CN115516319A - 自动分析装置的控制方法 - Google Patents
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Abstract
在具备连接于切换阀的多个样品端口中的2个样品端口之间的样品环路的自动分析装置的控制方法中,具有:根据预先取得的试样的粘性调整注射器的驱动参数的工序;将切换阀切换为装运器与注射器不经由样品环路而导通的第一状态的工序;基于驱动参数驱动注射器,经由装运器将试样引入并导入的工序;将切换阀切换为注射器与样品环路导通的第二状态的工序;以及基于驱动参数驱动注射器并向样品环路导入试样的工序。由此,能够提高鲁棒性、生产率以及测定精度。
Description
技术领域
本发明涉及自动分析装置的控制方法。
背景技术
液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS)是组合了液相色谱(HPLC)和质谱仪(MS)的装置。在液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS)中,将基于液相色谱(HPLC)的测定对象物质的化学结构以及物性的分离和基于质谱仪(MS)的测定对象物质的质量的分离进行组合,由此能够定性和定量试样中的各成分。通过液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS)这样的优点,例如即使在如生物体试样中的医药品那样在体内代谢且混杂有多个类似物质的情况下,也能够进行测定对象物质的定性和定量,期待应用于临床检查领域。在检查中心、大学医院等中,使用液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS),进行免疫抑制剂、抗癌剂、新生儿代谢异常检查以及TDM(Therapeutic Drug Monitoring治疗药物监测)等检查。预处理通过检查试剂盒、手感法进行,供试于液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS)。各检查方法的验证(有效性检查)在各检查机构的责任下实施,确保检查结果。由于预处理工序繁杂,因此根据检查技师的熟练度,会产生检查结果的偏差。另外,在预处理、液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS)的测定中,有可能产生因人为错误导致的检查结果的不良情况。因此,从预处理到液相色谱质谱分析装置(HPLC/MS),要求向临床检查领域开展能够全自动地处理批量工序的自动分析装置。
作为向液相色谱(HPLC)导入试样所采用的自动取样器的方式,例如可以举出Partial-Loop-Injection(部分环路注入)方式或Direct-Injection(直接注入)方式。Partial-Loop-Injection方式例如通过与6端口2位高压阀(6-Port2-PositionValve)连接的注射器的驱动量,导入连接在2个端口之间的样品环路试样。Partial-Loop-Injection方式由于结构比较简单,因此具有处理优良的特征。另一方面,Direct-Injection方式例如具有装运器和样品环路成为一体的构造,从送液泵排出的流动相通过样品环路和装运器。在Direct-Injection方式中,由于能够将用注射器吸引的试样全部使用,因此没有试样的浪费。但是,在Direct-Injection方式中,无法使用通过注射器吸引的全部试样,因此会产生试样的浪费。另外,Direct-Injection方式必须是装运器与6端口2位高压阀的接合部为了避免试样的泄漏而维持高压的构造,所以构造比较复杂。根据这样的情况,作为适用于能够全自动处理批量工序的自动分析装置的自动取样器的方式,主要采用Partial-Loop-Injection方式。
例如,在专利文献1中公开了一种分析装置,包含:注入阀,其包含试样环路,且具有与LC柱进行流体连通的输出口和与移动相供给线进行流体连通的输入口;试样泵;与至少2个医药品相关联的至少2个标准供给源;以及选择阀,其使试样泵以流动流体且可选择的方式连接于与至少2个标准供给源、试样注入阀以及至少2个医药品相关联的至少2个医药品制造工艺线。
另外,在专利文献2中公开了如下的液相色谱仪用试样注入方法:拉拽计量注射器的活塞,在与该计量注射器连接的吸入管内经由空久吸引试样,接着,通过切换阀,将介于液相色谱仪的送液泵与柱之间连接的样品环路从该连接分离,使该样品环路介于该吸入管的中间部而连接,接着,按压该计量注射器的该活塞,将该计量注射器侧的该吸入管内的试样液以设定量导入至该样品环路内,接着,将该阀切换为原来的状态,由此使该样品环路连接于该送液泵与该柱之间,使该样品环路内的该试样液注入该柱。
另外,在专利文献3中公开了一种用于通过具有至少2种位置的阀来转移液体样品的方法,该方法包含:通过第一位置的阀的第一方向上的阀使样品通过;在第二位置切换该阀;以及使至少一部分样品在第二位置的阀中通过的阶段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2011-513732号公报
专利文献2:日本特开平02-132369号公报
专利文献3:日本特开平02-176538号公报
发明内容
发明所要解决的课题
