本実施形態では、洗浄液１１６は例えばアセトニトリル、洗浄液１１７は例えばメタノールである。洗浄液１１６，１１７の種類は、ユーザが測定項目ごとに設定した洗浄パターン（洗浄条件）によって決定され、洗浄液１１６，１１７を使用して、ノズル１０９及びサンプルループ１０２を含む第１流路１１の洗浄が行われる。洗浄液１１６，１１７は、電磁弁１１０の切り替えにより、洗浄槽１０７に供給できる。
　図４は、本実施形態に係る洗浄槽１０７の概略図である。洗浄槽１０７は、供給された洗浄液１１６，１１７にノズル１０９を浸すことで、ノズル１０９の少なくとも外側の洗浄を行うものである。洗浄槽１０７は、ドレインポート４０２、有機溶媒洗浄ポート４０３、水洗浄ポート４０４を備える。有機溶媒洗浄ポート４０３には洗浄液１１６，１１７（図１）が供給され、水洗浄ポート４０４にはシステム水１０５（図１）が供給される。なお、詳細は後記するが、ノズル１０９の内側の洗浄に使用した洗浄液及びシステム水１０５は、ドレインポート４０２に排出される。
　図１に戻って、サンプルカップ１０８は、精度管理されたカップである。本実施形態では、例えば材質がポリプロピレンであり、例えば下部内径５ｍｍ、上部内径６ｍｍ、高さ２６ｍｍ、体積２５０μＬのものが用いられる。サンプルカップ１０８は、サンプルカップ保持位置（不図示）に保持される。サンプルカップ１０８には、例えば、前処理部（不図示）で処理された測定対象成分を含む試料が移送され、試料を収容したサンプルカップ１０８がサンプルカップ保持位置に保持される。
　ノズル１０９は、本実施形態では、例えば材質がステンレス鋼（ＳＵＳ）であり、例えば内径０．８ｍｍ、外径１．５ｍｍ、長さ５０ｍｍ、体積２５μＬの配管である。内側にはキャリーオーバー低減のために表面研磨加工が施される。ノズル１０９と、試料導入バルブ１０１とを繋ぐ配管との接続部（不図示）には、デッドボリューム抑制のため、ゼロデッドボリューム対応のフィッティングが用いられる。これにより、試料の拡散抑制及びキャリーオーバーの低減が図られる。
　電磁弁１１０は、本実施形態ではロッカータイプの３方電磁弁である。３方電磁弁において、ＣＯＭ（共通ポート。不図示）側には洗浄ポンプ１０６の流路が接続され、ノーマルオープン（常時開。不図示）側には電磁弁１１１の流路が接続され、ノーマルクローズ（常時閉。不図示）側には洗浄槽１０７が接続される。サンプルループ１０２、試料導入バルブ１０１、ノズル１０９の内側の洗浄時には、流路は、ノーマルオープン側に接続される。洗浄槽１０７への洗浄液１１６，１１７の供給時には、流路は、ノーマルクローズ側に接続される。これにより、有機溶媒洗浄ポート４０３に洗浄溶液が供給される。
　電磁弁１１１は、本実施形態ではロッカータイプの３方電磁弁である。３方電磁弁において、ＣＯＭ（共通ポート。不図示）側には試料導入バルブ１０１の流路が接続され、ノーマルオープン（常時開。不図示）側には電磁弁１１０が接続され、ノーマルクローズ（常時閉。不図示）側には計量ユニット１０３の流路が接続される。計量ユニット１０３を用いた吸引及び吐出、及びギアポンプ１０４からの送液時には、流路はノーマルクローズ側に接続される。洗浄ポンプ１０６からの洗浄液１１６，１１７の洗浄液供給時には、流路は、ノーマルオープン側に接続され、これにより、サンプルループ１０２、試料導入バルブ１０１及びノズル１０９を含む第１流路１１の洗浄が行われる。
　送液ポンプ１１３は、２本のプランジャ（何れも不図示）を備え、パルス制御により２本のプランジャを往復駆動させることで、２種の送液溶媒を連続的に高圧力、例えば１００ＭＰａで送液する。本実施形態では、送液ポンプ１１３は、２つのポンプ（何れも不図示）を内蔵し、ユーザが測定項目ごとに設定したグラジエント条件によって、各ポンプの駆動比率を変えながら送液を行う。
