WO2021053856A1 - 自動分析装置 - Google Patents

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WO2021053856A1
WO2021053856A1 PCT/JP2020/009136 JP2020009136W WO2021053856A1 WO 2021053856 A1 WO2021053856 A1 WO 2021053856A1 JP 2020009136 W JP2020009136 W JP 2020009136W WO 2021053856 A1 WO2021053856 A1 WO 2021053856A1
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liquid
flow path
reagent
detector
air bubbles
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PCT/JP2020/009136
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宏美 平間
明直 藤田
拓士 宮川
洋一 有賀
井上　陽子
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株式会社日立ハイテク
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    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1032—Dilution or aliquotting

Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer.
  • an automatic analyzer equipped with a container for liquid and a liquid feed unit that feeds the liquid through the flow path, it is an abnormal condition that gas is mixed in the flow path that should be filled with the liquid, and it is necessary to take measures.
  • An example of such an automatic analyzer is an electrolyte analyzer.
  • the electrolyte analyzer is a device that measures the concentration of a specific electrolyte contained in the electrolyte solution of human blood, urine, etc., and measures the concentration using an ion-selective electrode.
  • a sample solution obtained by directly diluting serum as an electrolyte solution or diluted with a diluent is supplied to an ion-selective electrode to measure the liquid-to-liquid potential with the comparative electrode solution, and then (or measurement).
  • the standard solution is supplied to the ion selection electrode (prior to), the liquid-liquid potential with the comparative electrode liquid is measured in the same manner, and the potential of the sample solution is calculated from the two liquid-liquid potential levels.
  • a sample having a known concentration is measured to obtain a calibration curve, which is used for calculating the concentration of an unknown sample.
  • reagents such as a diluent, a standard solution, and a comparative electrode solution are placed in a bottle and installed as consumables in the device, and the reagents are supplied to necessary places via a flow path.
  • the flow path will be filled with liquid.
  • a state in which the flow path is emptied due to mixing of air bubbles or a shortage of reagents is an abnormal state in which correct measurement results cannot be obtained, and it is necessary to interrupt the measurement and deal with it. Therefore, when such an abnormal state occurs, it is one of the expectations of the electrolyte analyzer to immediately notify the operator and shorten the non-measurable time. It is also desirable that the device automatically returns to the normal state without taking the trouble of the operator.
  • Patent Document 1 is it possible to detect air bubbles in the flow path, execute the prime function a plurality of times to eliminate the air bubbles, and further eliminate the air bubbles each time each function is executed?
  • An automatic analyzer with a function to confirm whether or not it is disclosed is disclosed.
  • Patent Documents 2, 3 and 4 disclose an automatic analyzer having a function of determining a capacity shortage of a connected container by detecting a gas in a flow path.
  • Patent Document 5 discloses a device having a function of detecting air bubbles, having a function of automatically executing prime when detected, and determining that it is abnormal if it is determined that there are air bubbles even after reagent prime. There is.
  • the electrolyte analyzer it is desirable that both are correctly identified and made known to the operator because the measures required to restart the measurement differ depending on whether air bubbles are mixed in the flow path or the reagent is insufficient.
  • the air bubbles are discharged by the reagent replacement function (reagent prime) in the flow path, and the measurement can be restarted if the discharge of the air bubbles can be confirmed.
  • the reagent is insufficient, it is necessary to replace the reagent container, prime the reagent, and calibrate.
  • calibration curves are obtained by measuring a standard solution with a known concentration, and if concentration or component denaturation occurs, the reliability of the calibration result will be impaired, so the preparation and installation timing of the standard solution are properly controlled. It must take time and labor to restart the measurement as compared with the mixing of air bubbles. Therefore, the two should be distinguished and the risk of being misjudged as reagent shortage should be reduced.
  • the present invention has been made in view of the above, and an object of the present invention is to provide an automatic analyzer capable of more efficiently discriminating between mixing of bubbles in a liquid and lack of reagents.
  • an automatic liquid container including a liquid container for containing a liquid and a liquid feeding unit for supplying the liquid in the liquid container via a flow path.
  • a detector that detects the gas in the flow path
  • a prime function unit that replaces the liquid in the flow path
  • the control unit is provided with a control unit that determines that the liquid in the path is in a state where air bubbles are mixed, and when the control unit determines that the liquid in the flow path is in a state in which air bubbles are mixed, the prime function is provided.
  • the liquid in the flow path is replaced by controlling the unit and the detector detects the gas again during the replacement of the liquid, the liquid container does not have the required amount of liquid and the reagent is insufficient. It is determined that the analysis process by the automatic analyzer is stopped.
  • the electrolyte analyzer is an example of an automatic analyzer provided with a liquid container for containing a liquid such as a reagent, a detergent, water, or a diluent, and a liquid feeding unit for feeding the liquid through a flow path.
  • a liquid container for containing a liquid such as a reagent, a detergent, water, or a diluent
  • the present invention can also be applied to other automatic analyzers provided with a liquid container for containing a liquid, a liquid feeding unit, and the like.
  • Other automatic analyzers include, for example, biochemical automatic analyzers, immunological automatic analyzers, mass spectrometers used for clinical examinations, coagulation analyzers that measure blood coagulation time, and automatic analysis systems that apply these. Can be mentioned.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing the overall configuration of the electrolyte analyzer shown as an example of the automatic analyzer.
  • the electrolyte analyzer is not limited to the one used alone, and may be mounted as one function of the automatic analyzer together with other devices, for example.
  • the electrolyte analyzer shown in FIG. 1 is a flow-type electrolyte analyzer using an ion-selective electrode (hereinafter, ISE electrode (Ion Selective Electrode)).
  • ISE electrode Ion Selective Electrode
  • FIG. 1 as the main mechanism of the electrolyte analyzer, five mechanisms of a sample dispensing part, an ISE electrode part, a reagent part, a mechanism part, and a waste liquid mechanism, and the operation of the entire electrolyte analyzer including these are controlled.
  • a control device that acquires measurement results and calculates and displays the electrolyte concentration from the measurement results is shown.
