WO2021017222A1 - 一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法 - Google Patents

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Definitions

  • Supramolecular refers to a highly complex and regular organization formed by the spontaneous assembly of two or more compound molecules through intermolecular non-covalent bonding.
  • the intermolecular force is a kind of weak interaction, mainly including hydrogen bonding, electrostatic interaction, stacking effect, hydrophobic/hydrophilic interaction, coordination bond, etc.
  • the intermolecular interaction force can be superimposed to a certain extent, and is synergistic.
  • the supramolecule assembled by this kind of force can improve the solubility, stability and permeability of the active substance, and even obtain a completely different The special nature of the original molecule.
  • the supramolecular preparation of retinol and its derivatives is composed of the following components in mass percentage: 8-12% retinol and its derivatives, 65-72% hydroxypropyl gamma -Cyclodextrin, 12.00-18.0% hydroxypropyl methylcellulose stearyloxy ether, 4.5-5.5% PEG/PPG/polybutylene glycol-8/5/3 glycerin.
  • the present disclosure relates to the use of the supramolecular formulation of retinol and its derivatives described herein or the cosmetic composition described herein for preparing anti-wrinkle products.
  • step E The preformed liquid obtained in step D is spray-dried using a spray dryer under the protection of nitrogen, the inlet air temperature is controlled to 100-120°C, the feed rate is 10-20mL/min, and the spray-dried product is collected to obtain retinol and its Supramolecular preparations of derivatives.
  • the conductivity of deionized water used in the present disclosure should be lower than 10 micromhos.
  • the ethanol used in this disclosure is analytically pure.
  • Example 1 A supramolecular preparation of retinol and its derivatives and its preparation method, using the following steps:
  • step C Weigh an appropriate amount of ethanol, dissolve the retinol and its derivatives in ethanol at a mass ratio of 1:2-10, and after mixing uniformly, drip into the hydroxypropyl ⁇ obtained in step B at a rate of 5-20 ml per minute -In the cyclodextrin aqueous solution, while keeping the hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin aqueous solution stirred at 500-800 rpm to obtain a mixed solution;
  • Example 3 A supramolecular preparation of retinol and its derivatives and its preparation method, using the following steps:
  • step C Weigh an appropriate amount of ethanol, dissolve the retinol and its derivatives in ethanol at a mass ratio of 1:2-10, and after mixing uniformly, drip into the hydroxypropyl ⁇ obtained in step B at a rate of 5-20 ml per minute -In the cyclodextrin aqueous solution, while keeping the hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin aqueous solution stirred at 500-800 rpm to obtain a mixed solution;
  • a supramolecular preparation of retinol and its derivatives prepared by the present disclosure can form a supramolecular structure after the retinol is supramolecularized with specific materials and ratios.
  • the supramolecular preparation prepared in Example 1 (wherein the mass percentage of retinol is 10%) is selected as sample A, and the preparation method is the same as that of sample A, the mass percentage of retinol is the same, but hydroxypropyl methyl is not added
  • the preparations of cellulose stearyloxy ether or PEG/PPG/polybutylene glycol-8/5/3 glycerol ratio were used as samples B and C, respectively, and samples without supramolecular associating agents were used as sample D.
  • the specific composition is shown in Table 2. Show:
  • the corners of the volunteers’ eyes were selected as the test site and followed up for a total of 3 times before use, 2 and 4 weeks.
  • the follow-up required the volunteers to perform the test after cleansing.
  • the same person used the German LMI Technologies company PROMIS LITE wrinkle measuring instrument to determine the number of wrinkles The average depth of total wrinkles and the proportion of wrinkle area are shown in Table 6.

