WO2021107141A1 - 双性イオン化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents

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翼 三木
幸弘 荒川
泰嗣 今田
均 松木
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Definitions

  • the present invention relates to a zwitterionic compound, a method for producing the same, and an application thereof.
  • the living body has a self-defense reaction system that recognizes and responds to foreign substances. For example, blood vessels are damaged, the subcutaneous tissue is exposed, and as soon as blood comes into contact with it, the thrombus formation reaction proceeds. Such a foreign substance recognition reaction of blood is also triggered when it comes into contact with an artificial medical material, and proteins are adsorbed on the surface of the artificial medical material to form a layer, and cells such as platelets are adsorbed on this layer and spread. Degeneration causes blood clots. Therefore, it is necessary to give the surface of the artificial medical material used in the living body a property of suppressing protein adsorption.
  • Non-Patent Document 1 the surface of a material exhibiting a protein adsorption inhibitory effect has four properties: (1) hydrophilicity, (2) electrical neutrality, and (3) hydrogen bond receptor. It is said that it is necessary that there is (4) not a donor of hydrogen bonds (Non-Patent Document 1).
  • the principle of protein adsorption on the surface of the material is not completely understood, but it is thought that the main cause is the energetic interaction when the protein approaches the interface.
  • the main interactions between proteins and interfaces include van der Waals forces, electrostatic attraction, and hydrogen bonds.
  • the surface of the material is (2) electrically neutral, so that the electrostatic interaction between the protein and the interface is suppressed. Further, if the material surface is (3) a hydrogen bond acceptor and (4) a hydrogen bond donor, hydrogen bond interaction is suppressed.
  • the surface of the material having the above four properties is considered to have a protein adsorption inhibitory action because the energy interaction when the protein approaches the interface can be reduced.
  • Polymer is a useful material as a protein adsorption inhibitor, and polyethylene glycol (PEG) has been used for a long time.
  • PEG polyethylene glycol
  • a material in which a water-soluble PEG chain is grafted on the surface can suppress the adsorption of the protein on the surface of the material by flipping an approaching protein with a hydrated PEG chain.
  • the PEG chain is easily decomposed by oxidation and is not suitable for stable use in a living body for a long period of time (Non-Patent Document 1). Therefore, there is a demand for a material that is not easily decomposed in a living body and has a high protein adsorption inhibitory effect.
  • 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine is a monomer produced from the above requirements, and is a material that mimics a phospholipid called phosphatidylcholine, which is a component of cell membranes, as represented by the following formula (Non-Patent Document). 2).
  • the polymer polymerized using MPC as a monomer has the above four properties due to the zwitterionic group, that is, the phosphorylcholine (PC) group, and exhibits a protein adsorption inhibitory action.
  • the zwitterionic group that is, the phosphorylcholine (PC) group
  • an object of the present invention is to provide a zwitterion compound having an excellent protein adsorption inhibitory action, particularly an excellent protein adsorption inhibitory action in a wide pH range including an acidic region.
  • the present inventors have made a polymer obtained by using a monomer having a structure in which a quaternary ammonium cation group and a phosphodiester group are exchanged in the PC group of MPC. It was found that the protein adsorption inhibitory effect was improved. In addition, the present inventors show that the polymer obtained by using the monomer having the above structure shows high hydrophilicity even when the pH is lowered, and has an excellent protein adsorption inhibitory action in a wide pH range including an acidic range. Found to have.
  • the present inventors have excellent compatibility with the polymer obtained by using the monomer having the above structure to a site (for example, an inflammatory site, a cancer onset site) that is locally an acidic region in the body. I found that I was there. Based on these findings, the present inventors further studied and completed the present invention.
  • Item 1 The following formula (1): [During the ceremony, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. m is an integer from 1 to 12 n is an integer from 1 to 4] A polymer comprising a unit represented by, and the ratio of the unit exceeds 90 mol% with respect to all monomer units. Item 2.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • m is an integer from 1 to 12
  • n is an integer from 1 to 4]
  • X 2 is -O- or -N (Q 2 )-and Q 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group]
  • n is an integer from 1 to 4]
  • Item 2b The polymer according to Item 2a, which does not contain a methyl methacrylate unit.
  • Item 2c. The polymer according to Item 2b, wherein the proportion of ethyl methacrylate units in all monomer units is 10 mol% or less or 5 mol% or less.
  • Item 2d Item 2.
  • Item 2e. Item 2. The polymer according to any one of Items 2a to 2d, wherein the molar ratio of the unit represented by the formula (1) to another monomer unit having an ethylenically unsaturated double bond is 10:90 to 40:60. .. Item 3. Item 2. The polymer according to Item 2, wherein the molar ratio of the unit represented by the formula (1) to the unit represented by the formula (2) is 10:90 to 40:60. Item 4.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • m is an integer from 1 to 12
  • n is an integer from 1 to 4]
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • m is an integer from 1 to 12
  • n is an integer from 1 to 4]
  • a method for imparting biocompatibility to a material or improving the biocompatibility of a material which comprises applying the polymer according to any one of Items 1 to 3 and 2a to 2e to the surface of the material. ,Method. Item 5d. Item 5. The method according to Item 5b or 5c, wherein the material is a medical material. Item 5e.
  • n is an integer from 1 to 4]
  • Item 5f Use of the polymer according to any one of Items 1 to 3 and 2a to 2e for imparting biocompatibility to the material or for improving the biocompatibility of the material.
  • Item 5 g Use of item 5e or 5f, wherein the material is a medical material.
  • Item 6. Item 2. The biocompatible material according to Item 5 or 5a, which is a surface coating material for medical materials.
  • Item 7. A polymer brush comprising a substrate and a polymer layer formed of a plurality of polymer chains having one end fixed to the substrate and the other end free.
  • the plurality of polymer chains have the following formula (1): [During the ceremony, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. m is an integer from 1 to 12 n is an integer from 1 to 4] A polymer brush containing a polymer containing a unit represented by. Item 7a. A polymer brush comprising the polymer according to any one of Items 1 to 3 and 2a to 2e. Item 8.
  • Z is a halogen atom
  • a method comprising the steps of reacting with a compound represented by, and subsequently reacting with water and / or alcohol.
  • Item 9. The following formula: [During the ceremony, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and R 2 is OH or O ⁇ X 1 is -O- or -N (Q 1 )-and Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • n is an integer from 1 to 4] It is a method for producing a compound represented by The following formula: (In the equation, R 1 , X 1 , m, and n are the same as above) A method comprising reacting a compound represented by (1) with POCl 3 or P 2 O 5 and subsequently hydrolyzing.
  • the zwitterionic compound of the present invention has an excellent protein adsorption inhibitory action, and can exert an excellent protein adsorption inhibitory action particularly in a wide pH range including an acidic region.
  • FIG. 1 shows the results of measuring the Raman spectrum of the polymer brush of the example.
  • FIG. 2 shows the results of measuring the contact angle of the polymer brush of the example with respect to water.
  • FIG. 3 shows the results of measuring the contact angle of the polymer brush of the example with respect to the buffer.
  • FIG. 4 is a photomicrograph showing that the polymer brush of the example has an excellent protein adsorption inhibitory effect.
  • FIG. 5 is a graph quantifying the protein adsorption inhibitory effect of the polymer brush of the example.
  • FIG. 6 is a photomicrograph showing that the polymer brush of the example has an excellent protein adsorption inhibitory effect at pH 2.8.
  • FIG. 7 is a graph quantifying the protein adsorption inhibitory effect of the polymer brush of the example at pH 2.8.
  • FIG. 8 is a photomicrograph showing that the film of the example has a protein adsorption inhibitory effect.
  • FIG. 9 is a graph quantifying the protein adsorption inhibitory effect of the film of the example.
  • FIG. 10 is a graph quantifying the protein adsorption inhibitory effect of the film of the example.
  • the zwitterionic compound is represented by the following formula (1): (In the formula, R 1 , R 2 , X 1 , m, and n are the same as above) It is a polymer containing a unit represented by (hereinafter referred to as "zwitterionic polymer A").
  • the zwitterion compound may form a salt.
  • the C 1-6 alkyl group represented by Q 1 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (n-propyl group or i-propyl group), and the like. Butyl groups (n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group) and the like can be mentioned.
  • Q 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • X 1 is preferably —O— or —N (H) ⁇ .
  • X 1 is ⁇ N (H) ⁇ , it is less susceptible to bond breaks than —O— and is stable even under harsh conditions such as high temperatures.
  • M and n can be appropriately selected depending on the solubility in a solvent and the like.
  • m is preferably an integer of 4 to 12 from the viewpoint of improving the solubility in an organic solvent, and is preferably an integer of 1 to 3 from the viewpoint of improving water solubility.
  • N is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the ratio of the units represented by the formula (1) is, for example, 10 mol% or more, preferably 20 mol% or more, more preferably 30 mol% or more, still more preferable, with respect to all the monomer units. Is 40 mol% or more, more preferably 50 mol% or more, particularly preferably 60 mol% or more, and particularly more preferably 70 mol% or more.
  • the ratio of the unit represented by the formula (1) is preferably 80 mol% or more, more preferably 90 mol% or more, based on all the monomer units. It is more preferably more than 90 mol%, further preferably 95 mol% or more, particularly preferably 99 mol% or more, and particularly more preferably 100 mol% (homoromer).
  • the zwitterionic polymer A may be a copolymer, and may further contain other monomer units in addition to the unit represented by the formula (1).
  • the other monomer is usually a monomer having an ethylenically unsaturated double bond.
  • the number of ethylenically unsaturated double bonds is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2, and even more preferably 1.
  • Examples of the monomer having an ethylenically unsaturated double bond include unsaturated carboxylic acid or a salt thereof, an ester, or an amide; vinyl ether; vinyl ester; styrene sulfonic acid or a salt thereof.
  • unsaturated carboxylic acids include (meth) acrylic acid, crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride, fumaric acid, and itaconic acid.
  • Examples of the unsaturated carboxylic acid salt include alkali metal salts, and specific examples thereof include sodium salts and potassium salts.
  • Examples of the unsaturated carboxylic acid ester include an alkyl ester and a hydroxyalkyl ester.
  • Examples of the alkyl ester include C 1-6 alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester and butyl ester.
  • Examples of the hydroxyalkyl ester include hydroxy C 2-6 alkyl esters such as hydroxyethyl ester.
  • Amides of unsaturated carboxylic acids include N-substituted amides and N, N-di-substituted amides.
  • the N-substituted amide include alkyl amides, and specific examples thereof include C 1-6 alkyl amides such as methyl amide and ethyl amide.
  • the N, N-di-substituted amide include dialkylamides, and specific examples thereof include di-C 1-6 alkylamides such as dimethylamide, diethylamide and ethylmethylamide.
  • vinyl ether examples include ethyl vinyl ether, ethylene glycol monovinyl ether, diethylene glycol monovinyl ether, propyl vinyl ether, cyclohexyl vinyl ether and the like.
  • vinyl ester examples include vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate and the like.
  • Other monomers are preferably (meth) acrylic acid, maleic acid, fumaric acid, itaconic acid, salts, esters or amides thereof, eg, a group consisting of alkyl (meth) acrylates and alkyl (meth) acrylamides. At least one of the choices.