  • the sample dispensing section includes the sample probe 14.
  • a sample such as a patient sample held in the sample container 15 is dispensed by the sample probe 14 and drawn into the analyzer.
  • the sample is a general term for an analysis target collected from a patient's living body, such as blood or urine.
  • An analysis target that has undergone a predetermined pretreatment on these is also called a sample.
  • the ISE electrode portion includes a dilution tank 11, a sipper nozzle 13, a diluent nozzle 24, an internal standard solution nozzle 25, an ISE electrode 1, a comparison electrode 2, a pinch valve 23, a voltmeter 27, and an amplifier 28.
  • the sample dispensed in the sample dispensing section is discharged to the dilution tank 11, and is diluted and stirred with the diluent discharged from the diluent nozzle 24 into the dilution tank 11.
  • the shipper nozzle 13 is connected to the ISE electrode 1 by a flow path, and the diluted sample solution sucked from the diluting tank 11 is sent to the ISE electrode 1 by the flow path.
  • the comparative electrode liquid contained in the comparative electrode liquid bottle 5 is sent to the comparative electrode 2 by operating the sipper syringe 10 with the pinch valve 23 closed.
  • the diluted sample solution sent to the ISE electrode flow path and the comparative electrode solution sent to the comparison electrode flow path come into contact with each other, so that the ISE electrode 1 and the comparison electrode 2 are electrically conductive.
  • the ISE electrode portion measures the concentration of a specific electrolyte contained in the sample by the potential difference between the ISE electrode 1 and the comparison electrode 2. Specifically, the electromotive force of the ISE electrode 1 changes according to the concentration of specific ions (for example, sodium ion (Na +), potassium ion (K +), chlor ion (Cl-), etc.) in the sample solution.
  • specific ions for example, sodium ion (Na +), potassium ion (K +), chlor ion (Cl-), etc.
  • An ion-sensitive film having properties is attached, and the ISE electrode 1 outputs an electromotive force according to each ion concentration in the sample solution, and the voltmeter 27 and the amplifier 28 allow the ISE electrode 1 and the comparison electrode 2 to be connected to each other. Get the electromotive force between.
  • the control device 29 calculates and displays the ion concentration in the sample from the acquired electromotive force for each ion.
  • the sample solution remaining in the dilution tank 11 is discharged by the waste liquid mechanism.
  • the potential difference between the ISE electrode 1 and the comparison electrode 2 is affected by temperature changes and the like.
  • the internal standard solution is discharged from the internal standard solution nozzle 25 into the dilution tank 11 between the measurement of one sample and the measurement of the next sample, and described above.
  • the measurement is performed in the same manner as in the case of the sample (however, it is not diluted with the internal standard solution). It is preferable to make corrections according to the amount of fluctuation by using the results of internal standard solution measurement performed during sample measurement.
  • the reagent section includes a suction nozzle 6 for sucking the reagent from the reagent container, a degassing mechanism 7, and a filter 16, and supplies reagents necessary for measurement.
  • a suction nozzle 6 for sucking the reagent from the reagent container
  • a degassing mechanism 7, and a filter 16 supplies reagents necessary for measurement.
  • three types of reagents, an internal standard solution, a diluent, and a comparative electrode solution are used as reagents, and an internal standard solution bottle 3 containing the internal standard solution and a diluent bottle 4 containing the diluted solution are used.
  • the comparative electrode solution bottle 5 containing the comparative electrode solution is set in the reagent section as a reagent bottle.
  • FIG. 1 shows this state.
  • a cleaning liquid bottle for storing the cleaning liquid is set as a reagent bottle in the reagent unit.
  • the internal standard liquid bottle 3 and the diluting liquid bottle 4 are connected to the internal standard liquid nozzle 25 and the diluting liquid nozzle 24 through a flow path having a filter 16, respectively, and each nozzle is installed in a diluting tank 11 with a tip introduced therein.
  • the comparative electrode liquid bottle 5 is connected to the comparative electrode 2 through a flow path via the filter 16.
  • a degassing mechanism 7 is connected to the flow path between the diluent bottle 4 and the dilution tank 11 and the flow path between the comparison electrode liquid bottle 5 and the comparison electrode 2, respectively, in the dilution tank 11 and in the flow path.
  • the degassed reagent is supplied into the comparative electrode 2.
  • a degassing mechanism 7 is provided so as not to be supplied.
  • the mechanism includes an internal standard solution syringe 8, a diluent syringe 9, a shipper syringe 10, solenoid valves 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 and a preheat 12, and is included in each mechanism or between each mechanism.
  • the internal standard solution and the diluent are sent to the dilution tank 11 by the operation of the internal standard solution syringe 8 and the diluent syringe 9, and the solenoid valve provided in the flow path, respectively.
  • the preheat 12 suppresses the influence of the temperature on the ISE electrode 1 by controlling the temperatures of the internal standard solution and the diluent reaching the ISE electrode 1 within a certain range.
  • the waste liquid mechanism includes a first waste liquid nozzle 26, a second waste liquid nozzle 36, a vacuum bin 34, a waste liquid receiver 35, a vacuum pump 33, and electromagnetic valves 31 and 32, and the sample solution and ISE electrode portion remaining in the dilution tank 11.
  • the reaction solution remaining in the flow path of the above is discharged.
  • the operation of measuring the electrolyte concentration by the electrolyte measuring device shown in FIG. 1 will be described.
  • the measurement operation is controlled by the control device 29.
  • the sample dispensed from the sample container 15 by the sample probe 14 of the sample dispensing portion is discharged to the dilution tank 11 of the ISE electrode portion.
  • the diluent is discharged from the diluent bottle 4 by the operation of the diluent syringe 9 from the diluent nozzle 24 to dilute the sample.
  • the degassing treatment is performed by the degassing mechanism 7 installed in the middle of the diluent flow path.
  • the diluted sample solution is sucked into the ISE electrode 1 by the operation of the shipper syringe 10 and the solenoid valve 22.
  • the comparison electrode liquid is sent from the comparison electrode liquid bottle 5 into the comparison electrode 2 by the pinch valve 23 and the shipper syringe 10.