在适合于能够全自动地处理批量工序的自动分析装置的自动取样器中,关于鲁棒性,要求“结构的简化”以及“免维护”,关于生产率,要求“清洗工序的缩短化”以及“试样导入工序的缩短化”,关于测定精度,要求“清洗工序的最优化”以及“试样导入工序的最优化”。
然而,在上述专利文献1所记载的现有技术中,公开了仅一个泵(相当于输送试样的注射器)的结构,无法并行地实施清洗工序以及试样导入工序,因此难以实现生产率中的“清洗工序的缩短化”以及“试样导入工序的缩短化”。
另外,在上述专利文献2所记载的现有技术中,由于是试样被暂时压缩之后返回到原来的状态的结构,因此,此时由空气层以及试样中的残留空气产生的气泡混入试样中。若在样品环路内导入气泡,则分析精度降低,因此难以实现测定精度中的“清洗工序的最优化”及“试样导入工序的最优化”。
另外,在上述专利文献3所记载的现有技术中,是考虑了注射器的驱动机构的反冲(backlash)的结构。因此,若想要考虑生产率中的“清洗工序的缩短化”以及“试样导入工序的缩短化”的实现,则需要缩短各工序的时间,难以排除因反冲而产生的气泡。若混入气泡则分析精度降低,因此难以实现测定精度中的“清洗工序的最优化”及“试样导入工序的最优化”。
本发明是鉴于上述情况而完成的,其目的在于提供一种能够提高鲁棒性、生产率以及测定精度的自动分析装置的控制方法。
用于解决课题的手段
本申请包含多个解决上述课题的手段,若列举其中一例,则为自动分析装置的控制方法,该自动分析装置具备:切换阀,其具有多个样品端口,选择性地切换所述多个样品端口各自之间的导通和切断;样品环路,其连接在所述切换阀的多个样品端口中的第一样品端口和第二样品端口这两个样品端口之间;注射器,其与所述切换阀的不同于第一样品端口和第二样品端口的第三样品端口连接;以及装运器,其与所述切换阀的不同于第一样品端口至第三样品端口的第四样品端口连接,并浸渍于收纳在试样容器中的试样中,所述自动分析装置的控制方法具有:根据预先取得的所述试样的粘性来调整所述注射器的驱动参数的工序;将所述切换阀切换为所述装运器与所述注射器不经由所述样品环路而导通的第一状态的工序;基于所述驱动参数驱动所述注射器,经由所述装运器引入并导入所述试样的工序;将所述切换阀切换为所述注射器与所述样品环路导通的第二状态的工序;以及基于所述驱动参数驱动所述注射器并向所述样品环路导入所述试样的工序。
发明效果
根据本发明,关于鲁棒性,能够实现“结构的简化”以及“免维护”,关于生产率,能够实现“清洗工序的缩短化”以及“试样导入工序的缩短化”,关于测定精度,能够实现“清洗工序的最优化”以及“试样导入工序的最优化”。
附图说明
图1是概略地表示自动分析装置的整体结构的图,是将作为自动取样器的功能部与关联结构一起抽出表示的图。
图2是概略地表示包含第一实施方式的电驱动自卸卡车的再生制动系统的电驱动系统的图。
图3是示意性地表示电力转换模块的结构的一例的图。
图4是表示旁通装置的动作的一例的图。
图5是概略地表示第一实施方式的控制装置的处理功能的功能框图。
图6是概略地表示注射阀的结构的图,是表示切换到位置A的情况的图。
图7是概略地表示注射阀的结构的图,是分别表示切换到位置B的情况的图。
图8是概略地表示清洗槽的结构的图,是表示清洗槽的结构的一例的图。
图9是概略地表示清洗槽的结构的图,是表示清洗槽的结构的其他例子的图。
图10是概略地表示电磁阀的结构的图,是表示与清洗泵连接的电磁阀的图。
图11是概略地表示电磁阀的结构的图,是表示与注射器连接的电磁阀的图。
图12是表示作为自动分析装置的自动取样器的功能部的动作的一例的时序图。
图13是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度随着时间的经过为恒定的情况的图。
图14是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度随着时间的经过而呈矩形函数(非线性)变化的情况的图。
图15是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度随着时间的经过而非线性地变动的情况的图。
图16是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度随着时间的经过而线性减少的情况的图。
图17是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度随着时间的经过而呈矩形函数(非线性)减少的情况的图。
图18是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度根据压力的变化为恒定的情况的图。
图19是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度根据压力的变化而呈矩形函数(非线性)变化的情况的图。
图20是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度根据压力的变化而非线性地变动的情况的图。
图21是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度根据压力的变化(增加)而线性减少的情况的图。
图22是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,是表示注射器驱动速度根据压力的变化(增加)而呈矩形函数(非线性)减少的情况的图。
具体实施方式
以下,参照附图说明本发明的实施方式。