　送液ポンプ１１３の後段にはミキサー（不図示）が備えられ、２つのポンプから送液される送液溶媒はミキサーによってミキシングされる。ミキサーは例えば低圧力の電磁弁（不図示）である。ユーザが測定対象成分ごとに設定したミキシング条件に従って低圧力の電磁弁を駆動することで、送液溶媒の溶媒比率を変更できる。本実施形態では、送液溶媒として、超純水、アセトニトリル、メタノール、１ｍｏｌ／Ｌのギ酸、１ｍｏｌ／Ｌのアンモニア水、及び１ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムの６種の液体が使用される。これら６種の液体は、低圧力の電磁弁でミキシングされた後に２つのポンプに送り込まれ、２つのポンプの駆動比率を変化させながらグラジエント送液される。送液ポンプ１１３により、送液溶媒の流速が変更されてもよい。
　分離カラム１１４は、本実施形態では例えば内径１．０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒子径２．６ｍｍの充填剤をカラム本体（不図示）に収容して構成される。分離モードとしては例えば逆相モードが用いられる。ただし、分離モードは、逆相モードでなくとも、順相モード、分子量分画モード、親水性相互作用クロマトグラフィモード（ＨＩＬＩＣモード）及び抗原抗体反応モードのいずれでもよい。
　検出器１１５としては、本実施形態では例えば三連四重極質量分析計（Ｔｒｉｐｌｅ　Ｑ－ＭＳ）に使用される検出器が用いられる。これは、定量性に優れているためである。質量分析装置は三連四重極質量分析計でなくともよく、イオントラップ型質量分析計（Ｉｏｎｔｒａｐ－ＭＳ）、飛行時間型質量分析（ＴＯＦ－ＭＳ）であってもよい。また、質量分析計でなくとも、ダイオードアレイ検出器、ＵＶ検出器又は蛍光検出器であってもよい。
　次に、本実施形態におけるノズル１０９の洗浄方法及び洗浄条件の決定手順について説明する。
　図５は、本実施形態に係るサンプルテーブルの概略図である。測定する検体数（不図示）及び各検体の測定項目毎に、試料分注前、即ち、任意の測定項目の測定と、その測定項目の次に行う測定項目の測定との間に行う洗浄パターンが指定される。測定項目毎の洗浄パターンは、検体中の測定対象成分（試料中の測定項目）の検出感度、ダイナミックレンジの大小、キャリーオーバーの影響の大小等を考慮して決定することが好ましい。自動分析装置の制御装置１１８（図１）は、設定された洗浄パターンに規定された洗浄条件に応じて洗浄を実行するように、流路洗浄装置１０（図１）を制御する。
　サンプルテーブルにおける洗浄パターンの割り当ては、ユーザが行ってもよいし、自動で設定してもよい。自動で設定する場合、例えば、任意の１つ目（例えばＮｏ．１）の測定項目及びその次（例えばＮｏ．２）の測定項目の組と、この組におけるそれぞれの測定項目に対する適切な分注前洗浄パターンとの組合せのデータベースが予め設定される。そして、このデータベースに基づき、測定項目の順序から該当する適切な洗浄パターンを取得できる。