  • the comparative electrode solution is, for example, an aqueous solution of potassium chloride (KCl) having a predetermined concentration, and when the sample solution and the comparative electrode solution come into contact with each other, the ISE electrode 1 and the comparative electrode 2 are electrically conductive.
  • the electrolyte concentration of the comparative electrode solution is preferably high in order to suppress the influence of concentration fluctuations during sample feeding, but it may crystallize near the saturation concentration and cause channel clogging. Therefore, it is desirable that the concentration is between 0.5 mmol / L and 3.0 mmol / L.
  • the ISE electrode potential based on the comparative electrode potential is measured using the voltmeter 27 and the amplifier 28.
  • the internal standard solution of the internal standard solution bottle 3 set in the reagent section is discharged to the dilution tank 11 by the internal standard solution syringe 8, and the electrolyte concentration of the internal standard solution is measured in the same manner as the sample measurement. ..
  • the control device 29 calculates the electrolyte concentration in the sample using the ISE electrode potential measured for the sample solution. At this time, more accurate measurement of the electrolyte concentration can be performed by calibrating the internal standard solution based on the measured ISE electrode potential.
  • the control device 29 can be configured as a computer equipped with a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a storage device, and an I / O port, and can be configured as a RAM, a storage device, and an I / O port. Is configured to be able to exchange data with the CPU via the internal bus.
  • the I / O ports are connected to the above-mentioned mechanisms and control their operation. The operation control is performed by reading the program stored in the storage device into the RAM and executing it by the CPU.
  • an input / output device is connected to the control device 29 so that input from the user and display of measurement results are possible.
  • the detector 102 as a detector for detecting air bubbles is connected to the flow path connecting the internal standard liquid bottle 3 to the dilution tank 11 and to the flow path from the diluent bottle 4. It is provided on the flow path connecting the degassing mechanism 7 to the dilution tank 11 and on the flow path from the degassing mechanism 7 to the comparison electrode 2 connected to the flow path from the comparative electrode liquid bottle 5.
  • the degassing mechanism 7 installed in the middle of the diluent is degassed.
  • the detector 102 in the present embodiment is an optical type, and by converting the difference in wavelength between the state where the inside of the flow path is filled with liquid and the state of gas into an electric signal and acquiring it, the inside of the flow path Can be identified as a liquid or a gas.
  • the control device 29 determines whether or not air bubbles are mixed in the liquid in the flow path based on the identification result of the detector 102.
  • control device 29 calculates the amount of gas (bubbles) in the flow path from the liquid feed amount obtained from the driving amounts of the syringes 8, 9 and 10 and the identification result, and the amount of this gas is determined in advance. When the amount exceeds the specified and stored reference amount, it is determined that gas (bubbles) is mixed in the liquid in the flow path.
  • the electrolyte reagent is sucked and discharged by the flow method, and the flow path is filled with liquid. If gas (bubbles) is mixed in the flow path of the internal standard solution and the diluent, the pressure in the flow path cannot be transmitted correctly, causing poor dispensing. Mixing of air bubbles in the flow path of the comparative electrode liquid causes noise during electromotive force measurement and causes variation. In order to improve the reliability of the measured value, it is necessary to detect air bubbles in the flow path and perform the measurement in the absence of air bubbles. In addition to the mixing of air bubbles, a shortage of reagents can be mentioned as a situation in which the flow path becomes a gas. Both are situations that require action, and the actions to be taken before resuming measurement are different.
  • FIG. 2 is a flowchart showing the processing contents until the measurement is restarted when air bubbles are detected during the operation.
  • step S1 if it is determined that air bubbles that affect the measurement result are mixed (step S2), the apparatus interrupts the measurement operation and goes to a display unit (not shown) provided in the control apparatus 29. Display an alarm (step S3). After the stop, the reagent prime is executed while continuing the bubble detection in order to discharge the bubbles in the flow path in which the bubbles are detected (step S4).
  • the reagent prime is realized by control by the prime function unit, which is one function unit of the control device 29, and if it is an internal standard solution, the internal standard solution is discharged to the dilution tank 11 using the internal standard solution syringe 8. Let me. After that, the internal standard liquid in the dilution tank 11 is sucked by the vacuum pump 33 by the first waste liquid nozzle 26 to drain the liquid. By repeating this a plurality of times, the entire flow path can be replaced with a new reagent. Similarly, if it is a diluent, the internal standard solution is discharged into the dilution tank 11 using the diluent syringe 9.
  • the diluted solution in the diluting tank 11 is sucked by the vacuum pump 33 by the first waste liquid nozzle 26 to be discharged.
  • the entire flow path can be replaced with a new reagent.
  • the pinch valve 23 is closed, the solenoid valve 22 is opened, and then the comparative electrode solution is discharged to the waste liquid receiver 35 using the sipper syringe 10. By repeating this a plurality of times, the entire flow path can be replaced with a new reagent.
  • step S5 It is confirmed by the detector 102 that no air bubbles are mixed even when the reagent is primed (step S5), and if no air bubbles are detected, it is determined that the air bubbles in the flow path have been discharged and the measurement can be restarted (step S6). .. Since the measurement can be restarted when the bubbles are discharged, the rack on which the sample is mounted may be made to stand by in place during the reagent prime, and the measurement may be restarted after the bubbles are discharged.
  • FIG. 3 is a flowchart showing the processing contents until the measurement is restarted when a reagent shortage occurs during the operation.
  • step S11 During the operation of the electrolyte analyzer (step S11), if the reagent in the reagent container is insufficient, the measurement cannot be continued. Therefore, when it is determined that the reagent is insufficient (step S12), the measurement operation is stopped and an alarm is displayed on a display unit (not shown) provided in the control device 29 (step S13). The corresponding reagent container is replaced (step S14), reagent prime is executed to fill the flow path with the new reagent (step S15), and the elimination of air bubbles is confirmed by the process shown in the flowchart of FIG. Since the electromotive force obtained by the electrolyte analyzer varies depending on the lot of the reagent used for the measurement and the state after opening, it is necessary to perform calibration at the time of reagent replacement (step S16) and obtain a new calibration curve.