图1是概略地表示本实施方式的自动分析装置的整体结构的图,是将作为自动取样器的功能部与关联结构一起抽出表示的图。
此外,在本实施方式中,由自动分析装置的未图示的预处理部实施了精制/浓缩等预处理的试样被收纳在试样容器108(后述)中,并被移送至装运器109(后述)的吸引位置。本实施方式中的预处理部中的精制/浓缩例如采用使用了磁珠的方法。与磁珠的表面结合的官能团可以是反相模式、正相模式、分子量分级模式、HILIC模式和抗原抗体反应模式中的任一种。另外,在预处理部中的精制/浓缩中,除了磁珠以外,还可以使用固相萃取、液/液萃取、缓慢蛋白处理等。
在图1中,自动分析装置具有注射阀101、样品环路102、注射器103、齿轮泵104、系统水容器105、清洗泵106、清洗槽107、试样容器108、装运器109、电磁阀1(步骤S11)1、送液泵112、分离柱113、检测器114以及控制装置115。
注射阀101具有多个样品端口,是选择性地切换多个样品端口各自之间的导通(流通)和切断的切换阀。在本实施方式中,例示使用具有6端口2位高压阀且具有高压100MPa的耐压功能的阀的情况进行说明。
图6及图7是概略地表示注射阀的结构的图,图6是表示切换到一个位置的情况的图,图7是表示切换到其他位置的情况的图。
在图6和图7中,注射阀101具有多个(在本实施方式中为6个)样品端口101a~101f,样品端口101a与送液泵连接,样品端口101b与样品环路102(后述)的一端连接,样品端口101c与装运器109连接,样品端口101d经由电磁阀111与注射器103连接,样品端口101e与样品环路102(后述)的另一端连接,样品端口101f与分离柱113连接。
注射阀101的阀头旋转到2个位置而切换内部的定子所具备的狭缝槽的流路,从而与在周向上相邻的样品端口中的任一方连接,与另一方切断,由此选择性地切换样品端口彼此的导通与切断。具体而言,在图6所示的位置(以下,称为位置A),样品端口101a和样品端口101b、样品端口101c和样品端口101d、样品端口101e和样品端口101f分别导通,送液泵112、样品环路102和分离柱113连接,并且装运器109和注射器103(电磁阀111)连接。另外,在图7所示的位置(以下,称为位置B),样品端口101a和样品端口101f、样品端口101b和样品端口101c、样品端口101d和样品端口101e分别导通,送液泵112和分离柱113连接,并且装运器109和样品环路102和注射器103(电磁阀111)连接。
在注射阀101被切换到位置A的状态下,来自送液泵112的流路相连,因此例如在最大100MPa的高压力条件下进行送液。另外,在注射阀101被切换到位置B的状态下,注射器103或注射器103后级的齿轮泵104相连,因此最大也在1MPa以下(例如300KPa)的低压力条件下进行送液。因此,在注射阀101从位置A切换到位置B的情况下,注射阀101内部的流路(包含样品环路102)从高压力向低压力变动。另一方面,在注射阀101从位置B切换到位置A的情况下,注射阀101内部的流路(包含样品环路102)从低压力向高压力变动。即,包含样品环路102的注射阀101的内部流路的试样以及清洗液的位置在每次注射阀101的位置被切换而产生压力变动时进行移动。该变动对测定精度产生影响。
样品环路102是被精度管理的配管。在本实施方式中,例如,样品环路102的材质为不锈钢(SUS:Steel Use Stainless),使用内径0.3mm、外径1/16英寸、长度283mm、体积20μL的配管作为样品环路102。此外,材质也可以是SUS以外的材质,例如,也可以是通过PEEK(Polyethertherketone,聚醚醚酮)、通过PEEK涂覆熔融石英等其他材料而得的材质、PTFE(Polytetrafluoroethylene,聚四氟乙烯)、PFA(Perfluoroalkoxyalkane)等。另外,也可以根据测定条件适当变更配管的尺寸。内径精度存在最大±30%的公差,在20μL样品环路中产生最大27.32μL的公差。例如,在本实施方式中,考虑444μL/min下的送液,因此最大产生3.7秒的误差。该样品环路102的内径的公差对测定精度产生影响。
注射器103具有未图示的步进电动机,通过对该步进电动机进行脉冲控制而进行驱动。在本实施方式中,例如,注射器103的内径为23.8mm、长度为85mm、柱塞容量为723μL。此外,注射器103除了利用步进电动机进行驱动以外,例如也可以构成为利用伺服电动机进行驱动。在利用伺服电动机驱动注射器103的情况下,使用编码器(旋转检测器)进行针对电动机驱动器的反馈控制。
齿轮泵104配置于注射器103的后级,具有将收容于系统水容器105的系统水(在此为纯水)供给至注射器103及注射器103前级的流路的功能。在注射器103与系统水容器105之间配置有未图示的2通电磁阀,通过该2通电磁阀的开关(OPEN/CLOSE)控制,控制齿轮泵104从系统水容器105向注射器103内的系统水的供给。由齿轮泵104供给的系统水的压力例如为300KPa。此外,齿轮泵104的系统水的排出压(压力值)根据配置在齿轮泵104前级的2通电磁阀、电磁阀111的耐压来变更设定值。
清洗泵106例如是隔膜泵。清洗泵106的流路与电磁阀110连接。在清洗泵106的上游具备未图示的低压力的3通电磁阀,3通电磁阀与3种清洗溶剂(溶剂SA:超纯水、溶剂SB:乙腈、溶剂SC:甲醇)分别连接。能够基于用户对每个测定对象成分设定的清洗条件来切换电磁阀,由此变更清洗溶剂。清洗泵106通过排出清洗溶剂来进行配管流路内及装运器109的内侧的清洗等。另外,清洗泵106经由电磁阀110向清洗槽107供给清洗溶剂。