　図６は、本実施形態に係る試料分注前の洗浄条件を決めるテーブルの一例である。各測定項目に対し、試料分注前に行う洗浄パターンの具体的条件（洗浄条件）が示される。例えば洗浄パターンＡ～Ｄのように、測定項目毎に洗浄パターンを示す洗浄条件が選択できる。テーブルは、試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報を含む。洗浄情報は、第１流路１１（図１）を洗浄する洗浄液１１６，１１７及び洗浄液としての水の種類、第２流路１２（図１）を通じて洗浄槽１０７（図１）に供給される洗浄液１１６，１１７の種類、洗浄液１１６，１１７の流速、第１流路１１の洗浄時間、及び洗浄槽１０７でのノズル１０９の外壁の洗浄時間のうちの少なくとも１つを含む。図示の例では、洗浄液１１６，１１７及び洗浄液としての水の種類（ノズル０９の内壁及び外壁のそれぞれ）と、洗浄液１１６，１１７及び洗浄液としての水の流速、洗浄箇所毎の洗浄時間（ノズル０９の内壁及び外壁のそれぞれ）とを含む。
　上記の図３に例示したように、洗浄液の流速は、印加電圧を変えることにより、例えば流速１～１０ｍｌ／ｍｉｎの範囲で変更できる。洗浄液の供給方法によっては、印加電圧の代わりに洗浄ポンプ１０６（図１）の動作周期等を変えて流速を変更する方法でもよい。また、洗浄時間は例えば、ノズル１０９の内壁洗浄時間及び外壁洗浄時間の合計が０～２０秒の範囲で選択することが好ましい。
　例として、洗浄パターンＡでは、ノズル１０９（図１）の内壁及び外壁のそれぞれの洗浄液としてメタノール（ＭｅＯＨ）を使用し、洗浄液の流速は２ｍｌ／ｍｉｎ、内壁の洗浄時間は１０秒、外壁の洗浄時間は１０秒として、洗浄が実行される。
　洗浄パターンＢでは、洗浄液としてメタノール（ＭｅＯＨ）を使用し、洗浄液の流速は５ｍｌ／ｍｉｎ、内壁の洗浄時間は１５秒、外壁の洗浄時間は５秒として、洗浄が実行される。洗浄パターンＢは、例えば、次の分析の測定項目の測定対象成分の検出感度が低く、前の分析からのキャリーオーバーの影響を極力低減する場合に好ましい。
　洗浄パターンＣでは、内壁の洗浄液として超純水を、外壁の洗浄液としてシステム水１０５を使用し、洗浄液の流速は２ｍｌ／ｍｉｎ、内壁の洗浄時間は１０秒、外壁洗浄は１０秒として、洗浄が実行される。洗浄パターンＣは、例えば、次の分析の測定項目の測定対象成分が親水性で、水系溶媒での洗浄が行われる場合に好ましい。
　洗浄パターンＤでは、内壁の洗浄液として洗浄液として超純水を、外壁の洗浄液としてシステム水１０５を使用し、洗浄液の流速は５ｍｌ／ｍｉｎ、内壁の洗浄時間は１５秒、外壁の洗浄時間は５秒として、洗浄が実行される。洗浄パターンＤは、測定項目の測定対象成分が親水性で、かつ検出感度が低く、前の分析からのキャリーオーバーの影響を極力低減する場合に好ましい。
　なお、洗浄パターン毎の洗浄条件の内容はユーザの意思により変更可能としてもよい。測定項目毎に洗浄条件を設定する場合は、洗浄条件毎に同様の手順にて設定を行うことが好ましい。
　図７は、本実施形態に係るオートサンプラ１（図１）の流路洗浄方法を示すフローチャートである。図７に示す流路洗浄方法は、流路洗浄装置１０（図１）により行うことができる。例として、測定項目がテストステロン（図５のＮｏ．１）であり、測定前に洗浄パターンＡによる洗浄動作及び試料分注動作について、更に図１を参照しながら説明する。
　まず、初回洗浄工程Ｓ１では、例えば洗浄パターンＡを実行する指令を受けた制御装置１１８は、図６に示したテーブルを検索し、洗浄パターンＡの洗浄方法を読み出し、それに従った洗浄方法でノズル１０９の内壁及び外壁を洗浄する。
　内壁の洗浄時、制御装置１１８は、ノズル１０９を洗浄槽１０７のドレインポート４０２（図４）に移動する。その後、制御装置１１８は、電磁弁１１０，１１１，１１２をノーマルオープン側にし、洗浄ポンプ１０６を動作させ、第１流路１１（図１）を通じて洗浄液１１７（メタノール）をノズル１０９に移送する。このとき、制御装置１１８は、洗浄ポンプ１０６に印加する電圧を調整し、洗浄液１１７の流速を２ｍｌ／ｍｉｎに調節する。
