WO2021107047A1 - ４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 Download PDF

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WO2021107047A1
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WO
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aminomethyl
group
hydroxymethyl
primary amine
cyclohexanecarboxylic acid
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PCT/JP2020/044097
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Inventor
松下　哲規
高橋　康弘
伸 池田
Original Assignee
株式会社Ｄｎｐファインケミカル
株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton

Definitions

  • the present invention inexpensively and easily synthesizes functional chemicals, in particular, 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid, which is useful as a raw material for producing polyamide, various polymer modifiers, a polymerization reaction raw material, and a pharmaceutical raw material. Regarding new manufacturing methods.
  • 4- (Aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid is produced from p-xylene and its oxidizing compound terephthalic acid through a number of structural conversion steps.
  • a step of oxidizing a methyl group to convert it into a carboxylic acid group or an aldehyde group a step of reducing the aromatic ring to form a cyclohexane ring, and, if necessary, a step of producing a cyclohexane ring.
  • a step of oxidizing a methyl group to convert it into a carboxylic acid group or an aldehyde group a step of reducing the aromatic ring to form a cyclohexane ring
  • a step of producing a cyclohexane ring is generally produced by appropriately combining the steps of converting the produced cis / trans mixture of the cyclohexane ring into a desired geometric isomer (Patent Document 1 and the like).
  • An object of the present invention is to provide an inexpensive method for obtaining 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid.
  • the first invention of the present invention is to obtain 4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid (2) from 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) or a hydrolyzate thereof.
  • the second invention of the present invention is to obtain 4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid (2) from 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) or a hydrolyzate thereof.
  • the third invention of the present invention is a 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (2) from 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) or a hydrolyzate thereof. ) Is produced, and the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) is converted to the primary amine precursor A to form the intermediate (1).
  • 4- (Aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (2) which comprises a step of hydrolyzing the intermediate (1) and substituting the primary amine precursor A of the intermediate (1) with an amino group. It is a manufacturing method.
  • the hydroxy group is converted to a replaceable leaving group X, and then the leaving group X is changed to nitrogen.
  • the hydroxy group in the step of converting the hydroxy group to the primary amine precursor A, the hydroxy group is made into a replaceable leaving group X, and then the leaving group X is azide.
  • the hydroxy group in the step of converting the hydroxy group to the primary amine precursor A, the hydroxy group is made into a replaceable leaving group X, and then the leaving group X is changed to hexa.
  • the step of converting the hydroxy group to the primary amine precursor A sets the hydroxy group as a replaceable leaving group X, and then sets the leaving group X as an imide.
  • the step of decomposing the intermediate (1) is to hydrolyze the intermediate (1) to obtain a mixture of a carboxylic acid derivative and an aminoalcohol derivative.
  • the step of decomposing the 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylate is the 4- (aminomethyl).
  • the carboxylic acid derivative and the amino alcohol are derived from the mixture of the carboxylic acid derivative and the amino alcohol derivative.
  • the hydroxy group in the step of converting the hydroxy group to the primary amine precursor A, the hydroxy group is made into a replaceable leaving group X, and then the leaving group X is made into an alkoxy.
  • the eleventh invention of the present invention is a 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid (1a) which is a hydrolyzate of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1).
  • the method of converting the hydroxy group to a primary amine is a method of converting the hydroxy group into a replaceable leaving group X and then converting the leaving group X into a primary amino group with ammonia, or desorption.
  • the method for converting the hydroxy group to a primary amine is that the hydroxy group is a replaceable leaving group X and then the leaving group X is hexamethylenetetramine.
  • the method of converting the hydroxy group into a primary amine replaces the hydroxy group with a replaceable leaving group X and then replaces the leaving group X with an imide group.
  • the hydroxy group in the method of converting the hydroxy group into a primary amine, is made into a replaceable leaving group X, and then the leaving group X is made into an alkoxycarbonylamino group.
  • trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid (1c) is converted to a replaceable leaving group X and then eliminated.
  • trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid (1c) is designated as a replaceable leaving group X, and then the leaving group is eliminated.
  • trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid (1c) is designated as a replaceable leaving group X, and then the leaving group is used.
  • Trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic which comprises imidizing X and converting it to a primary amine by reacting it with at least one selected from acids, bases, reducing agents, hydrazines or alkylamines. This is a method for producing an acid (2c).
  • 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be produced in large quantities inexpensively and easily. According to the inventions of the 11th to 15th and 16th (A) to 18th (A) of the present invention, it is cheaper than the conventional by-product 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid. Moreover, a large amount of 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be easily supplied.
  • the present invention is a method for producing 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (hereinafter, also simply referred to as "production method").
  • the first production method according to the present invention is a method for producing 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (2) from 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate.
  • the step of decomposing the intermediate body (1) is included.
  • the second production method according to the present invention is a method for producing 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (2) from 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate. Then, the step of converting the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) into the primary amine precursor A to form the intermediate (1), the intermediate (1).
  • 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl-4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate which is a starting material, is used as a modifier for general-purpose polymer materials such as polyester. It is obtained as a by-product in the production of 1,4-cyclohexanedimethanol, which is supplied and used in an extremely large amount and stably.
  • 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (I) in the following reaction formula 3 is 1,4-cyclohexanedimethanol (hereinafter referred to as CHDM, the following reaction formula 3).
  • (III)) can be obtained as a by-product when it is hydrolyzed to obtain 4-hydroxymethylcyclohexanecarboxylic acid and CHDM, and the specific production method thereof is described in Japanese Patent No. 5372258. It is disclosed.
  • one molecule of 4- (hydroxymethyl) 4- (hydroxymethyl) takes advantage of the characteristic of having two disubstituted cyclohexane rings in 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate.
  • Cyclohexylmethyl 4'-(Hydroxymethyl) cyclohexane From a disubstituted cyclohexane compound with different substituents obtained by substituting the hydroxy groups at both ends with an amino group derivative and then decomposing it, it is cheap, convenient and efficient.
  • 4- (Aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid 2 molecules can be produced by the above method.
  • the first production method according to the present invention is 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) to 4- (amino).
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) is used as a primary amine precursor A. Includes the step of converting to intermediate (1).
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl-4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate is converted into a halogen or an alkylsulfonyloxy.
  • a substitutable leaving group X such as arylsulfonyloxy or tosyl group
  • a reaction of substituting the substitutable leaving group X with a primary amine precursor A to which a nitrogen atom is bonded can be mentioned.
  • a reduction reaction following azidation examples thereof include a decomposition reaction following imidization, a decomposition reaction after substitution with hexamethylenetetramine, and a decomposition reaction after substitution with an alkoxycarbonylamino group.
  • Substitutable leaving group X means that the leaving group X is substitutable by a substituent.
  • the leaving group X is not particularly limited as long as it can be substituted by a substituent. Specifically, it represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group.
  • the halogen atom means an element belonging to Group 7 in the periodic table, and for example, at least one selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine is preferably used.
  • the method for substituting the hydroxy group with a halogen atom include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, carbon tetrachloride / triphenylphosphine, and tetrabromide. Examples include carbon / triphenylphosphine.
  • the alkyl is the alkyl sulfonyloxy groups include, but are not limited to, include alkyl C 1 ⁇ C 20, is selected from methyl Among them, ethyl, or linear or branched alkyl group of C 3 ⁇ C 8 Those having at least one group are preferably used.
  • the aryl in the arylsulfonyloxy include, but are not limited to, aryl C 6 ⁇ 10 and the like. Among them, phenyl and toluyl groups are preferably used.
  • a hydroxy group with a replaceable leaving group X such as halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or tosyl group
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • a solvent such as acetonitrile
  • sulfonic acid chloride such as thionyl chloride, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride (tosyllolide).
  • the solvent used may be a polar aprotic solvent or a mixture of a plurality of polar aprotic solvents, and is industrially available.
  • an organic base or an inorganic base can be used as the base.
  • examples thereof include alkali metal alcoholates such as pyridine, triethylamine, tertiary butoxypotassium, tertiary butoxysodium, ethoxysodium and methoxysodium, and metal hydrogen compounds such as sodium hydride.
  • pyridine and triethylamine are preferably used.
  • the halogen ion include fluorine ion (F ⁇ ), iodide ion (I ⁇ ), bromine ion (Br ⁇ ), and chloride ion (Cl ⁇ ), and iodide ion is preferable.
  • the compound containing a halogen ion NaI, NaBr, NaCl, KI, KBr, KCl, CuI 2 , MgI 2 and the like are preferably used.
  • the substitution of the sulfonyloxy group by the ion of the halogen atom is preferably performed in the presence of a polar organic solvent, and the polar organic solvent that can be used at this time is not particularly limited, but for example, acetone, tetrahydrofuran, or dioxane. , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and acetonitrile are preferably used.
  • the "primary amine precursor A" is not particularly limited as long as it contains a nitrogen atom that can be finally converted into a primary amine.
  • the primary amine precursor A includes an azide group.
  • examples thereof include an imide group, a hexamethylenetetramine group and an alkoxycarbonylamino group.
  • the imide group include a succinimide group, a maleimide group, and a phthalimide group.
  • those obtained by converting the leaving group X into a secondary amine, a tertiary amine or the like can also be mentioned.
  • a substitutable elimination group X such as halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or tosyl group
  • a solvent such as acetonitrile or a solvent
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • a method of reacting with a sulfonic acid chloride such as thionyl chloride, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, or p-toluenesulfonic acid chloride (tosyllolide)
  • the solvent used may be a polar aprotic solvent or a mixture of a plurality of polar aprotic solvents, and is industrially available.
  • Examples of the polar aprotic solvent include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, etc., and mixtures thereof.
  • Examples of the solvent include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and mixtures thereof.
  • acetonitrile is preferably used.
  • an organic base or an inorganic base can be used as the base.
  • examples thereof include alkali metal alcoholates such as pyridine, triethylamine, tertiary butoxypotassium, tertiary butoxysodium, ethoxysodium and methoxysodium, and metal hydrogen compounds such as sodium hydride.
  • pyridine and triethylamine are preferably used.
  • a method for converting the replaceable leaving group X to the primary amine precursor A a method of substituting the replaceable leaving group X with an azide, an imide, a hexamethylenetetramine, or an alkoxycarbonylamino group, or a substitutable method is possible.
  • a method of substituting the leaving group X with a secondary amine or a tertiary amine can be mentioned.
  • the substitutable leaving group X to an azide group for example, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as acetonitrile or in the presence of no solvent. It is reacted with a sulfonic acid chloride such as p-toluenesulfonic acid chloride (tosilk chloride) to obtain a sulfonic acid ester.
  • a sulfonic acid chloride such as p-toluenesulfonic acid chloride (tosilk chloride)
  • an appropriate azide compound containing, but not limited to, a metal azide such as sodium azide, lithium azide, zinc azide, tributyltin azide, aluminum azide, and trialkylsilyl azide can be mentioned.
  • the solvent used in the azide method for example, a branched or linear alcohol-based solvent such as C 1 to C 4 alcohol having a number of carbon atoms C 1 to C 4 such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, and an aroma such as toluene and xylene.
  • Group hydrocarbon solvents, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, non-N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Examples thereof include protonic polar solvents, and examples thereof include mixtures thereof.
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) can be substituted.
  • a method of reacting the imide in an aprotonic solvent or without using a solvent after substitution with the group X can be mentioned.
  • aprotic solvent examples include amides, sulfoxides, alcohol ethers, nitriles and the like, and mixtures thereof.
  • specific solvents include aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, branching of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • Alcohol-based solvents such as linear C 1 to C 4 alcohols, cyclopentylmethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like can be mentioned, and mixtures thereof can be mentioned.
  • dimethylformamide is preferably used.
  • succinimide, maleimide or phthalimide can be used, and as the succinimide, maleimide or phthalimide, it may have a succinimide, maleimide or phthalimide skeleton, for example, phthalimide or 4,5-dichlorophthalimide. , 4-Nitrophthalimide, 3-acetyloxysuccinimide, tetramethylsuccinimide, hexahydrophthalimide, maleinimide, 2,3-dimethylmaleinimide succinimide derivative, maleinimide derivative, phthalimide derivative.
  • succinimide, maleimide, and phthalimide also include salt forms such as sodium salt and potassium salt.
  • a potassium salt of phthalimide is preferably used from the viewpoint of reactivity.
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid is replaced with a halogen atom.
  • the replacement method include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, carbon tetrachloride / triphenylphosphine, and carbon tetrabromide / triphenylphosphine. And so on.
  • halogen atom a method of reacting with hexamethylenetetramine in a polar solvent or without using a solvent can be mentioned.
  • iodine is preferably used from the viewpoint of reactivity in the substitution reaction with hexamethylenetetramine.
  • the substituent is other than iodine, it may be replaced with chlorine, bromine, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group with sodium iodide or the like.
  • the polar solvent is not particularly limited as long as it is inert in the reaction of the present invention, for example, a halogen-based solvent such as chloroform or methylene chloride, an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, for example diethyl.
  • a halogen-based solvent such as chloroform or methylene chloride
  • an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, for example diethyl.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile
  • aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylacetamide, water and the like. It can be used alone or as a mixed solvent.
  • Alcohol-based solvent or water is preferable, and halogen-based
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) is replaced with a halogen atom. ..
  • the replacement method include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, carbon tetrachloride / triphenylphosphine, and carbon tetrabromide / triphenylphosphine. And so on.
  • a method of reacting with an alkali cyanate and an alcohol in a polar aprotic solvent after substitution with a halogen atom can be mentioned.
  • the halogen atom bromine and iodine are preferably used from the viewpoint of reactivity in the substitution reaction with alkali cyanate and alcohol.
  • the substituent is chlorine, it may be replaced with bromine or iodine with potassium bromide, sodium iodide or the like.
  • the alkali cyanate include sodium cyanate, potassium cyanate and the like.
  • the alcohol is not particularly limited as long as it is an alcohol having a monovalent, divalent or trivalent hydrocarbon group, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, and benzyl alcohol. Of these, methanol is preferably used.