清洗槽107是通过将清洗溶剂积存于清洗端口而浸渍装运器109,从而进行装运器109的外侧的清洗的清洗槽。
图8及图9是概略地表示清洗槽的结构的图,图8是表示清洗槽的结构的一例的图,图9是表示清洗槽的结构的其他例子的图。
如图8所示,清洗槽107具有清洗溶剂排出端口107a和1个清洗端口107b。另外,在图8中,清洗槽107A具有清洗溶剂排出端口107a和有机溶剂用以及水用的2个清洗端口107c、107d。
如图8所示的清洗槽107那样,在清洗端口107b为1处的情况下,电磁阀110的常闭侧与清洗端口107b连接。经由未图示的低压力的3通电磁阀与清洗泵106的上游连接的3种清洗溶剂(SA、SB、SC)被切换供给至清洗端口107b。另一方面,如图9所示的清洗槽107A所示,在清洗端口107c、107d为2处的情况下,电磁阀110的常闭侧与有机溶剂用的清洗端口107c连接。经由未图示的低压力的3通电磁阀与清洗泵106的上游连接的3种清洗溶剂(SA、SB、SC)被切换供给至清洗端口107c。
试样容器108是被精度管理的杯子。在本实施方式中,例如,作为试样容器108,使用材质为PTFE、下部内径为5mm、上部内径为6mm、高度为26mm、体积为250μL的样品杯。试样容器108保持在未图示的样品杯保持位置。在试样容器108中,例如收容有包含由预处理部利用磁珠进行了精制/浓缩的测定对象成分的试样。在利用磁珠进行了精制/浓缩的试样中有可能残留有微小的磁珠,若利用装运器109对该微小的磁珠进行吸引/排出,则有可能导致流路配管、注射阀101、分离柱113、或者检测器114的堵塞、污染。因此,在本实施方式中,从预处理部的测定条件计算包含由预处理部精制/浓缩后的测定对象成分的试样的容量,并根据计算出的容量来变更装运器下降量,使得能够利用装运器109仅吸引上部澄清、上清。另外,通过在样品杯保持位置的内侧整面具备磁铁,使微小的磁珠在试样容器108的壁面上被集磁,防止在装运器109的吸引/排出时混入微小的磁珠。
在本实施方式中,装运器109例如材质为不锈钢(SUS:Steel Use Stainless),使用内径0.3mm、外径1/16英寸、长度20mm、体积1.41μL的配管。在装运器109的内侧,为了降低遗留而实施研磨表面加工。在装运器109与配管的连接部,为了防止死容积而使用了与零死容积对应的拟合。由此,能够实现试样扩散和遗留的减少。
电磁阀1(步骤S11)1例如是隔膜式的3通电磁阀。
图10及图11是概略地表示电磁阀的结构的图,图10是表示与清洗泵连接的电磁阀的图,图11是表示与注射器连接的电磁阀的图。
如图10所示,电磁阀110具有共用端口(COM)、通常打开的常开端口(N.O.)和通常关闭的常闭端口(N.C.)。电磁阀110的共用端口(COM)与清洗泵106的流路连接,常开端口(N.O)与电磁阀111连接,常闭端口(N.C.)与清洗槽107连接。电磁阀110在配管、样品环路102、注射阀101、装运器109等的内侧的清洗时,以使常开端口和共用端口的流路相连的方式进行控制。另外,在从清洗泵106向清洗槽107供给清洗溶剂时,以使常闭端口与共用端口的流路相连的方式进行控制。
如图11所示,电磁阀111具有共用端口(COM)、通常打开的常开端口(N.O.)和通常关闭的常闭端口(N.C.)。电磁阀111的电磁阀110的共用端口(COM)与注射阀101连接,常开端口(N.O)与注射器103连接,常闭端口(N.C.)与电磁阀110连接。电磁阀111在使用了注射器103的吸引/排出以及从齿轮泵104的送液时,以使常开端口与共用端口的流路相连的方式进行控制。另外,在从清洗泵106供给清洗溶剂时,以使常闭端口与共用端口的流路相连的方式进行控制。此外,在配管、样品环路102、注射阀101、装运器109等的内侧的清洗时,电磁阀110的常开侧的阀打开。
送液泵112是具有2根柱塞的结构,是通过脉冲控制使2根柱塞往复驱动,由此能够连续地以高压力(例如,100MPa)输送送液溶剂的泵。在本实施方式中,例如由未图示的泵A和泵B这2个泵构成送液泵112,根据用户针对每个测定对象成分设定的梯度的条件,一边改变泵A和泵B的比率一边进行送液。从泵A和泵B输送的送液溶剂通过后级具备的未图示的混合器进行混合。送液泵112的各泵A、B能够根据用户针对每个测定对象成分设定的混合条件,利用未图示的低压力的电磁阀来变更溶剂比率。在本实施方式中,例示了使用6种送液溶剂(溶剂SA:超纯水、溶剂SB:乙腈、溶剂SC:甲醇、溶剂VB1:甲酸(1mol/L)、溶剂VB2:氨水(1mol/L)、溶剂VB3:醋酸铵(1mol/L))的情况。6种溶剂通过低压力的电磁阀混合而被送入泵A、B,根据泵A、B的比率的变化来进行梯度送液。
分离柱113例如填充有内径1.0mm、长度50mm、粒径2.6mm的填充剂。在本实施方式中,例示了在分离柱113的分离模式中使用反相模式的情况。此外,分离柱113的分离模式并不限定于反相模式,例如也可以使用正向模式、分子量分级模式、HILIC模式、抗原抗体反应模式等。
检测器114是质谱仪,例如使用三重四极质谱仪。三重四极质谱仪具备定量性优异的特征。此外,质谱仪可以不是三重四极质谱仪(Triple Q-MS),也可以是离子阱型质谱仪(Iontrap-MS)、飞行时间型质量分析(TOF-MS)。另外,检测器114也可以不是质谱仪,而是二极管阵列检测器、UV检测器、趋势检测器。