　外壁の洗浄時、制御装置１１８は、ノズル１０９を洗浄槽１０７の有機溶媒洗浄ポート４０３（図４）の内側に移動した後、電磁弁１１０をノーマルクローズ側に切り替え、電磁弁１１２はノーマルオープン側にする。制御装置１１８は、洗浄ポンプ１０６を動作させ、洗浄液１１７（メタノール）を第２流路１２（図１）を通じて洗浄槽１０７の有機溶媒洗浄ポート４０３に移送する。このとき、制御装置１１８は、洗浄ポンプ１０６に印加する電圧を調整し、洗浄液１１７の流速を２ｍｌ／ｍｉｎにする。ノズル１０９の外壁洗浄が行われている間に、洗浄槽１０７の有機溶媒洗浄ポート４０３から溢れ出た洗浄液１１７は洗浄槽１０７の吐出ポート（不図示）に排出される。
　次に、パージ工程Ｓ２では、制御装置１１８は、ノズル１０９を洗浄槽１０７のドレインポート４０２（図４）に移動した後、ノズル１０９内のパージを実行する。パージは、システム水１０５を用いて実行され、これにより、ノズル１０９の内壁が洗浄される。具体的には、制御装置１１８は、計量ユニット１０３とギアポンプ１０４との間に備えられた２方電磁弁（不図示）を開弁し、システム水１０５をノズル１０９に供給することで、ノズル１０９のパージが行われる。
　次いで、エア吸引工程Ｓ３では、制御装置１１８は、ノズル１０９を、試料吸引のためにサンプルカップ１０８上に移動する。その際、制御装置１１８は、分節空気としてのエア吸引を同時に実行する。実行時、制御装置１１８は、電磁弁１１１をノーマルクローズ側に切替えた後、計量ユニット１０３を駆動させ、空気を吸引する。試料吸引前に分節空気を挟み込むことで、ノズル１０９内の洗浄液と試料溶液との混合を抑え、試料吸引工程Ｓ４（後記）での試料の拡散が低減される。本実施形態では、計量ユニット１０３が例えば２５パルス分駆動し、５μＬ分の空気が吸引される。
　エア吸引工程Ｓ３後、試料吸引工程Ｓ４では、制御装置１１８は、ノズル１０９を高さ方向（Ｚ方向）に試料吸引位置まで下降させ、計量ユニット１０３を駆動させることで、試料を吸引する。本実施形態では、計量ユニット１０３が例えば１７５パルス分駆動し、３５μＬ分の試料が吸引される。試料は、生体試料であれば、血清、血漿、尿、生体組織等であり、生体試料以外ではキャリブレーション用試料、ＱＣ（品質管理）試料である。制御装置１１８は、試料を前処理部（不図示）で処理し、試料を含むサンプルカップ１０８をオートサンプラ１のサンプルカップ保持部（不図示）に移送する。
　次に、試料移送工程Ｓ５では、試料が移送される。制御装置１１８は、ノズル１０９を高さ方向（Ｚ方向に）ホーム位置まで戻した後、計量ユニット１０３を駆動させて空気を吸引することで、吸引した試料をサンプルループ１０２近傍まで移送する。本実施形態では、例えば計量ユニット１０３が１５０パルス分駆動し、３０μＬ分の空気が吸引される。
　次に、バックラッシュ工程Ｓ６では、バックラッシュが実行される。試料移送工程Ｓ５までのシリンジ駆動により流路内に生じた圧力差を解消するため、シリンジ駆動を吐出側に動作させる。本実施形態では、計量ユニット１０３が５パルス分駆動し、１μＬ分空気が吐出される。
　次に、バルブ切替工程Ｓ７では、試料導入バルブ１０１の切り替えが行われる。制御装置１１８は、試料導入バルブ１０１を第１ポジション（図２Ａ）から第２ポジション（図２Ｂ）に切替える。これにより、図２Ｂに示すように、ノズル１０９とサンプルループ１０２と電磁弁１１１とが接続される。