  • alkyl (meth) acrylate examples include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, and heptyl (meth).
  • alkyl (meth) acrylate examples include C 1-10 alkyl (meth) acrylates such as acrylates and octyl (meth) acrylates.
  • Alkyl (meth) acrylamide includes N-alkyl (meth) acrylamide and N, N-dialkyl (meth) acrylamide.
  • N-alkyl (meth) acrylamide include NC 1-4 alkyl (meth) acrylamide such as N-methyl (meth) acrylamide, N-ethyl (meth) acrylamide, and N-isopropyl (meth) acrylamide. Be done.
  • N, N-dialkyl (meth) acrylamide include N, N-diC 1-4 alkyl (meth) acrylamide such as N, N-dimethyl (meth) acrylamide and N, N-diethyl (meth) acrylamide. Can be mentioned.
  • the other monomer unit is preferably the following formula (2): (In the equation, R 3 , R 4 , and X 2 are the same as above) It is a unit represented by.
  • R 3 is a methyl group and R 4 is a C 3-6 alkyl group, specifically a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • R 3 is -CO-X 2- R 4 or -CH 2- CO-X 2- R 4
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, specifically a C 1-6 alkyl group. , Methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, or hexyl group is preferable.
  • examples of the C 1-6 alkyl group represented by Q 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • the copolymer preferably contains 10 mol% or less or 5 mol% or less of methyl methacrylate units in all monomer units, and preferably does not contain methyl methacrylate units. In this embodiment, the copolymer preferably contains 10 mol% or less or 5 mol% or less of ethyl methacrylate units in all monomer units, and preferably does not contain ethyl methacrylate units.
  • the molar ratio of the unit represented by the formula (1) to another monomer unit is preferably 10 :. It is 90 to 40:60, more preferably 10:90 to 35:65, and even more preferably 10:90 to 30:70.
  • the zwitterionic polymer A may be, for example, a random copolymer, an alternating copolymer, a block copolymer, or a graft copolymer, depending on its polymerization form. Further, the shape of the zwitterion polymer A may be, for example, linear, comb-shaped, star-shaped, or ladder-shaped.
  • Zwitterionic polymer A has an excellent protein adsorption inhibitory effect in a wide pH range, for example, in the range of pH 1 to 10.
  • the zwitterionic polymer A can exhibit an excellent protein adsorption inhibitory effect even in an acidic region (for example, pH 1 to 3), which is not suitable for a polymer polymerized using MPC as a monomer.
  • the method for producing the zwitterionic polymer A is not particularly limited, and for example, the following formula (3): (In the equation, R 1 , R 2 , X 1 , m, and n are the same as above)
  • the method may include a step of polymerizing the compound (zwitterion monomer) represented by.
  • the purity of compound (3) is, for example, 90% or more, preferably 95% or more, and more preferably 99% or more.
  • the purity is measured by 1 H-NMR and 31 P-NMR.
  • the step (A1) is a step of reacting the compound (9) with the compound (8) to obtain the compound (7).
  • examples of the halogen atom represented by L 1 and L 2 include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the amount of compound (8) used is usually 0.8 to 2.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (9).
  • the reaction of step (A1) is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include chain amines (eg, di- or tri-C 1-4 alkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine), cyclic amines (eg, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]].
  • Octane pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, 2,6-lutidine, 2,6-di-tert-butylpyridine) and the like. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is usually 1.1 to 2.0 mol, preferably 1.2 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (9).
  • the reaction in step (A1) is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent include polar aprotic solvents, and specific examples thereof include haloalkanes such as dichloromethane and dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and the like. Be done. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature and reaction time of step (A1) are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
  • the step (B1) is a step of reacting the compound (7) with the compound (6) to obtain the compound (4).
  • the amount of compound (6) used is, for example, 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol, usually about 1 mol, with respect to 1 mol of compound (7).
  • the reaction in step (B1) is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent include an aproton solvent, and specific examples thereof include nitriles such as acetonitrile, diethyl ethers, ethers such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, and hexane. , Benzene, toluene, xylene and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature and reaction time of the step (B1) are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 100 hours, preferably 2 to 80 hours.
  • Step (C1) is a step of reacting compound (4) with compound (5) and subsequently reacting with water and / or alcohol to obtain compound (3).
  • examples of the alkyl group represented by R 7 to R 9 include C 1-4 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group.
  • halogen atom represented by Z examples include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the amount of compound (5) used is usually 2 to 40 mol, preferably 12 to 20 mol, relative to 1 mol of compound (4).
  • the reaction with compound (5) is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent include an aprotic solvent, and specific examples thereof include acetonitrile, hexane, benzene, toluene, xylene and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10 to 40 ° C., preferably ⁇ 5 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 hours or more, more preferably 6 hours or more, further preferably 7 hours or more, still more preferably 8 hours or more, particularly preferably 9 hours or more, and usually 20 hours or less. It is preferably 15 hours or less.
  • Examples of the alcohol include C 1-4 alcohols such as methanol and ethanol. These alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
  • the step (A2) is a step of reacting the compound (9) with the compound (6) to obtain the compound (10).
  • the amount of compound (6) used is, for example, 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol, usually about 1 mol, with respect to 1 mol of compound (9).
  • step (A2) is preferably carried out in a solvent as in step (B1).
  • the reaction temperature and reaction time of the step (A2) are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, 10 to 150 ° C, preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 48 hours, preferably 2 to 36 hours.
  • step (B2) is a step of reacting compound (10) with POCl 3 and subsequently hydrolyzing to obtain compound (3).
  • the amount of POCl 3 used is generally 1 to 100 mol, preferably 8 to 10 mol, per 1 mol of compound (10).
  • the reaction with POCl 3 may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include chain amines (eg, tri-C 1-4 alkylamines such as triethylamine), cyclic amines (eg, pyridine, imidazole) and the like. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is usually 1.2 to 120 mol, preferably 9 to 12 mol, per 1 mol of compound (10).
  • the reaction with POCl 3 is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent include an aprotic solvent, and specific examples thereof include acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, toluene and xylene. And so on. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 40 to 5 ° C., preferably ⁇ 30 to 0 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • step (B2) is the step of reacting compound (10) with P 2 O 5 and subsequently hydrolyzing to give compound (3).
  • the amount of P 2 O 5 used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (10).
  • the reaction with P 2 O 5 is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent include an aprotic solvent, and specific examples thereof include acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, toluene and xylene. And so on. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is, for example, 10 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 12 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • Compound (3) and its intermediates are purified by conventional methods (eg, filtration, chromatography, reprecipitation, concentration, two or three or more repetitions of each of these operations, a combination of each of these operations). May be good.
  • the zwitterionic polymer A can be produced by polymerizing the compound (3) obtained in the step (C1) or the step (B2).
  • Compound (3) may be polymerized alone or copolymerized with another monomer.
  • the other monomer for example, the same monomer as the other monomer described in the section of ⁇ Zwitterion compound> can be used.
  • the molar ratio of compound (3) to other monomers is preferably 1:99 to 99: 1, more preferably 5:95 to 95: 5, even more preferably 10:90 to 90:10, even more preferably. It is 15:85 to 85:15, particularly preferably 20:80 to 80:20.
  • the polymerization of compound (3) may be carried out in the presence of a catalyst, a cross-linking agent, a polymerization initiator and the like.
  • a polymerization initiator include a thermal polymerization initiator and a photopolymerization initiator.
  • thermal polymerization initiator examples include peroxides and azo compounds.
  • Peroxides include, for example, dialkyl peroxides (eg di-t-butyl peroxide, dicumyl peroxide), diacyl peroxides (eg lauroyl peroxide, benzoyl peroxide), peracids or peracids. Esters (eg, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide) and the like can be mentioned.
  • azo compound examples include azobisisobutyronitrile (AIBN), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) and the like. Be done.
  • the thermal polymerization initiator can be used alone or in combination of two or more.
  • photopolymerization initiator examples include benzoins (eg, benzoin, benzoin methyl ether, benzoin ethyl ether, benzoin isopropyl ether), acetophenone, benzophenone, benzoylbenzoic acid, 1,4-dibenzoylbenzene, dibenzoyl, and combinations thereof. And so on.
  • benzoins eg, benzoin, benzoin methyl ether, benzoin ethyl ether, benzoin isopropyl ether
  • acetophenone benzophenone
  • benzoylbenzoic acid 1,4-dibenzoylbenzene
  • dibenzoyl and combinations thereof. And so on.
  • the photopolymerization initiator may be combined with a photosensitizer.
  • the photosensitizer include trialkylamine, trialkanolamine (eg, triethanolamine), dialkylaminobenzoic acid alkyl ester (eg, ethyl dimethylaminobenzoate, amyl dimethylaminobenzoate), dialkylaminobenzophenone (eg, dialkylaminobenzophenone).
  • dialkylaminobenzophenone eg, dialkylaminobenzophenone
  • 4- (dimethylamino) benzophenone, 4,4-bis (diethylamino) benzophenone), combinations thereof and the like can be mentioned.
  • the polymerization of compound (3) may be carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent examples include a protic solvent (eg, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), an aprotic solvent (eg, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, etc.). , Toluene, xylene, etc.). These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a protic solvent eg, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.
  • an aprotic solvent eg, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, etc.
  • Toluene, xylene, etc. These solvents may be used
  • the polymerization of compound (3) is not particularly limited as long as the polymerization proceeds.
  • the polymerization temperature is, for example, 30 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the polymerization time is, for example, 5 to 20 hours, preferably 10 to 15 hours.
  • photopolymerization it is usually irradiated with active energy rays (eg, ultraviolet rays).
  • active energy rays eg, ultraviolet rays.
  • the irradiation amount is not particularly limited, but is, for example, 50 to 10000 mJ / cm 2 .
  • the polymer of compound (3) may be purified by a conventional method (for example, dialysis).
  • the polymer may be solid or gel.
  • the solid polymer may have, for example, a one-dimensional shape (eg, chain shape), a two-dimensional shape (eg, film shape, sheet shape), or a three-dimensional shape (eg, tubular shape).
  • the film or sheet-like polymer is a method including, for example, a step of applying a polymerizable composition containing compound (3) and a solvent to a base material, and a step of polymerizing the polymerizable composition applied to the base material.
  • the material of the base material is glass, metal (eg chromium, cobalt, nickel, titanium, alloy containing these), ceramics (eg hydroxyapatite), resin (eg fluororesin, polyolefin resin, (meth)).
  • resin eg fluororesin, polyolefin resin, (meth)
  • Acrylic resin, polystyrene resin, polyester resin, polycarbonate resin, cellulose resin, polyamide resin can be mentioned.
  • the base material may be a releasable base material.
  • Examples of the application method to the base material include a coating method (eg, spin coating method, bar coating method, gravure coating method), a dipping method, and a spray method.
  • a coating method eg, spin coating method, bar coating method, gravure coating method
  • a dipping method e.g., a spray method.
  • the molded article comprises a zwitterionic polymer A.
  • the molded body is preferably a film or a sheet.
  • the molded product may further contain additives.