控制装置115是对包含作为自动取样器的功能部的自动分析装置整体的动作进行控制的装置,例如是PC(Personal Computer:个人计算机)、自动分析装置用驱动器等。控制装置115具有存储程序、各种设定、其他分析所需的信息(例如,试样的物性信息(粘性等))等的存储部、使用存储于存储部的程序等进行控制信号等的运算的控制部、以及将控制信号输出到自动分析装置的各部并进行驱动的信号输出部等各功能部,基于来自未图示的输入装置的指示和信息来控制自动分析装置的动作。
图12是表示作为本实施方式中的自动分析装置的自动取样器的功能部的动作的一例的时序图。
如图12所示,作为自动分析装置的自动取样器的功能部的动作例如由如下13个工序构成:装运器内清洗工序(步骤S1)、装运器外清洗工序(步骤S2)、流路净化工序(步骤S3)、装运器向起始位置的移动工序(步骤S4)、空气吸引工序(步骤S5)、试样吸引工序(步骤S6)、试样移送工序(步骤S7)、反冲工序(步骤S8)、注射阀切换工序(步骤S9)、向样品环路的试样导入工序(步骤S10)、向分离柱的试样导入工序(步骤S11)、从样品环路排除试样工序(步骤S12)以及注射器向起始位置的移动工序(步骤S13)。
在装有利用预处理部由磁珠进行了精制/浓缩后的试样的样品杯被移送之后,实施装运器内清洗工序(步骤S1)。此时,装运器109位于起始位置。装运器109的起始位置是试样吸引端口的上方。装运器109在θ方向(绕垂直轴的方向)上旋转,旋转至清洗槽107(107A)的清洗溶剂排出端口107a的上方。之后,装运器109沿Z方向(垂直轴方向)下降至清洗溶剂排出端口107a内(内清洗位置)。在装运器109内的清洗中使用的溶剂根据测定对象物质选择系统水或与清洗泵106的上游连接的多个清洗溶剂中的任意1个。在利用系统水清洗装运器109内的情况下,以注射器103与系统水容器105之间的2通电磁阀(未图示)成为打开(OPEN)侧的方式进行切换,系统水容器105的系统水在流路内被输送而进行装运器109内的清洗。另一方面,在利用经由清洗泵106的下游的3通电磁阀连接的清洗溶剂清洗装运器109内的情况下,选择溶剂SA(超纯水)、溶剂SB(乙腈)以及溶剂SC(甲醇)中的任意1个,并且电磁阀111切换为常闭端口与共用端口导通,所选择的清洗溶剂在流路内被输送而进行装运器109内清洗。装运器内清洗工序(步骤S1)的时间例如为9秒。
装运器外清洗工序(步骤S2)在装运器内清洗工序(步骤S1)完成后实施。装运器109在Z方向上返回到起始位置。之后,装运器109在θ方向上旋转,旋转移动至清洗槽107的清洗端口107b(在清洗槽107A的情况下是清洗端口107c、107d)的上方。在清洗槽107的情况下,旋转移动至1处清洗端口107b的上方,在清洗槽107A的情况下,旋转移动至2处清洗端口107c、107d中根据测定对象物而确定的一个清洗端口的上方。之后,装运器109沿Z方向下降至清洗端口107b(107c、107d)内(外清洗位置),通过多次上下移动来进行装运器109的外清洗。在进行装运器109的外清洗的期间,实施清洗槽107(107A)的清洗端口107b(107c、107d)的清洗溶剂的更换。装运器109的外清洗中使用的溶剂根据测定对象物质选择位于清洗泵106的上游的3种清洗溶剂中的任意1个。经由清洗泵106的下游的3通电磁阀连接的清洗溶剂是溶剂SA(超纯水)、溶剂SB(乙腈)、溶剂SC(甲醇),选择这些溶剂中的任意1个,并且电磁阀110以常闭端口与共用端口导通的方式进行切换,所选择的清洗溶剂在流路内被送液而供给至清洗槽107(107A)的清洗端口107b(107c、107d)。装运器外清洗工序(步骤S2)的时间例如为3秒。
流路净化工序(步骤S3)在装运器外清洗工序(步骤S2)完成后实施。装运器109在Z方向返回到起始位置。之后,装运器109在θ方向上旋转,旋转至清洗溶剂排出端口107a的上方。之后,装运器109沿Z方向下降至清洗溶剂的排出位置。在装运器109内的清洗中使用的溶剂根据测定对象物质选择是系统水还是与清洗泵106的上游连接的清洗溶剂。在利用系统水进行清洗的情况下,以注射器103与系统水容器105之间的未图示的2通电磁阀成为打开(OPEN)侧的方式进行切换,系统水在流路内被送液而进行装运器109内的清洗。另一方面,在利用由清洗泵106的上游的未图示的3通电磁阀连接的清洗溶剂进行清洗的情况下,选择溶剂SA(超纯水)、溶剂SB(乙腈)、溶剂SC(甲醇)中的任意1个,并且电磁阀111以常闭端口与共用端口导通的方式进行切换,所选择的清洗溶剂在流路内被送液而进行装运器109内的清洗。流路净化工序(步骤S3)的时间例如为4秒。
装运器向起始位置的移动工序(步骤S4)在流路净化工序(步骤S3)完成后实施。装运器109在Z方向上返回到起始位置。装运器109在θ方向上旋转,旋转至起始位置的上方。装运器向起始位置的移动工序(步骤S4)的时间例如为1秒。
空气吸引工序(步骤S5)在装运器向起始位置的移动工序(步骤S4)完成后实施。电磁阀111以常开端口与共用端口导通的方式进行切换,注射器103驱动而吸引空气。在本实施方式中,注射器103驱动20个脉冲量,吸引4μL量的空气。在空气吸引工序(步骤S5)期间,装运器109沿Z方向下降至试样吸引位置。空气吸引工序(步骤S5)的时间例如为1秒。这样,通过吸引空气,能够在流路内的溶液与试样之间夹入空气,减少试样向溶液的扩散。因此,分析精度、具体而言是再现性提高。