  • step S16 for calibration, a request is made, a standard solution having a known concentration is installed in the device, and measurement is performed. After the measurement is completed and it is confirmed that the correct calibration curve is obtained, the measurement of the sample can be restarted. Since the reliability of the calibration curve of the standard solution is impaired when concentration or component denaturation occurs, it is necessary to pay attention to the preparation and control of the equipment installation timing. As described above, the lack of reagents requires more time and effort to restart the measurement than when the bubbles are mixed.
  • FIG. 4 is a flowchart showing a process for determining air bubble contamination and reagent shortage in the present invention.
  • the control device 29 determines whether or not a gas (bubble) is mixed in the liquid in the flow path based on the detection result from the detector 102 (step S21). In step S22), if it is determined that there are air bubbles, the measurement is interrupted and an alarm is displayed (step S23). Subsequently, the reagent prime is automatically performed while continuing the bubble detection to discharge the bubbles (step S24). Subsequently, it is determined whether or not gas (bubbles) is mixed in the flow path after the reagent prime (step S25), and when it is determined that there are no bubbles, the measurement is restarted (step, S26).
  • step S25 If it is determined in step S25 that there are air bubbles, an alarm is displayed on the display unit and the measurement is stopped (step S27). If air bubbles are mixed even during reagent prime, it is presumed that there is not enough reagent in the reagent container that can be normally aspirated, so it is judged that the reagent is insufficient.
  • the size and pattern of bubbles mixed in the flow path are not uniform, and vary depending on the liquid properties of the reagent, the amount of residual liquid, the structure of the flow path, and so on.
  • bubbles are likely to be formed when bubbles are mixed, so that the flow path may be filled with a large number of bubbles.
  • the amount of residual liquid reaches or does not reach the tip of the flow path on the reagent container side, intermittent air bubbles are mixed, but when the tip of the flow path is completely separated from the liquid, the gas occupies the flow path. .. Therefore, if air bubbles are re-detected during the reagent prime, the reagent prime may be stopped halfway.
  • a threshold value may be set for the size and frequency of the bubbles to be mixed, and if it is less than that, the reagent prime may be continued.
  • it may have a function of setting the number of times the reagent prime is performed, and may be a mechanism that stops bubble detection up to the set number of times and starts bubble detection when the number of times is exceeded.
  • bubble detection and reagent shortage can be identified without providing separate determination functions, that is, bubble contamination and reagent shortage can be identified by one detection function. be able to. Further, since the reagent shortage is judged including the bubble detection during the reagent prime operation instead of being judged by the result of one bubble detection, the risk of erroneous detection of the reagent shortage can be reduced. Further, since the reagent prime and the reagent judgment check are performed at the same time, it is not necessary to separately provide a time for determining the reagent shortage after the reagent prime, and it is possible to more efficiently distinguish between the mixing of air bubbles in the liquid and the reagent shortage. ..