　次に、第１試料導入工程Ｓ８では、サンプルループ１０２への試料導入が行われる。試料導入バルブ１０１の切替え後、制御装置１１８は、計量ユニット１０３を駆動させ、試料をサンプルループ１０２に吐出する。本実施形態では、例えば計量ユニット１０３が５０パルス分駆動し、１０μＬ分の試料がサンプルループ１０２に吐出される。計量ユニット１０３の駆動量に応じて、サンプルループ１０２への試料導入量は可変である。
　次に、第２試料導入工程Ｓ９では、分離カラム１１４への試料導入が行われる。サンプルループへ１０２の試料導入後、制御装置１１８は、試料導入バルブ１０１を第２ポジション（図２Ｂ）から第１ポジション（図２Ａ）に切替える。これにより、図２Ａに示すように、送液ポンプ１１３とサンプルループ１０２と分離カラム１１４とが接続される。サンプルループ１０２内の試料溶液は、送液ポンプ１１３から送液される移動相により、分離カラム１１４へと導入される。
　次に、移動工程Ｓ１０では、制御装置１１８は、計量ユニット１０３をホーム位置に移動させる。これにより、一連の試料導入が完了し、分離カラム１１４で試料中から目的成分が分離され、検出器１１５で検出される。
　制御装置１１８は、他に試料がなく分析を終了する場合には（判断工程Ｓ１１のＹｅｓ）、運転を終了する。一方で、他に試料があり分析を継続する場合には（判断工程Ｓ１１のＮｏ）、制御装置１１８は、流路洗浄工程Ｓ１２を行った後、上記パージ工程Ｓ２以降を繰り返す。
　流路洗浄工程Ｓ１２は、第１測定項目の測定と第２測定項目の測定との間に洗浄液１１６，１１７を第１流路１１又は第２流路１２に供給することで実行される。制御装置１１８は、第１流路１１と第２流路１２とのうちの流路切替機構１４により切り替えた流路に、洗浄液供給機構１３により洗浄液１１６，１１７を供給する。これにより、ノズル１０９の内壁及びサンプルループ１０２を含む第１流路１１と、洗浄槽１０７でのノズル１０９の外壁との洗浄が可能になる。洗浄液１１６，１１７の供給時、制御装置１１８は、試料の第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、洗浄液１１６，１１７の流速を変更する。変更は、例えば、上記の図６に示した標準的な洗浄条件（標準条件）に対して行うことができる。
　例えば、測定項目としてテストステロン（図５のＮｏ．１。第１測定項目）を測定した次にエストラジオール（図５のＮｏ．２。第２測定項目）を測定する場合、エストラジオールに対応する洗浄パターンＢ（図６）における洗浄液１１６，１１７の流速が、図６に示す流速から変更される。なお、テストステロンが繰り返し測定される場合には、図５に示すように、１回の測定終了後毎に、テストステロンに対応する洗浄パターンＡが行われる。
　このようにすることで、第１測定項目に使用した試料、試薬等に起因してキャリーオーバーが生じ易いと考えられる場合には、例えば流速（所定の洗浄時間における合計流量）を速くして十分に洗浄し、キャリーオーバーを抑制して精度低下を抑制できる。一方で、例えばキャリーオーバーの影響が無視できるような場合には、例えば洗浄を省略又は簡略化できる。そこで、このような場合等には流速（所定の洗浄時間における合計流量）を遅くして簡便に洗浄又は洗浄せず、分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立できる。
　３回目以降の測定項目の場合、制御装置１１８は、更に、第１洗浄情報（例えば２回目の測定項目）と、第１測定項目の前に測定する第３測定項目（例えば１回目の測定項目）に応じた洗浄パターンを示す第３洗浄情報と、基づいて、３回目の測定項目の直前に行われる洗浄時の洗浄液１１６，１１７の流速を変更する。これにより、例えば１回目及び２回目の測定項目の測定で使用した試料、試薬等の影響を考慮し、３回目の測定項目の測定の前に洗浄できるため、より効率的に分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立できる。
