WO2020230643A1 - 糸及びその製造方法 - Google Patents

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vitrigel
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俊明 竹澤
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国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構
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    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids

Definitions

  • the present invention relates to a yarn and a method for producing the same.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2019-90900 filed in Japan on May 13, 2019, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the present inventor has developed a technique for processing a columnar native collagen gel into a thread shape, and then aims to put it into practical use as a tissue regenerating thread (suture thread, indwelling thread, cell transplantation thread, etc.) in the field of regenerative medicine. Therefore, we have developed a technique for processing a columnar atelocollagen gel irradiated with UV into a thread shape (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • the present inventor aimed to develop a filamentous atelocollagen vitrigel with further excellent practicality.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides an easy manufacturing technique for an infinite length filamentous atelocollagen vitrigel and a dried product thereof.
  • a method for producing a yarn which comprises a step of obtaining a filamentous vitrigel by twisting the first plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product while moistening it with the first aqueous solution to form a filament.
  • the end portion of the first plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product left without being threaded is overlapped with the end portion of the second plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product. Together, the joint is formed, and the joint and the second plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product are twisted while being moistened with the first aqueous solution to form a thread-like Vitrigel.
  • the method for producing a yarn according to [10] or [11] which comprises a step of obtaining a dried product.
  • the present invention has a step E of obtaining a thread-like bitrigel by twisting the first plate-shaped hydrogel dried body or the plate-shaped bitrigel dried body while moistening it with the first aqueous solution to form a thread. , Provide a method for manufacturing a yarn.
  • the method for producing the dried plate-shaped hydrogel is a step A of injecting a sol into a mold, gelling the sol, and then removing the mold to obtain a plate-shaped hydrogel, and drying and vitrifying the plate-shaped hydrogel.
  • FIG. 1 shows an example of a plate-shaped hydrogel dried product.
  • the end of the plate-shaped hydrogel dried product has protrusions for ease of twisting.
  • the plate-shaped hydrogel dried product has a strip shape and a narrow width, but the width is not limited to this, and can be appropriately adjusted. The wider the width of the plate-shaped hydrogel dried body, the thicker the thread is formed, and the narrower the width of the plate-shaped hydrogel dried body is, the thinner the thread is formed. In this way, the thickness of the thread can be controlled by adjusting the width of the plate-shaped hydrogel dried body.
  • the width of the plate-shaped hydrogel dried product does not have to be uniform, the width may be appropriately different like a gourd type, and the width may be gradually different like a triangular type. It may be. Further, the plate-shaped hydrogel dried product may be a perforated, for example, a porous plate-shaped hydrogel dried product.
  • Step A is a step of injecting sol into a mold, gelling the sol, and then removing the mold to obtain a plate-shaped hydrogel (see FIGS. 2 (a) to 2 (d)).
  • the mold is not particularly limited as long as it has a desired plate-shaped hydrogel shape hollowed out.
  • a PET having a plurality of plate-shaped hydrogel shapes hollowed out is used.
  • Film is mentioned.
  • the term "sol” means that dispersoid colloidal particles (size: about 1 to several hundred nm) using a liquid as a dispersion medium are particularly composed of a polymer compound.
  • sol More specific examples of the sol include aqueous solutions of natural polymer compounds and synthetic polymer compounds. When these polymer compounds are crosslinked by chemical bonds to form a network structure, they are transferred to "hydrogel", which is a semi-solid substance having a large amount of water in the network. That is, “hydrogel” means a gelled sol.
  • the sol used as a raw material for the plate-shaped hydrogel may be any material having biocompatibility, for example, an extracellular matrix-derived component that gels, a natural polymer compound such as fibrin, agar, agarose, and cellulose, and poly.
  • a natural polymer compound such as fibrin, agar, agarose, and cellulose
  • poly examples thereof include synthetic polymer compounds such as acrylamide, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, and poly (II-hydroxyethylmethacrylate) / polycaprolactone.
  • extracellular matrix-derived component examples include collagen (type I, type II, type III, type V, type XI, etc.), mouse EHS tumor extract (type IV collagen, laminin, heparan sulfate proteoglycan, etc.). ), Basement membrane component (trade name: Matrigel), glycosaminoglycan, hyaluronic acid, proteoglycan, gelatin and the like, and are not limited thereto. It is possible to produce a desired plate-shaped hydrogel by selecting components such as salts most suitable for each gelation, their concentrations, pH and the like. In addition, by combining raw materials, it is possible to obtain a plate-shaped hydrogel that imitates various in-vivo tissues.
  • collagen type I, type II, type III, type V, type XI, etc.
  • mouse EHS tumor extract type IV collagen, laminin, heparan sulfate proteoglycan, etc.
  • basement membrane component trade name: Matrigel
  • glycosaminoglycan
  • a gelling extracellular matrix-derived component is preferable, and collagen is more preferable.
  • a more preferable raw material among collagens native collagen or atelocollagen can be exemplified, and atelocollagen is further preferable.