  • Polar aprotic solvents include, for example, amides, sulfoxides, ethers, nitriles and the like, and mixtures thereof.
  • the solvent examples include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and mixtures thereof. Can be mentioned. Of these, N, N-dimethylformamide is preferably used.
  • Step ⁇ 1-2> In the first production method of the present invention, the step of decomposing the intermediate (1) is included.
  • Examples of the step of decomposing the intermediate (1) include a method of hydrolysis or catalytic hydrogenolysis.
  • a method of hydrolysis is preferably mentioned, and as a method of hydrolysis, a method of hydrolysis in a basic solution or a method of hydrolysis in an acidic solution can be preferably used.
  • the basic solution is not particularly limited, and examples thereof include hydroxides such as alkali metals and alkaline earth metals, ammonia, and amines.
  • Examples of the alkali metal include sodium hydroxide or potassium hydroxide, and examples of the alkaline earth metal include calcium hydroxide.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferable because of its availability and ease of handling. Can be used for.
  • the acid is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, a solution containing hydrochloric acid can be preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferably carried out in the range of 0 ° C. or higher and 100 ° C. or lower, and the reaction time is preferably 1 hour or longer and 48 hours or lower. As a result, the hydrolysis reaction can be carried out in high yield.
  • the step of decomposing the intermediate (1) further includes a step of converting the primary amine precursor into a primary amine.
  • a method for converting a primary amine precursor into a primary amine a reduction reaction of a secondary amino group or a tertiary amino group, a reduction reaction of an azide group, a decomposition reaction of an imide group, or a method substituted with hexamethylenetetramine is used.
  • a method of performing a decomposition reaction or the like can be mentioned.
  • Any reduction method is used as the method for reduction after secondary amination or tertiary amination.
  • hydrogen decomposition and hydrogen using palladium carbon (hereinafter, also simply referred to as “Pd / C”) as a catalyst. It can be converted to a primary amine by reducing it with a reducing agent such as sodium boron borohydride or lithium aluminum hydride.
  • Any reduction method is used as the method of reduction after azide formation.
  • a method of reduction using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, platinum carbon, Pd / C, etc.
  • a catalytic hydrogen reduction method using the reduction catalyst of No. 1 can be mentioned.
  • Reactions that decompose after imidization include hydrolysis under basic conditions using bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate, or acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • hydrolyzing under acid conditions using.
  • a method using a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a method using hydrazine such as hydrazine, methylhydrazine and phenylhydrazine
  • alkylamines such as methylamine, ethylamine and ethanolamine are required. It can be used according to.
  • the decomposition reaction after substitution with hexamethylenetetramine may be carried out under acidic conditions, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, hydrochloric acid is particularly preferably used.
  • the decomposition reaction after substitution with an alkoxycarbonylamino group may be carried out under acidic conditions, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, hydrochloric acid is particularly preferably used.
  • the step of decomposing the intermediate (1) includes obtaining a mixture of a carboxylic acid derivative and an aminoalcohol derivative by hydrolyzing the intermediate (1).
  • the "carboxylic acid derivative” means the compound represented by the following Chemical Acid 4.
  • Amino alcohol derivative means a compound represented by the following Chemical formula 5.
  • the “mixture” refers to a mixture containing a carboxylic acid derivative and an amino alcohol derivative.
  • the mixture may contain starting materials and reaction by-products other than the carboxylic acid derivative and the amino alcohol derivative.
  • the carboxylic acid derivative 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be obtained by changing the primary amine precursor A to a primary amine.
  • the amino alcohol derivative has an asymmetric disubstituted group, and if this hydroxymethyl group is converted to a carboxylic acid, the conventional cyclohexanedimethanol (hereinafter, also referred to as CHDM) can be converted to 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic.
  • a secondary amino group or a tertiary amino is used as a step of converting the primary amine precursor into a primary amine.
  • Examples thereof include a group reduction reaction, an azido group reduction reaction, an azido group decomposition reaction, and a method of performing a decomposition reaction of a derivative substituted with hexamethylenetetramine.
  • the method used when the step of decomposing the intermediate (1) further includes the step of converting the primary amine precursor into the primary amine can be used.
  • the step of decomposing the intermediate (1) further includes a step of converting the hydroxy group of the amino alcohol derivative into a carboxy group.
  • a carboxylic acid derivative can be obtained by converting the hydroxy group of the obtained amino alcohol derivative into a carboxy group. Even if the step of converting the hydroxy group of the amino alcohol derivative to the carboxy group is performed in the state of a mixture of the carboxylic acid derivative and the amino alcohol derivative, the carboxylic acid derivative or the amino alcohol derivative is isolated or the carboxylic acid derivative and the amino alcohol are isolated. After separating into a derivative, the hydroxy group of the aminoalcohol derivative may be converted into a carboxy group.
  • isolation means taking out one component from the mixture
  • separation means taking out one or more components from the mixture
  • a conventionally known method such as solvent extraction, recrystallization, or chromatographic separation can be used.
  • a method of solvent extraction and recrystallization is preferably used because of its simplicity of operation.
  • Examples of the solvent extraction method include extraction with an aqueous solvent and an organic solvent.
  • the aqueous solvent includes not only water but also an alcohol solvent that is compatible with water.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that is immiscible with water.
  • examples of the organic solvent include toluene and ether. Of these, toluene is preferably used.
  • the crude crystals are dissolved in a solvent, and the difference in solubility between the target compound and impurities due to temperature or the like is used, the solubility is reduced by concentrating the solution, adding another solvent, or the like.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent in which the target crude crystal is dissolved.
  • examples of the solvent include water and acetone. Among them, water, acetone, a water-acetone mixed solvent and the like are preferably used.
  • Oxidation can be performed using an oxidizing agent, and as the oxidizing agent, hydrogen peroxide, potassium permanganate (hereinafter referred to as TEMPO4), 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl-free radical. Examples thereof include (hereinafter, also simply referred to as “TEMPO”) and its analogs, Jones reagents, PDC in DMF, and ruthenium tetroxide (RuO4).
  • TEMPO potassium permanganate
  • RuO4 ruthenium tetroxide
  • a method of oxidizing using hydrogen peroxide, KMnO4, TEMPO or an analog thereof is preferable, and hydrogen peroxide, TEMPO or an analog thereof is particularly preferably used from the viewpoint of safety.
  • Oxidation by KMnO 4 occurs when an alkaline aqueous solution of KMnO 4 is added to an amino alcohol derivative solution or suspension. The solution or suspension is stirred until oxidation is complete. In order for this reaction to react efficiently, the amino alcohol derivative needs to be dissolved, at least in part. Therefore, the reaction can be allowed to proceed by adding an organic co-solvent such as dioxane, pyridine, acetone or t-BuOH. This oxidation is generally carried out under strongly alkaline conditions of 1N sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Oxidation with hydrogen peroxide is preferably reacted with the presence of tungsten acids and a phase transfer catalyst, and the amount of hydrogen peroxide used is usually 1.5 to 5 mol times, preferably 2.0 times that of the amino alcohol derivative. Oxidizes to carboxylic acid in the range of ⁇ 2.7 mol times.
  • the concentration of hydrogen peroxide is not particularly limited, and a commercially available 30% aqueous solution is sufficient, but it may be diluted and used.
  • tungstic acids include alkali tungstic acid such as sodium tungstate dihydrate and potassium tungstate dihydrate, ammon tungstic acid, tungsten trioxide, tungsten trisulfide, tungsten hexachloride, and phosphotungstic acid. However, alkali tungstate such as sodium tungstate dihydrate and potassium tungstate dihydrate is preferable.
  • quaternary ammonium hydrogensulfate for example, tetrabutylammonium sulfate, benzyltrimethylammonium sulfate, benzyltriethylammonium sulfate, lauryltrimethylammonium sulfate, stearyltrimethylammonium sulfate, methyltrioctylammonium sulfate
  • hydrogen ethyltrioctylammonium sulfate hydrogen, and quaternary ammonium halide
  • quaternary ammonium halide having chloride or bromide is preferable, and for example, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, etc.
  • the reaction is usually carried out in the range of 30 to 130 ° C., and may be carried out without a solvent, or in an aqueous solvent or an organic solvent.
  • organic solvent include ether solvents such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran and jiglime, ester solvents such as ethyl acetate, and tertiary alcohol solvents such as tert-butanol, such as acetonitrile and propio.
  • Nitrile-based solvents such as nitriles, such as aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and ethylbenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylformamide. , 1-Methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and other amide solvents and the like.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and ethylbenzene
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylformamide.
  • 1-Methyl-2-pyrrolidone N, N-dimethylacetamide and other amide solvents and the like.
  • TEMPO and its analogs may be chain-like, but cyclic nitroxide radicals are preferable.
  • Cooxidants used with TEMPO and its relatives include hypochlorous acid salts (sodium hypochlorous acid, etc.) and chlorates (sodium chlorite, etc.), as well as hydrogen peroxide, iodine, and N-chlorosulfurate.
  • Acidimide N-bromosuccinimide, persulfates (sodium persulfate, etc.), chloramine B, chloramine T, peracids, N, N-dibromobenzenesulfonamide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-Dichloro-5,5-dimethylhydantoin, dichloramine B, dichloramine T, sodium dichloroisosianulate, t-butylhypochlorite, iodosobenzenes (PhI (OAc) 2, etc.), oxone, trichloroisosianulic acid, etc.
  • hypochlorous acid salts chlorites, hydrogen peroxide, iodine, N-chlorosuccinate imide, and N-bromosuccinate imide are more preferable, and hypochlorous acid salts, from the viewpoint of safety and cost,
  • the chlorites alone or in combination are most preferably used.
  • the reaction solvent is most preferably a two-phase system of water and an organic solvent
  • the halogen-based solvent (dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.) is preferably used as the organic solvent.
  • the organic solvent examples thereof include toluene, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like.
  • salts in order to control the pH at the time of reaction to pH 7-9.
  • these salts those having a buffering action are preferable, and those having a buffering action can be used, but in addition to sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate, borates, phosphates and the like are also used. Preferably, these can be appropriately mixed and used.
  • KBr, phase transfer catalyst and the like can be used.
  • the isolation or separation of the amino alcohol derivative and / or the carboxylic acid derivative from the mixture obtained by hydrolyzing the intermediate (1) has been described, but in the first production method of the present invention, it has been described.
  • the step of hydrolyzing the intermediate (1) the step of isolating the amino alcohol derivative or the carboxylic acid derivative, or after isolating the amino alcohol derivative, the hydroxy group of the amino alcohol derivative is converted into a carboxy group. It may have a step to carry out.
  • the first production method of the present invention is one pot without separating the mixture of the carboxylic acid derivative and the amino alcohol derivative obtained by hydrolyzing the intermediate (1) into the carboxylic acid derivative and the amino alcohol derivative.
  • the hydroxy group of the aminoalcohol derivative contained in the mixture may be converted into a carboxy group.
  • the second production method according to the present invention comprises 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl 4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (1) to 4- (amino).
  • the primary amine precursor A of the intermediate (1) is replaced with an amino group to 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(aminomethyl).
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl-4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate can be converted to halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or the like.
  • a substitutable leaving group X such as a tosyl group
  • a reaction of substituting the substitutable leaving group X with a primary amine precursor A to which a nitrogen atom is bonded can be mentioned.
  • the specific method is the same as the method described in step ⁇ 1-1>.
  • a method for converting a replaceable leaving group X to a primary amine precursor A a method of substituting the replaceable leaving group X with azide, imide, or hexamethylenetetramine, or a method of substituting a replaceable leaving group X is used. Examples thereof include a method of substituting with a secondary amine or a tertiary amine. The specific method is the same as the method described in step ⁇ 1-1>.
  • the primary amine precursor A of the intermediate (1) is replaced with an amino group to 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(. Aminomethyl) Includes the step of obtaining cyclohexanecarboxylate.
  • a method of substituting the primary amine precursor A of the intermediate (1) with an amino group a method of reducing an azide group, a decomposition reaction of an imide group, a decomposition reaction of a substance substituted with hexamethylenetetramine, or the like is performed. Can be used.
  • the method used when the step of decomposing the intermediate (1) of the step ⁇ 1-2> further includes the step of converting the primary amine precursor into the primary amine is used. it can.
  • -About step ⁇ 2-3> Includes a step of decomposing 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylate.
  • Examples of the method for decomposing 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylate include hydrolysis and catalytic hydrogenolysis.
  • a method of hydrolysis is preferably mentioned, and as a method of hydrolysis, a method of hydrolysis in a basic solution or a method of hydrolysis in an acidic solution can be preferably used.
  • a method such as hydrolysis used in the step of decomposing the intermediate (1) in step ⁇ 1-2> can be used.
  • 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be obtained by hydrolyzing 4- (aminomethyl) cyclohexylmethyl 4'-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylate.
  • a trans isomer is produced by isomerizing a cis / trans mixture of 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid to a trans isomer, or 4- (hydroxymethyl) is produced. ) It is also possible to obtain a cis / trans mixture of cyclohexanecarboxylic acid by separating only the trans form by column chromatography. Examples of the method for isomerizing a cis / trans mixture to a trans form include Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-263336, Japanese Patent Publication No. 41-14830, Japanese Patent Publication No. 42-23018, Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-3867, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 41-14830. The method described in Japanese Patent Publication No. 54-7784 can also be used.
  • the production method according to the present invention is a method including converting the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid to a primary amine.
  • the starting material 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid is 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl-4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (CAS No. 1278692-42-9).
  • (I) of the following reaction formula 6 can be easily and inexpensively obtained ((II) of the following reaction formula 6).
  • a specific manufacturing method thereof is disclosed in Japanese Patent No. 5372258.
  • the 4- (hydroxymethyl) cyclohexylmethyl-4'-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate is stably supplied and used as a modifier for general-purpose polymer materials such as polyester 1, It is obtained as a by-product in the production of 4-cyclohexanedimethanol ((III) of Reaction Formula 6 below).