　制御装置１１８は、上記の第１洗浄情報と、上記第２洗浄情報又は上記第３洗浄情報の少なくとも一方と、に基づいて、洗浄液１１６，１１７の供給時間を変更する。第１流路１１への供給時間は、ノズル１０９の内壁の洗浄時間（図６）である。洗浄槽１０７への供給時間は、洗浄槽１０７でのノズル１０９の外壁との接触時間であり、外壁の洗浄時間（図７）である。流速とともに供給時間を変更することで、より更に効率的に分析のスループットの低下抑制と、洗浄液消費量の増大抑制とを両立できる。
　制御装置１１８は、洗浄液１１６，１１７を供給する少なくとも直前に使用した試料又は測定項目の少なくとも何れか一方のキャリーオーバーのし易さに基づいて、洗浄液１１６，１１７の流速を変更する。洗浄液１１６，１１７の種類は維持され、変更されないことが好ましい。キャリーオーバーのし易さは、試料及び測定項目によってある程度決まるため、このようにすることでキャリーオーバーの発生を抑制できる。例えば、キャリーオーバーし易い試料又は測定項目の場合には、流速を図６に示した標準条件よりも速くすることで、キャリーオーバーの影響を低減できる。このとき、必要に応じ、洗浄時間（洗浄液１１６，１１７の供給時間）を長くしてもよい。一方で、キャリーオーバーし難い試料又は測定項目の場合には、流速を図６に示した標準条件よりも短くすることで、洗浄液１１６，１１７の使用量を抑制できる。このとき、必要に応じ、洗浄液１１６，１１７の供給時間（洗浄時間）を短くしてもよい。
　ただし、洗浄液１１６，１１７の流速を速くした場合、必ずしも供給時間も長くする必要は無く、供給時間は変更しなくてもよく、短くしてもよい。一方で、洗浄液１１６，１１７の流速を遅くした場合、必ずしも供給時間も短くする必要は無く、供給時間は変更しなくてもよく、長くしてもよい。従って、供給時間は、流速に応じて、キャリーオーバーのし易さ等の各条件に基づいて、適宜決定すればよい。
　以上のように、本開示の実施形態によれば、サンプルテーブル（図５）及び洗浄パターン（図６）で指定した条件に応じてノズル１０９の洗浄条件を適切に切り換えることにより、分析スループットの低下を抑制できる。これにより、限られた検体処理時間の中において、洗浄液消費量の浪費を抑えながら、複数試料間のキャリーオーバーを抑制でき、測定結果の正確性を向上可能なオートサンプラ１の流路洗浄方法及び流路洗浄装置１０を提供できる。
　なお、本開示は上記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施形態は本開示を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることも可能である。また、各実施形態の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
１　オートサンプラ
１０　流路洗浄装置
１１　第１流路
１２　第２流路
１３　洗浄液供給機構
１４　流路切替機構
１０１　試料導入バルブ
１０２　サンプルループ
１０３　計量ユニット
１０４　ギアポンプ
１０５　システム水
１０６　洗浄ポンプ
１０７　洗浄槽
１０８　サンプルカップ
１０９　ノズル
１１０，１１１，１１２　電磁弁
１１３　送液ポンプ
１１４　分離カラム
１１５　検出器
１１６，１１７　洗浄液
１１８　制御装置