  • Additives include, for example, stabilizers (eg, heat stabilizers, antioxidants, UV absorbers), fillers, antistatic agents, flame retardants, surfactants, plasticizers, antifouling agents, antifouling agents, etc. Can be mentioned. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the thickness of the molded product varies depending on the shape, but in the case of a film, the thickness is, for example, 0.5 to 500 ⁇ m, preferably 1 to 200 ⁇ m, and in the case of a sheet, the thickness is, for example, 0.5 to 5 mm, preferably 0.5 to 5 mm. Is 1 to 3 mm.
  • the molded body can be formed by molding the biionic polymer A by a conventional molding method, for example, extrusion molding, injection molding, blow molding, cast molding, calendar molding, inflation molding or the like.
  • a conventional molding method for example, extrusion molding, injection molding, blow molding, cast molding, calendar molding, inflation molding or the like.
  • the molded product when the molded product is a film or a sheet, the molded product can be manufactured by a melt film forming method (eg, T-die method, calendar method, inflation method) or a solution film forming method (eg, casting method). ..
  • the polymer brush is a polymer brush comprising a substrate and a polymer layer formed of a plurality of polymer chains having one end fixed to the substrate and the other end being a free end.
  • the same base material as that described as the base material can be used in the (step of polymerizing the compound (3)) of ⁇ method for producing a zwitterion compound>.
  • the base material may be surface-treated (for example, cleaning treatment or etching treatment).
  • the polymer brush can be produced, for example, by a method including (a) a step of fixing a functional group serving as a starting point of a polymerization reaction on the surface of a base material, and (b) a step of polymerizing a monomer from the starting point.
  • a method of fixing an initiator (hereinafter, referred to as “brush initiator”) containing a functional group as a starting point of the polymerization reaction to the surface of the substrate is preferable.
  • a method of applying a composition containing a brush initiator and a solvent to a substrate is preferable.
  • a method for applying to a base material for example, in the method for producing a film-like polymer of ⁇ method for producing a zwitterionic compound>, the same method as described as a method for applying to a base material can be adopted. ..
  • a compound having a binding group that can be bonded to the substrate and a polymerization initiator that serves as a polymerization initiation point can be preferably used.
  • binding group examples include reactive silyl groups such as trimethoxysilyl group and triethoxysilyl group; thiol group; disulfide group; phosphate group and the like. Of these, a reactive silyl group is preferred.
  • Examples of the polymerization initiating group include alkyl halide groups such as 1-bromoethyl group, 1-methyl-1-bromoethyl group and chloroethyl group; 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy group and N.
  • Nitroxy group-containing functional groups such as-(t-butyl) -1-phenyl-2-methylpropylnitroxy group, N- (t-butyl) -1-diethylphosphono-2,2-dimethylpropylnitroxy group; Examples include the SO 2 Cl group. Of these, an alkyl halide group is preferable.
  • Examples of the brush initiator include trialkoxysilylalkyl haloalkanoates, and specific examples thereof include the following formula: (In the formula, R 10 to R 12 are independent alkoxy groups, R 13 is a haloalkyl group, and k is an integer of 2 or more.) Examples thereof include compounds represented by.
  • Examples of the alkoxy group represented by R 10 to R 12 include C 1-6 alkoxy groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group. Of these, the C 1-4 alkoxy group is preferable, and the methoxy group or the ethoxy group is more preferable.
  • haloalkyl group represented by R 13 examples include a halo C 1-6 alkyl group such as a 1-bromoethyl group and a 1-methyl-1-bromoethyl group.
  • R 13 is preferably a halo C 1-4 alkyl group.
  • the brush initiator can be used alone or in combination of two or more.
  • the solvent examples include a protic solvent (eg, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), an aprotic solvent (eg, ethyl acetate, acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane). , Benzene, toluene, xylene, etc.). These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a protic solvent eg, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.
  • an aprotic solvent eg, ethyl acetate, acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane.
  • Benzene, toluene, xylene, etc. may be used alone or in combination of two or more.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited as long as the surface initiator is fixed to the substrate.
  • the reaction temperature is, for example, 10 to 40 ° C., preferably 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 30 hours.
  • the monomer used in the step (b) is not particularly limited as long as it contains the compound (3), and the compound (3) may be used alone, or may be a combination of the compound (3) and another monomer. May be good.
  • the other monomer for example, the same monomer as the other monomer described in the section ⁇ Zwitterion compound> can be used.
  • the radical polymerization method is preferable as the polymerization method of the step (b), and the living radical polymerization method is more preferable.
  • Living radical polymerization methods include atom transfer radical polymerization (ATRP), reversible addition-cracking chain transfer polymerization (Reversible Addition / Fragmentation Chain Transfer Polymerization: RAFT), and nitroxide-mediated polymerization (Nitroxide).
  • RAFT reversible Addition / Fragmentation Chain Transfer Polymerization
  • NMP nitroxide-mediated polymerization
  • ATRP and NMP are preferable, and ATRP is preferable from the viewpoint of reaction stability.
  • the catalyst is usually a metal catalyst, and specific examples thereof include a metal halide catalyst and a metal complex catalyst.
  • the metal halide catalyst examples include copper halide catalysts such as copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, and copper (II) bromide; titanium (II) chloride, titanium chloride ( Halogenated titanium catalysts such as III), titanium chloride (IV) and titanium bromide (IV); halogens such as iron (II) chloride, iron (III) chloride, iron bromide (II) and iron bromide (III) Iron bromide catalysts; cobalt halide catalysts such as cobalt chloride (II) and cobalt bromide (II); nickel halogenated catalysts such as nickel chloride (II) and nickel bromide (II); molybdenum chloride (III), molybdenum chloride Examples include a halogenated molybdenum catalyst such as (V); and a halogenated ruthenium catalyst such as ruthenium chloride (III).
  • copper halide catalysts such as copper
  • metal complex catalyst examples include ruthenium complex catalyst, iron complex catalyst, nickel complex catalyst, palladium complex catalyst, rhodium complex catalyst, copper complex catalyst, renium complex catalyst, molybdenum complex catalyst and the like.
  • the catalyst can be used alone or in combination of two or more.
  • a metal halide catalyst is preferable, and a copper halide catalyst is more preferable.
  • the catalyst may be combined with a ligand.
  • a ligand an electron donating ligand is preferable, and for example, tris [2- (dimethylamino) ethyl] amine, 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane, 1,4,8,11 -Tetramethyl-1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane, 1,1,4,7,10,10-Hexamethyltriethylenetetramine, N, N, N', N ", N" -Pentamethyl Polydentate amines such as diethylenetriamine; tris [2-pyridylmethyl] amine, N-butyl-2-pyridylmethaneimine, N-dodecyl-N- (2-pyridylmethylene) amine, N-octadecil-N- (2-pyridyl) Methylene) amine, N-octyl-2-pyridylmethaneimine, 4,4
  • Solvents include, for example, protic solvents (eg water, methanol, ethanol, propanol, butanol), aprotic solvents (eg ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, etc. (Toluene, xylene) and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • protic solvents eg water, methanol, ethanol, propanol, butanol
  • aprotic solvents eg ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, hexane, benzene, etc.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Initiators include bromine-based initiators (eg, ethyl bromoacetate, methyl bromoacetate, (1-bromoethyl) benzene, ethyl 2-bromoisobutyrate), chlorine-based initiators (eg, methyl chloroacetate, 2-chloropropionic acid). Methyl, 2,2-dichloroacetphenone) and the like. These initiators can be used alone or in combination of two or more.
  • Zwitterionic polymer A has excellent biocompatibility, and by applying it to the surface of a material, it is possible to impart biocompatibility to the material or improve the biocompatibility of the material, and the material can be used as a biocompatibility. It can be used as a compatible material.
  • the biocompatible material comprises a zwitterionic polymer A.
  • the "biocompatible material” refers to a material having a property that proteins, cells, etc. do not easily adhere to each other.
  • Biocompatible materials include, for example, surface covering materials for medical materials such as artificial blood vessels, catheters, artificial organs, artificial joints, artificial dialysis membranes, artificial skin, artificial bones (joints, etc.), contact lenses, adhesive plasters, bandages, etc. Or surface coating material); contact lens storage solution; surface modifier for diagnostic medical devices such as biochips and microarray chips; cell culture sheet; blood, protein, cell storage material; protein anticoagulant; moisturizer, Examples include pack materials (cosmetics).
  • medical materials such as artificial blood vessels, catheters, artificial organs, artificial joints, artificial dialysis membranes, artificial skin, artificial bones (joints, etc.), contact lenses, adhesive plasters, bandages, etc. Or surface coating material); contact lens storage solution; surface modifier for diagnostic medical devices such as biochips and microarray chips; cell culture sheet; blood, protein, cell storage material; protein anticoagulant; moisturizer, Examples include pack materials (cosmetics).
  • Step B1 Synthesis of (2- (methacryloyloxy) ethyldimethylammonio) ethyl diethyl phosphate Diethyl 2-bromoethyl phosphate (1.04 g, 4 mmol), 2- (dimethylamino) ethyl methacrylate (0.76 mL, 4.5 mmol), and acetonitrile (7 mL) obtained in step A1 were stirred at room temperature for 3 days. .. The solution was concentrated to give the crude product as a colorless liquid.
  • Step C1 Synthesis of MCHP
  • the (2- (methacryloyloxy) ethyldimethylammonio) ethyl diethyl phosphate (0.61 g, 1.5 mmol) obtained in step B1 was placed in a flask with a navel under a nitrogen atmosphere. To this was added dehydrated acetonitrile (15 mL). Bromotrimethylsilane (1.2 mL, 9.0 mmol) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 9 hours. The solution was concentrated to give the crude product as a viscous liquid (yield: 61%).
  • Synthesis example 2 Synthesis of MCHP Step A2: Synthesis of 2-corinium methacrylate bromide 2- (Dimethylamino) ethyl methacrylate (0.5 mL, 3.0 mmol), 2-bromoethanol (0.2 mL, 3 mmol), and acetonitrile (6 mL) were added to a nitrogen-substituted navel flask, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. I let you. The solution was concentrated to give the crude product as a colorless viscous liquid.
  • Step B2 Synthetic nitrogen-substituted three-necked flask of MCHP, 2-corinium methacrylate bromide (0.34 g, 1.2 mmol), imidazole (0.90 g, 12 mmol), and dehydrated acetonitrile (0.90 g, 12 mmol) obtained in Step A2. 8 mL) was added. Phosphoryl chloride (0.4 mL, 4.3 mmol) and dehydrated acetonitrile (20 mL) were added dropwise to this solution at ⁇ 25 ° C. After 20 minutes, water was added and the mixture was left until the next day.
  • the imidazole hydrochloride produced was removed by filtration and concentrated under vacuum to give the crude product as a white solid (0.624 g).
  • the crude product was passed through DIAION SK104H and this was repeated 3 times to give a yellow oil (0.4976 g, 52%).
  • Synthesis example 4 Synthesis of MCHP Step A4: Synthesis of 2-corinium methacrylate chloride The 2-corinium methacrylate bromide obtained in step A2 was dissolved in water, adsorbed on a strong acid cation exchange resin (H type) (DOWNEX 50Wx8 50-100 mesh), and eluted with 0.1M hydrochloric acid. This was freeze-dried to give the title compound.