试样吸引工序(步骤S6)在空气吸引工序(步骤S5)完成后实施。注射器103驱动而吸引试样。在本实施方式中,注射器103驱动175个脉冲量,吸引35μL量的试样。试样吸引工序(步骤S6)的时间例如为5秒。
图13~图17是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图。另外,图18~图22是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图。
成为自动分析装置的分析对象的试样例如是生物体试样,是血清、结晶、尿、生物体组织等。另外,在自动分析装置中,除了生物体试样以外,还有校准用试样和品质管理(QC:Quality Control)试样等。在本实施方式中,校准用试样和QC试样例如溶解于30%甲醇溶液中。试样由预处理部使用磁珠进行精制/浓缩,含有试样的试样容器108被移送到自动分析装置中的作为自动取样器的功能部的样品杯保持部。由于被移送的试样的粘性根据试样而不同,因此在同一注射器驱动的参数中,试样向样品环路102的导入位置不同。另外,在粘性比较高的试样的情况下,流路内的压力上升,产生气穴,在流路内产生空气。即,分析精度产生偏差。这里所说的分析精度的偏差主要是再现性的降低。因此,在本实施方式中,根据试样的粘性来变更注射器驱动速度。
图13是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度随着时间的经过而恒定的情况。另外,图14是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度随着时间的经过而呈矩形函数(非线性)变化的情况。另外,图15是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度随着时间的经过而非线性地变动的情况。另外,图16是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度随着时间的经过而线性减少的情况。另外,图17是表示时间与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度随着时间的经过而呈矩形函数(非线性)减少的情况。此外,在图13~图17中,用实线表示粘性比较高的试样的情况下的时间与注射器驱动速度的关系,用虚线表示粘性比较低的试样的情况下的时间与注射器驱动速度的关系。即,试样的粘性较高的情况与粘性较低的情况相比,将注射器驱动速度设定为较低。这样,预先取得投入到预处理部的试样和预处理部的参数(粘性),根据该粘性调整注射器驱动速度,由此能够使试样向样品环路102的导入位置始终稳定,能够提高分析精度。
另外,即使根据流路内的压力值调整注射器驱动速度,也能够得到同样的效果。因此,示出一边监测流路内的压力一边对注射器驱动速度的调整进行反馈的情况。
图18是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度根据压力的变化而恒定的情况。另外,图19是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度根据压力的变化而呈矩形函数(非线性)变化的情况。另外,图20是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度根据压力的变化而非线性地变动的情况。另外,图21是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度根据压力的变化(增加)线性地减少的情况。另外,图22是表示压力与注射器驱动速度的关系的一例的图,表示注射器驱动速度根据压力的变化(增加)而呈矩形函数(非线性)减少的情况。此外,在图18~图22中,用实线表示粘性比较高的试样的情况下的压力与注射器驱动速度的关系,用虚线表示粘性比较低的试样的情况下的压力与注射器驱动速度的关系。即,试样的粘性较高的情况与粘性较低的情况相比,将注射器驱动速度设定为较低。这样,通过监测流路内的压力,并根据该压力调整注射器驱动速度,能够使试样向样品环路102的导入位置始终稳定,能够提高分析精度。此外,流路内的压力的检测方法可以考虑各种方法,但在本实施方式中,例示了注射器103基于驱动负荷检测流路内的压力的情况。另外,也可以构成为另外具有检测流路内的压力的功能。
试样移送工序(步骤S7)在试样吸引工序(步骤S6)完成后实施。装运器109在Z方向上返回到起始位置。接着,注射器103驱动而吸引空气。在本实施方式中,注射器103驱动150个脉冲量,吸引30μL量的空气。试样移送工序(步骤S7)的时间例如为4秒。试样移送工序(步骤S7)为了实现“试样导入时间的缩短化”,与其他工序相比,注射器驱动速度被设定得较快。在注射器驱动速度较快的情况下,在此,由于强烈受到流路内的压力损失的影响,因此能够以适当地设定注射器驱动量的方式进行调整。作为注射器驱动量的调整参数,设置有能够向软件画面输入调整参数的栏。优选的是,也可以根据对校准试样进行分析的情况下的分析精度而设置自动调整功能。在该情况下,具体而言,使注射器驱动参数各变化1个脉冲,采用峰值强度最高的注射器驱动量的参数。