２０１，２０２，２０３，２０４，２０５，２０６　ポート
４０２　ドレインポート
４０３　有機溶媒洗浄ポート
４０４　水洗浄ポート
Ｓ１　初回洗浄工程
Ｓ２　パージ工程
Ｓ３　エア吸引工程
Ｓ４　試料吸引工程
Ｓ５　試料移送工程
Ｓ６　バックラッシュ工程
Ｓ７　バルブ切替工程
Ｓ８　第１試料導入工程
Ｓ９　第２試料導入工程
Ｓ１０　移動工程
Ｓ１１　判断工程
Ｓ１２　流路洗浄工程

Claims (6)

  1. 　試料を吸引するノズルと前記ノズルから吸引された前記試料を保持するサンプルループとを含む第１流路と、前記ノズルの少なくとも外壁を洗浄する洗浄槽を含む第２流路と、のうちの流路切替機構により切り替えた流路に、洗浄液供給機構により洗浄液を供給するとき、
    　前記試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報のうち、前記試料の第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、前記第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、前記第１測定項目の測定と前記第２測定項目の測定との間に供給される前記洗浄液の流速を制御装置によって変更する
    　ことを特徴とするオートサンプラの流路洗浄方法。
  2. 　前記制御装置は、更に、前記第１洗浄情報と、前記第１測定項目の前に測定する第３測定項目に応じた洗浄パターンを示す第３洗浄情報と、基づいて、前記洗浄液の流速を変更する
    　ことを特徴とする請求項１に記載のオートサンプラの流路洗浄方法。
  3. 　前記制御装置は、前記第１洗浄情報と、前記第２洗浄情報又は前記第３洗浄情報の少なくとも一方と、に基づいて、前記洗浄液の供給時間を変更する
    　ことを特徴とする請求項２に記載のオートサンプラの流路洗浄方法。
  4. 　前記洗浄情報は、前記第１流路を洗浄する洗浄液の種類、前記第２流路を通じて前記洗浄槽に供給される洗浄液の種類、前記洗浄液の流速、前記第１流路の洗浄時間、及び前記洗浄槽での前記ノズルの外壁の洗浄時間のうちの少なくとも１つを含む
    　ことを特徴とする請求項１～３の何れか１項に記載のオートサンプラの流路洗浄方法。
  5. 　前記制御装置は、前記洗浄液を供給する少なくとも直前に使用した前記試料又は前記測定項目の少なくとも何れか一方のキャリーオーバーのし易さに基づいて、前記洗浄液の流速を変更する
    　ことを特徴とする請求項１～３の何れか１項に記載のオートサンプラの流路洗浄方法。
  6. 　試料を吸引するノズルと、前記ノズルから吸引された前記試料を保持するサンプルループとを含む第１流路と、
    　前記ノズルの少なくとも外壁を洗浄する洗浄槽を含む第２流路と、
    　前記第１流路と、前記第２流路を通じて前記洗浄槽とにそれぞれ洗浄液を供給する洗浄液供給機構と、
    　前記洗浄液供給機構から供給される洗浄液の供給先を前記第１流路と前記第２流路とに切り替える流路切替機構と、
    　前記試料の測定項目に応じた洗浄パターンを示す洗浄情報のうち、第１測定項目に応じた洗浄パターンを示す第１洗浄情報と、前記第１測定項目の次に測定する第２測定項目に応じた洗浄パターンを示す第２洗浄情報とに基づいて、前記第１測定項目の測定と前記第２測定項目の測定との間に供給される前記洗浄液の流速を変更する制御装置と、を備える
    　ことを特徴とするオートサンプラの流路洗浄装置。
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