  • H type strong acid cation exchange resin
  • Step B4 MCHP Synthesis (1) P 2 O 5 in the navel flask under a nitrogen atmosphere (2.896g, 15mmol) were charged, resulting in the dropping funnel at step A4 2-cholinium methacrylate chloride (2.183G 10 mmol) and dry acetonitrile (15 mL) were added. Dry acetonitrile (50 mL) was added to the flask. (2) The white solid solution was added dropwise to the flask (6 to 7 drops per minute) while adjusting the temperature to 25 ° C. in an oil bath. After the dropping, the reaction was carried out at 70 ° C. for 5 hours, and the mixture was filtered and separated into a liquid and a solid.
  • the obtained white powder is dissolved in ion-exchanged water, adsorbed on a strong acid cation exchange resin (H type) (DOWNEX 50Wx8 50-100 mesh), and eluted with an acetic acid solution.
  • H type strong acid cation exchange resin
  • Step B5 Synthesis of 2- ⁇ (3-methacrylamidepropyl) dimethylammonio ⁇ ethyldiethyl phosphate N- [3- (dimethylamino) propyl] -2-methyl-2-propenamide (3.48 g, 20 mmol) obtained in step A5 and diethyl 2-bromoethyl obtained in step A1 were placed in a round bottom flask. Phosphate (6.69 g, 26 mmol), 5 ml of acetonitrile and a small amount of the polymerization inhibitor 4-methoxyphenol were added. After stirring at room temperature for 24 hours, the solution was concentrated to give the crude product as a viscous liquid.
  • Step C5 Synthesis of MACHP
  • 2- ⁇ (3-methacrylamidepropyl) dimethylammonio ⁇ ethyldiethyl phosphate obtained in step B5 (2.71 g, 6.2 mmol) was placed in a navel flask under a nitrogen atmosphere.
  • dehydrated acetonitrile 70 mL
  • Bromotrimethylsilane (10 mL, 65 mmol) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 9 hours.
  • the solution was concentrated to give the crude product as a viscous liquid.
  • Example 1-1 In a MCHP homopolymer tube reactor, MCHP (0.191 g, 0.68 mmol) and AIBN (1.1 mg, 0.0068 mmol) are dissolved in DMSO solution (0.68 mL) to remove nitrogen. It was degassed by bubbling for 30 minutes to remove oxygen in the system during freeze degassing and nitrogen purging. The polymerization was carried out at 70 ° C. for 16 hours. The resulting product was purified with methanol and deionized water daily in a cellulose dialysis tube (3500 MWCO) and lyophilized to give the MCHP polymer (0.0028 g, 15%).
  • Example 1-2 The operation was the same as in Example 1-1, except that instead of the MCHP-BMA (butyl methacrylate) copolymer MCHP, a monomer in which MCHP and BMA were mixed in a molar ratio of 40:60 was used. , MCHP-BMA copolymer (p (MCHP-co-BMA)) was obtained. In the obtained MCHP-BMA copolymer, the molar ratio of MCHP units to BMA units is 13:87.
  • MCHP-BMA butyl methacrylate copolymer
  • Example 1-3 MCHP-BMA Copolymer and MCHP-DI (Dimethylitaconate) Copolymer
  • the MCHP-BMA copolymer and the MCHP-DI copolymer (p (MCHP-co-DI)) having a molar ratio of MCHP units to DI units of 18:82 were produced.
  • MCHP (0.6 mmol), AIBN (0.06 mmol), and BMA (2.4 mmol) were dissolved in absolute ethanol (8 mL) in a branched flask after N 2 exchange, and the temperature was adjusted to 70 ° C.
  • the obtained copolymer is dissolved in methanol, purified by a cellulose dialysis tube (3500 MWCO), dissolved in ethanol and precipitated in hexane, and the MCHP-BMA copolymer having a molar ratio of MCHP units to BMA units of 22:78.
  • Manufactured The same procedure as above was carried out except that 0.9 mmol of MCHP and 2.1 mmol of BMA were used to prepare a MCHP-BMA copolymer having a molar ratio of MCHP units to BMA units of 29:71.
  • Example 2 Film
  • a 0.1 g / mL polymer solution (solvent: ethanol) was prepared, the polymer solution was cast on a glass substrate, and dried at room temperature for one day. By doing so, a film was produced.
  • a 40 mg / mL polymer solution (solvent: ethanol) was prepared, and this polymer solution was cast on a glass substrate and dried at room temperature for one day. A film was made.
  • Example 3 Polymer brush (SI-ATRP)]
  • the glass wafer was cut into 1.0 cm ⁇ 2.0 cm pieces, washed by sonication in the order of ethanol, water, acetone, and ethanol for 5 minutes each, and etched by oxygen plasma for 10 minutes.
  • a homogeneous initiator monolayer was obtained on a glass wafer using (3-trimethoxysilyl) propyl2-bromo-2-methylpropionate (TSBM) (0.045 mmol, 0.012 mL) as the initiator. ..
  • Test Example 1 A laser Raman microscope (Technospex, uRaman) for a Raman spectrum slide glass, a glass wafer having a TSBM single layer (simply referred to as "TSBM”), Si-p (MCHP), and Si-p (MPC). The Raman spectrum was measured by -532). The results are shown in FIG.
  • Test Example 2 Contact Angle (WCA) For slide glass (SG), TSBM, Si-p (MPC), Si-p (MCHP), and Si-p (MACHP), use an automatic contact angle meter (DMe-201, manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.).
  • the contact angle with water or buffer was measured as follows. The contact angle with water was measured at room temperature using 5 ⁇ L of Mili-Q water. The contact angle with respect to the buffer was measured at room temperature using the buffer shown in the table below and using a dropping amount of 5 ⁇ L.
  • the static water contact angle of the slide glass is about 46.3 °, whereas Si-p (MPC) and Si-p (MCHP) are more hydrophilic than the slide glass, and the static water contact angle. was about 37.8 ° and 22.7 °, respectively. From this, it can be seen that Sip (MCHP) has an extremely hydrophilic surface under aqueous conditions.
  • Si-p (MCHP) and Si-p (MACHP) are more hydrophilic and vary compared to glass slides, Si-p (TSBM), and Si-p (MPC). It turns out to be more stable with respect to pH. For example, as the pH decreases from 3.8 to 1.0, the contact angle of Si-p (MPC) changes (increases) significantly, whereas Si-p (MCHP) and Si-p (MACHP) Has almost no change in contact angle.
  • Test Example 3 A solution containing 2 mg / ml of protein (fibrinogen) was prepared in a sodium carbonate buffer having a protein adsorption of 0.1 M and a pH of 9.0. Separately, FITC (fluorescein isothiocyanate) was dissolved in DMSO to a concentration of 1 mg / mL. While gently stirring the protein solution, 50 ⁇ L of FITC solution was added to each 1 mL of the protein solution to make a 5 mL aliquot. After adding the required amount of FITC solution, the reaction was incubated in the dark at 4 ° C. for 8 hours.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • a FITC-labeled fibrinogen PBS solution was obtained by performing dialysis twice overnight at 0 to 5 ° C. using PBS having a pH of 7.4 and a dialysis membrane (Dialysis membrane, size 27, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Further, instead of PBS having a pH of 7.4, a Mcllvine buffer having a pH of 2.8 was used, and the same procedure as described above was carried out to obtain a FITC-labeled fibrinogen Mcllvine buffer solution.
  • the adsorbed protein was immobilized with 75% alcohol and observed using a scanning electron microscope (SEM).
  • SEM scanning electron microscope
  • An observation photograph of the SEM is shown in FIG. 4 (B), and the adsorption area of the protein is shown in FIG.
  • the amount of protein adsorbed on the slide glass is significantly larger than the amount of protein adsorbed on Si-p (MCHP) and Si-p (MPC).
  • the adsorption area of the protein on the slide glass is also significantly larger than the adsorption area of the protein on Sip (MCHP) and Si-p (MPC). It can be seen that Sip (MCHP) has the smallest amount of protein adsorbed and has a low adsorption area of about 5%, and is excellent in biocompatibility.
  • the p (MCHP-co-BMA) film has a significantly smaller amount of protein adsorbed and a smaller protein adsorption area than the p (BMA) film, and is excellent in biocompatibility.
  • the p (MCHP-co-BMA) film has a reduced amount of protein adsorbed and the adsorbed area as compared with the p (MPC-co-BMA) film, and is excellent in biocompatibility. Further, it can be seen that even if DI is used instead of BMA as another monomer to be copolymerized, the amount of adsorbed protein and the adsorbed area can be reduced, and the biocompatibility is excellent.