  • the production method according to the present invention includes converting the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid to a primary amine.
  • the hydroxy group can be substituted with a halogen, an alkylsulfonyloxy, an arylsulfonyloxy, a tosyl group or the like.
  • the reaction of amifying with ammonia the substitutable leaving group X is replaced with a primary amine precursor A to which a nitrogen atom is bonded, and the primary amine precursor A is replaced with a primary amine.
  • a reaction of substituting the replaceable leaving group X with a primary amine precursor A to which a nitrogen atom is bonded and converting the primary amine precursor A into a primary amine a reduction reaction following azidation
  • Examples thereof include a decomposition reaction following imidization, a decomposition reaction after substitution with hexamethylenetetramine, and a decomposition reaction after substitution with an alkoxycarbonylamino group.
  • “Substitutable leaving group X” means that the leaving group X is substitutable by a substituent.
  • the leaving group X is not particularly limited as long as it can be substituted with a substituent, and examples thereof include halogen, alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy.
  • halogen as used herein means an element belonging to Group 17 in the periodic table, and for example, at least one selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine is preferably used.
  • the alkyl in the "alkylsulfonyloxy” is not particularly limited, alkyl of C 1 ⁇ C 20 and the like.
  • Methyl Among them, ethyl, or those having at least one group selected from linear or branched alkyl group of C 3 ⁇ C 8 are preferably used.
  • the aryl in "arylsulfonyloxy" is not particularly limited, and examples thereof include C 6 to 10 aryl. Among them, phenyl is preferably used.
  • the "primary amine precursor A" is not particularly limited as long as it contains a nitrogen atom that can be finally converted into a primary amine.
  • the primary amine precursor A includes an azide group. Examples thereof include a succinimide group, a maleinimide group, a phthalimide group, a hexamethylenetetramine group, an alkoxycarbonylamino group and the like.
  • the thing which converted the leaving group X into a secondary amine, a tertiary amine and the like can also be mentioned.
  • a substitutable elimination group X such as halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or tosyl group
  • a solvent such as acetonitrile or a solvent
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • a method of reacting with a sulfonic acid chloride such as thionyl chloride, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, or p-toluenesulfonic acid chloride (tosyllolide)
  • the solvent used may be a polar aprotic solvent or a mixture of a plurality of polar aprotic solvents, and is industrially available.
  • Examples of the polar aprotic solvent include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, etc., and mixtures thereof.
  • Examples of the solvent include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and mixtures thereof.
  • acetonitrile is preferably used.
  • an organic base or an inorganic base can be used as the base.
  • examples thereof include alkali metal alcoholates such as pyridine, triethylamine, tertiary butoxypotassium, tertiary butoxysodium, ethoxysodium and methoxysodium, and metal hydrogen compounds such as sodium hydride.
  • pyridine and triethylamine are preferably used.
  • ammonia gas may be used or liquid ammonia may be used. Further, aqueous ammonia may be used, or an organic solvent solution of ammonia dissolved in an organic solvent capable of dissolving ammonia such as methanol may be used.
  • the reaction temperature is usually 15 to 100 ° C, preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction pressure is not particularly limited, but is usually carried out under normal pressure conditions or pressurized conditions.
  • the reaction in order to prevent the outflow of ammonia to the outside of the reaction system, the reaction may be carried out in a sealed manner, and a pressure-resistant container is preferable, but the reactor is not limited thereto.
  • the reaction may be carried out without a solvent, but it is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inactive in the reaction of the present invention, and is, for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, and an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene, eg, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane and cyclohexane, and ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, such as acetonitrile and propionitrile.
  • aprotonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylacetamide, water and the like, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • Alcohol-based solvent or water is preferable, and water is more preferably used.
  • a method of substituting the replaceable leaving group X with the primary amine precursor A a method of substituting the replaceable leaving group X with an azide, an imide, a hexamethylenetetramine, or an alkoxycarbonylamino group, or a substitutable method is possible.
  • a method of changing the leaving group X to a secondary amine or a tertiary amine can be mentioned.
  • the primary amine is reduced by hydrocracking using palladium carbon or the like as a catalyst, or using a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride. Can be.
  • an azide group for example, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as acetonitrile or in the presence of no solvent.
  • a base such as triethylamine
  • a solvent such as acetonitrile or in the presence of no solvent.
  • examples thereof include a method of reacting with a sulfonic acid chloride such as p-toluenesulfonic acid chloride (tosilchloride) to obtain a monosulfonic acid ester, and then reacting with sodium azide, lithium azide and the like.
  • examples of the solvent used in the method for azidation include relatively low-polarity solvents such as acetonitrile, dichloromethane, and chloroform, and mixtures thereof. Among them, acetonitrile is preferably used.
  • any reducing method is used.
  • a method for reducing using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or triphenylphosphine.
  • Platinum carbon catalytic hydrogen reduction method using a reduction catalyst such as palladium carbon.
  • an aprotonic solvent is used as a method for imidizing the substitutable leaving group X.
  • an aprotonic solvent is used as a method for imidizing the substitutable leaving group X.
  • Examples thereof include a method of reacting the imide with or without using a solvent.
  • aprotic solvent examples include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, etc., and mixtures thereof.
  • specific solvents include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like. Examples include mixtures. In particular, dimethylformamide is preferably used.
  • succinimide, maleimide, phthalimide or the like can be used, and the succinimide, maleimide or phthalimide may have a succinimide, maleimide or phthalimide skeleton, and is a succinimide derivative, a maleimide derivative, a phthalimide derivative. Is included.
  • succinimide, maleimide, and phthalimide also include salt forms such as sodium salt and potassium salt.
  • a potassium salt of phthalimide is preferably used from the viewpoint of reactivity.
  • Reactions that decompose after imidization include hydrolysis under basic conditions using bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate, or acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • hydrolyzing under acid conditions using.
  • a method of reducing with a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a method using hydrazine such as hydrazine, methylhydrazine or phenylhydrazine
  • an alkylamine such as methylamine, ethylamine or ethanolamine
  • hexamethylenetetramine is used in or without a polar solvent.
  • halogen iodine is preferably used from the viewpoint of reactivity in the substitution reaction with hexamethylenetetramine.
  • substituent is chlorine, chlorine may be replaced with sodium iodide or the like.
  • the polar solvent is not particularly limited as long as it is inert in the reaction of the present invention, and is, for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, and an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol
  • an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • Alcohol-based solvent or water is preferable, and alcohol-based solvent is more preferably used.
  • the decomposition reaction after replacement with hexamethylenetetramine may be carried out under acidic conditions, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, hydrochloric acid is particularly preferably used.
  • the replacement method include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, carbon tetrachloride / triphenylphosphine, and carbon tetrabromide / triphenylphosphine. And so on.
  • a method of reacting with an alkali cyanate and an alcohol in a polar aprotic solvent after substitution with a halogen atom can be mentioned.
  • the halogen atom bromine and iodine are preferably used from the viewpoint of reactivity in the substitution reaction with alkali cyanate and alcohol.
  • the substituent is chlorine, it may be replaced with bromine or iodine with potassium bromide, sodium iodide or the like.
  • the alkali cyanate include sodium cyanate, potassium cyanate and the like.
  • the alcohol is not particularly limited as long as it is an alcohol having a monovalent, divalent or trivalent hydrocarbon group, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, and benzyl alcohol. Of these, methanol is preferably used.
  • Polar aprotic solvents include, for example, amides, sulfoxides, ethers, nitriles and the like, and mixtures thereof.
  • the solvent examples include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and mixtures thereof. Can be mentioned. Of these, N, N-dimethylformamide is preferably used.
  • the decomposition reaction after substitution with an alkoxycarbonylamino group may be carried out under acidic conditions, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, hydrochloric acid is particularly preferably used.
  • the production method of the present invention may include a step of converting an esterified product as a starting material or an esterified product during production into a carboxylic acid, if necessary.
  • Examples of the method of converting the ester into a carboxylic acid include a method of hydrolysis and catalytic hydrogen decomposition.
  • As the method of hydrolysis preferably, a method of hydrolysis in a basic solution or a method of hydrolysis in an acidic solution can be used.
  • the basic solution is not particularly limited, and examples thereof include hydroxides such as alkali metals and alkaline earth metals, ammonia, and amines.
  • Examples of the alkali metal include sodium hydroxide or potassium hydroxide, and examples of the alkaline earth metal include calcium hydroxide.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferable because of its availability and ease of handling. Can be used for.
  • the acid is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and formic acid. Among them, a solution containing hydrochloric acid can be preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferably carried out in the range of 0 ° C. or higher and 100 ° C. or lower, and the reaction time is preferably 1 hour or longer and 48 hours or lower. As a result, the hydrolysis reaction can be carried out in high yield.
  • a trans form can be used as the 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid, and as the trans form, a cis / trans mixture of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid is used as the trans form. It is also possible to produce a trans form by isomerization, or to obtain a cis / trans mixture of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid by separating only the trans form by column chromatography. As a method for isomerizing a cis / trans mixture to a trans form, for example, the method described in JP-A-2009-263336 can be used.
  • s means a single line
  • d means a double line
  • m means a multiple line.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added to bring the pH to 4 or less, and the mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate. Further, the aqueous layer was extracted with 100 ml of ethyl acetate, combined with the above ethyl acetate layer, and washed with saturated aqueous sodium chloride solution. , Dry with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 7.2 g of an ester hydrolysis mixture, 4- (phthalimide) methylcyclohexanecarboxylic acid and 4- (phthalimide) methylcyclohexanol.
  • reaction mixture is heated and stirred at 35-40 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture is then allowed to cool to room temperature.
  • 150 ml of water is added, and the pH is adjusted to 8.0 with 2N sodium hydroxide.
  • the mixture is cooled under ice-cooling, an aqueous sodium sulfite solution is added to decompose excess sodium chlorite and sodium hypochlorite, and the reaction is stopped.
  • the reaction mixture is returned to room temperature, 2N hydrochloric acid is added to acidify the reaction mixture to pH 2 to 4, and the mixture is stirred at room temperature to precipitate crystals.
  • the toluene layer is washed with 100 ml of water and 10 ml of 25% sodium hydroxide.
  • the toluene layer is washed with saturated aqueous saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3.3 g (12.1 mmol) of 4- (phthalimide) methylcyclohexanemethanol. Yield; 93.8%
  • the aqueous layer obtained by washing with water twice is concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and when 2N hydrochloric acid is further added to make the pH 4 or less, crystals are precipitated.
  • the crude crystals are filtered, washed with water, and dried to obtain 2.6 g (9.05 mmol) of crude crystals of 4- (phthalimide) methylcyclohexanecarboxylic acid. Yield: 74.9%
  • reaction mixture is heated and stirred at 35-40 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture is then allowed to cool to room temperature.
  • 150 ml of water is added, and the pH is adjusted to 8.0 with 2N sodium hydroxide.
  • the mixture is cooled under ice-cooling, an aqueous sodium sulfite solution is added to decompose excess sodium chlorite and sodium hypochlorite, and the reaction is stopped.
  • the reaction mixture is returned to room temperature, 2N hydrochloric acid is added to acidify the reaction mixture to pH 2 to 4, and the mixture is stirred at room temperature to precipitate crystals.
  • reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 5 hours under nitrogen. After allowing to cool, the reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with 100 ml of toluene. Further, the aqueous layer is extracted twice with 100 ml of toluene, combined with the previous toluene layer, washed with a saturated aqueous saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oily crude 4- (azidomethyl) cyclohexyl sill. 16 g (47.8 mmol) of methyl 4'-(azidomethyl) cyclohexanecarboxylate is obtained.
  • the toluene layer is washed with saturated aqueous saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 9.8 g of crude 4-aminomethylcyclohexylsilmethyl 4'-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylate.
  • the mixture is concentrated.
  • 50 ml of methanol and 30 ml of concentrated hydrochloric acid are added, and the mixture is stirred under reflux for 10 hours, allowed to cool, and returned to room temperature.
  • Neutralize with 2N aqueous sodium hydroxide solution add 100 ml of toluene, and extract twice.
  • the insoluble matter is filtered and passed through a weakly acidic ion resin, and the passing liquid is concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from water / acetone to give 5.5 g (35 mmol) of 4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid.
  • Example 4A Synthesis of trans-4-chloromethylcyclohexanecarboxylic acid methyl ester 15 g (87.1 mmol) of the trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester used in Example 2A and 7.7 g of pyridine in a solution of 70 ml of chloroform. (99.3 mmol) is added, and 11.4 g (95.8 mmol) of thionyl chloride is added dropwise to the reaction mixture under ice-water cooling at 5 ° C. or lower. The mixture is stirred under ice-water cooling for 1 hour, then at room temperature for 24 hours, refluxed for another 4 hours, and then allowed to cool.
  • reaction mixture is poured into water and extracted. Further, the aqueous layer is extracted with 100 ml of chloroform, combined with the previous chloroform layer, washed with a saturated aqueous sodium solution solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oily crude trans-4-chloromethylcyclohexanecarboxylic acid. 13.1 g (68.7 mmol) of methyl ester is obtained. 1 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.37 (2HD) 3.65 (3H s)
  • the reaction mixture is cooled with ice water, 10.5 g (103.8 mmol) of triethylamine is added, and then 10 g of isopropanol is added dropwise.
  • the mixture is reacted under ice-water cooling for 0.5 hours, returned to room temperature, and stirred for 24 hours.
  • 300 ml of water is added to the reaction mixture, and 200 ml of ethyl acetate is further added for extraction.
  • the ethyl acetate layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 16.0 g (73.1 mmol) of an oily trans-4-chloromethylcyclohexanecarboxylic acid isopropyl ester. Yield; 77.2%
  • trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (hereinafter, also referred to as tranexamic acid) is obtained. Yield; 65.7%
  • 1H-NMR (D 2 O ) data of the obtained trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid correspond to the data of tranexamic acid 1H-NMR (D 2 O) .
  • reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 5 hours under nitrogen. After allowing to cool, the reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with 100 ml of toluene. Further, the aqueous layer is extracted twice with 100 ml of toluene, combined with the previous toluene layer, washed with a saturated aqueous sodium solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oily crude trans-4- (azide). 14 g (65.6 mmol) of methylcyclohexanecarboxylic acid methyl ester is obtained.
  • the reaction mixture is filtered to remove Pd / C and concentrated under reduced pressure to give 7.5 g of an oily trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester.
  • This can be confirmed as hydrochloride by a conventional method. Melting point: 167-171 ° C., 50 ml of isopropanol is added thereto, then 2N sodium hydroxide is added, and the mixture is refluxed and stirred for 2.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture is filtered through an insoluble material, the filtrate is diluted 3-fold with water, passed through a weakly acidic ion resin and then a weak base ion exchange resin, and the passing liquid is concentrated under reduced pressure.
  • the mixture is concentrated.
  • Add 30 ml of concentrated hydrochloric acid to the reaction product stir at reflux for 4 hours, allow to cool, and return to room temperature.
  • Neutralize with 2N aqueous sodium hydroxide solution add 100 ml of toluene, and extract twice.
  • the insoluble matter is filtered and passed through a weakly acidic ion resin and then a weak base ion exchange resin, and the passing liquid is concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture is allowed to cool, poured into water, and subsequently extracted with 250 ml of toluene.
  • the toluene layer is washed with saturated aqueous sodium solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude trans-4-.
  • 16.5 g of (phthalimide) methylcyclohexanecarboxylic acid isopropyl ester is obtained.
  • reaction mixture is allowed to cool to room temperature, the insoluble material is filtered, the aqueous layer is washed with 100 ml of toluene, the aqueous layer is passed through a weakly acidic ion resin and then a weak base ion exchange resin, and the passing liquid is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is recrystallized from water / acetone to give 6.4 g (40.7 mmol) of trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid.
  • the cis-form / trans-form were 5.3 / 1, 6/1, and 0.9 / 1, respectively, for the products obtained by the reactions of i), ii), and iii). From these experimental results, it was found that the reaction of iii) can be used to isomerize the cis / trans mixture of the cyclohexane ring and convert it to trans-predominantly.
  • Example 11A -Synthesis of 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid from 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid 2 i) Synthesis of methyl-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate Methyl-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate is synthesized in the same manner as in Example 10A i).
  • the hydroxy group of 4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid is replaced with a replaceable leaving group such as halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or tosylation, and then with ammonia.
  • a replaceable leaving group such as halogen, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or tosylation.
  • Mild conditions are obtained by subjecting an amination reaction, a reduction reaction following azide, a decomposition reaction following imidization, a decomposition reaction after substitution with hexamethylenetetramine, or a decomposition reaction after substitution with an alkoxycarbonyl group.
  • 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be obtained, and it is necessary to reduce or use the expensive noble metal catalyst, etc. by reducing the cyclohexane moiety to benzene, as in the past. It disappears. As a result, no special equipment is required. That is, according to the production method of the present invention, 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be produced from an inexpensive raw material.
  • 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid can be produced from an inexpensive raw material, can be synthesized under mild conditions, requires no special equipment, and uses almost no expensive catalyst, so that industrialization is easy. Is. Therefore, it can be usefully applied to the industrial production of tranexamic acid. Therefore, the industrial applicability of the present invention is extremely high.

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Abstract

効率がよく、製造コストが安い４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法を提供すること。　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート又はその加水分解物を原料に用いて合成することにより４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得る。

Description

４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法
　本発明は、機能性化学品、とりわけ、ポリアミド製造原料、種々の高分子改質剤及び重合反応原料や医薬品原料として有用な、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を、安価にかつ簡便に合成する新規な製造方法に関する。
　４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸は、ｐ－キシレンやその酸化化合物のテレフタル酸等を原料として、数多くの構造変換工程を経て製造されている。
　ｐ－キシレンを出発物質とする場合には、メチル基を酸化してカルボン酸基やアルデヒド基に変換する工程と、その芳香環を還元してシクロヘキサン環を生成する工程、さらに、必要な場合には、生成したシクロヘキサン環のシス／トランス混合物を、望みの幾何異性体に変換する工程を適宜組み合わせて製造する方法が一般的である（特許文献１など）。
　これらの方法は、多量の廃棄物を副生し、高価な貴金属触媒を使用し、かつ、強酸又は強アルカリの過激な液性下に高温高圧の条件を必要とするなど、製造費用が嵩みかつ環境影響が大きく、工業的には極めて効率の悪い方法である。
　一方、実験室での合成研究として、上記製造方法の欠点を含まない方法も報告されている。しかし、これらの方法は、工業的使用に適切と言えない触媒や試薬を使用したり、特殊な設備を要するものであったり、そもそも出発原料の入手が困難であったりして、工業的に大量生産する方法としては、実現性が低いものであった（非特許文献１など）。
　また、トランス－１，４－シクロヘキサンジメタノールの一方のヒドロキシ基をアミノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化することを特徴とする４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法も知られている（特許文献２など）。
　しかしながら、この製造方法によってもアミノ化及び酸化の二つの反応の位置選択性が悪く、目的の化合物が高純度に得られないため、結果として、安価な４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得るには限界があった。
　このため、効率がよく、製造コストが安い４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法の開発が望まれていた。
特開昭５８－３２８４８号公報 特許３７６３５９８号公報
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９５８，ｖｏｌ．３，１７５ｐ
　本発明の目的は、安価な４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得る方法を提供することにある。
　上記の課題を解決するため、本発明者が鋭意検討を行ったところ、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート又はその加水分解物を用いて、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造できるという新規の合成経路を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
　（１）本発明の第１の発明は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、及び、前記中間体（１）を分解する工程を含む、下記式１で示す４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　（２）本発明の第２の発明は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換して４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４’－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得る工程、及び、４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４’－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程を含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（３）本発明の第３の発明は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、前記中間体（１）を加水分解し、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換する工程を含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（４）本発明の第４の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘにしたのち、脱離基Ｘを窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに変換する工程である、（１）～（３）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（５）本発明の第５の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアジド基に置換する工程である、（１）～（４）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（６）本発明の第６の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換する工程である、（１）～（４）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（７）本発明の第７の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをイミド基に置換する工程である、（１）～（４）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（８）本発明の第８の発明は、前記中間体（１）を分解する工程が、前記中間体（１）を加水分解することにより、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物を得ることを含む、（１）、（４）～（７）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（８（Ａ））本発明の第８（Ａ）の発明は、前記４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程が、前記４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４’－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解する工程である、（２）記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（９）本発明の第９の発明は、前記アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程をさらに含む、（８）記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（９（Ａ））本発明の第９（Ａ）の発明は、前記中間体（１）を加水分解する工程のあとに、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物中のアミノアルコール誘導体を酸化してカルボン酸誘導体に変換することを含む、（７）記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（９（Ｂ））本発明の第９（Ｂ）の発明は、前記中間体（１）を加水分解する工程のあとに、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物から、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体を分離し、分離したアミノアルコール誘導体を酸化して、カルボン酸誘導体にすることを含む、（７）記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（１０）本発明の第１０の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基に置換する工程である、（１）～（４）のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法である。
　（１１）本発明の第１１の発明は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）の加水分解物である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ａ）のヒドロキシ基を１級アミンに変換することを含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法であって、
　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘにしたのちに、脱離基Ｘをアンモニアで１級アミノ基に変える方法であるか、又は脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換し、当該１級アミン前駆体Ａを１級アミンに変換する方法である、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
　（１２）本発明の第１２の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアジド基に置換し、これを還元して１級アミンに変換する方法である、（１１）に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法である。
　（１３）本発明の第１３の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換し、これを分解して１級アミンに変換する方法である、（１１）に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法である。
　（１４）本発明の第１４の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをイミド基に置換し、酸、塩基、還元剤、ヒドラジン類又はアルキルアミンから選択される少なくとも１つと反応して処理することで１級アミンに変換する方法である、（１１）記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法である。
　（１５）本発明の第１５の発明は、前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基に置換し、これを加水分解することで１級アミンに変換する方法である、（１１）に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法である。
　（１６（Ａ））本発明の第１６（Ａ）の発明は、トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）のヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘにしたのち、脱離基Ｘをアジド基に置換し、これを還元して１級アミンに変換することを含む、トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の製造方法である。
　（１７（Ａ））本発明の第１７（Ａ）の発明は、トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）のヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換し、これを１級アミンに変換することを含む、トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の製造方法である。
　（１８（Ａ））本発明の第１８（Ａ）発明は、トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）のヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをイミド化し、これを酸、塩基、還元剤、ヒドラジン類又はアルキルアミンから選択される少なくとも１つと反応することで１級アミンに変換することを含む、トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の製造方法である。
　本発明の第１～１０の発明によれば、安価かつ簡便に４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を大量に製造することができる。
　本発明の第１１～１５、１６（Ａ）～１８（Ａ）の発明によれば、従来副生物であった４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸から、安価かつ簡便に４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を大量に供給することができる。
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを出発原料として用いる４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法］
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法（以下、単に「製造方法」ともいう）である。
　具体的に、本発明に係る第１の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、及び、中間体（１）を分解する工程を含む。
　また、本発明に係る第２の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換して４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４’－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得る工程、及び、４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４’－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程を含む。
　本発明に係る第１～２の製造方法において、出発原料である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートは、ポリエステル等の汎用高分子材料の改質剤として極めて大量かつ安定的に供給、使用されている１，４－シクロヘキサンジメタノールを製造する際に副生物として得られるものである。
　したがって、本発明に係る第１～２の製造方法において、上述したように従来副生物であった４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを出発原料として用いることで、安価にかつ簡便に４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造できる。
　ここで、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（下記反応式３の（Ｉ）は、１，４－シクロヘキサンジメタノール（以降、ＣＨＤＭと称する、下記反応式３の（ＩＩＩ））を製造する際に副生物として得られる。）を加水分解すれば、４－ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸とＣＨＤＭが得られ、その具体的な製造方法は、特許第５３７２２５８号公報に開示されている。
　この方法で得られるＣＨＤＭを、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造に供する場合には、二つの等価なヒドロキシメチル基をそれぞれ、一方をアミノメチル基に、もう一方をカルボン酸に変換する必要があるが、当然ながら各置換基の反応選択性が低く、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を高収率・高純度で得ることは極めて困難である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
それに対し、本発明によれば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート中に、２置換シクロヘキサン環を２個有する特性を生かし、１分子の４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの両末端のヒドロキシ基をアミノ基誘導体に置換した後に分解して得られる、異なる置換基を有する２置換シクロヘキサン化合物から、安価で簡便で効率的な方法で４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸２分子を製造できる。
＜１＞本発明に係る第１の製造方法について