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment, and includes various modifications and combinations within a range that does not deviate from the gist thereof. Further, the present invention is not limited to the one including all the configurations described in the above-described embodiment, and includes the one in which a part of the configurations is deleted. Further, each of the above configurations, functions and the like may be realized by designing a part or all of them by, for example, an integrated circuit. Further, each of the above configurations, functions, and the like may be realized by software by the processor interpreting and executing a program that realizes each function.
  • Ion selection electrode 2 Comparison electrode 3: Internal standard solution bottle 4: Diluted solution bottle 5: Comparative electrode solution bottle, 6: Suction nozzle, 7: Degassing mechanism, 8: Internal standard solution syringe, 9 : Diluting liquid syringe, 10: Shipper syringe, 11: Diluting tank, 12: Preheat, 13: Shipper nozzle, 14: Sample probe, 15: Sample container, 16: Filter, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 , 31, 32, 41, 42: Electromagnetic valve, 23: Pinch valve, 24: Diluting liquid nozzle, 25: Internal standard liquid nozzle, 26: First waste liquid nozzle, 27: Voltage gauge, 28: Amplifier, 29: Control Equipment, 33: Vacuum pump, 34: Vacuum bottle, 35: Waste liquid receiver, 101: Nozzle container, 102: Bubble detector

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Abstract

液体を入れる液体容器３，４，５と、流路を介して容器内の液体を送液する送液部８，９，１０を備える自動分析装置において、流路内の気体を検知する検知器１０２と、流路内の液体を入れ替えるプライム機能部と、検知器で流路内に気体が検出された場合には、流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断する制御装置２９とを備える。これにより、液体への気泡の混入と試薬不足とをより効率的に識別することができる。

Description

自動分析装置
　本発明は、自動分析装置に関する。
　液体を入れる容器と、流路を介して液体を送液する送液部を備える自動分析装置において、本来液体で満たされるべき流路中に気体が混入することは異常状態であり、対応が必要なものもある。そのような自動分析装置の一例としては、電解質分析装置がある。
　電解質分析装置は、人体の血液、尿等の電解質溶液中に含まれる特定の電解質濃度を測定する装置であり、イオン選択性電極を利用して濃度測定を行う。一般的な測定の方法としては、電解質溶液としての血清を直接、あるいは希釈液により希釈したサンプル溶液をイオン選択電極に供給して比較電極液との液間電位を測定し、次に（または測定に先立って）イオン選択電極に標準液を供給して同様に比較電極液との液間電位を測定し、２つの液間電位レベルからサンプル溶液の電位を算出する。そして、既知濃度のサンプルを測定して検量線を取得し、未知サンプルの濃度演算に用いている。電解質分析装置は、希釈液、標準液、比較電極液といった試薬をボトルに入れて消耗品として装置に設置しており、流路を介して試薬を必要箇所に供給している。
　試薬容器から試薬が正しく供給されれば、流路は液体で満たされる。一方、気泡が混入したり試薬が不足したりして流路が空になった状態は、正しい測定結果を得ることができない異常状態であり、測定を中断して対処することが必要となる。したがって、このような異常状態が生じた場合には即座にオペレータに報知し、測定不可時間を短縮することは電解質分析装置に期待されることの１つである。また、オペレータの手間をとらせずに装置が自動で正常状態に復帰することも望ましい。
　流路中の気体の検知機能を有する装置の従来技術としては、以下のものがあげられる。例えば、特許文献１には、流路内の気泡を検知し、検知した場合に複数回のプライム機能を実行して気泡を排除し、更に、各機能が実行される度に気泡が排除できたかどうかを確認する機能を備えた自動分析装置が開示されている。また、特許文献２，３，４には、流路内の気体を検知することで接続先容器の容量不足を判別する機能を備えた自動分析装置が開示されている。また、特許文献５には、気泡を検知する機能を持ち、検知した場合に自動でプライム実行する機能を持ち、試薬プライム後も気泡があると判断されたら異常であるとする装置が開示されている。
特開２０１６－１８８８７２号公報 国際公開第２０１０／１０７０４２号 特開２０１４－２３８４０８号公報 特開２０１４－１３９５８０号公報 特開２０１５－１１４１２０号公報
　電解質分析装置において、流路への気泡混入と試薬不足とでは、測定を再開するまでに必要な対処が異なるため、両者は正しく識別されオペレータに周知されることが望ましい。気泡の混入の場合は流路中の試薬置換機能（試薬プライム）によって気泡を排出し、気泡の排出を確認できれば測定再開可能である。一方、試薬不足のときは、試薬容器の交換、試薬プライム、キャリブレーションが必要である。特にキャリブレーションは既知濃度の標準液を測定して検量線を得ており、濃縮や成分変性が生じるとキャリブレーション結果の信頼性が損なわれるため、標準液の準備や設置タイミングは適切に管理されなければならず、気泡混入に比べ、測定再開までに時間と労力を要する。そのため、両者は識別され、かつ試薬不足と誤判断されるリスクは低減されるべきである。