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Abstract

優れたタンパク質吸着抑制作用を有する双性イオン化合物の提供を課題とする。 双性イオン化合物は、下記式（１）：［式中、Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、ｍは、１～１２の整数であり、ｎは、１～４の整数である］ で表される単位を含むポリマーである。

Description

双性イオン化合物、その製造方法及び用途
　本発明は、双性イオン化合物、その製造方法及び用途に関する。
　近年、医療の発展により人工臓器等の人工医療材料が数多く開発されている。人工医療材料は、生体内で好ましくない生体反応を引き起こさないことが重要である。
　生体は異物を認識し応答する自己防衛反応システムを持つ。例えば、血管が損傷を受け、内皮下組織が露出し、そこに血液が触れると直ちに血栓生成反応が進行する。このような血液の異物認識反応は人工医療材料と接触した際にも引き起こされ、人工医療材料の表面にタンパク質が吸着して層を形成し、この層に血小板などの細胞が吸着し、伸展・変性することで血栓となる。そのため、生体内で使用される人工医療材料の表面にはタンパク質吸着を抑制する性質を持たせる必要がある。
　一般的に、タンパク質吸着抑制作用を示す材料の表面は、４つの特性、すなわち、（１）親水性であること、（２）電気的中性であること、（３）水素結合の受容体であること、及び（４）水素結合の供与体でないことが必要であるとされている（非特許文献１）。
　材料の表面にタンパク質が吸着する原理は完全に判明していないが、タンパク質が界面に接近する際のエネルギー的相互作用が主な原因であると考えられている。タンパク質と界面の主な相互作用は、ファンデルワールス力、静電的引力、及び水素結合が挙げられる。
　疎水性表面には水溶液とタンパク質との間に大きな界面自由エネルギーが存在するため、それを解消するために界面へのタンパク質吸着が促進される。これに対して、（１）親水性表面では界面自由エネルギーが小さいため、タンパク質吸着が抑制される。
　材料表面が（２）電気的中性であることにより、タンパク質と界面との静電相互作用が抑制される。また、材料表面が（３）水素結合の受容体であり、（４）水素結合の供与体でなければ、水素結合相互作用が抑制される。
　よって、上記４つの特性を有する材料の表面は、タンパク質が界面に接近する際のエネルギー的相互作用を軽減することができるため、タンパク質吸着抑制作用を持つと考えられる。
　ポリマーは、タンパク質吸着抑制材料として有用な材料であり、中でもポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は古くから用いられている。水溶性のＰＥＧ鎖を表面にグラフトした材料は、接近するタンパク質を水和したＰＥＧ鎖で弾くことによって材料表面へのタンパク質の吸着を抑えることができる。しかしながら、ＰＥＧ鎖は酸化によって分解されやすく、生体内で長期間安定に使用するには不向きである（非特許文献１）。そのため、生体内で分解されにくく、かつ高いタンパク質吸着抑制作用を持つ材料が求められる。
　２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）は、上記の要求から生み出されたモノマーであり、下記式で表されるように、細胞膜の成分であるホスファチジルコリンというリン脂質を模倣した材料である（非特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーは、双性イオン基、すなわち、ホスホリルコリン（ＰＣ）基により、上記４つの特性を有し、タンパク質吸着抑制作用を示す。
Holmlin, R.E.ら、Langmuir 2001, 17, 2841～2850頁 Vaisocherova, Hら、Biosens. Bioelectron. 2009, 24, 1924～1930頁
　ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーよりも更にタンパク質吸着抑制作用が優れた材料が求められる。また、ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーは、ｐＨが低下すると、親水性が低下してタンパク質吸着抑制作用に悪影響を及ぼすという問題があることを本発明者らは見出した。
　したがって、本発明は、優れたタンパク質吸着抑制作用、特に酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着抑制作用を有する双性イオン化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ＭＰＣのＰＣ基において４級アンモニウムカチオン基とホスホジエステル基とを入れ替えた構造を有するモノマーを用いることにより、得られるポリマーのタンパク質吸着抑制作用が向上することを見出した。また、本発明者らは、上記の構造を有するモノマーを用いて得られるポリマーは、ｐＨが低下しても高い親水性を示し、酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着抑制作用を有することを見出した。さらに、本発明者らは、上記の構造を有するモノマーを用いて得られるポリマーは、体の中で局所的に酸性領域となる部位（例えば、炎症部位、癌発症部位）に対する適合性に優れていることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて更に検討を重ねて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
項１．
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含み、且つ、前記単位の割合が全モノマー単位に対して９０モル％を超える、ポリマー。
項２．
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及び下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－１６アルキル基であるか、或いは、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－１６アルキル基であり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ２)－であり、
Ｑ２は、水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
で表される単位を含む、ポリマー。
項２ａ．
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及びエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位を含む、ポリマーであって、全モノマー単位中、メチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であるポリマー。
項２ｂ．
　メチルメタクリレート単位を含まない、項２ａに記載のポリマー。
項２ｃ．
　全モノマー単位中、エチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下である、項２ｂに記載のポリマー。
項２ｄ．
　エチルメタクリレート単位を含まない、項２ｂ又は２ｃに記載のポリマー。
項２ｅ．
　式（１）で表される単位とエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２ａ～２ｄのいずれかに記載のポリマー。
項３．
　式（１）で表される単位と式（２）で表される単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２に記載のポリマー。
項４．
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含むフィルム又はシート。
項４ａ．
　項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含むフィルム又はシート。
項５．
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む生体適合性材料。
項５ａ．
　項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む生体適合性材料。
項５ｂ．
　材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｃ．
　材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｄ．
　材料が医療材料である、項５ｂ又は５ｃに記載の方法。
項５ｅ．
　材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーの使用。
項５ｆ．
　材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーの使用。
項５ｇ．
　材料が医療材料である、項５ｅ又は５ｆの使用。
項６．
　医療材料の表面被覆材である、項５又は５ａに記載の生体適合性材料。
項７．
　基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、
　前記複数のポリマー鎖が、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項７ａ．
　項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項８．
　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、
Ｒ７～Ｒ９は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｚは、ハロゲン原子である）
で表される化合物と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させる工程を含む、方法。
項９．
　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解する工程を含む、方法。
　本発明の双性イオン化合物は、タンパク質吸着抑制作用に優れており、特に酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着阻害作用を発揮できる。
図１は、実施例のポリマーブラシのラマンスペクトルを測定した結果を示す。 図２は、実施例のポリマーブラシの水に対する接触角を測定した結果を示す。 図３は、実施例のポリマーブラシのバッファーに対する接触角を測定した結果を示す。 図４は、実施例のポリマーブラシが優れたタンパク質吸着抑制作用を有することを示す顕微鏡写真である。 図５は、実施例のポリマーブラシのタンパク質吸着抑制作用を定量化したグラフである。 図６は、実施例のポリマーブラシがｐＨ２．８で優れたタンパク質吸着抑制作用を有することを示す顕微鏡写真である。 図７は、実施例のポリマーブラシのｐＨ２．８でのタンパク質吸着抑制作用を定量化したグラフである。 図８は、実施例のフィルムのタンパク質吸着抑制作用を有することを示す顕微鏡写真である。 図９は、実施例のフィルムのタンパク質吸着抑制作用を定量化したグラフである。 図１０は、実施例のフィルムのタンパク質吸着抑制作用を定量化したグラフである。
＜双性イオン化合物＞
　一実施態様において、双性イオン化合物は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ｍ、及びｎは、前記と同じである）
で表される単位を含むポリマー（以下、「双性イオンポリマーＡ」という）である。なお、双性イオン化合物は、塩を形成していてもよい。
　Ｘ１が－Ｎ(Ｑ１)－である場合、Ｑ１で示されるＣ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基又はｉ－プロピル基）、ブチル基（ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）などが挙げられる。Ｑ１は、好ましくは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキル基である。
　Ｘ１は、好ましくは－Ｏ－又は－Ｎ(Ｈ)－である。Ｘ１が－Ｎ(Ｈ)－である場合、－Ｏ－よりも結合の切断を受けにくく、高温などの過酷な条件下でも安定である。
　ｍ及びｎは、溶媒への溶解性などに応じて適宜選択することができる。ｍは、有機溶媒への溶解性を向上する点からは４～１２の整数が好ましく、水溶性を向上する点からは１～３の整数が好ましい。
　ｎは、好ましくは１～３の整数であり、さらに好ましくは１又は２である。
　双性イオンポリマーＡにおいて、式（１）で表される単位の割合は、全モノマー単位に対して、例えば１０モル％以上、好ましくは２０モル％以上、より好ましくは３０モル％以上、さらに好ましくは４０モル％以上、よりさらに好ましくは５０モル％以上、特に好ましくは６０モル％以上、特により好ましくは７０モル％以上である。
　また、タンパク質吸着抑制作用をより一層高くする点から、式（１）で表される単位の割合は、全モノマー単位に対して、好ましくは８０モル％以上であり、より好ましくは９０モル％以上であり、さらに好ましくは９０モル％超であり、よりさらに好ましくは９５モル％以上であり、特に好ましくは９９モル％以上であり、特により好ましくは１００モル％（ホモポリマー）である。
　双性イオンポリマーＡは、コポリマーであってもよく、式（１）で表される単位に加え、さらに他のモノマー単位を含んでいてもよい。他のモノマーは、通常、エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーである。当該モノマーにおいて、エチレン性不飽和二重結合の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２であり、さらに好ましくは１である。
　エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーとしては、例えば、不飽和カルボン酸又はその塩、エステル、若しくはアミド；ビニルエーテル；ビニルエステル；スチレンスルホン酸又はその塩などが挙げられる。
　不飽和カルボン酸としては、例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、イタコン酸などが挙げられる。
　不飽和カルボン酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられ、その具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
　不飽和カルボン酸のエステルとしては、例えば、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステルなどが挙げられる。アルキルエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１－６アルキルエステルが挙げられる。ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、ヒドロキシエチルエステルなどのヒドロキシＣ２－６アルキルエステルが挙げられる。
　不飽和カルボン酸のアミドは、Ｎ－置換アミド及びＮ，Ｎ－ジ置換アミドを包含する。Ｎ－置換アミドとしては、例えば、アルキルアミドが挙げられ、その具体例としては、メチルアミド、エチルアミドなどのＣ１－６アルキルアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジ置換アミドとしては、例えば、ジアルキルアミドが挙げられ、その具体例としては、ジメチルアミド、ジエチルアミド、エチルメチルアミドなどのジＣ１－６アルキルアミドが挙げられる。
　ビニルエーテルとしては、例えば、エチルビニルエーテル、エチレングリコールモノビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテルなどが挙げられる。
　ビニルエステルとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニルなどが挙げられる。
　他のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　他のモノマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、これらの塩、エステル、又はアミドであり、例えば、アルキル（メタ）アクリレート及びアルキル（メタ）アクリルアミドからなる群より選ばれる少なくとも一種である。
　アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレートなどのＣ１－１０アルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。
　アルキル（メタ）アクリルアミドは、Ｎ－アルキル（メタ）アクリルアミド及びＮ，Ｎ－ジアルキル（メタ）アクリルアミドを包含する。Ｎ－アルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－イソプロピル（メタ）アクリルアミドなどのＮ－Ｃ１－４アルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル（メタ）アクリルアミドなどのＮ，Ｎ－ジＣ１－４アルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
　他のモノマー単位は、好ましくは、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ２は、前記と同じである）
で表される単位である。
　一実施態様において、Ｒ３は、メチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－６アルキル基、具体的には、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であることが好ましい。
　他の実施態様において、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であることが好ましい。
　Ｘ２が－Ｎ(Ｑ２)－である場合、Ｑ２で示されるＣ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
　一実施態様において、コポリマーは、全モノマー単位中、メチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であることが好ましく、メチルメタクリレート単位を含まないことが好ましい。当該実施態様において、コポリマーは、全モノマー単位中、エチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であることが好ましく、エチルメタクリレート単位を含まないことが好ましい。
　式（１）で表される単位と他のモノマー単位（例えば、式（２）で表される単位等のエチレン性不飽和二重結合を有するモノマー単位）とのモル比は、好ましくは１０：９０～４０：６０であり、より好ましくは１０：９０～３５：６５であり、さらに好ましくは１０：９０～３０：７０である。
　双性イオンポリマーＡは、その重合形態に応じて、例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってもよい。また、双性イオンポリマーＡの形状は、例えば、線状、櫛型、星型、又は梯子型であってもよい。
　双性イオンポリマーＡは、広範なｐＨ領域、例えばｐＨ１～１０の範囲において、優れたタンパク質吸着抑制作用を有する。双性イオンポリマーＡは、ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーでは適さない酸性領域（例えばｐＨ１～３）でも、優れたタンパク質吸着抑制作用を発揮することができる。