　本発明に係る第１の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートのヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程＜１－１＞、及び、中間体（１）を分解する工程＜１－２＞を含む。
・工程＜１－１＞について
　本発明に係る第１の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程を含む。
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートのヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する方法としては、具体的には、ヒドロキシ基を、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換したのち、置換可能な脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換する反応があげられる。また、置換可能な脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換し、当該１級アミン前駆体Ａを１級アミンに変換する反応として、アジド化に引き続く還元反応、イミド化に引き続く分解反応、ヘキサメチレンテトラミンに置換した後の分解反応、アルコキシカルボニルアミノ基に置換した後の分解反応などを施す方法などがあげられる。
　「置換可能な脱離基Ｘ」とは、脱離基Ｘが置換基により置換可能なものを意味する。脱離基Ｘは、置換基により置換可能であれば特に限定されない。具体的には、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表す。
　ここで、ハロゲン原子は、周期表において第７族に属する元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される少なくとも一種が好ましく用いられる。ヒドロキシ基をハロゲン原子に置換する方法としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンや四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
　また、アルキルスルホニルオキシ基におけるアルキルは、特に限定されないが、Ｃ１～Ｃ２０のアルキルが挙げられ、その中でもメチル、エチル、又はＣ３～Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル基から選択される少なくとも一つの基を有するものが好ましく用いられる。また、アリールスルホニルオキシにおけるアリールは、特に限定されないが、Ｃ６～１０のアリールがあげられる。その中でもフェニル、トルイル基が好ましく用いられる。ヒドロキシ基をハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換する方法としては、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中又は溶媒を用いないでピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化チオニル、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ－トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させる方法があげられる。なお、用いる溶媒は、極性非プロトン性溶媒又は複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能である。
　塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、第３級ブトキシカリウム、第３級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。特に、ピリジン、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
　脱離基Ｘがアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ基の場合は、ハロゲンイオンと置換反応して、Ｘ＝ハロゲン原子になることができる。ハロゲンイオンとしては、フッ素イオン（Ｆ－）、ヨウ素イオン（Ｉ－）、臭素イオン（Ｂｒ－）、塩素イオン（Ｃｌ－）が挙げられるが、ヨウ素イオンであることが好ましい。ハロゲンイオンを含む化合物としては、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＣｕＩ２、ＭｇＩ２等が好ましく使用される。このようにハロゲン原子のイオンによるスルホニルオキシ基の置換は、極性有機溶媒の存在下で行われることが好ましく、この際使用できる極性有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好ましく使用される。
　また、「１級アミン前駆体Ａ」とは、最終的に１級アミンに変換可能な窒素原子を含むものであれば特に限定されないが、例えば、１級アミン前駆体Ａには、アジド基、イミド基、ヘキサメチレンテトラミン基、アルコキシカルボニルアミノ基等があげられる。また、イミド基としては、スクシンイミド基、マレインイミド基、フタルイミド基があげられる。さらに、脱離基Ｘを２級アミン、３級アミンなどに変換したものもあげられる。
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基をハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換する方法としては、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中又は溶媒を用いないでピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化チオニル、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ－トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させる方法があげられる。なお、用いる溶媒は、極性非プロトン性溶媒又は複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能である。
　極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。特にアセトニトリルが好ましく用いられる。
　塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、第３級ブトキシカリウム、第３級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。特に、ピリジン、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
　置換可能な脱離基Ｘから１級アミン前駆体Ａに変換する方法としては、置換可能な脱離基Ｘをアジド、イミド、又はヘキサメチレンテトラミン、アルコキシカルボニルアミノ基に置換する方法又は置換可能な脱離基Ｘを２級アミン、３級アミンに置換する方法があげられる。
　置換可能な脱離基Ｘをアジド化してアジド基にする方法としては、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中又は溶媒を用いないでトリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ－トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させてスルホン酸エステルとする。次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化亜鉛、アジ化トリブチルスズ、アジ化アルミニウム、トリアルキルシリルアジドなどの金属アジドを含むが限定されない適切なアジド化合物を用いて反応させる方法があげられる。
　ここで、アジド化する方法に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの分枝又は直鎖の炭素数Ｃ１からＣ４アルコールなどのアルコール系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性系溶媒などが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。
　置換可能な脱離基Ｘをイミド化してイミド基にする方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を置換可能な脱離基Ｘに置換後、非プロトン性溶媒中又は溶媒を用いないで、イミドを反応させる方法があげられる。
　非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、アルコールエーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの分岐又は直鎖の炭素数Ｃ１からＣ４アルコールなどのアルコール系溶媒シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。特にジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
　イミドとしてはスクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドなどを用いることができ、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドとしては、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミド骨格を有していればよく、例えば、フタルイミド、４，５－ジクロロフタルイミド、４－ニトロフタルイミド、３－アセチルオキシスクシンイミド、テトラメチルスクシンイミド、ヘキサヒドロフタルイミド、マレインイミド、２，３－ジメチルマレインイミドスクシンイミド誘導体、マレインイミド誘導体、フタルイミド誘導体が含まれる。また、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドにはナトリウム塩、カリウム塩等の塩の形態も包含される。特に反応性の観点からフタルイミドのカリウム塩が好ましく用いられる。
　置換可能な脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換する方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基をハロゲン原子に置換する。その置換する方法としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンや四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。ハロゲン原子に置換後、極性溶媒中又は溶媒を用いないでヘキサメチレンテトラミンと反応させる方法があげられる。ハロゲン原子は、ヘキサメチレンテトラミンとの置換反応における反応性の観点からヨウ素がこのましく用いられる。置換基がヨウ素以外の場合は、ヨウ化ナトリウムなどで塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ基と置換してもよい。
　極性溶媒としては、本発明の反応において不活性なものであれば特に限定されず、例えばクロロホルム、メチレンクロライドなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を挙げることができ、これらの単独もしくは混合溶媒として使用することができる。アルコール系溶媒又は水が好ましく、ハロゲン系溶媒やアルコール系溶媒がより好ましく用いられる。
　置換可能な脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基にする方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基をハロゲン原子に置換する。その置換する方法としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンや四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。ハロゲン原子に置換後、極性非プロトン性溶媒中、シアン酸アルカリ及びアルコールと反応させる方法があげられる。ハロゲン原子は、シアン酸アルカリ及びアルコールとの置換反応における反応性の観点から臭素、ヨウ素が好ましく用いられる。置換基が塩素の場合は、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどで臭素、ヨウ素と置換してもよい。シアン酸アルカリとしては、例えば、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等が挙げられる。アルコールとしては、１価、２価、３価の炭化水素基を有するアルコールであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ-ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。これらの中では、メタノールが好ましく用いられる。極性非プロトン性溶媒としては、例えば、アミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。具体的な溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。これらの中では、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
・工程＜１－２＞について
　本発明の第１の製造方法において、前記中間体（１）を分解する工程を含む。
　中間体（１）を分解する工程としては、加水分解や接触加水素分解する方法があげられる。好ましくは、加水分解する方法があげられ、加水分解する方法としては、好ましくは塩基性溶液中で加水分解する方法又は酸性溶液中で加水分解する方法を用いることができる。塩基性溶液としては、特に限定はされないが、アルカリ金属やアルカリ土類金属などの水酸化物、あるいはアンモニア、アミン類があげられる。アルカリ金属としては例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等、アルカリ土類金属としては例えば水酸化カルシウム等をあげることができ、入手しやすさ、取り扱いの容易さから水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを好適に用いることができる。また、酸としては、特に限定はされないが、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも塩酸を含む溶液が好適に用いることができる。反応温度は、特に限定はされないが、０℃以上１００℃以下の範囲内で行うことが好ましく、反応時間は１時間以上４８時間以下で行うことが好ましい。これにより、加水分解反応を高収率で行うことができる。
　中間体（１）を分解する工程が、１級アミン前駆体を１級アミンに変換する工程をさらに含む。１級アミン前駆体を１級アミンに変換する方法として、２級アミノ基又は３級アミノ基の還元反応、アジド基の還元反応、イミド基の分解反応、あるいは、ヘキサメチレンテトラミンで置換したものに分解反応などを施す方法があげられる。
　２級アミノ化又は３級アミノ化後還元する方法は、任意の還元方法が用いられるが、例えば、パラジウム炭素（以下、単に「Ｐｄ／Ｃ」ともいう）などを触媒とした水素化分解、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤等を用いて還元することにより１級アミンにすることができる。
　アジド化後還元する方法は、任意の還元方法が用いられるが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィンなどの還元剤を用いて還元する方法、白金炭素、Ｐｄ／Ｃなどの還元触媒を用いた接触水素還元法があげられる。
　イミド化後分解する反応としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて塩基条件下で加水分解するか、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸などの酸を用いて酸条件下で加水分解する方法があげられる。あるいは水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いる方法、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジンなどのヒドラジンを用いる方法、及び、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどのアルキルアミンを用いる方法を必要に応じて用いることができる。
　ヘキサメチレンテトラミンで置換した後の分解反応は、酸性条件下であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも特に塩酸が好ましく用いられる。
　アルコキシカルボニルアミノ基で置換した後の分解反応は、酸性条件下であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも特に塩酸が好ましく用いられる。
　中間体（１）を分解する工程が、中間体（１）を加水分解することにより、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物を得ることを含む。
　「カルボン酸誘導体」とは、下記化４で表される化合物を意味するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　「アミノアルコール誘導体」とは、下記化５で表される化合物を意味するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　「混合物」とは、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体を含むものをいい。混合物は、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体以外の出発原料や反応副生物を含んでいてもよい。
　カルボン酸誘導体は、１級アミン前駆体Ａを１級アミンにすれば、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得ることができる。一方、アミノアルコール誘導体は、非対称の２置換基を有しており、このヒドロキシメチル基をカルボン酸に変換すれば、従来のシクロヘキサンジメタノール（以下ＣＨＤＭともいう）から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造する過程で副生する対称２置換シクロヘキサンジカルボン酸（１，４－シクロヘキシルジカルボン酸ともいう）の生成や、未反応のＣＨＤＭの残存は生じない。
　本発明の第１の製造方法において、カルボン酸誘導体又はアミノアルコール誘導体が１級アミン前駆体を含む場合、１級アミン前駆体を１級アミンに変換する工程として、２級アミノ基又は３級アミノ基の還元反応、アジド基の還元反応、アジド基の分解反応、あるいは、ヘキサメチレンテトラミンで置換したものの分解反応などを施す方法があげられる。具体的な方法としては、中間体（１）を分解する工程において、１級アミン前駆体を１級アミンに変換する工程をさらに含む場合に用いた方法を利用できる。
　中間体（１）を分解する工程が、アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程をさらに含む。
　得られたアミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換することにより、カルボン酸誘導体にすることができる。アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程は、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体が混在した混合物の状態で行っても、カルボン酸誘導体又はアミノアルコール誘導体を単離若しくはカルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体に分離した後、アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換してもよい。
　ここで、「単離」とは、混合物からある１つの成分を取り出すことを意味し、「分離」とは、混合物からある１つ又は２つ以上の成分を取り出すことを意味する。
　アミノアルコール誘導体及び／又はカルボン酸誘導体を単離又は分離する方法としては、溶媒抽出、再結晶化、クロマト分離などの従来公知の方法を用いることができる。このなかでも、操作の簡便さから溶媒抽出、再結晶化する方法が好ましく用いられる。
　溶媒抽出する方法としては、水系溶媒と有機溶媒による抽出があげられる。水系溶媒としては、水だけでなく水に混和するアルコール系溶媒も包含される。有機溶媒としては、水と混和しない溶媒であれば、特に限定されない。例えば、有機溶媒としては、トルエン、エーテルなどがあげられる。そのなかでもトルエンが好ましく用いられる。
　再結晶化する方法としては、粗結晶を溶媒に溶かし、温度などによる目的化合物と不純物の溶解度の差を利用する、溶液の濃縮、他の溶媒の添加などによって溶解度を減少させるなどの操作を行い、最終的に目的とする結晶を取り出す方法があげられる。用いる溶媒としては目的の粗結晶が溶解する溶媒であれば特に限定されない。例えば、溶媒としては、水、アセトンなどがあげられる。そのなかでも水、アセトン、及び水―アセトン混合溶媒等が好ましく用いられる。
　アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程としては、酸化する方法があげられる。酸化は、酸化剤を用いて行うことができ、酸化剤として、過酸化水素、過マンガン酸カリウム（以下、ＫＭｎＯ４という。）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルフリーラジカル（以下、単に「ＴＥＭＰＯ」ともいう）やその類縁体、ジョーンズ試薬、ＤＭＦ中のＰＤＣ及び四酸化ルテニウム（ＲｕＯ４）などがあげられる。特に、過酸化水素、ＫＭｎＯ４、ＴＥＭＰＯやその類縁体を用いて酸化する方法が好ましく、安全性の点から特に、過酸化水素、ＴＥＭＰＯやその類縁が好ましく用いられる。
　ＫＭｎＯ４による酸化は、ＫＭｎＯ４のアルカリ性水溶液をアミノアルコール誘導体溶液又は懸濁液に加えると起こる。この溶液又は懸濁液を酸化が終わるまで撹拌する。この反応を効率的に反応させるためにはアミノアルコール誘導体は少なくとも部分的には溶解させる必要がある。そのため、ジオキサン、ピリジン、アセトンまたはｔ－ＢｕＯＨなど有機共溶媒を添加することにより反応を進行させることもできる。この酸化は一般に１Ｎの水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの強アルカリ性条件下で行われる。
　過酸化水素による酸化は、タングステン酸類および相間移動触媒の存在に反応させることが好ましく、過酸化水素の使用量は、アミノアルコール誘導体に対して通常１．５～５モル倍、好ましくは２．０～２．７モル倍の範囲でカルボン酸まで酸化する。過酸化水素の濃度は特に制限はなく、市販の３０％水溶液で充分であるが、希釈して用いてもよい。タングステン酸類としては、例えば、タングステン酸ナトリウム２水和塩、タングステン酸カリウム２水和塩等のタングステン酸アルカリ、タングステン酸アンモン、三酸化タングステン、三硫化タングステン、六塩化タングステン、リンタングステン酸などが挙げられるが、タングステン酸ナトリウム２水和塩、タングステン酸カリウム２水和塩等のタングステン酸アルカリが好ましい。
　相間移動触媒としては、第４級アンモニウム硫酸水素塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素、ベンジルトリメチルアンモニウム硫酸水素、ベンジルトリエチルアンモニウム硫酸水素、ラウリルトリメチルアンモニウム硫酸水素、ステアリルトリメチルアンモニウム硫酸水素、メチルトリオクチルアンモニウム硫酸水素、エチルトリオクチルアンモニウム硫酸水素、第４級アンモニウムハライドとしては、クロリド又はブロマイドを有する第４級アンモニウムハライドが好ましく、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、エチルトリオクチルアンモニウムクロリド、Ｎ－ラウリルピリジニウムクロリド、Ｎ－セチルピリジニウムクロリド、Ｎ－ラウリルピコリニウムクロリド、Ｎ－セチルピコリニウムクロリド、Ｎ－ラウリルキノリウムクロリドＮ－セチルキノリウムクロリド等が挙げられる。なお、これらの第四級アンモニウム塩は、水和物であっても良い。その使用量はアミノアルコール誘導体に対して通常０．０１～５モル％、好ましくは０．０５～３モル％の範囲である。
　反応は通常３０～１３０℃の範囲で行われ、無溶媒で行ってもよいし、水溶媒中もしくは有機溶媒中で行ってもよい。有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばｔｅｒｔ－ブタノール等の第三級アルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒などが挙げられる。
　ＴＥＭＰＯやその類縁体による酸化について、詳細に説明する。触媒量のＴＥＭＰＯやその類縁体は、鎖状のものであってもよいが、環状のニトロキシドラジカルが好ましい。具体的には２，２，６，－テトラメチルピペリジン－１－オキシル、４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル、３－カルバモイルプロキシル、４－カルボキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル、３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン－１－オキシル、ジ－ｔ－ブチルニトロキシド、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルベンゾアート、４－メトキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルなどが挙げられるが、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルフリーラジカルが最も好ましく用いられる。
　ＴＥＭＰＯやその類縁体とともに用いられる共酸化剤は、次亜塩素酸塩類（次亜塩素酸ナトリウムなど）や塩素酸塩類（亜塩素酸ナトリウムなど）の他に、過酸化水素、ヨウ素、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、過硫酸塩類（過硫酸ナトリウムなど）、クロラミンＢ、クロラミンＴ、過酸類、Ｎ，Ｎ－ジブロモベンゼンスルホンアミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジクロラミンＢ、ジクロラミンＴ、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、ｔ－ブチルハイポクロライト、ヨードソベンゼン類（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２など）、オキソン、トリクロロイソシアヌル酸などが挙げられるが、次亜塩素酸塩類、亜塩素酸塩類、過酸化水素、ヨウ素、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミドがより好ましく、安全性、コストの点から次亜塩素酸塩類、亜塩素酸塩類の単独、或いは併用が最も好ましく用いられる。
　反応溶媒は水と有機溶媒の２相系がもっとも好ましく、有機溶媒として好ましく用いられるのはハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタンなど）、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどが挙げられる。