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Abstract

一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法，所述超分子制剂由3.00-25.0%视黄醇衍生物，36.5-91.0%羟丙基γ-环糊精，4.00-32.0%羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00-8.0%PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油组成，其中PEG/PPG聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2-4。所述制剂具有稳定性好、溶解度高、刺激性低和抗皱效果好等优点。

Description

一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年7月26提交中国专利局的申请号为201910681023.6、名称为“一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本公开涉及护肤品制备技术领域，特别涉及一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法。
背景技术
视黄醇应用于治疗皮肤粗糙与角质化的历史悠久，近年来更是作为被确证有效的肌肤抗衰老成分而受到消费者的青睐。然而，视黄醇的特殊的理化性质限制了其应用：光、热、氧气条件下易失活，分子量小，渗透性高，不当使用会导致皮肤红肿热痛等刺激性问题。通过化学结构改性获得视黄醇衍生物可以在一定程度上提高稳定性，降低刺激性，但相应的功效会有不同程度的减弱。除此以外，用于解决视黄醇及其衍生物在化妆品中应用问题的方法还有脂质体化、微针化、添加光保护剂以及设计特殊的包装等，但仍存在制备复杂、保护效率低等问题。
超分子是指两个或两个以上化合物分子通过分子间非共价键作用，自发组装形成的具有高度复杂且有规律的组织体。一般而言，分子间作用力是一种弱相互作用，主要有氢键、静电作用、堆叠作用、疏水/亲水作用、配位键等，分子间相互作用力在一定程度下可以叠加，协同作用获得较强的结合力，通过此种作用力组装而成的超分子，可以在保持活性物原有活性的前提下，改善活性物的溶解性、稳定性以及渗透性，甚至获得完全不同于原分子的特殊性质。
环糊精是一类来源天然的大环分子，其内疏水外亲水的结构决定了其在超分子化学中的特殊地位，可以利用疏水/亲水作用及空穴作用与配合物形成超分子，经结构改性可以扩大应用范围。目前有关环糊精超分子的研究较多，市面上已有视黄醇的环糊精包合物的产品，但仅以环糊精为材料对视黄醇进行超分子化处理仍存在一些不足，如在水中只能分散形成混悬液，放置1周左右会出现分层，且视黄醇负载量有限，负载量高的情况下仅靠环糊精无法提供足够的保护作用，长期放置光、热稳定性存在问题。本公开通过环糊精的疏 水/亲水作用、超分子缔合剂的分子间作用缔合形成超分子制剂，结构与性质稳定，具有缓释能力，解决视黄醇及其衍生物应用中的稳定性及刺激性问题，进而更好地发挥抗皱作用。
发明内容
本公开要解决的技术问题是，提供一种稳定性好的视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法。
本公开涉及一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂，由以下质量百分比的组分组成：3.00-25.0％视黄醇及其衍生物，36.5-91.0％羟丙基γ-环糊精，4.00-32.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00-8.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，其中PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2-4。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物包括视黄醇、视黄醇丙酸酯、视黄醇视黄酸酯、视黄醇亚油酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛或羟基频哪酮视黄酸酯中的至少一种。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂由以下质量百分比的组分组成：5-20％视黄醇及其衍生物，50-80％羟丙基γ-环糊精，8.00-25.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，3.00-7.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂由以下质量百分比的组分组成：6-15％视黄醇及其衍生物，60-75％羟丙基γ-环糊精，10.00-20.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，4.00-6.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂由以下质量百分比的组分组成：8-12％视黄醇及其衍生物，65-72％羟丙基γ-环糊精，12.00-18.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，4.5-5.5％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂由以下质量百分比的组分组成：10％视黄醇及其衍生物，70％羟丙基γ-环糊精，15％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，5％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.2-3.8。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.4-3.6。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.6-3.4。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂PEG/PPG/聚丁二醇 -8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.8-3.2。
在一种或多种实施方式中，视黄醇及其衍生物的超分子制剂PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:3。
本公开涉及一种包括本文所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂的化妆品组合物。
在一种或多种实施方式中，所述化妆品组合物为润肤剂、润肤油、乳霜、日霜、晚霜、眼霜、防紫外线产品、去皱产品、凝胶、面膜、香脂、粉剂或防晒产品。
本公开涉及本文所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂或本文所述的化妆品组合物用于制备抗皱纹产品的用途。