＜双性イオン化合物の製造方法＞
　双性イオンポリマーＡの製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物（双性イオンモノマー）を重合する工程を含む方法であってもよい。
　以下の説明において、「式（Ｎ）で表される化合物」（Ｎは正の整数である）を「化合物（Ｎ）」という。
（化合物（３）の製造方法）
　化合物（３）は、例えば、次の反応スキームにより得られる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｌ１及びＬ２は、互いに同一又は異なって、ハロゲン原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５～Ｒ９、Ｘ１、Ｚ、ｍ、及びｎは、前記と同じである）。
　化合物（３）を上記反応スキームで製造することにより、純度の高い化合物（３）が得られる。化合物（３）の純度は、例えば９０％以上であり、好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。なお、純度は、１Ｈ－ＮＭＲ、３１Ｐ－ＮＭＲにより測定される。
＜工程（Ａ１）＞
　工程（Ａ１）は、化合物（９）を化合物（８）と反応させて、化合物（７）を得る工程である。
　化合物（８）及び（９）において、Ｌ１及びＬ２で示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　化合物（８）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、０．８～２．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
　工程（Ａ１）の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、例えば、鎖状アミン（例：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのジ又はトリＣ１－４アルキルアミン）、環状アミン（例：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、２，６－ルチジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン）などが挙げられる。これらの塩基は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、１．１～２．０モル、好ましくは１．２～１．５モルである。
　工程（Ａ１）の反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、極性非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　工程（Ａ１）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～２４時間、好ましくは２～１２時間である。
＜工程（Ｂ１）＞
　工程（Ｂ１）は、化合物（７）を化合物（６）と反応させて、化合物（４）を得る工程である。
　化合物（６）の使用量は、化合物（７）１モルに対して、例えば、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～１．１モル、通常、約１モルである。
　工程（Ｂ１）の反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　工程（Ｂ１）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～１００時間、好ましくは２～８０時間である。
＜工程（Ｃ１）＞
　工程（Ｃ１）は、化合物（４）を化合物（５）と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させて、化合物（３）を得る工程である。
　化合物（５）において、Ｒ７～Ｒ９で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのＣ１－４アルキル基が挙げられる。
　Ｚで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、２～４０モル、好ましくは１２～２０モルである。
　化合物（５）との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　化合物（５）との反応において、反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば－１０～４０℃、好ましくは－５～３０℃である。反応時間は、純度の点から、好ましくは５時間以上、より好ましくは６時間以上、さらに好ましくは７時間以上、さらにより好ましくは８時間以上、特に好ましくは９時間以上であり、通常２０時間以下、好ましくは１５時間以下である。
　アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノールなどのＣ１－４アルコールが挙げられる。これらのアルコールは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　水及び／又はアルコールとの反応において、反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～２４時間、好ましくは２～１２時間である。
＜工程（Ａ２）＞
　工程（Ａ２）は、化合物（９）を化合物（６）と反応させて、化合物（１０）を得る工程である。
　化合物（６）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、例えば、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～１．１モル、通常、約１モルである。
　工程（Ａ２）の反応は、工程（Ｂ１）と同様、溶媒中で行うことが好ましい。
　工程（Ａ２）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば１０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。反応時間は、例えば１～４８時間、好ましくは２～３６時間である。
＜工程（Ｂ２）＞
　一実施態様において、工程（Ｂ２）は、化合物（１０）をＰＯＣｌ３と反応させ、引き続き、加水分解することにより、化合物（３）を得る工程である。
　ＰＯＣｌ３の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、１～１００モル、好ましくは８～１０モルである。
　ＰＯＣｌ３との反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、例えば、鎖状アミン（例：トリエチルアミンなどのトリＣ１－４アルキルアミン）、環状アミン（例：ピリジン、イミダゾール）などが挙げられる。これらの塩基は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　塩基の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、１．２～１２０モル、好ましくは９～１２モルである。
　ＰＯＣｌ３との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　ＰＯＣｌ３との反応において、反応温度は、例えば－４０～５℃、好ましくは－３０～０℃である。反応時間は、例えば０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　別の実施態様において、工程（Ｂ２）は、化合物（１０）をＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解することにより、化合物（３）を得る工程である。
　Ｐ２Ｏ５の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、０．５～１０モル、好ましくは１～５モルである。
　Ｐ２Ｏ５との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　Ｐ２Ｏ５との反応において、反応温度は、例えば１０～１５０℃、好ましくは３０～１００℃である。反応時間は、例えば１～１２時間、好ましくは２～１０時間である。
　化合物（３）及びその中間体は、常法（例えば、ろ過、クロマトグラフィー、再沈殿、濃縮、これらの各操作の２回又は３回以上の繰り返し、これらの各操作の組み合わせ）により精製してもよい。
（化合物（３）を重合する工程）
　双性イオンポリマーＡは、工程（Ｃ１）又は工程（Ｂ２）などで得られる化合物（３）を重合することにより製造することができる。
　化合物（３）は単独で重合してもよく、他のモノマーと共重合してもよい。他のモノマーは、例えば、＜双性イオン化合物＞の項に記載した他のモノマーと同じものを使用することができる。
　化合物（３）と他のモノマーとのモル比は、好ましくは１：９９～９９：１、より好ましくは５：９５～９５：５、さらに好ましくは１０：９０～９０：１０、よりさらに好ましくは１５：８５～８５：１５、特に好ましくは２０：８０～８０：２０である。
　化合物（３）の重合は、触媒、架橋剤、重合開始剤などの存在下で行ってもよい。重合開始剤としては、例えば、熱重合開始剤、光重合開始剤が挙げられる。
　熱重合開始剤としては、例えば、過酸化物、アゾ化合物などが挙げられる。
　過酸化物としては、例えば、ジアルキルパーオキシド類（例：ジ－ｔ－ブチルパーオキシド、ジクミルパーオキシド）、ジアシルパーオキシド類（例：ラウロイルパーオキシド、ベンゾイルパーオキシド）、過酸又は過酸エステル類（例：ｔ－ブチルハイドロパーオキシド、クメンハイドロパーオキシド）などが挙げられる。
　アゾ化合物としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）などが挙げられる。
　熱重合開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　光重合開始剤としては、例えば、ベンゾイン類（例：ベンゾイン、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル）、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、１，４－ジベンゾイルベンゼン、ジベンゾイル、これらの組合せなどが挙げられる。
　光重合開始剤は、光増感剤と組み合わせてもよい。光増感剤としては、例えば、トリアルキルアミン、トリアルカノールアミン（例：トリエタノールアミン）、ジアルキルアミノ安息香酸アルキルエステル（例：ジメチルアミノ安息香酸エチル、ジメチルアミノ安息香酸アミル）、ジアルキルアミノベンゾフェノン（例：４－（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４－ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン）、これらの組合せなどが挙げられる。
　化合物（３）の重合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　化合物（３）の重合は、重合が進行する限り特に制限されない。
　熱重合の場合、重合温度は、例えば、３０～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。重合時間は、例えば、５～２０時間、好ましくは１０～１５時間である。
　光重合の場合、通常、活性エネルギー線（例：紫外線）を照射する。照射量は、特に制限されないが、例えば、５０～１００００ｍＪ／ｃｍ２である。
　化合物（３）の重合物は、常法（例えば、透析）により精製してもよい。
　重合物は、固形状又はゲル状であってもよい。固形状の重合物は、例えば、一次元形状（例：鎖状）、二次元形状（例：フィルム状、シート状）、三次元形状（例：管状）であってもよい。
　フィルム又はシート状の重合物は、例えば、化合物（３）及び溶媒を含む重合性組成物を基材に適用する工程、及び該基材に適用された重合性組成物を重合する工程を含む方法により得られる。
　基材の材質としては、ガラス、金属（例：クロム、コバルト、ニッケル、チタン、これらを含む合金）、セラミックス（例：ハイドロキシアパタイト）、樹脂（例：フッ素系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、（メタ）アクリル系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、セルロース樹脂、ポリアミド系樹脂）が挙げられる。基材は、離型性基材であってもよい。
　基材への適用方法としては、例えば、コーティング法（例：スピンコーティング法、バーコーティング法、グラビアコーティング法）、ディッピング法、スプレー法が挙げられる。
＜成形体＞
　一実施態様において、成形体は、双性イオンポリマーＡを含む。成形体は、フィルム又はシートであることが好ましい。
　成形体は、さらに添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、安定剤（例：熱安定剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤）、充填剤、帯電防止剤、難燃剤、界面活性剤、可塑剤、防汚剤、防汚剤などが挙げられる。これらの添加剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　成形体の厚みは、形状によって異なるが、フィルムの場合、厚みは、例えば、０．５～５００μｍ、好ましくは１～２００μｍであり、シートの場合、厚みは、例えば、０．５～５ｍｍ、好ましくは１～３ｍｍである。
　成形体は、双性イオンポリマーＡを、慣用の成形法、例えば、押出成形、射出成形、ブロー成形、キャスト成形、カレンダー成形、インフレーション成形などにより成形することができる。例えば、成形体がフィルム又はシートである場合、溶融成膜法（例：Ｔダイ法、カレンダー法、インフレーション法）、溶液成膜法（例：キャスト法）により、成形体を製造することができる。
＜ポリマーブラシ＞
　一実施態様において、ポリマーブラシは、基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、前記複数のポリマー鎖が双性イオンポリマーＡを含む、ポリマーブラシである。
　基材は、例えば、＜双性イオン化合物の製造方法＞の（化合物（３）を重合する工程）において、基材として記載したものと同じものを使用することができる。なお、基材は表面処理（例えば、洗浄処理、エッチング処理）が施されたものであってもよい。
　ポリマーブラシは、例えば、（ａ）基材表面に重合反応の開始点となる官能基を固定する工程、及び（ｂ）前記開始点からモノマーを重合する工程を含む方法により製造できる。
　工程（ａ）としては、重合反応の開始点となる官能基を含む開始剤（以下、「ブラシ用開始剤」という）を基材表面に固定する方法が好ましい。当該方法としては、ブラシ用開始剤及び溶媒を含む組成物を基材に適用する方法が好ましい。基材への適用方法としては、例えば、＜双性イオン化合物の製造方法＞のフィルム状の重合物の製造方法において、基材への適用方法として記載した方法と同じ方法を採用することができる。
　ブラシ用開始剤としては、基材に結合することができる結合性基と、重合開始点となる重合開始基とを有する化合物を好ましく用いることができる。
　前記結合性基としては、例えば、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル基などの反応性シリル基；チオール基；ジスルフィド基；リン酸基などが挙げられる。これらのうち、反応性シリル基が好ましい。
　前記重合開始基としては、１－ブロモエチル基、１－メチル－１－ブロモエチル基、クロロエチル基などのハロゲン化アルキル基；２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル－１－オキシ基、Ｎ－(ｔ－ブチル)－１－フェニル－２－メチルプロピルニトロキシ基、Ｎ－(ｔ－ブチル)－１－ジエチルホスホノ－２，２－ジメチルプロピルニトロキシ基などのニトロキシ基含有官能基；ＳＯ２Ｃｌ基などが挙げられる。これらのうち、ハロゲン化アルキル基が好ましい。
　ブラシ用開始剤としては、例えば、トリアルコキシシリルアルキル ハロアルカノエートが挙げられ、その具体例としては、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ１０～Ｒ１２は、それぞれ独立してアルコキシ基であり、Ｒ１３は、ハロアルキル基であり、ｋは２以上の整数である）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｒ１０～Ｒ１２で示されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。これらのうち、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がより好ましい。
　Ｒ１３で示されるハロアルキル基としては、例えば、１－ブロモエチル基、１－メチル－１－ブロモエチル基などのハロＣ１－６アルキル基が挙げられる。Ｒ１３は、好ましくはハロＣ１－４アルキル基である。
　ブラシ用開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　基材に表面開始剤及び溶媒を含む組成物を適用すると、基材の表面と表面開始剤とが反応して結合を形成する。反応温度及び反応時間は、表面開始剤が基材に固定される限り、特に制限されない。反応温度は、例えば１０～４０℃であり、好ましくは１５～３０℃であり、反応時間は、例えば１～３６時間、好ましくは５～３０時間である。
　工程（ｂ）において、使用されるモノマーは、化合物（３）を含む限り、特に制限されず、化合物（３）単独であってもよく、化合物（３）と他のモノマーとの組み合わせであってもよい。他のモノマーとしては、例えば、＜双性イオン化合物＞の項に記載した他のモノマーと同じものが使用できる。
　工程（ｂ）の重合法は、ラジカル重合法が好ましく、リビングラジカル重合法がより好ましい。リビングラジカル重合法としては、原子移動ラジカル重合法（Atom Transfer Radical Polymerization：ＡＴＲＰ）、可逆的付加－開裂連鎖移動重合法（Reversible Addition/Fragmentation Chain Transfer Polymerization：ＲＡＦＴ）、ニトロキシドを介した重合法（Nitroxide-mediated Polymerization：ＮＭＰ）などが挙げられる。中でも、ＡＴＲＰ、ＮＭＰが好ましく、反応安定性の点からＡＴＲＰが好ましい。
　重合は、触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒は、通常、金属触媒であり、その具体例としては、ハロゲン化金属触媒、金属錯体触媒などが挙げられる。
　ハロゲン化金属触媒としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）などのハロゲン化銅触媒；塩化チタン（II）、塩化チタン（III）、塩化チタン（IV）、臭化チタン（IV）などのハロゲン化チタン触媒；塩化鉄（II）、塩化鉄（III）、臭化鉄（II）、臭化鉄（III）などのハロゲン化鉄触媒；塩化コバルト（II）、臭化コバルト（II）などのハロゲン化コバルト触媒；塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）などのハロゲン化ニッケル触媒；塩化モリブデン（III）、塩化モリブデン（V）などのハロゲン化モリブデン触媒；塩化ルテニウム（III）などのハロゲン化ルテニウム触媒などが挙げられる。
　金属錯体触媒としては、例えば、ルテニウム錯体触媒、鉄錯体触媒、ニッケル錯体触媒、パラジウム錯体触媒、ロジウム錯体触媒、銅錯体触媒、レニウム錯体触媒、モリブデン錯体触媒などが挙げられる。