　反応時のｐＨをｐＨ７－９に制御するために種々の塩類を添加することも好ましく用いられる。これら塩類としては緩衝作用を有するものが好ましく、緩衝作用を有するものであれば使用可能であるが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム炭酸カリウムのほか、ホウ酸塩類、リン酸塩類なども好ましく、これらを適宜混合して用いることもできる。さらに反応を完結させるために、ＫＢｒ、相間移動触媒などを用いることができる。
　ここで、中間体（１）を加水分解することによって得られる混合物からアミノアルコール誘導体及び／又はカルボン酸誘導体を単離又は分離することについて説明したが、本発明の第１の製造方法においては、工程として中間体（１）を加水分解する工程のあとに、アミノアルコール誘導体又はカルボン酸誘導体を単離する工程、又は、アミノアルコール誘導体を単離後、アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程を有していてもよい。
　また、本発明の第１の製造方法は、中間体（１）を加水分解することにより、得られるカルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物をカルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体に分離することなく、ワンポットで混合物中に含まれるアミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換してもよい。
＜２＞本発明に係る第２の製造方法について
　本発明に係る第２の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程＜２－１＞、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換して４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得る工程＜２－２＞、及び、４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程＜２－３＞を含む。
・工程＜２－１＞について
　本発明に係る第２の製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートのヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換することを含む。
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートのヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する方法としては、ヒドロキシ基を、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換したのち、置換可能な脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換する反応があげられる。具体的な方法は、工程＜１－１＞で述べた方法と同様である。
　置換可能な脱離基Ｘから１級アミン前駆体Ａに変換する方法としては、置換可能な脱離基Ｘをアジド、イミド、又はヘキサメチレンテトラミンに置換する方法又は置換可能な脱離基Ｘを２級アミン、３級アミンに置換する方法があげられる。具体的な方法は、工程＜１－１＞で述べた方法と同様である。
・工程＜２－２＞について
　本発明に係る第２の製造方法は、中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換して４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得る工程を含む。
　中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換する方法としては、アジド基の還元反応、イミド基の分解反応、あるいは、ヘキサメチレンテトラミンで置換したものの分解反応などを施す方法を用いることができる。なお、具体的な方法としては、工程＜１－２＞の中間体（１）を分解する工程において、１級アミン前駆体を１級アミンに変換する工程をさらに含む場合に用いた方法を利用できる。
・工程＜２－３＞について
　４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程を含む。
　４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する方法としては、加水分解や接触加水素分解する方法があげられる。好ましくは、加水分解する方法があげられ、加水分解する方法としては、好ましくは塩基性溶液中で加水分解する方法又は酸性溶液中で加水分解する方法を用いることができる。なお、具体的な方法としては、工程＜１－２＞の中間体（１）を分解する工程において用いた加水分解等の方法を利用できる。
　このように、４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解することにより、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得ることができる。
　本発明の第１～２の製造方法において、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス混合物を、トランス体に異性化することによりトランス体を製造するか、又は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス混合物をカラムクロマトグラフィーによりトランス体のみを分離して得ることも可能である。なお、シス／トランス混合物をトランス体へ異性化する方法は、例えば特開２００９－２６３３３６号公報、特公昭４１－１４８３０号公報、特公昭４２－２３０１８号公報、特公昭５４－３８６７号公報及び特公昭５４－７７８４号公報に記載の方法を用いることもできる。
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの加水分解物である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として用いる４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法］
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法（以下、単に「製造方法」ともいう）である。
　具体的に、本発明に係る製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基を１級アミンに変換することを含む方法である。
　本発明に係る製造方法において、出発原料である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＣＡＳ番号１２７８６９２－４２－９、下記反応式６の（Ｉ））を加水分解することによって容易かつ安価に得られるものである（下記反応式６の（ＩＩ））。なお、その具体的な製造方法は、特許第５３７２２５８号公報に開示されている。そして、その４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートは、ポリエステル等の汎用高分子材料の改質剤として極めて大量かつ安定的に供給、使用されている１，４－シクロヘキサンジメタノール（下記反応式６の（ＩＩＩ））を製造する際に副生物として得られるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　したがって、本発明に係る製造方法において、上述したように従来副生物であった４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル－４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解することで容易に得られる化合物を出発原料として用いることで、安価にかつ簡便に４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造できる。
　上述したように、本発明に係る製造方法は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基を１級アミンに変換することを含む。４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法としては、具体的には、ヒドロキシ基を、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換したのち、アンモニアによってアミノ化する反応、置換可能な脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換し、当該１級アミン前駆体Ａを１級アミンに変換する反応があげられる。また、置換可能な脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換し、当該１級アミン前駆体Ａを１級アミンに変換する反応として、アジド化に引き続く還元反応、イミド化に引き続く分解反応、ヘキサメチレンテトラミンに置換した後の分解反応、アルコキシカルボニルアミノ基に置換した後の分解反応などを施す方法があげられる。
　「置換可能な脱離基Ｘ」とは、脱離基Ｘが置換基により置換可能なものを意味する。脱離基Ｘは、置換基により置換可能であれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシがあげられる。また、ここでいう「ハロゲン」とは、周期表において第１７族に属する元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される少なくとも一種が好ましく用いられる。また、「アルキルスルホニルオキシ」におけるアルキルは、特に限定されないが、Ｃ１～Ｃ２０のアルキルがあげられる。その中でもメチル、エチル、又はＣ３～Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル基から選択される少なくとも一つの基を有するものが好ましく用いられる。また、「アリールスルホニルオキシ」におけるアリールは、特に限定されないが、Ｃ６～１０のアリールがあげられる。その中でもフェニルが好ましく用いられる。
　また、「１級アミン前駆体Ａ」とは、最終的に１級アミンに変換可能な窒素原子を含むものであれば特に限定されないが、例えば、１級アミン前駆体Ａには、アジド基、スクシンイミド基、マレインイミド基、フタルイミド基、又はヘキサメチレンテトラミン基、アルコキシカルボニルアミノ基等があげられる。また、脱離基Ｘを２級アミン、３級アミンなどに変換したものもあげられる。
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基をハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル基等の置換可能な脱離基Ｘに置換する方法としては、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中又は溶媒を用いないでピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化チオニル、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ－トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させる方法があげられる。なお、用いる溶媒は、極性非プロトン性溶媒又は複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能である。
　極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。特にアセトニトリルが好ましく用いられる。
　塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、第３級ブトキシカリウム、第３級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。特に、ピリジン、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸及び／又はそのエステルのヒドロキシ基を置換可能な脱離基Ｘに置換後アミノ化する方法としては、置換可能な脱離基Ｘにアンモニアを添加し、反応させる方法があげられる。
　上記アンモニアとしては、アンモニアガスを用いてもよいし、液体アンモニアを用いてもよい。また、アンモニア水を用いてもよいし、例えばメタノール等のアンモニアを溶解し得る有機溶媒に溶解させたアンモニアの有機溶媒溶液を用いてもよい。
　反応温度は、通常１５～１００℃、好ましくは２０～９０℃で実施される。反応圧につては特に制限はないが、通常常圧条件下もしくは加圧条件下で実施される。反応器としては、アンモニアの反応系外への流出を防止するために、密封して反応を行えばよく、好ましくは耐圧容器があげられるが、これに限定されない。
　反応は、無溶媒で行ってもよいが、溶媒中で行うことが好ましい。かかる溶媒としては、本発明の反応において不活性なものであれば特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を挙げることができ、これらの単独もしくは混合溶媒として使用することができる。アルコール系溶媒又は水が好ましく、水がより好ましく用いられる。
　置換可能な脱離基Ｘから１級アミン前駆体Ａに置換する方法としては、置換可能な脱離基Ｘをアジド、イミド、又はヘキサメチレンテトラミン、アルコキシカルボニルアミノ基に置換する方法又は置換可能な脱離基Ｘを２級アミン、３級アミンにする方法があげられる。なお、２級アミン、３級アミンに置換した場合は、パラジウム炭素などを触媒とした水素化分解、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤等を用いて還元することにより１級アミンにすることができる。
　置換可能な脱離基Ｘをアジド化してアジド基にする方法としては、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中又は溶媒を用いないでトリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ－トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させてモノスルホン酸エステルとし、次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどと反応させる方法があげられる。
　ここで、上記アジド化する方法に用いられる上記溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロルメタン、クロロホルムなどの比較的低極性の溶媒などが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。そのなかでも、アセトニトリルが好ましく用いられる。
　次に、上記のアジド基をアミノ基に還元する方法は、任意の還元方法が用いられるが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィンなどの還元剤を用いて還元する方法、白金炭素、パラジウム炭素などの還元触媒を用いた接触水素還元法があげられる。
　置換可能な脱離基Ｘをイミド化する方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸及び／又はそのエステルのヒドロキシ基を置換可能な脱離基Ｘに置換後、非プロトン性溶媒中又は溶媒を用いないで、イミドを反応させる方法があげられる。
　上記非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。特にジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。　
　上記イミドとしてはスクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドなどを用いることができ、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドとしては、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミド骨格を有していればよく、スクシンイミド誘導体、マレインイミド誘導体、フタルイミド誘導体が含まれる。また、スクシンイミド、マレインイミド又フタルイミドにはナトリウム塩、カリウム塩等の塩の形態も包含される。特に反応性の観点からフタルイミドのカリウム塩が好ましく用いられる。
　イミド化後分解する反応としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて塩基条件下で加水分解するか、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸などの酸を用いて酸条件下で加水分解する方法があげられる。あるいは水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元する方法、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジンなどのヒドラジンを用いる方法、及び、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどのアルキルアミンを用いる方法を必要に応じて用いることができる。
　置換可能な脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンに置換する方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基をハロゲンに置換後、極性溶媒中又は溶媒を用いないでヘキサメチレンテトラミンと反応させる方法があげられる。ハロゲンは、ヘキサメチレンテトラミンとの置換反応における反応性の観点からヨウ素がこのましく用いられる。置換基が塩素の場合は、ヨウ化ナトリウムなどで塩素を置換してもよい。
　極性溶媒としては、本発明の反応において不活性なものであれば特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を挙げることができ、これらの単独もしくは混合溶媒として使用することができる。アルコール系溶媒又は水が好ましく、アルコール系溶媒がより好ましく用いられる。
　ヘキサメチレンテトラミンに置換した後の分解反応は、酸性条件下であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも特に塩酸が好ましく用いられる。
　置換可能な脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基にする方法としては、例えば、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基をハロゲン原子に置換する。その置換する方法としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンや四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。ハロゲン原子に置換後、極性非プロトン性溶媒中、シアン酸アルカリ及びアルコールと反応させる方法があげられる。ハロゲン原子は、シアン酸アルカリ及びアルコールとの置換反応における反応性の観点から臭素、ヨウ素が好ましく用いられる。置換基が塩素の場合は、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどで臭素、ヨウ素と置換してもよい。シアン酸アルカリとしては、例えば、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等が挙げられる。アルコールとしては、１価、２価、３価の炭化水素基を有するアルコールであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ-ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。これらの中では、メタノールが好ましく用いられる。極性非プロトン性溶媒としては、例えば、アミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。具体的な溶媒の例としてはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。これらの中では、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
　アルコキシカルボニルアミノ基で置換した後の分解反応は、酸性条件下であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも特に塩酸が好ましく用いられる。
　本発明の製造方法においては、出発原料としてエステル体又は製造中にエステル化されたものを必要に応じてカルボン酸にする工程を含んでいてもよい。エステルをカルボン酸にする方法としては、加水分解や接触加水素分解する方法があげられる。加水分解する方法として、好ましくは塩基性溶液中で加水分解する方法又は酸性溶液中で加水分解する方法を用いることができる。塩基性溶液としては、特に限定はされないが、アルカリ金属やアルカリ土類金属などの水酸化物、あるいはアンモニア、アミンがあげられる。アルカリ金属としては例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等、アルカリ土類金属としては例えば水酸化カルシウム等をあげることができ、入手しやすさ、取り扱いの容易さから水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを好適に用いることができる。また、酸としては、特に限定はされないが、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ギ酸などの有機酸があげられる。その中でも塩酸を含む溶液が好適に用いることができる。反応温度は、特に限定はされないが、０℃以上１００℃以下の範囲内で行うことが好ましく、反応時間は１時間以上４８時間以下で行うことが好ましい。これにより、加水分解反応を高収率で行うことができる。
　本発明の製造方法において、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸としては、トランス体を用いることができ、トランス体は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス混合物を、トランス体に異性化することによりトランス体を製造するか、又は、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス混合物をカラムクロマトグラフィーによりトランス体のみを分離して得ることも可能である。なお、シス／トランス混合物をトランス体へ異性化する方法は、例えば特開２００９－２６３３３６号公報に記載の方法を用いることもできる。
　以下、実施例を示すことにより本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
　なお、化合物の同定は主に１Ｈ－ＮＭＲで行った。ここで、１Ｈ－ＮＭＲの測定におけるｓは一重線、ｄは二重線及びｍは多重線を意味する。
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを出発原料として用いる４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法］
（実施例１）
・４－（クロロメチル）シクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　２０ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３５０ｍｌの溶液に、ピリジン１２．０　ｇ　（１５１．７　ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷却下５℃以下にて塩化チオニル１７．６ｇ（１４７．９ｍｍｏ）を滴下する。氷水冷却下１時間、続いて室温で４時間撹拌し、続いて３時間加熱還流し、放冷する。反応混合物は、氷水冷却下にし、水５ｍｌをゆっくり滴下する。その後氷水１００ｍｌを加え、酢酸エチル２５０ｍｌを加え抽出する。さらに水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、先の酢酸エチル層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると白色の結晶物として、４－クロロメチルシクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１９．７ｇ（６１．３ｍｍｏ）が得られる。　収率；８２．２％
（実施例２）
・４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（メチルスルホニルオキシ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート２０ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３５０ｍｌの溶液に、トリエチルアミン１５．７０ｇ　（１５５．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷却下５℃以下にて塩化メタンスルホニル１６．９ｇ（１４７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間氷冷下撹拌し、続いて室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水５００ｇに注ぎ、続いて酢酸エチル２５０ｍｌを加え、抽出する。さらに水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、先の酢酸エチル層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（メチルスルホニルオキシ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート　２５．２ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；８１．４％
（実施例３）
・４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－クロロメチルシクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１５．０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２００ｍｌの溶液に、カリウムフタルイミド２１．６ｇ（１１６．６ｍｍｏｌ）に添加し、７０－８５℃に加熱し、６時間撹拌する。その後、放冷して一昼夜撹拌する。反応混合物は、水に注ぎ、続いてトルエン３００ｍｌで抽出し、このトルエン層は、飽食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると粗体の４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートが２３．２ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）得られる。収率；９３．６％
（実施例４）
・４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートの加水分解反応とその混合物から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（ア）　エステル加水分解混合物の合成
　粗体の４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート　７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール１００ｍｌ、水１０ｍｌの溶液に、２５％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、加水分解が完了するまで還流撹拌し、その後放冷する。