反冲工序(步骤S8)在试样移送工序(步骤S7)完成后实施。反冲工序(步骤S8)是如下工序:通过到试样移送工序(步骤S7)为止的注射器驱动,为了对施加于流路内的压力进行减压,使注射器驱动量返回Z方向的排出侧,由此进行减压。在本实施方式中,注射器驱动5个脉冲量,排出1μL量的空气。反冲工序(步骤S8)的时间例如为1秒。
注射阀切换工序(步骤S9)在反冲工序(步骤S8)完成后实施。
图2是将自动分析装置的整体结构中作为自动取样器的功能部与关联结构一起抽出并概略表示的图,是表示注射阀切换工序的情况的图。即,图2表示注射阀101从位置A切换到位置B、装运器109、样品环路102和电磁阀111连接的状态。注射阀切换工序(步骤S9)的时间例如为0.2秒。
向样品环路的试样导入工序(步骤S10)在注射阀切换工序(步骤S9)完成后实施。
图3及图4是将自动分析装置的整体结构中作为自动取样器的功能部与关联结构一起抽出并概略表示的图,图3是表示向样品环路的试样导入工序(压入方式)的情况的图,图4是表示向样品环路的试样导入工序(引入方式)的情况的图。
如图3所示,在压入方式的向样品环路的试样导入工序(步骤S9)中,注射器103驱动,将试样向样品环路102排出。在本实施方式中,注射器103驱动50个脉冲量,10μL量的试样被排出到样品环路102。即,注射器103向将试样压入样品环路102的方向驱动,实施试样导入。向样品环路的试样导入工序(步骤S10)的时间例如为6秒。
如图4所示,在引入方式的向样品环路的试样导入工序(步骤S9)中,注射器103驱动,将试样引入样品环路102。在本实施方式中,注射器103驱动50个脉冲量,10μL量的试样被引入样品环路102。即,注射器103向将试样引入样品环路102的方向驱动,实施试样导入。向样品环路的试样导入工序(步骤S10)的时间例如为6秒。
此外,在向样品环路的试样导入工序(步骤S10)中,通过能够调整向样品环路102的试样导入量的2个方式、即根据注射器驱动量对试样进行定量的“Partial LoopInjection(部分环路注入)方式”(样品环路容量>与注射器驱动量对应的向样品环路的试样导入量)、以及用样品环路容量对试样进行定量的“Full Loop Injection(全环路注入)”(样品环路容量≤与注射器驱动量对应的向样品环路的试样导入量),能够对试样进行定量。
另外,在向样品环路的试样导入工序(步骤S10)中,也能够通过根据上述试样的粘性以及监测到的压力值来适当地设定注射器驱动速度,从而提高分析精度。
另外,在注射阀切换工序(步骤S9)中,样品环路102周围的压力从高压力切换为低压力,因此压力被释放,移动至样品环路102的前后的试样移动。因此,根据“Partial LoopInjection方式”、“Full Loop Injection”、注入容量的设定值,向样品环路的试样导入工序(步骤S10)中的注射器驱动量的参数发生变化。该变化量能够根据是用户重视分析精度的再现性还是重视与真值的偏差来调整注射器驱动量的参数。这在软件画面中设置有能够输入分析重视模式的栏,以使得用户能够设定分析重视模式。优选的是,也可以根据对校准试样进行分析时的分析重视模式来设置自动调整功能。在该情况下,具体而言,使注射器驱动参数各变化1个脉冲,在重视分析精度的再现性的情况下,采用峰值强度的偏差,在重视与真值的偏差的情况下,采用峰值强度最高的注射器驱动量的参数。分析重视模式的项目除此以外还考虑生产率、试样消耗量等。
向分离柱的试样导入工序(步骤S11)在向样品环路的试样导入工序(步骤S10)完成后而实施。
图5是将自动分析装置的整体结构中作为自动取样器的功能部与关联结构一起抽出并概略地表示的图,是表示向分离柱的试样导入工序的情况的图。
如图5所示,在向分离柱的试样导入工序(步骤S11)中,从注射阀101的位置B切换到位置A,送液泵112、样品环路102和分离柱113连接。向分离柱的试样导入工序(步骤S11)的时间例如为0.2秒。
从样品环路排除试样工序(步骤S12)在向分离柱的试样导入工序(步骤S11)完成后实施。装运器109沿Z方向上升到起始位置。之后,旋转至清洗溶剂排出位置的上方。注射器103以起始位置+数脉冲量在排出方向上驱动。在本实施方式中,在从装运器内清洗工序(步骤S1)到向分离柱的试样导入工序(步骤S11)的期间,除了注射器移动量之外,注射器还以50个脉冲的量(10μL的量)驱动,向清洗槽107的清洗溶剂排出位置排出废液。从样品环路排除试样工序(步骤S12)的时间例如为4秒。
注射器向起始位置的移动工序(步骤S13)在向分离柱的试样导入工序(步骤S11)完成后实施。注射器位置移动到起始位置。注射器向起始位置的移动工序(步骤S13)与从样品环路排除试样工序(步骤S12)同时开始。注射器向起始位置的移动工序(步骤S13)的时间例如为1秒。
在如以上那样构成的本实施方式中,能够提高鲁棒性、生产率以及测定精度。即,关于鲁棒性,能够实现“结构的简化”以及“免维护”,关于生产率,能够实现“清洗工序的缩短化”以及“试样导入工序的缩短化”,关于测定精度,能够实现“清洗工序的最优化”以及“试样导入工序的最优化”。
关于鲁棒性中的“结构的简化”,在本实施方式中采用了“Partial Loopinjection方式”,因此无需如“Direct Injection方式”那样保持高压(例如100MPa),能够形成不包含高压用的拟合的结构,能够简化构造。另外,由于具有泵、阀、阀和装运器以最短的流路长度以及流路内径连接的构造,因此能够进一步简化构造。