　触媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。触媒としては、ハロゲン化金属触媒が好ましく、ハロゲン化銅触媒がより好ましい。
　触媒は、配位子と組み合わせてもよい。配位子としては、電子供与性の配位子が好ましく、例えば、トリス［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミン、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン、１，４，８，１１－テトラメチル－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン、１，１，４，７，１０，１０－ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ペンタメチルジエチレントリアミンなどの多座アミン；トリス［２－ピリジルメチル］アミン、Ｎ－ブチル－２－ピリジルメタンイミン、Ｎ－ドデシル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）アミン、Ｎ－オクタデシル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）アミン、Ｎ－オクチル－２－ピリジルメタンイミン、４，４’－ジノニル－２，２’－ジピリジル、４，４’－ジ－(ｔ－ブチル)－２，２’－ジピリジル、４，４’－ジメチル－２，２’－ジピリジル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン、２，２’－ビピリジルなどのピリジン系化合物；ホスフィン系化合物；シクロペンタジエン系化合物などが挙げられる。
　重合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　重合は、開始剤の存在下で行うことが好ましい。開始剤としては、臭素系開始剤（例：ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、（１－ブロモエチル）ベンゼン、２－ブロモイソ酪酸エチル）、塩素系開始剤（例：クロロ酢酸メチル、２－クロロプロピオン酸メチル、２，２－ジクロロアセトフェノン）などが挙げられる。これらの開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
＜生体適合性材料＞
　双性イオンポリマーＡは、生体適合性に優れており、材料の表面に適用することにより、材料に生体適合性を付与したり、材料の生体適合性を向上することができ、当該材料を生体適合性材料として使用することができる。一実施態様において、生体適合性材料は、双性イオンポリマーＡを含む。「生体適合性材料」とは、タンパク質、細胞などが接着しにくい性質を持つ材料をいう。
　生体適合性材料としては、例えば、人工血管、カテーテル、人工臓器、人工関節、人工透析膜、人工皮膚、人工骨（関節部など）、コンタクトレンズ、絆創膏、包帯などの医療材料の表面被覆材（又は表面コーティング材）；コンタクトレンズの保存液；バイオチップ、マイクロアレイチップなどの診断医療デバイスの表面改質材；細胞培養シート；血液、タンパク質、細胞の保存材；タンパク質の凝固防止材；保湿剤、パック材料（化粧料）などが挙げられる。
　以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［合成例：双性イオンモノマー］
合成例１．(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチルホスフェート（ＭＣＨＰ）の合成
工程Ａ１：ジエチル ２－ブロモエチルホスフェートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水ジクロロメタン（２７ｍＬ）、脱水トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモエタノール（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にジエチルクロロホスフェート（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで加温して一晩撹拌した。その後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ去し、ろ液を分液漏斗に移して飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。さらに、得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、濃縮することにより、標題化合物を無色の液体（３．１６ｇ、８１％）として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ=1.35-1.37(t, J=6.87, 7.16, 6H, CH3-CH2), 3.53-3.56(t, J=6.30, 2H, CH2-Br), 4.12-4.18(quin, J=6.87, 7.16, 4H, PO-CH2-CH3), 4.29-4.33(dt, J=6.30, 2H, Br-CH2-CH2-OP)
工程Ｂ１：(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチル ジエチルホスフェートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　工程Ａ１で得られたジエチル ２－ブロモエチルホスフェート（１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（０．７６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（７ｍＬ）を室温で３日間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を無色の液体として得た。この粗生成物を酢酸エチルで再沈殿し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色の粘稠液（１．４３ｇ、６４％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.24-1.28 (dt,J=0.91, 7.02, 6H,CH3CH2-OP), 1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.79-3.83 (m, 4H, CH2-N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (dq, 4H, CH3CH2-OP), 4.43-4.67 (q, J=3.4, 6.12, 2H, -N-CH2-CH2-OP), 4.53 (br, 2H, C(O)-O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)
工程Ｃ１：ＭＣＨＰの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　工程Ｂ１で得られた(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチル ジエチルホスフェート（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。この溶液にブロモトリメチルシラン（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で９時間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た（収率：６１％）。この粗生成物にメタノールを添加して９時間撹拌し、水及びアセトンの混合溶媒（水：アセトン＝９：１）による２回の洗浄を伴って、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）で精製することにより、無色の液体を得た。次いで、この液体を濃縮してアセトンを除去し、得られた溶液を一晩凍結乾燥した。最後に、凍結乾燥物を少量の脱水メタノールで溶解し、窒素雰囲気下、脱水アセトンに滴下して白色粉末沈殿物を得る再沈殿操作を３回繰り返すことにより、標題化合物を得た（０．１０３ｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)（純度99.89％）
合成例２．ＭＣＨＰの合成
工程Ａ２：２－コリニウムメタクリレートブロミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　窒素置換したへそつきフラスコに２－(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌させた。この溶液を濃縮し、粗生成物を無色の粘稠液として得た。粗生成物をクロロホルムで溶かし、酢酸エチルに再沈殿し、ろ過及び酢酸エチルでの洗浄により白色固体（０．８１ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ=1.97(s, 3H, CH3-), 3.276(s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.613(m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH), 3.88(m, 2H, -O-CH2-CH2-), 4.028(m, 2H, -CH2-OH), 4.641(m, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
工程Ｂ２：ＭＣＨＰの合成
　窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び脱水アセトニトリル（８ｍＬ）を加えた。この溶液に、－２５℃で、塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）を滴下した。２０分後、水を加えて混合物を次の日まで置いた。生成したイミダゾール塩酸塩をろ去し、真空下で濃縮し、粗生成物を白色固体（０．６２４ｇ）として得た。粗生成物をＤＩＡＩＯＮ　ＳＫ１０４Ｈに通し、これを３回繰り返し、黄色いオイル（０．４９７６ｇ、５２％）を得た。さらに、逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を無色の粘稠液（４７．４ｍｇ、１３％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
合成例３．ＭＣＨＰの合成
　窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．２８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えて、氷浴に設置した後、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、脱イオン水（０．２８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。この溶液を濃縮後、減圧乾燥させることで粗生成物を黄色い液体として得た（１Ｈ ＮＭＲ収率：６１％）。粗生成物（０．８４５ｇ）を逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を得た（０．１３９ｇ、４９％）。
合成例４．ＭＣＨＰの合成
工程Ａ４：２－コリニウムメタクリレートクロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミドを水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）に吸着させ、０．１Ｍの塩酸で溶出させた。これを凍結乾燥することにより、標題化合物を得た。
工程Ｂ４：ＭＣＨＰの合成
（１）窒素雰囲気下のへそ付きフラスコにＰ２Ｏ５（２．８９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れ、滴下漏斗に工程Ａ４で得られた２－コリニウムメタクリレートクロリド（２．１８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。前記フラスコに乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。
（２）オイルバスで温度を２５℃に調節しながら、前記フラスコに白色固体溶液を滴下した（１分当たり６～７滴）。滴下後、７０℃で５時間反応を行い、混合物をろ過して液体と固体に分離した。
（３）前記液相にＭｉｌｉ－Ｑ水（１ｍＬ）を滴下し、７０℃で３時間撹拌し、凍結乾燥して粗生成物を得た。
（４）粗生成物をメタノールに溶かし、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下して沈殿物を得る再沈殿操作を３回繰り返し、白色粉末を得た。
（５）得られた白色粉末を少量のアセトニトリルに溶かし、不溶部を濾過により取り除いた後、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下し、標題化合物を得た。
（５’）（５）の別法として、得られた白色粉末をイオン交換水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）に吸着させ、酢酸溶液で溶出することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ=1.899 (s, 3H,CH 3-), 3.148 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.484 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 3.760 (m, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.262 (m, 2H, -CH 2-OP), 4.515 (m, 2H, -O-CH 2-), 5.758, 6.081 (s, 2H, C=CH2)（純度99.97％）
31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=-0.656（純度99.93％）
合成例５．２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルホスフェート（ＭＡＣＨＰ）の合成
工程Ａ５：Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　脱水ジクロロメタンを窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、トリエチルアミン（４２ｍＬ，４１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（１２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にメタクリロイルクロリド（９．７ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で一晩攪拌した。この溶液からトリエチルアミン塩酸塩を除くために濾過し、濾液を濃縮し粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を減圧蒸留（５ｍｍＨｇ，１４０℃）にて精製することで無色の粘稠液として得た。次いで、この粘稠液をシリカクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：２→１００：２５）にて標題化合物を無色粘稠液（８．０５ｇ，４７ｍｍｏｌ，５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=1.53-1.59(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 1.80(s, 3H, CH 3-CH2), 2.11(s, 6H, N(CH 3)2), 2.27-2.30(m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.23-3.29(m, 2H, -NH-CH 2-CH2--CH2-N(CH3)2), 5.16, 5.61 (2s, 2H, C=CH2), 7.82(s, 1H, NH)
工程Ｂ５：２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルジエチルホスフェートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　丸底フラスコに、工程Ａ５で得られたＮ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－２－メチル－２－プロペンアミド（３．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、工程Ａ１で得られたジエチル ２－ブロモエチルホスフェート（６．６９ｇ，２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌと重合禁止剤４－メトキシフェノールを少量加えた。室温で２４時間攪拌後、溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を２０倍量の酢酸エチルでデカンテーションを行い、粘稠液を標題化合物（２．７１ｇ，６．２ｍｍｏｌ，３１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.20-1.23(t, 6H, CH 3-CH2-OP ), 1.82(s, 3H, CH 3-CH2), 1.84-1.88(br, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.08 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.12-3.16(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.35-3.41 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.66-3.68 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 4.01-4.06(m, 4H, PO-CH 2-CH3), 4.35-39 (br, 2H, CH2-CH 2-OP), 5.28, 5.67 (2s, 2H, C=CH2), 8.02(s, 1H, NH)
工程Ｃ５：ＭＡＣＨＰの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　工程Ｂ５で得られた２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルジエチルホスフェート（２．７１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水アセトニトリル（７０ｍＬ）を加えた。この溶液にブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で９時間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を少量の脱水メタノールで溶解し、窒素雰囲気下、脱水アセトンに滴下することにより、標題化合物を得た（２．１１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.85 (s, 3H,CH 3-), 1.86-1.90(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.09 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.24-3.39(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.60-3.63 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.73-3.86 (br, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.23 (br, 2H, -CH 2-OP), 5.33, 5.69 (2s, 2H, C=CH2), 8.07(s, 1H, NH)