　この反応混合物を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加えｐＨ４以下にし、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、さらに、水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、先の酢酸エチル層と合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、エステル加水分解混合物、４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸と４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサノール　７．２ｇが得られる。
（イ）　エステル加水分解混合物の酸化
　得られたエステル加水分解混合物７．２ｇ、アセトニトリル７５ｍｌとリン酸緩衝液５０ｍｌ（ｐＨ＝６．８　１Ｍ）との混合物を３５～４０℃に加熱する。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）８４．４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム４．４１ｇ（純度；８０％　３９ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶かしたものと次亜塩素酸ナトリウム０．３０ｍｌ（１２％水溶液　０．５８ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌの溶かしたものを同時に１時間かけて滴下加える。さらに反応混合物は、３５～４０℃で３時間加熱、撹拌する。次に反応混合物は、室温まで放冷する。その後、水１５０ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に調整する。次に、氷冷下に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰な亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムを分解し、反応を停止する。その後、反応混合物は、室温まで戻して、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２～４まで酸性にし、室温で撹拌すると結晶が析出する。粗結晶は、ろ過し、水洗し、乾燥すると４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸の粗結晶６．２ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）が得られる。収率；１６７．４％　ｍｐ；１９０－１９４℃
（ウ）　４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸の粗結晶６ｇ（２０．９ｍｍｏｌ），イソプロパノール６０ｍｌ及び水１０ｍｌを仕込んだ後、室温撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇ（６３．３ｍｍｏ）を添加し、一昼夜室温で撹拌する。この反応混合物は、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解するため、室温にて２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２－３にし８０℃で３時間撹拌し、室温になるまで放冷する。反応混合物は、水１００ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで洗い、水層は、不溶物をろ過して、弱塩基イオン樹脂、次いで弱酸性イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。
残渣に水／アセトンから再結晶して、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸　２．６ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；７９．９％、
（実施例５）
・４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートの加水分解混合物から４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンメタノールを単離した後酸化する、４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
（ア）　４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンメタノールの合成と単離
　粗体の４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート　７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール１００ｍｌ、水１０ｍｌの溶液に、２５％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、加水分解が完了するまで還流撹拌し、その後放冷する。この反応混合物に、トルエン１５０ｍｌ、水１００ｍｌを加え、抽出する。さらにトルエン層は、水１００ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム１０ｍｌで洗浄する。そのトルエン層は、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンメタノール　３．３ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；９３．８％
　一方、２回の水洗で得られた水層は、有機溶剤を除去するため減圧濃縮し、さらに２Ｎ塩酸を加えｐＨ４以下にすると結晶が析出する。粗結晶は、ろ過し、水洗し、乾燥すると４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸の粗結晶２．６ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；７４．９％
（イ）　単離した４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンメタノールの酸化　
　得られた４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンメタノール　３．３ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル７０ｍｌとリン酸緩衝液５０ｍｌ（ｐＨ＝６．８　１Ｍ）との混合物を３５～４０℃に加熱する。ＴＥＭＰＯ７９．１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム４．１３ｇ（純度；８０％　３６．５　ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶かしたものと次亜塩素酸ナトリウム０．２８ｍｌ（１２％水溶液　０．５４ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌの溶かしたものを同時に１時間かけて滴下加える。さらに反応混合物は、３５～４０℃で３時間加熱、撹拌する。次に反応混合物は、室温まで放冷する。その後、水１５０ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に調整する。次に、氷冷下に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰な亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムを分解し、反応を停止する。その後、反応混合物は、室温まで戻して、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２～４まで酸性にし、室温で撹拌すると結晶が析出する。粗結晶は、ろ過し、水洗し、乾燥すると４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸の粗結晶２．８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）が得られる。収率；８０．２　％　ｍｐ；１９０－１９３℃
（実施例６）
・４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（メチルスルホニルオキシ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アジドメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを経て、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（ア）　４－（アジドメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（メチルスルホニルオキシ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート　２４ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７５ｍｌの溶液に室温で、アジ化ナトリウム［ＮａＮ３］１０．６ｇ（１６３．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で、５時間窒素下撹拌する。放冷後、反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、トルエン１００ｍｌで抽出する。さらに水層をトルエン１００ｍｌで２回抽出し、先のトルエン層と合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体４－（アジドメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）が得られる。
（イ）　４－アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
　粗体４－（アジドメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール２００ｍｌ、水２０ｍｌの溶液に、２５％水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、加水分解が完了するまで還流撹拌し、その後放冷する。反応混合物は、水１５０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで３回洗浄し、水層は２Ｎ塩酸でｐＨ３～４にし、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出する。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると４－アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸の粗結晶が、７．７ｇ（４２ｍｍｏｌ）得られる。４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキシルメチル４'－［（メチルスルホニルオキシ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートからの収率；７７．８％
（ウ）　４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　粗結晶４－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボン酸　７．５ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）、メタノール１５０ｍｌの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ　１．５ｇを添加し、大気圧下、室温で６時間水素化する。反応混合物は、ろ過でＰｄ／Ｃを除き、減圧濃縮し乾固すると４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸６．１ｇが得られる。それを水／アセトンから再結晶して、４－（アミノメチル）シクロヘキサカルボン酸　５．９ｇ（３７．５　ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；９３．５％
（実施例７）
・４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４´－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを経て、加水分解して４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（ア）　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成　
　４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート　２０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール２４０ｍｌ及び水４０ｍｌを仕込んだ後、室温撹拌下、水素化ホウ素ナトリウ４．１８ｇ（１１０．６ｍｍｏ）を添加し、一昼夜室温で撹拌する。この反応混合物は、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解するため、室温にて２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２－３にし８０℃で４時間撹拌し、室温になるまで放冷する。反応混合物は、有機溶剤を除去するため減圧濃縮し、さらに２Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨ７～８にする。この反応混合物に、トルエン２５０ｍｌを加え、抽出する。トルエン層は、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると粗体の４－アミノメチルシクロヘキシルシルメチル４´－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート９．８ｇが得られる。
（イ）　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　９．８ｇ、イソプロパノール２５０ｍｌ、水２０ｍｌの溶液に、２５％水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、加水分解が完了するまで還流撹拌し、その後放冷する。反応混合物は、水１５０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで２回洗浄し、水層は、
不溶物をろ過して、弱酸性イオン樹脂、次いで弱塩基イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣に水／アセトンから再結晶して、４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）３．９５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）が得られる。４－（フタルイミド）メチルシクロヘキシルシルメチル４'－［（フタルイミド）メチル］シクロヘキサンカルボキシレートからの収率；６８．１％
(実施例８)
・４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（ア）　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　粗体４－（アジドメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アジドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）、メタノール１５０ｍｌの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ　３ｇを添加し、大気圧下、一昼夜水素化する。反応混合物は、ろ過でＰｄ／Ｃを除き、減圧濃縮し乾固すると粗体の４－アミノメチルシクロヘキシルシルメチル４´－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート１２．０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）が得られる。　収率；８９％
（イ）　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
　４－（アミノメチル）シクロヘキシルシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１２．０ｇ、イソプロパノール２５０ｍｌ、水２０ｍｌの溶液に、２５％水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、加水分解が完了するまで還流撹拌し、その後放冷する。反応混合物は、水１５０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで２回洗浄し、水層は、
不溶物をろ過して、弱酸性イオン樹脂、次いで弱塩基イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣に水／アセトンから再結晶して、４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸５．１４ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）が得られる。収率；７７％
（実施例９）
・ヘキサメチレンテトラミン付加体の加水分解とヘキサメチレンテトラミンの脱保護とを一工程で行う、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　４－（クロロメチル）シクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート　１５．０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）、メタノール２５０ｍｌの溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１９．６ｇ（１３９．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１昼夜撹拌する。反応混合物に４－クロロメチルシクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートが無くなっていること、ヘキサメチレンテトラミン体が生成していることを確認後、濃縮する。反応物にメタノール５０ml、濃塩酸３０ｍｌを加え、１０時間還流撹拌し、放冷して室温まで戻す。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエン１００ｍｌを加え、２回抽出する。水層は、不溶物をろ過して、弱酸性イオン樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣に水／アセトンから再結晶して、４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸　５．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）が得られる。
（実施例１０）
・４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
ア）４－（クロロメチル）シクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート２５ｇ(８７.９ｍｍｏｌ)、トルエン５０ｇ、ピリジン５．５６ｇ(７０．３２ｍｍｏｌ)の混合物を氷冷下、１０℃以下にて、塩化チオニル２５．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）のトルエン４０ｇ溶液をゆっくりと滴下し、氷冷下約３０分かけて滴下する。続いて、７０－８０℃で４時間加熱し、放冷した後、水でクエンチし、希水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残査として、粗４－（クロロメチル）シクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートが、オイルとして２５．９ｇ(８０．７ｍｍｏｌ)得られる。収率；９０．５％
イ）　４－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（クロロメチル）シクロヘキシルメチル４'－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート２５ｇ(７７．８ｍｍｏｌ)、シアン酸カリウム１８．３３ｇ(０．２３３ｍｏｌ)及びメタノール１５ｇ(０．４６８ｍｏｌ)との反応の際に、ハロゲン化交換するためにＫＢｒ２２ｇ(０．１８５ｍｏｌ)の存在下に、ＤＭＦ１６０ｇ中で１００℃に加熱し、１５時間以上反応させた後に放冷し、水を加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、希塩酸水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製を行い、４－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートが、オイルとして２３．２ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）得られる。　収率；７５％
ウ）　４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　４－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（メトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート１０．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）、３５％塩酸（１２Ｎ　ＨＣｌ）２５ｍｌを加え、６時間加熱還流する。室温に冷却し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、不溶物をろ過して取り除き、トルエン５０ｍｌを加え、２回抽出する。水層を弱酸性イオン樹脂に通過させ、通過液を減圧濃縮する。濃縮物を水/アセトン/メタノールから再結晶すると、４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．３ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）が得られる。収率；８４％
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４’－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの加水分解物である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として用いる４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法］
　以下の実施例で出発原料として用いたトランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸は、公知の方法により、ＣＨＤＭをトランス体に異性化することにより入手可能である。
（実施例１Ａ）
・トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
　トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）１５ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３００ｍｌの溶液に、ピリジン１６．５ｇ（２０８．５ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷却下５℃以下にて塩化チオニル２８．１５ｇ（２０８．５ｍｍｏ）を滴下する。氷水冷却下１時間、続いて室温で４時間撹拌し、続いて３時間加熱還流し、放冷する。反応混合物は、氷水冷却下にし、水５ｍｌをゆっくり滴下する。その後氷水１００ｍｌを加え、クロロホルム１００ｍｌを加え抽出する。さらに水層をクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、先のクロロホルム層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると白色の結晶物として、トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸　１３．８ｇ（７８．２ｍｍｏ）が得られる。収率；８２．５％　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　３．３６　（２Ｈ　ｄ）
（実施例２Ａ）
・トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
　トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）１５ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）、メタノール３００ｍｌの溶液に、濃硫酸０．５ｇを加え、反応混合物を６時間還流撹拌し、放冷する。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮する。濃縮した反応混合物に酢酸エチル１５０ｍｌ、水５０ｍｌを加えて抽出する。さらに水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、先の酢酸エチル層と合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１５．２ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）が得られる。収率；９３．０％　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｍｅｔｈaｎoｌ－ｄ４）　３．３８－３．４３（２Ｈ　ｍ）　３．６７（３Ｈ　ｓ）
（実施例３Ａ）
・トランス－４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
　トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１５ｇ（８７．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２５０ｍｌの溶液に、トリエチルアミン９．７０ｇ　（９５．８ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷却下５℃以下にてメタンスルホン酸クロライド１１．４ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２．５時間氷冷下撹拌し、続いて室温で２時間撹拌する。反応混合物を氷水５００ｇに注ぎ、続いて酢酸エチル２００ｍｌを加え、抽出する。さらに水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、先の酢酸エチル層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体トランス－４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１９．１ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）が得られる。収率；８７．４％　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｍｅｔｈaｎoｌ－ｄ４）　３．０７（３Ｈ　Ｓ）　３．６５（３Ｈ　ｓ）　４．０４－４．０９（２Ｈ　ｍ）
（実施例４Ａ）
・トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