　しかしながら、特許文献１に記載の従来技術においては、試薬不足の判定は意図していない。また、特許文献２，３，４に記載の従来技術においては、気体の混入と排出の判断は想定していない。また、特許文献５に記載の従来技術においては、気体の有無の確認は、試薬プライム後に特別な動作によりおこなう必要がある。すなわち、上記従来技術においては、気泡の混入と試薬不足を同一の検知器で判別することを意図していない。あるいは、気泡と試薬不足を判別可能であっても、効率的に両者を判別する機能になっているとはいえない。
　本発明は上記に鑑みてなされたものであり、液体への気泡の混入と試薬不足とをより効率的に識別することができる自動分析装置を提供することを目的とする。
　本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、液体を入れる液体容器と、流路を介して前記液体容器内の液体を送液する送液部を備える自動分析装置において、前記流路内の気体を検知する検知器と、前記流路内の液体を入れ替えるプライム機能部と、前記検知器で前記流路内に気体が検出された場合には、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断する制御部とを備え、前記制御部は、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断した場合には、前記プライム機能部を制御して前記流路内の液体を入れ替えるとともに、前記液体の入れ替え中に前記検知器が再度気体を検知した場合には、前記液体容器内に必要量の液体がない試薬不足状態であると判断し、前記自動分析装置による分析処理を中止するものとする。
　本発明によれば、液体への気泡の混入と試薬不足とをより効率的に識別することができる。
電解質分析装置の全体構成を概略的に示す図である。 気泡検知時の対処処理の一例を示すフローチャートである。 試薬不足時の対処処理の一例を示すフローチャートである。 気泡検知と試薬不足の判別処理の一例を示すフローチャートである。
　以下、本発明の実施の形態を図面を参照しつつ説明する。なお、本実施の形態においては、試薬、洗剤、水、希釈液などの液体を入れる液体容器と、流路を介して液体を送液する送液部を備える自動分析装置の一例として電解質分析装置を示して説明するが、液体を入れる液体容器や送液部などを備える他の自動分析装置においても本発明を適用することが可能である。他の自動分析装置としては、例えば、生化学自動分析装置、免疫自動分析装置、臨床検査に用いる質量分析装置や血液の凝固時間を測定する凝固分析装置、または、これらを応用した自動分析システムなどが挙げられる。
　図１は、自動分析装置の一例として示す電解質分析装置の全体構成を概略的に示す図である。なお、電解質分析装置は単体で用いられるものに限られず、例えば、他の装置とともに自動分析装置の一機能として搭載されるものであっても良い。
　図１に示した電解質分析装置は、イオン選択電極（以下、ＩＳＥ電極（Ion Selective Electrode））を用いたフロー型電解質分析装置である。図１には、電解質分析装置の主要な機構として、サンプル分注部、ＩＳＥ電極部、試薬部、機構部、廃液機構の５つの機構、及びこれらを含む電解質分析装置全体の動作を制御して測定結果を取得するとともに、測定結果より電解質濃度の演算、表示を行う制御装置を示している。
　サンプル分注部はサンプルプローブ１４を含む。サンプルプローブ１４によって、サンプル容器１５内に保持された患者検体などのサンプルを分注し、分析装置内に引き込む。ここで、検体とは患者の生体から採取される分析対象の総称であり、例えば血液や尿などである。これらに対して所定の前処理を行った分析対象も検体と呼ばれる。
　ＩＳＥ電極部は、希釈槽１１、シッパノズル１３、希釈液ノズル２４、内部標準液ノズル２５、ＩＳＥ電極１、比較電極２、ピンチ弁２３、電圧計２７、及び、アンプ２８を含む。
　サンプル分注部にて分注されたサンプルは、希釈槽１１に吐出され、希釈液ノズル２４から希釈槽１１内へ吐出される希釈液で希釈・撹拌される。シッパノズル１３はＩＳＥ電極１に流路によって接続され、希釈槽１１から吸引された希釈されたサンプル溶液は当該流路によってＩＳＥ電極１へ送液される。一方、比較電極液ボトル５に収容された比較電極液は、ピンチ弁２３が閉鎖した状態でシッパシリンジ１０を動作させることで、比較電極２へ送液される。ＩＳＥ電極流路に送液された希釈されたサンプル溶液と比較電極流路に送液された比較電極液が接液することで、ＩＳＥ電極１と比較電極２とが電気的に導通する。
　ＩＳＥ電極部は、ＩＳＥ電極１と比較電極２との間の電位差によって、サンプルに含まれる特定の電解質の濃度を測定する。具体的には、ＩＳＥ電極１にはサンプル溶液中の特定のイオン（例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、クロールイオン（Ｃｌ－）など）の濃度に応じて起電力が変化する性質を持つイオン感応膜が貼り付けられており、ＩＳＥ電極１はサンプル溶液中の各イオン濃度に応じた起電力を出力し、電圧計２７及びアンプ２８により、ＩＳＥ電極１と比較電極２との間の起電力を取得する。
　制御装置２９では、各イオンにつき、取得した起電力から検体中のイオン濃度を演算し、表示する。希釈槽１１に残ったサンプル溶液は廃液機構により排出される。
　なお、ＩＳＥ電極１と比較電極２との間の電位差は温度変化等の影響を受ける。このような温度変化等の影響による電位変動を補正するため、一つのサンプル測定後、次のサンプル測定までの間に、内部標準液ノズル２５より希釈槽１１内へ内部標準液を吐出し、上述のサンプルの場合と同様に（ただし、内部標準液に対する希釈は行わない）測定を行う。サンプル測定間に実施される内部標準液測定結果を利用して、変動量に応じた補正を行うことが好ましい。
　試薬部は、試薬容器から試薬を吸引する吸引ノズル６、脱ガス機構７、フィルタ１６を含み、測定に必要な試薬を供給する。電解質測定を行う場合には、試薬として内部標準液、希釈液、比較電極液の３種の試薬が使用され、内部標準液を収容する内部標準液ボトル３、希釈液を収容する希釈液ボトル４、比較電極液を収容する比較電極液ボトル５が試薬ボトルとして試薬部にセットされる。図１はこの状態を示している。また、装置の洗浄を行う場合には、試薬部に、洗浄液を格納する洗浄液ボトルが試薬ボトルとしてセットされる。
　内部標準液ボトル３および希釈液ボトル４はそれぞれフィルタ１６を有する流路を通じて内部標準液ノズル２５および希釈液ノズル２４に接続され、各ノズルは希釈槽１１内に先端を導入した形状で設置されている。また、比較電極液ボトル５はフィルタ１６を介して流路を通じて比較電極２に接続されている。希釈液ボトル４と希釈槽１１との間の流路、および比較電極液ボトル５と比較電極２との間の流路には、それぞれ脱ガス機構７が接続されており、希釈槽１１内および比較電極２内へは脱ガスした試薬が供給される。シリンジにより流路を陰圧にして試薬ボトルから試薬を吸い上げるため、試薬中に溶け込んでいたガスが試薬内に気泡として表れる場合があり、試薬に気泡が入ったまま希釈槽１１や比較電極２に供給されないように脱ガス機構７が設けられている。