在一种或多种实施方式中，所述抗皱纹产品为眼霜、乳霜、日霜或晚霜。
一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂的制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取3.00-25.0％视黄醇及其衍生物，36.5-91.0％羟丙基γ-环糊精，4.00-32.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00-8.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，其中PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2-4；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本公开的某些实施方式，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为超分子结构确认的差示扫描量热法图谱。
具体实施方式
为使本公开实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本公开实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施方式中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
除非本文另有定义，否则结合本公开使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。以下描述示例性方法和材料，但是与本文描述的那些类似或等同的方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中。
本公开所用搅拌器为IKA公司R20搅拌器；本公开所用砂磨机为纳米级循环砂磨机Zeta RS，德国耐驰公司生产，所用研磨介质为氧化锆珠，研磨介质平均粒径为500μm；本公开喷雾干燥机为瑞士BUCHI公司，型号为B-290，带B-295有机溶剂回收装置。
如本文所用，术语“视黄醇及其衍生物”是指视黄醇和/或其衍生物，其可以是视黄醇、或其衍生物、或视黄醇和其衍生物的组合。
本公开所述视黄醇及其衍生物为视黄醇(RETINOL)、视黄醇丙酸酯(RETINYL PROPIONATE)、视黄醇视黄酸酯(RETINYL RETINOATE)、视黄醇亚油酸酯(RETINYL LINOLEATE)、视黄醇乙酸酯(RETINYL ACETATE)、视黄醇棕榈酸酯(RETINYL PALMITATE)、视黄醛(RETINAL)、羟基频哪酮视黄酸酯(HYDROXYPINACOLONE RETINOATE)的一种或他们任意比混合物，以上视黄醇及其衍生物名字均为其在中国《已使用化妆品原料名称目录(2015版)》中的标准INCI名。
本公开所述羟丙基γ-环糊精(HYDROXYPROPYLγ-CYCLODEXTRIN)，CAS号为128446-34-4，是γ-环糊精的衍生物之一，其INCI名字为羟丙基环糊精，在已使用化妆品原料名称目录(2015版)编号为05228，相对于其他构型，羟丙基γ-环糊精内部空腔更大，经羟丙基修饰后其溶解性也进一步提高。羟丙基γ-环糊精具有内疏水外亲水的大环分子结构，通过空穴化作用包合配体分子，市售产品可以选择山东滨州智源生物科技有限公司的羟丙基γ-环糊精。
本公开所述超分子缔合剂由羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油组成。所述PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油具有油水两亲性，其可帮助羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚线性链条上的亲油的甲氧基基团的和羟丙基γ-环糊精外腔的亲水性羟基通过分子间作用力缔合，从而形成稳定的超分子结构。
本公开所述PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油(PEG/PPG/POLYBUTYLENE GLYCOL-8/5/3GLYCERIN)，在中国《已使用化妆品原料名称目录(2015版)》中序号为00432，市售产品可以选择日本NOF公司的牌号为WILBRIDE S-753的PEG/PPG/聚丁二醇 -8/5/3甘油。
本公开所述羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚(HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE STEAROXY ETHER)，在中国《已使用化妆品原料名称目录(2015版)》中序号为05230，是羟丙甲基纤维素的一种疏水性衍生物，其甲氧基和羟基沿纤维素链均匀分布，市售产品可以选择日本DAIDO Chemical Corporation公司的牌号为Sangelose 60L、Sangelose 90L的羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚。
本公开所用去离子水，电导率应低于10微姆欧。本公开所用乙醇为分析纯。
本公开采用羟丙基γ-环糊精、超分子缔合剂对视黄醇及其衍生物进行超分子化处理，形成的超分子制剂其结构与性质稳定，光、热稳定性均得到提升，且具有缓释能力，有效缓解高浓度视黄醇及其衍生物直接接触肌肤引起的刺激性，有利于视黄醇及其衍生物温和持续发挥抗皱作用。
实施例1：一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取10.0％视黄醇，70.0％羟丙基γ-环糊精，15.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，5.00％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
实施例2：一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取8.50％视黄醇、15.00％视黄醇棕榈酸酯，36.5％羟丙基γ-环糊精，32.00％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，8.00％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后， 按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
实施例3：一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂及其制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取2.00％视黄醇棕榈酸酯、1.00％视黄醛，91.0％羟丙基γ-环糊精，4.00％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