［実施例１：双性イオンポリマー］
実施例１－１：ＭＣＨＰホモポリマー
　チューブ型反応器内でＭＣＨＰ（０．１９１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．１ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（０．６８ｍＬ）に溶解し、窒素を３０分間バブリングすることにより脱気し、凍結脱気及び窒素パージの際に系内の酸素を除去した。重合は７０℃で１６時間実施した。得られた生成物を、メタノール及び脱イオン水で１日ずつ、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、凍結乾燥してＭＣＨＰポリマー（０．００２８ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=1.8-2.0 (br, 4H,-CH2-CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 4.31 (br, 2H, -CH2-OP), 4.547 (br, 2H, -O-CH2-)
実施例１－２：ＭＣＨＰ－ＢＭＡ(ブチルメタクリレート)コポリマー
　ＭＣＨＰの代わりに、ＭＣＨＰとＢＭＡを４０：６０のモル比で混合したモノマーを使用した点を除き、実施例１－１と同様に操作し、ＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)）を得た。得られたＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーにおいて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比は、１３：８７である。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=0.959 (br, 3H,CH 3 -CH2-), 1.42 (br, 2H, CH3-CH 2 -CH2-), 1.63 (br, 2H, -CH2-CH 2 -CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 3.97 (br, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -O-), 4.31 (br, 2H, -CH 2 -OP), 4.48 (br, 2H, -O-CH2-)
実施例１－３：ＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー及びＭＣＨＰ－ＤＩ(ジメチルイタコネート)コポリマー
　実施例１－２と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８又は２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー、及びＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)）を製造した。
　具体的には、Ｎ２交換後の枝付きフラスコ内の無水エタノール（８ｍＬ）にＭＣＨＰ（０．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＢＭＡ（２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、温度を７０℃に上昇して２４時間反応させた。得られたコポリマーをメタノールに溶解し、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、エタノールに溶解してヘキサン中で沈殿させて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８あるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
　ＭＣＨＰ０．９ｍｍｏｌ及びＢＭＡ２．１ｍｍｏｌを使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
　ＢＭＡの代わりにＤＩを使用し、無水エタノールの代わりに、脱イオン水：メタノール＝４：６（容積比）の混合液を使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマーを製造した。
1H NMR (500 MHz,methanol-d4): δ= 1.2-1.5 (br, 2H,-C-CH2-C-),3.24 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.62 (br, 3H, -O-CH3), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 4.26 (br, 2H, -CH2-OP), 4.34 (br, 2H, -O-CH2-)
　なお、上記と同様に、コントロールとして、ＢＭＡホモポリマー（ｐ(ＢＭＡ)）、ＭＰＣ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＰＣ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)）、及びＤＩホモポリマー（ｐ(ＤＩ)）を製造した。
［実施例２：フィルム］
　実施例１－１及び１－２で得られたポリマーを用い、０．１ｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。また、実施例１－３で得られたポリマーを用い、４０ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。
［実施例３：ポリマーブラシ（ＳＩ－ＡＴＲＰ）］
　ガラスウエハを１．０ｃｍ×２．０ｃｍ片に切断し、エタノール、水、アセトン、及びエタノールの順に５分ずつ超音波処理することにより洗浄し、酸素プラズマにより１０分間エッチングした。
　(３－トリメトキシシリル)プロピル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート(ＴＳＢＭ)（０．０４５ｍｍｏｌ、０．０１２ｍＬ）を開始剤として使用し、ガラスウエハ上に均質な開始剤単層を得た。
　３ｍｍｏｌの改質剤［ＭＰＣ（東京化成工業社製、商品名「２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン」）、ＭＣＨＰ、又はＭＡＣＨＰ］、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ、臭化銅（Ｉ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）、及び２，２’－ビピリジル（０．３ｍｍｏｌ、０．０４７ｇ）を２００ｍＬのへそ付きフラスコに加え、窒素雰囲気に置換した。これに、溶媒としてのメタノール及び水（メタノール：水＝１：１）、続けてエチル ２－ブロモイソブチレート(ＥＢＩＢ)（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ）を加え、室温で２４時間振盪し、ＭＰＣ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)）、ＭＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)）、及びＭＡＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)）を得た。
試験例１：ラマンスペクトル
　スライドガラス、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ（単に「ＴＳＢＭ」と称する）、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)について、レーザーラマン顕微鏡（Technospex社製、uRaman-532）により、ラマンスペクトルを測定した。結果を図１に示す。
　Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)では、１０９０ｃｍ－１にピークが観測された。当該ピークは、ＭＰＣにおけるＯ－Ｐ－Ｏの対称伸長振動を表す。
　Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)では、９１７ｃｍ－１にピークが観測された。当該ピークは、ＭＣＨＰにおけるＰ－Ｏ－ＨのＰＯ伸長振動を表す。
　なお、ＴＳＢＭの５８２ｃｍ－１は、Ｃ－Ｂｒによるものである。
試験例２：接触角（ＷＣＡ）
　スライドガラス（ＳＧ）、ＴＳＢＭ、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)について、自動接触角計（協和界面科学社製、DMe-201）を用いて、水又はバッファーに対する接触角を次のように測定した。
　水に対する接触角は、５μＬの滴下量のＭｉｌｉ－Ｑ水を用いて室温で測定した。
　バッファーに対する接触角は、下表に示すバッファーを調製し、５μＬの滴下量を用いて室温で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　水に対する接触角の結果を図２に示し、バッファーに対する接触角の結果を図３に示す。
　スライドガラスの静的水接触角は、約４６．３°であるのに対し、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、スライドガラスよりも親水性であり、静的水接触角は、それぞれ、約３７．８°及び２２．７°であった。このことから、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、水性条件で極めて親水性の高い表面となることが分かる。
　バッファーに対する接触角から、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)は、スライドガラス、Ｓｉ－ｐ(ＴＳＢＭ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)に比べて、より親水性であり、種々のｐＨに対してより安定であることが分かる。例えば、ｐＨが３．８から１．０に低下するにつれて、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)は、接触角が大きく変化（上昇）するのに対し、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)は、接触角がほとんど変化しない。
試験例３：タンパク質吸着
　０．１Ｍ、ｐＨ９．０の炭酸ナトリウムバッファーに２ｍｇ／ｍｌのタンパク質（フィブリノーゲン）を含む溶液を調製した。これとは別に、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）を濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した。穏やかにタンパク質溶液を撹拌しながら、タンパク質溶液１ｍＬずつ５０μＬのＦＩＴＣ溶液を加え、５ｍＬのアリコートとした。必要量のＦＩＴＣ溶液を加えた後、４℃の暗所で８時間反応をインキュベートした。ｐＨ７．４のＰＢＳ、透析膜（富士フイルム和光純薬社製、ダイアライシスメンブラン、サイズ２７）を用いて０～５℃で一晩透析を２回行い、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液を得た。また、ｐＨ７．４のＰＢＳの代わりに、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーを使用し、上記と同様に操作し、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液を得た。
ｐＨ７．４でのＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)とＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)との比較
　スライドガラス、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ７．４のＰＢＳで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図４（Ａ）に示し、蛍光強度（タンパク質の吸着量に相当）を図５に示す。
　また、吸着されたタンパク質を７５％アルコールで固定化し、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察した。ＳＥＭの観察写真を図４（Ｂ）に示し、タンパク質の吸着面積を図５に示す。
　スライドガラス上のタンパク質の吸着量は、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)上のタンパク質の吸着量に比べて著しく多い。また、スライドガラス上のタンパク質の吸着面積も、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)上のタンパク質の吸着面積に比べて著しく大きい。Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、タンパク質の吸着量が最も少なく、吸着面積も約５％と低く、生体適合性に優れることが分かる。
ｐＨ２．８でのＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)とＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)との比較
　ガラス（Ｐｌａｎｅ）、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図６に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図７に示す。
ｐ(ＢＭＡ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)との比較
　実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光顕微鏡の観察写真を図８に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図９に示す。
　ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムは、ｐ(ＢＭＡ)フィルムに比べて、タンパク質の吸着量が著しく少なく、タンパク質の吸着面積も小さく、生体適合性に優れることが分かる。
ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)との比較、及びｐ(ＤＩ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)との比較
　実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラス、並びにコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図１０に示す。
　ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムは、ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムに比べて、タンパク質の吸着量及び吸着面積が低減されており、生体適合性に優れることが分かる。また、共重合させる他のモノマーとして、ＢＭＡの代わりに、ＤＩを用いても、タンパク質の吸着量及び吸着面積を低減することができ、生体適合性に優れることが分かる。

Claims (9)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される単位を含み、且つ、前記単位の割合が全モノマー単位に対して９０モル％を超える、ポリマー。
  2. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される単位、及び下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－１６アルキル基であるか、或いは、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－１６アルキル基であり、
    Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ２)－であり、
    Ｑ２は、水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
    で表される単位を含む、ポリマー。
  3. 　式（１）で表される単位と式（２）で表される単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、請求項２に記載のポリマー。
  4. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される単位を含むポリマーを含むフィルム又はシート。
  5. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される単位を含むポリマーを含む生体適合性材料。
  6. 　医療材料の表面被覆材である、請求項５に記載の生体適合性材料。
  7. 　基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、
    　前記複数のポリマー鎖が、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される単位を含むポリマーを含む、ポリマーブラシ。
  8. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される化合物の製造方法であって、
    下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、アルキル基であり、
    Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
    で表される化合物を、下記式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、
    Ｒ７～Ｒ９は、同一又は異なって、アルキル基であり、
    Ｚは、ハロゲン原子である）
    で表される化合物と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させる工程を含む、方法。
  9. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
    Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、１～１２の整数であり、
    ｎは、１～４の整数である］
    で表される化合物の製造方法であって、
    下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
    で表される化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解する工程を含む、方法。
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