　機構部は、内部標準液シリンジ８、希釈液シリンジ９、シッパシリンジ１０、電磁弁１７，１８，１９，２０，２１，２２，３０、及び、プレヒート１２を含み、各機構内または各機構間の送液等の動作を担う。例えば、内部標準液および希釈液は、それぞれ内部標準液シリンジ８および希釈液シリンジ９と、流路に設けられた電磁弁の動作により希釈槽１１へ送液される。プレヒート１２は、ＩＳＥ電極１へ至る内部標準液および希釈液の温度を一定範囲内に制御することで、ＩＳＥ電極１への温度の影響を抑制している。
　廃液機構は、第一の廃液ノズル２６、第２の廃液ノズル３６、真空ビン３４、廃液受け３５、真空ポンプ３３、電磁弁３１，３２を含み、希釈槽１１に残ったサンプル溶液やＩＳＥ電極部の流路に残った反応液を排出する。
　図１に示した電解質測定装置による電解質濃度測定動作を説明する。測定動作は、制御装置２９により制御される。
　まず、サンプル分注部のサンプルプローブ１４によりサンプル容器１５から分注したサンプルを、ＩＳＥ電極部の希釈槽１１に吐出する。希釈槽１１にサンプルが分注された後、希釈液ノズル２４から、希釈液シリンジ９の動作によって希釈液ボトル４より希釈液を吐出し、サンプルを希釈する。前述の通り、流路内の希釈液の温度や圧力変化により気泡が発生することを防ぐため、希釈液流路の途中に取り付けられた脱ガス機構７で脱ガス処理が行われている。希釈されたサンプル溶液は、シッパシリンジ１０や電磁弁２２の動作によりＩＳＥ電極１へ吸引される。
　一方、ピンチ弁２３とシッパシリンジ１０により、比較電極２内へ比較電極液ボトル５より比較電極液が送液される。比較電極液は例えば、所定濃度の塩化カリウム（ＫＣｌ）水溶液であり、サンプル溶液と比較電極液とが接することで、ＩＳＥ電極１と比較電極２とが電気的に導通する。なお、比較電極液の電解質濃度はサンプル送液している間の濃度変動の影響を抑制するため、高濃度であることが望ましいが、飽和濃度付近では結晶化し流路詰まりの原因となる可能性があるため、０．５ｍｍｏｌ／Ｌから３．０ｍｍｏｌ／Ｌの間であること望ましい。比較電極電位を基準としたＩＳＥ電極電位を電圧計２７とアンプ２８を用いて計測する。
　また、サンプル測定の前後に試薬部にセットされた内部標準液ボトル３の内部標準液を内部標準液シリンジ８により希釈槽１１へ吐出し、サンプル測定と同様に内部標準液の電解質濃度測定を行う。
　サンプル溶液について計測されたＩＳＥ電極電位を用いて制御装置２９にて演算を行い、サンプル中の電解質濃度を算出する。このとき、内部標準液について計測されたＩＳＥ電極電位に基づき較正することで、より正確な電解質濃度の測定が行える。
　制御装置２９は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、及び、記憶装置、Ｉ／Ｏポートを備えたコンピュータとして構成するこができ、ＲＡＭ、記憶装置、及び、Ｉ／Ｏポートは、内部バスを介して、ＣＰＵとデータ交換可能なように構成される。Ｉ／Ｏポートは、上述した各機構に接続され、それらの動作を制御する。動作制御は記憶装置に記憶されたプログラムをＲＡＭに読み込み、ＣＰＵが実行することにより行われる。また、制御装置２９には入出力装置が接続され、ユーザからの入力や測定結果の表示が可能とされる。
　次に本実施の形態の電解質分析装置の気泡検知器について説明する。図１に示すように、気泡を検知する検知器としての検知器１０２は、内部標準液ボトル３から希釈槽１１までを接続する流路上と、希釈液ボトル４からの流路に接続されている脱ガス機構７から希釈槽１１までを接続する流路上と、比較電極液ボトル５からの流路に接続されている脱ガス機構７から比較電極２までの流路上とにそれぞれ備えられている。前述の通り、流路内の希釈液の温度や圧力変化により気泡が発生することを防ぐため、希釈液流路の途中に取り付けられた脱ガス機構７で脱ガス処理が行われているが、必ずしも全てのガスを取除くことができないことも想定される。そのため、検知器１０２は脱ガス機構７で取り除ききれなかった気泡を検知できるよう脱ガス機構７よりも下流側の位置に備え付けるほうがよい。なお、本実施の形態における検知器１０２は光学式であり、流路内が液体で満たされている状態と気体の状態の波長の違いを電気信号に変換して取得することで、流路中が液体であるか気体であるかを識別することができる。制御装置２９は、検知器１０２での識別結果に基づいて、流路の液体に気泡が混入している状態か否かを判断する。具体的には、制御装置２９は、シリンジ８，９，１０の駆動量から得られる送液量と識別結果とから流路内の気体（気泡）の量を算出し、この気体の量が予め定めて記憶されている基準量を上回った場合に流路の液体に気体（気泡）が混入している状態であると判断する。
　前述のとおり、電解質の試薬はフロー方式で吸引吐出しており、流路中は液体で満たされている。内部標準液および希釈液の流路に気体（気泡）が混入すると、流路中の圧力を正しく伝達することができず分注不良を引き起こす。比較電極液の流路への気泡混入は起電力測定時のノイズとなりばらつきの要因となる。測定値信頼性を高めるためには、流路中の気泡を検出し、気泡のない状態で測定を行うことが必要である。気泡の混入の他に、流路が気体となる状況として試薬不足があげられる。どちらも対応が必要な事態であり、かつ測定再開までに実施する対処は異なっている。
　図２は、オペレーション中に気泡を検出した場合の測定再開までの処理内容を示すフローチャートである。
　電解質分析装置におけるオペレーション中において（ステップＳ１）、測定結果に影響を及ぼす気泡が混入したと判断したら（ステップＳ２）、装置は測定動作を中断させ、制御装置２９に備え付けている図示しない表示部へアラームを表示させる（ステップＳ３）。停止後は、気泡が検知された流路内の気泡を排出するために、気泡検知を継続しつつ試薬プライムを実行する（ステップＳ４）。
　試薬プライムは、制御装置２９の一機能部であるプライム機能部による制御により実現されるものであり、内部標準液であれば、内部標準液シリンジ８を用いて希釈槽１１へ内部標準液を吐出させる。その後、第一の廃液ノズル２６にて希釈槽１１内の内部標準液を真空ポンプ３３で吸引し廃液させる。これを複数回繰り返すことにより、流路内全てを新しい試薬に入れ替えることができる。同様に、希釈液であれば、希釈液シリンジ９を用いて希釈槽１１へ内部標準液を吐出させる。その後、第一の廃液ノズル２６にて希釈槽１１内の希釈液を真空ポンプ３３で吸引し廃液させる。これを複数回繰り返すことによって、流路内全てを新しい試薬に入れ替えることができる。また、比較電極液であれば、ピンチ弁２３を閉にし、電磁弁２２を開にした後、シッパシリンジ１０を用いて比較電極液を廃液受け３５へ流出させる。これを複数回繰り返すことにより、流路内全てを新しい試薬に入れ替えることができる。試薬プライム時も気泡の混入が無いことを検知器１０２で確認し（ステップＳ５）、気泡の検知がなければ、流路中の気泡は排出されたと判断し測定再開を可能にする（ステップＳ６）。気泡が排出されれば測定再開が可能であることから、試薬プライムの間、検体を搭載したラックをその場に待機させ、気泡排出後に測定再開するよう制御してもよい。
　図３は、オペレーション中に試薬不足が生じた場合の測定再開までの処理内容を示すフローチャートである。
　電解質分析装置におけるオペレーション中において（ステップＳ１１）、試薬容器内の試薬が不足すると測定を継続することはできない。そのため試薬不足であると判断した場合は（ステップＳ１２）、測定動作を停止し、制御装置２９に備え付けている図示しない表示部へアラームを表示する(ステップＳ１３)。該当の試薬容器を交換し(ステップＳ１４)、流路を新規試薬で満たすために試薬プライムを実行し(ステップＳ１５)、図２のフローチャートで示した処理により気泡の排除を確認する。電解質分析装置は、測定に用いる試薬のロットや開封後の状態によって得られる起電力が変動するため、試薬交換時はキャリブレーションを実施し（ステップＳ１６）、新たに検量線を得なければならない。