实施例4：一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂的制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取25.0％视黄醇，49.0％羟丙基γ-环糊精，20.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，6.00％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
实施例5：一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂的制备方法，采用以下步骤：
A、按以下质量百分比称取7.50％视黄醇、3.00％视黄醇丙酸酯、6.00％视黄醇乙酸酯，60.0％羟丙基γ-环糊精，16.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，7.50％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油；
B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
为证实本公开所制备视黄醇及其衍生物的超分子制剂的有益效果，进行了以下实验。
1.超分子结构确认
选取视黄醇纯品作为样品A；实施例1(其中视黄醇质量百分比为10％)制备的超分子制剂作为样品B；具体组成及制备方法如表1所示。
表1：超分子结构确认实验样品组成
Figure PCTCN2019113750-appb-000001
通过差示扫描量热法来确认超分子的形成，以10℃/min的速度升温，在10—200℃温度范围进行扫描，结果如图1所示。由图1可知，样品A在60℃及125℃附近均有特征峰，这与视黄醇的熔融温度及分解温度有关，而经超分子化处理的样品B曲线平滑，视黄醇特 征峰消失，说明与羟丙基γ-环糊精、超分子缔合剂形成了新的稳定结构，可表征其超分子结构的形成。
因此本公开制备的一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂通过特定的材料及比例对视黄醇进行超分子化处理后，能够形成超分子结构。
2.稳定性试验
选取实施例1(其中视黄醇质量百分比为10％)制备的超分子制剂作为样品A、同步地以与样品A制备方法一致、视黄醇的质量百分比相同，但不添加羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚或PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油比例的制剂分别作为样品B、C，不添加超分子缔合剂的作为样品D，具体组成如表2所示：
表2：稳定性实验样品组成及比例
Figure PCTCN2019113750-appb-000002
将上述样品分别放置于25℃、40℃及光照条件下进行稳定性实验，并于1,2,3,4周，HPLC法测量视黄醇含量，具体方法为以甲醇为流动相，色谱柱选用Eclipse XDB-C18,5μm,150mm*4.6mm或其他合适的色谱柱，柱温为30℃，流速为0.8mL/min，检测波长为320nm，进样量5μL。根据含量测定结果计算视黄醇保留率，结果见表3。
表3：稳定性试验结果
Figure PCTCN2019113750-appb-000003
Figure PCTCN2019113750-appb-000004
由上表可知，经过4周的稳定性试验，样品A在25℃、40℃及光照条件下的视黄醇保留率均高于95％，而样品B的光、热稳定性结果有小幅下降，视黄醇保留率均不足90％，样品C的光稳定性下降幅度更为明显，光照条件下视黄醇保留率仅为80.66％，样品D的光、热稳定性都不好，在40℃及光照条件下的视黄醇的保留率均不足80％。这说明以特定比例的超分子缔合剂对视黄醇经超分子化处理后，光、热稳定性都得到提高。因此本公开提供的超分子化处理技术对视黄醇及其衍生物具有稳定保护的作用，能够提高其光、热稳定性。
3.刺激性试验
选择18-60岁的志愿者35名，参照《化妆品安全技术规范2015版》-人体皮肤斑贴试验进行刺激性测试。
按晚霜中视黄醇添加质量百分比为0.30％，将实施例1(其中视黄醇质量百分比为10％)制备的超分子制剂、视黄醇纯品分别加入晚霜中作为样品A、样品B。晚霜配方组成如表4所示。
表4：刺激性试验样品晚霜组成
Figure PCTCN2019113750-appb-000005
将样品A、B加入斑试器内，然后将加有样品的斑试器用无刺激胶带贴敷于受试者的背部，用手掌轻压使之均匀地贴敷于皮肤上，持续24H；去除受试物斑试器，用湿润的脱 脂棉球轻轻擦去测试部位的受试物残留，0.5H后，待压痕消失后观察皮肤反应。如结果为阴性，于揭去斑贴后24H再观察一次。按分级标准记录反应结果，有效结果如表5所示。
表5：刺激性试验测试结果(有效测试志愿者人数31人)
Figure PCTCN2019113750-appb-000006
说明：1 (22)表示不良反应人数为1，对应受试者编号为22
由上表可知，在晚霜中视黄醇添加质量百分比为0.3％的情况下，本公开制备的超分子制剂对人体无皮肤不良反应，而未经超分子化处理的视黄醇的不良反应较为严重。这说明超分子化处理可以降低视黄醇及其衍生物的刺激性，避免高浓度视黄醇及其衍生物引起皮肤的红肿热痛及脱皮等刺激性问题。
4.人体功效实验
为进一步证明本公开制备的视黄醇及其衍生物的超分子制剂的功效，进行人体功效测试，具体步骤如下：选择15名年龄在35～50岁，左右眼角皱纹等级一致且均大于1的非备孕、哺乳及妊娠期女性志愿者，随机左右两侧分为实验侧与对照侧，实验侧使用添加3％实施例1制备的视黄醇及其衍生物超分子制剂的晚霜(配方见表4样品A)，对照侧使用不添加视黄醇的空白晚霜。
实验要求志愿者每晚使用，并确保测试期间以室内活动为主，避免长时间无防护暴露于阳光下。
选取志愿者眼角为测试部位，分别于使用前、使用2、4周随访一次，共计3次，随访要求志愿者洁面后进行测试，由同一人采用德国LMI Technologies公司PROMIS LITE皱纹测量仪测定皱纹数量、总皱纹平均深度与皱纹面积占比，结果见表6。
表6人体功效实验结果
Figure PCTCN2019113750-appb-000007
Figure PCTCN2019113750-appb-000008
由上表可知，在2、4周随访中，实验组的皱纹数量分别减少4.35％、15.73％，总皱纹平均深度分别减少6.02％、14.72％，皱纹面积平均占比分别减少8.90％、21.62％。因此，本公开提供的一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂在具有明显抗皱作用的同时，刺激性大大降低，使视黄醇及其衍生物同时具备温和性与高效性。
综上所述，本公开制备的一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂，结构与性质稳定，解决视黄醇及其衍生物应用中的稳定性及刺激性问题，超分子化的视黄醇及其衍生物的光、热稳定性均得到提升，不易变色失活，避免高浓度视黄醇及其衍生物引起皮肤的红肿热痛及脱皮等刺激性问题，能够在保持温和性的同时具备理想的抗皱效果。