另外,关于鲁棒性中的“免维护”,随着“结构的简化”的实现,能够在维护频率非常低的状态下运用。即,例如服务人员的定期维护频率为1年1次即可。
另外,关于生产率中的“清洗工序的缩短化”,随着“结构的简化”的实现,清洗工序中使用的清洗泵和齿轮泵的驱动时间能够最短地运用。即,为了抑制遗留,具备不通过注射器的吸引/排出进行清洗而供给清洗泵及系统水的齿轮泵,通过优化这些泵的驱动定时,能够实现清洗时间的缩短。
另外,关于生产率中的“试样导入工序的缩短化”,通过使吸引/排出试样的注射器和样品杯中的试样吸引口的装运器间的配管长度、配管内径最小化,使配管内体积最小化来实现试样导入的时间的缩短化。例如,在本实施方式中,能够实现每36秒的试样导入。
另外,关于测定精度中的“清洗工序的最优化”,不是在通常的搭载于HPLC的自动取样器的试样导入后实施清洗,而是在一系列的试样导入工序中的前半部分分配清洗工序,能够在即将导入试样之前进行清洗。由此,能够减少在低压力条件下的流路内的空气的混入、以及在注射阀的切换时由于切换来自送液泵的高压力和来自注射器的低压力条件而产生的压力变动所引起的气泡的混入。即,即使混入气泡,也在开始试样导入动作之前进行气泡除去。
另外,关于测定精度中的“试样导入工序的最优化”,通过缩短吸引/排出试样的注射器和样品杯中的试样吸引口的装运器间的配管长度、配管内体积,能够实现生产率中的缩短(例如每36秒包含清洗工序的试样导入)。另外,通过根据试样的物性、例如粘性、溶剂组成来变更注射器的驱动参数,能够实施高精度的测定。另外,通过实施“清洗工序的最优化”以及“试样导入工序的最优化”,关于测定精度,能够实现在临床检查用的自动分析装置中要求的精度(Precision:例如CV5%)以及准确度(Accuracy:例如10%)。另外,关于遗留也能够实现0.001%。
<附记>
此外,本发明并不限定于上述的实施方式,包含不脱离其主旨的范围内的各种变形例、组合。另外,本发明并不限定于具备在上述实施方式中说明的全部结构,也包含删除了其结构的一部分的结构。另外,上述的各结构、功能等也可以通过将它们的一部分或全部例如用集成电路设计等来实现。另外,上述的各结构、功能等也可以通过处理器解释并执行实现各个功能的程序而通过软件来实现。
附图标记说明
101…注射阀、101a~101f…样品端口、102…样品环路、103…注射器、104…齿轮泵、105…系统水容器、106…清洗泵、107、107A…清洗槽、107a…清洗溶剂排出端口、107b…清洗端口、107c…清洗端口、107d…清洗端口、108…试样容器、109…装运器、110、111…电磁阀、112…送液泵、113…分离柱、114…检测器、115…控制装置。
Claims (8)
1.一种自动分析装置的控制方法,其特征在于,
所述自动分析装置具备:
切换阀,其具有多个样品端口,选择性地切换所述多个样品端口各自之间的导通和切断;
样品环路,其连接在所述切换阀的多个样品端口中的第一样品端口和第二样品端口这两个样品端口之间;
注射器,其与所述切换阀的不同于第一样品端口和第二样品端口的第三样品端口连接;以及
装运器,其与所述切换阀的不同于第一样品端口至第三样品端口的第四样品端口连接,并浸渍于收纳在试样容器中的试样中,
所述自动分析装置的控制方法具有:
根据预先取得的所述试样的粘性来调整所述注射器的驱动参数的工序;
将所述切换阀切换为所述装运器与所述注射器不经由所述样品环路而导通的第一状态的工序;
基于所述驱动参数驱动所述注射器,经由所述装运器引入并导入所述试样的工序;
将所述切换阀切换为所述注射器与所述样品环路导通的第二状态的工序;以及
基于所述驱动参数驱动所述注射器并向所述样品环路导入所述试样的工序。
2.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
在基于所述驱动参数驱动所述注射器并向所述样品环路导入所述试样的工序中,通过所述注射器从所述切换阀的上游侧将所述试样引入并导入至所述样品环路。
3.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
在基于所述驱动参数驱动所述注射器并向所述样品环路导入所述试样的工序中,通过所述注射器从所述切换阀的下游侧将所述试样推回并导入至所述样品环路。
4.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
所述注射器的驱动参数被调整为随着所述注射器的驱动时间的经过而线性地变化。
5.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
所述注射器的驱动参数被调整为随着所述注射器的驱动时间的经过而非线性变化。
6.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
所述注射器的驱动参数根据所述注射器的压力的变化进行调整。
7.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
在基于所述驱动参数驱动所述注射器并向所述样品环路导入所述试样的工序中,所述注射器的驱动参数根据导入至所述样品环路的所述试样的导入量是否小于所述样品环路的容量来进行调整。
8.根据权利要求1所述的自动分析装置的控制方法,其特征在于,
所述注射器的驱动参数根据预先取得的流路的压力损失进行调整。
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