　ステップＳ１６に示すように、キャリブレーションは、依頼を作成し、既知濃度の標準液を装置に設置し、測定を実施する。測定完了後、正しい検量線が得られたことを確認したら、検体の測定を再開可能にする。なお、標準液は濃縮や成分変性が生じると検量線の信頼性が損なわれるため、準備や装置設置タイミングの管理に注意を払う必要がある。このように、試薬不足は気泡混入時と比較して、測定再開までに手間と時間を要する。
　図４は、本発明における気泡混入と試薬不足を判断する処理を示すフローチャートである。
　電解質分析装置におけるオペレーション中において（ステップＳ２１）、制御装置２９は、検知器１０２からの検出結果に基づいて、流路内の液体に気体（気泡）が混入した状態であるかどうかを判断し（ステップＳ２２）、気泡ありと判断した場合には、測定を中断してアラームを表示する（ステップＳ２３）。続いて、気泡検知を継続しつつ試薬プライムを自動的に実施して気泡を排出させる（ステップＳ２４）。続いて、試薬プライム後の流路内に気体（気泡）が混入しているかどうかを判断し（ステップＳ２５）、気泡がないと判断したら測定を再開する（ステップ，Ｓ２６）。また、ステップＳ２５において、気泡ありと判断した場合には、表示部にアラームを表示し、測定を停止する（ステップＳ２７）。試薬プライム中も気泡が混入する状況は、正常に吸引可能な量の試薬が試薬容器にない状態と推測されるため試薬不足と判断する。
　なお、流路に混入する気泡の大きさやパターンは一様ではなく、試薬の液性や残液量、流路の構造などにより変わる。たとえば界面活性剤が含まれた試薬の場合は、気泡混入時に泡ができやすいため流路が多数の泡で満たされることもある。また、試薬容器側の流路先端が液に達するか達しないかの残液量の時は断続的な気泡混入がみられるが、流路先端が液から完全に離れたら流路を気体が占める。したがって、試薬プライム中に気泡を再検知したら試薬プライムは途中で停止する仕組みとしてもよい。また、混入する気泡のサイズ、頻度に閾値を設け、それ以下であれば試薬プライムを継続する仕組みとしてもよい。また、試薬プライムの実施回数を設定する機能を持ち、設定回数までは気泡検知を停止し、超えたら気泡検知開始する仕組みとしてもよい。
　以上のように構成した本実施の形態においては、気泡の検知と試薬不足とを別々の判定機能を設けることなく識別することができる、すなわち、１つの検知機能で気泡混入と試薬不足を識別することができる。また、試薬不足を１回の気泡検知結果で判断するのではなく、試薬プライム動作中に気泡検知を含めて判断するので、試薬不足の誤検知のリスクを低減することができる。また、試薬プライムと試薬判断のチェックを同時に行うため、試薬プライム後に試薬不足を判定する時間を別途設ける必要はなく、液体への気泡の混入と試薬不足とをより効率的に識別することができる。
　＜付記＞
　なお、本発明は上記の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内の様々な変形例や組み合わせが含まれる。また、本発明は、上記の実施の形態で説明した全ての構成を備えるものに限定されず、その構成の一部を削除したものも含まれる。また、上記の各構成、機能等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等により実現してもよい。また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。
　１：イオン選択電極、２：比較電極、３：内部標準液ボトル、４：希釈液ボトル、５：比較電極液ボトル、６：吸引ノズル、７：脱ガス機構、８：内部標準液シリンジ、９：希釈液シリンジ、１０：シッパシリンジ、１１：希釈槽、１２：プレヒート、１３：シッパノズル、１４：サンプルプローブ、１５：サンプル容器、１６：フィルタ、１７，１８，１９，２０，２１，２２，３０，３１，３２，４１，４２：電磁弁、２３：ピンチ弁、２４：希釈液ノズル、２５：内部標準液ノズル、２６：第一の廃液ノズル、２７：電圧計、２８：アンプ、２９：制御装置、３３：真空ポンプ、３４：真空ビン、３５：廃液受け、１０１：試薬容器、１０２：気泡検知器

Claims (4)

  1. 　液体を入れる液体容器と、流路を介して前記液体容器内の液体を送液する送液部を備える自動分析装置において、
    　前記流路内の気体を検知する検知器と、
    　前記流路内の液体を入れ替えるプライム機能部と、
    　前記検知器で前記流路内に気体が検出された場合には、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断する制御部とを備え、
    　前記制御部は、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断した場合には、前記プライム機能部を制御して前記流路内の液体を入れ替えるとともに、前記液体の入れ替え中に前記検知器が再度気体を検知した場合には、前記液体容器内に必要量の液体がない試薬不足状態であると判断し、前記自動分析装置による分析処理を中止することを特徴とする自動分析装置。
  2. 　内部標準液を収容する液体容器である内部標準液ボトルと希釈槽とを接続する流路と、
    　希釈液を収容する液体容器である希釈液ボトルと前記希釈槽とを接続する流路と、
    　前記内部標準液を前記希釈槽へ送液する内部標準液シリンジと、
    　前記希釈液を前記希釈槽へ送液する希釈液シリンジと、
    　比較電極液を収容する液体容器である比較電極液ボトルと比較電極とを接続する流路と、
    　前記比較電極液を比較電極に送液するシッパシリンジとを備える自動分析装置において、
    　前記流路内の気体を検知する検知器と、
    　前記流路内の液体を入れ替えるプライム機能部と、
    　前記検知器で前記流路内に気体が検出された場合には、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断する制御部とを備え、
    　前記制御部は、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断した場合には、前記プライム機能部を制御して前記流路内の液体を入れ替えるとともに、前記液体の入れ替え中に前記検知器が再度気体を検知した場合には、前記液体容器内に必要量の液体がない試薬不足状態であると判断し、前記自動分析装置による分析処理を中止することを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項１又は２記載の自動分析装置において、
    　前記流路の前記検知器よりも上流側に配置された脱気モジュールを備え、
    　前記制御部は、前記流路内の液体に気泡が混入した状態であると判断した場合には、前記プライム機能部を制御して前記流路内の液体を入れ替えるとともに、前記液体の入れ替え中に前記検知器が再度気体を検知した場合には、前記液体容器内に必要量の液体がない試薬不足状態であると判断し、前記自動分析装置による分析処理を中止することを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項１又は２記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、前記検知器において検知される前記流路内の気体の量が予め設定した基準量を上回った場合に前記流路内に気泡が混入した状態であると判断することを特徴とする自動分析装置。
PCT/JP2020/009136 2019-09-20 2020-03-04 自動分析装置 WO2021053856A1 (ja)

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