以上所述仅为本公开的优选实施方式而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
工业实用性
本公开制备的一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂，结构与性质稳定，解决视黄醇及其衍生物应用中的稳定性及刺激性问题，超分子化的视黄醇及其衍生物的光、热稳定性均得到提升，不易变色失活，避免高浓度视黄醇及其衍生物引起皮肤的红肿热痛及脱皮等刺激性问题，能够在保持温和性的同时具备理想的抗皱效果。

Claims (16)

  1. 一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：由以下质量百分比的组分组成：3.00-25.0％视黄醇及其衍生物，36.5-91.0％羟丙基γ-环糊精，4.00-32.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00-8.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，其中PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2-4。
  2. 根据权利要求1所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：视黄醇及其衍生物包括视黄醇、视黄醇丙酸酯、视黄醇视黄酸酯、视黄醇亚油酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛或羟基频哪酮视黄酸酯中的至少一种。
  3. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：由以下质量百分比的组分组成：5-20％视黄醇及其衍生物，50-80％羟丙基γ-环糊精，8.00-25.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，3.00-7.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
  4. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：由以下质量百分比的组分组成：6-15％视黄醇及其衍生物，60-75％羟丙基γ-环糊精，10.00-20.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，4.00-6.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
  5. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：由以下质量百分比的组分组成：8-12％视黄醇及其衍生物，65-72％羟丙基γ-环糊精，12.00-18.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，4.5-5.5％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
  6. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：由以下质量百分比的组分组成：10％视黄醇及其衍生物，70％羟丙基γ-环糊精，15％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，5％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
  7. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.2-3.8。
  8. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.4-3.6。
  9. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.6-3.4。
  10. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2.8-3.2。
  11. 根据权利要求1或2所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂，其特征在于：PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:3。
  12. 一种包括根据权利要求1-11中任一项所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂的 化妆品组合物。
  13. 根据权利要求12所述的化妆品组合物，其特征在于：所述化妆品组合物为润肤剂、润肤油、乳霜、日霜、晚霜、眼霜、防紫外线产品、去皱产品、凝胶、面膜、香脂、粉剂或防晒产品。
  14. 根据权利要求1-11中任一项所述的视黄醇及其衍生物的超分子制剂或根据权利要求11或12所述的化妆品组合物用于制备抗皱纹产品的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，所述抗皱纹产品为眼霜、乳霜、日霜或晚霜。
  16. 一种视黄醇及其衍生物的超分子制剂的制备方法，其特征在于采用以下步骤：
    A、按以下质量百分比称取3.00-25.0％视黄醇及其衍生物，36.5-91.0％羟丙基γ-环糊精，4.00-32.0％羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚，2.00-8.0％PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，其中PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油和羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚的质量比为1:2-4；
    B、称取适量去离子水，将所述羟丙基γ-环糊精与去离子水按质量比1:3混合，使用搅拌器在500-800rpm转速下搅拌至完全溶解，得羟丙基γ-环糊精水溶液；
    C、称取适量乙醇，将所述视黄醇及其衍生物按质量比1:2-10溶于乙醇，混合均匀后，按每分钟5-20ml的速度滴入步骤B所得羟丙基γ-环糊精水溶液中，同时保持以500-800rpm转速对羟丙基γ-环糊精水溶液进行搅拌，得混合液；
    D、依次将PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚加入步骤C所得混合液中，搅拌均匀后，装入砂磨机循环研磨10-20次，控制转速在3000-3500rpm，温度不高于40℃，研磨完毕得预制液；
    E、将步骤D所得预制液在氮气保护下使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风温度100-120℃，进料速度10-20mL/min，收集喷雾干燥产物，即得视黄醇及其衍生物的超分子制剂。
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