　実施例２Ａで使ったトランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１５ｇ（８７．１ｍｍｏｌ）、クロロホルム７０ｍｌの溶液に、ピリジン７．７ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷水冷却下５℃以下で塩化チオニル１１．４ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。氷水冷却下１時間、続いて室温で一昼夜撹拌し、さらに４時間還流し、その後放冷する。この反応混合物を、水に注ぎ抽出する。さらに水層をクロロホルム１００ｍｌで抽出し、先のクロロホルム層と合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１３．１ｇ（６８．７ｍｍｏｌ）が得られる。　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　３．３７　（２Ｈ　ｄ）　３．６５（３Ｈ　ｓ）
（実施例５Ａ）
・トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸プロピルエステルの合成
　トランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｃ）１５ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３００ｍｌの溶液に、ピリジン１６．５ｇ　（２０８．５ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷却下５℃以下にて塩化チオニル２８．１５ｇ（２０８．５ｍｍｏ）を滴下する。氷水冷却下１時間、さらに室温で４時間撹拌し、続いて３時間加熱還流し、放冷する。反応混合物は、氷水冷却下にし、トリエチルアミン１０．５ｇ（１０３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いでイソプロパノール１０ｇを滴下する。氷水冷却下０．５時間反応させ、室温に戻して一昼夜撹拌する。反応混合物に水３００ｍｌを加え、さらに酢酸エチル２００ｍｌを加えて、抽出する。水洗をし、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮するとオイル状のトランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１６．０ｇ（７３．１ｍｍｏｌ）が得られる。収率；７７．２％
（実施例６Ａ）
・アンモニアとトランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸からトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の合成
　オートクレーブにトランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸　１３．５ｇ（７６．４ｍｍｏ）、水２００ｍｌ、２８％アンモニア水を加え、８０℃、１．２ＭＰａの条件下で１２時間反応させる。反応後、放冷し室温に戻して、オートクレーブから反応混合物を取り出し、ゆっくりと空気を吹き込み、アンモニアを除去し、塩酸を使ってｐＨ＝６－７に調整する。それを減圧濃縮すると乾固する。粗体に水を加え溶解し、アセトンを加えて放冷するとトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（以下、トラネキサム酸ともいう。）７．９ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）が得られる。収率；６５．７％
　なお、得られたトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データは、トラネキサム酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）のデータと一致した。
・トラネキサム酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データ
１．０１－１．１１　（ｍ　２Ｈ）、１．３３－１．４０　（ｍ　２Ｈ）、１．６４－１．６８　（ｍ　１Ｈ）、１．８２－１．８４　（ｍ　２Ｈ）、１．９１－１．９３　（ｍ　２Ｈ）、２．０８－２．１６　（ｍ　１Ｈ）、２．８６　　　　（ｄ　２Ｈ）
（実施例７Ａ）
・トランス－４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルからトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の合成
ｉ）　トランス－４－（アジド）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
　トランス－４－（メチルスルホニルオキシ）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１８．０ｇ（７１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７５ｍｌの溶液に室温で、アジ化ナトリウム７．２ｇ（１１０．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で、５時間窒素下撹拌する。放冷後、反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、トルエン１００ｍｌで抽出する。さらに水層をトルエン１００ｍｌで２回抽出し、先のトルエン層と合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると黄色オイル状の粗体トランス－４－（アジド）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１４ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）が得られる。　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｍｅｔｈaｎoｌ－ｄ４）　３．１３－３．１７（２Ｈ　ｍ）　３．６６（３Ｈ　ｓ）
ｉｉ）　トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の合成
　トランス－４－（アジド）メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１０ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）、メタノール２００ｍｌの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）１．７ｇを添加し、大気圧下、室温で６時間水素化する。反応混合物をろ過してＰｄ／Ｃを除き、減圧濃縮するとオイル状のトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル７．５ｇが得られる。このものは常法により塩酸塩として確認できる。融点；１６７－１７１℃、これにイソプロパノール５０ｍｌを加え、続いて２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、２．５時間還流撹拌する。室温まで放冷し、反応混合物は、不溶物をろ過して、ろ液を水で３倍に希釈し、弱酸性イオン樹脂、次いで弱塩基イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣を水／アセトンから再結晶して、トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸６．８ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）が得られる。収率；９２．１％、なお、得られたトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データは、トラネキサム酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データと一致した。
（実施例８Ａ）
・４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の合成
　４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１４．０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）、メタノール２５０ｍｌの溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１４．５ｇ（１０３．４ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム１．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１昼夜撹拌する。反応混合物に４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルが無くなっていること、ヘキサメチレンテトラミン体が生成していることを確認後、濃縮する。反応物に濃塩酸３０ｍｌを加え、４時間還流撹拌し、放冷して室温まで戻す。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエン１００ｍｌを加え、２回抽出する。水層は、不溶物をろ過して、弱酸性イオン樹脂、次いで弱塩基イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣に水／アセトンから再結晶して、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸１０．３ｇ(６５.５ｍｍｏｌ）が得られる。４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルからの収率；９３％、
（実施例９Ａ）
・トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルからトランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｃ）の合成
　トランス－４－クロロメチルシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１１．５ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８０ｍｌの溶液に、カリウムフタルイミド１４．１ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）に添加し、７０－８５℃に加熱し、６時間撹拌する。その後、一昼夜撹拌する。反応混合物は、放冷した後、水に注ぎ、続いてトルエン２５０ｍｌで抽出し、このトルエン層は、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると粗体のトランス－４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１６．５ｇが得られる。この粗体のトランス－４－（フタルイミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１６．５ｇ、イソプロパノール９０ｍｌ及び水１５ｍｌを仕込んだ後、室温撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム５．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加し、一昼夜室温で撹拌する。この反応混合物に室温にて２Ｎの塩酸を１５０ｍｌ滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、８０℃で３時間撹拌し、室温になるまで放冷する。反応混合物は、２５％水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整し、８０℃で４時間撹拌する。室温まで放冷し、反応混合物は、不溶物をろ過して、トルエン１００ｍｌで水層を洗い、水層は弱酸性イオン樹脂、次いで弱塩基イオン交換樹脂を通過させ、通過液を減圧濃縮する。残渣を水／アセトンから再結晶して、トランス－４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸６．４ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）が得られる。収率；７７．４％、なお、得られた４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データは、トラネキサム酸の１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）データと一致した。
　実施例１Ａ～９Ａの反応式の概要は以下の反応式７で示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（実施例１０Ａ）
・４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成１
ｉ）　メチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸２５ｇ（０．１５８ｍｏｌ）、メタノール１２５ｇの溶液を０℃に冷却し、それに塩化チオニル９．４ｇ（０．０７９ｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、一昼夜撹拌した。４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸が消費された後（ＴＬＣによる）、減圧濃縮すると、目的とするメチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートが、オイルとして２７．２ｇ得られる。収率；１００％
ｉｉ）　メチル－４－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　メチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート２７．２ｇ(０．１５８ｍｏｌ)、トルエン４０ｇ、ピリジン５ｇ(６３．２ｍｍｏｌ)の混合物を氷冷下、１０℃以下にて、塩化チオニル２２．６ｇ（０．１９ｍｏｌ）のトルエン１０ｇ溶液をゆっくりと滴下し、氷冷下約３０分かけて滴下する。続いて、７０－８０℃で４時間加熱し、放冷した後、水でクエンチし、希水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残査として、粗メチル－４－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートが、オイルとして２７．２ｇ(０．１４３ｍｏｌ)得られる。収率；９０．５％
ｉｉｉ）　[（４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－イル）メチル]カルバミン酸メチルの合成
　メチル－４－（クロロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート２７ｇ(０．１４ｍｏｌ)、シアン酸カリウム１７ｇ(０．２１ｍｏｌ)及びメタノール１８ｇ(０．５６ｍｏｌ)との反応の際に、ハロゲン化交換するためにＫＢｒ２０ｇ(０．１６８ｍｏｌ)の存在下に、ＤＭＦ１６０ｇ中で１００℃に加熱し、１０時間反応させた後に放冷し、水を加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、希塩酸水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製を行い、[（４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－イル）メチル]カルバミン酸メチルが、オイルとして２５ｇ（０．１０９ｍｏｌ）得られる。収率；７７．９％
ｉｖ）　４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　[（４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－イル）メチル]カルバミン酸メチル５．０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）、３５％塩酸（１２Ｎ　ＨＣｌ）２５ｍｌを加え、３時間加熱還流する。不溶物をろ過して取り除き、反応液を弱塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ型）に通して、塩酸、無機イオンを除去し、流出液を濃縮し、水/アセトン/メタノールから再結晶すると、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸２．８７ｇが得られる。収率；８３．６％
　本実施例では、出発原料として４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス混合物を用い、上記ｉ）～ｉｖ）の反応で得られた各生成物について、ガスクロマトグラフィーを用いてシス体とトランス体の分離を試み、分離できた場合は、シス体／トランス体の比率を求めた。その結果、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、の反応で得られた生成物について、シス体／トランス体が、それぞれ５．３／１、６／１、０．９／１、であった。これらの実験結果から、ｉｉｉ）の反応を用いれば、シクロヘキサン環のシス／トランス混合物を異性化して、トランス体優位に変換できることが分かった。
（実施例１１Ａ）
・４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成２
ｉ）　メチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　実施例１０Ａ　ｉ）と同様にして、メチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを合成する。
ｉｉ）　メチル－４－（ブロモメチル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
　メチル－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート７．２８ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、トルエン７０ｇとピリジン１．１７ｇ(０．０１４８ｍｏｌ)を冷水で冷却した。得られた冷却物に、トルエン３０ｇ中の三臭化リン４．２７５ｇ(＝１．５ｍｌ、０，０１５８ｍｏｌ)を滴下し、反応物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させ、一昼夜攪拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く、クエンチし、水で希釈した後、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、目的とするメチル－４－（ブロモメチル）シクロヘキサンカルボキシレート８．４ｇ（０．０３５７ｍｏｌ）が得られる。収率；８５％
ｉｉｉ）　[（４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－イル）メチル]カルバミン酸メチルの合成
　メチル－４－（ブロモメチル）シクロヘキサンカルボキシレート８ｇ（０．０３４ｍｏｌ）、シアン酸カリウム４．１４ｇ(０．０５１ｍｏｌ)及びメタノール４．３６ｇ(０．１３６ｍｏｌ)との反応の際に、ＤＭＦ４８ｇ中で１００℃に加熱し、６時間反応させた後に放冷し、水を加え、酢酸エチル６０ｇで抽出し、希塩酸水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製を行い、[（４－メトキシカルボニルシクロヘキサン－イル）メチル]カルバミン酸メチルが、オイルとして６．４ｇ（０．０２８ｍｏｌ）得られる。収率；８２．４％
ｉｖ）　４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　実施例１０Ａ　ｉｖ）と同様にして、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を合成する。
　実施例１０Ａ及び１１Ａの概要は、以下の反応式８で示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
　以上のように、本発明によって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のヒドロキシ基を、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシやトシル化等の置換可能な脱離基に置換したのち、アンモニアによってアミノ化する反応、アジド化に引き続く還元反応、イミド化に引き続く分解反応、ヘキサメチレンテトラミンに置換した後の分解反応、あるいはアルコキシカルボニル基に置換した後の分解反応などを施すことで、温和な条件下で、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得ることが可能となり、従来のような、シクロヘキサン部分をベンゼン還の還元することによる高価な貴金属触媒の使用等を低減又は使用等を行う必要がなくなる。それにより、特殊な設備も必要としない。
　すなわち、本発明の製造方法によれば、安価な原料から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造できる。
　本発明によれば、安価な原料から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造でき、かつ温和な条件で合成でき、特殊な設備も必要とせず高価な触媒もほとんど使用しないので、工業化も容易である。そのため、トラネキサム酸の工業的な製造に有用に適用できる。よって、本発明の産業上の利用可能性は極めて高い。
 

Claims (15)

  1. 　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、及び、前記中間体（１）を分解する工程を含む、下記式１で示す４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換して４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得る工程、及び、４－（アミノメチル）シクロヘキシルメチル４'－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを分解する工程を含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  3. 　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）又はその加水分解物から４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）を製造する方法であって、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）のヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換して中間体（１）にする工程、前記中間体（１）を加水分解し、前記中間体（１）の１級アミン前駆体Ａをアミノ基に置換する工程を含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  4. 　前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘにしたのち、脱離基Ｘを窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに変換する工程である、請求項１～３のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  5. 　前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアジド基に置換する工程である、請求項１～４のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  6. 　前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換する工程である、請求項１～４のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  7. 　前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをイミド基に置換する工程である、請求項１～４のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  8. 　前記中間体（１）を分解する工程が、前記中間体（１）を加水分解することにより、カルボン酸誘導体とアミノアルコール誘導体の混合物を得ることを含む、請求項１、４～７のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  9. 　前記アミノアルコール誘導体のヒドロキシ基をカルボキシ基に変換する工程をさらに含む、請求項８記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  10. 　前記ヒドロキシ基を１級アミン前駆体Ａに変換する工程が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基に置換する工程である、請求項１～４のいずれかに記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２）の製造方法。
  11. 　４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１）の加水分解物である４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１ａ）のヒドロキシ基を１級アミンに変換することを含む、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法であって、
    　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘにしたのちに、脱離基Ｘをアンモニアで１級アミノ基に変える方法であるか、又は脱離基Ｘを、窒素原子が結合する１級アミン前駆体Ａに置換し、当該１級アミン前駆体Ａを１級アミンに変換する方法である、４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法。
  12. 　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアジド基に置換し、これを還元して１級アミンに変換する方法である、請求項１１に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法。
  13. 　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをヘキサメチレンテトラミンで置換し、これを分解して１級アミンに変換する方法である、請求項１１に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法。
  14. 　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをイミド基に置換し、酸、塩基、還元剤、ヒドラジン類又はアルキルアミンから選択される少なくとも１つと反応することで１級アミンに変換する方法である、請求項１１に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法。
  15. 　前記ヒドロキシ基を１級アミンに変換する方法が、前記ヒドロキシ基を、置換可能な脱離基Ｘとしたのち、脱離基Ｘをアルコキシカルボニルアミノ基に置換し、これを加水分解することで１級アミンに変換する方法である、請求項１１に記載の４－（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ａ）の製造方法。
     
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