  • vitrigel refers to a gel in a stable state obtained by vitrifying a conventional hydrogel and then rehydrating it, and by the present inventor, "vitrigel” (registered). It is named “Trademark)". Further, in the present specification, in explaining the manufacturing process of the present embodiment in detail, the dried body of the hydrogel immediately after the vitrification step and not undergoing the rehydration step is simply referred to as "hydro”. “Gel dried product”. Then, the gel obtained through the rehydration step after the vitrification step was distinguished and represented as "Vitrigel", and the dried product obtained by vitrifying the Vitrigel was referred to as "Vitrigel dried product".
  • the dried Vitrigel body irradiated with ultraviolet rays is a hydrate. Further, in the present specification, when the term “Vitrigel” is used, the term “(registered trademark)" may be omitted.
  • step A when the sol is injected into the mold, if the amount of the sol is increased, a thick plate-like hydrogel can be obtained, and as a result, a thick thread can be obtained. Further, if the amount of sol is reduced, a thin plate-shaped hydrogel can be obtained, and as a result, fine threads can be obtained. In this way, the thickness of the yarn can be controlled by adjusting the amount of sol to be injected.
  • the thickness of the plate-shaped hydrogel is preferably 0.1 mm to 20 mm, more preferably 0.5 mm to 4 mm, still more preferably 1 mm to 2 mm.
  • the temperature at which the sol is kept warm during gelation may be appropriately adjusted according to the type of sol used.
  • the heat retention at the time of gelation may be a temperature lower than the denaturation temperature of collagen depending on the animal species of collagen used, and is generally a temperature of 20 ° C. or higher and 37 ° C. or lower.
  • Step B is a step of drying and vitrifying the plate-shaped hydrogel to obtain a plate-shaped hydrogel dried product (see FIG. 2E).
  • the free water in the plate-shaped hydrogel can be completely removed, and the partial removal of the bound water can be further advanced.
  • the longer the period of this vitrification step the step of completely removing the free water in the plate-shaped hydrogel and then proceeding with the partial removal of the bound water, the better the transparency and strength when rehydrated.
  • a plate-shaped bitrigel can be obtained. If necessary, the plate-shaped Vitrigel obtained by rehydration after vitrification for a short period of time can be washed with PBS or the like and vitrified again.
  • various methods can be used, for example, air drying, drying in a closed container (circulating the air in the container and constantly supplying dry air), and drying in an environment in which silica gel is placed. ..
  • air drying a method of drying in an incubator kept sterile at 10 ° C. and 40% humidity for 2 days, or drying in a sterile clean bench all day and night at room temperature can be exemplified. it can.
  • ultraviolet rays it is possible to obtain a plate-shaped vitrigel having excellent transparency and strength when rehydrated.
  • the method for producing the plate-shaped hydrogel dried product is a step C of rehydrating the plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped hydrogel dried product irradiated with ultraviolet rays to obtain a plate-shaped Vitrigel, and drying the plate-shaped Vitrigel. It has step D, which revitrifies and obtains a plate-shaped Vitrigel dried product.
  • Step C is a step of rehydration after vitrification (see FIGS. 2 (f) to (g)). By step C, a plate-shaped Vitrigel is obtained.
  • the aqueous solution used for rehydration include sterilized water, physiological saline, PBS and the like.
  • Step D is a step of drying and revitrifying the plate-shaped Vitrigel to obtain a plate-shaped Vitrigel dried product. Further, by irradiating the dried plate-shaped Vitrigel body with ultraviolet rays, the strength of the dried plate-shaped Vitrigel body can be increased (see FIG. 2 (h)).
  • the ultraviolet irradiation energy described above may be appropriately adjusted according to the composition and content of the plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product.
  • the irradiation energy of ultraviolet rays for example, 0.1 mJ / cm 2 or more 6000 mJ / cm 2 as long or less, as long e.g. 10 mJ / cm 2 or more 4000 mJ / cm 2 or less, for example, 20 mJ / cm 2 or more 500 mJ / cm 2 It may be as follows.
  • the yarn is produced using the plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product produced in this manner.
  • the plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product may be hollowed out using a cylindrical blade or the like to form a through hole.
  • a yarn is produced using a plate-shaped hydrogel dried product having such through holes, a yarn having fine pores can be obtained.
  • the cylindrical blade include a medical device such as a trepan.
  • the shape of the blade may be appropriately changed according to the cross-sectional shape of the through hole, and is not limited to the cylindrical shape.
  • Step E is a step of obtaining a filamentous vitrigel by twisting the first plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product while moistening it with the first aqueous solution to form a thread. More specifically, as shown in FIG. 3, the obtained plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product is cut in half in a horizontal direction, and one of the two halves is used as the first plate-shaped hydrogel. It is used as a dried product or a plate-shaped Vitrigel dried product (the rest is used as a second plate-shaped hydrogel dried product or a plate-shaped Vitrigel dried product in step F).
  • the first aqueous solution is not particularly limited, and examples thereof include sterilized water, physiological saline, PBS, and atelocollagen sol, and sterilized water and atelocollagen sol are preferable.
  • the production method of the present embodiment preferably has step F.
  • step F the end portion of the first plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product and the end portion of the second plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product left without being threaded are separated.
  • the joint portion is formed by superimposing the joint portion, and the joint portion and the second plate-shaped hydrogel dried product or plate-shaped Vitrigel dried product are twisted while being moistened with the first aqueous solution to form a thread-like Vitrigel. Is the process of obtaining. More specifically, as shown in FIG. 3, the protrusions of the first plate-shaped hydrogel dried body or plate-shaped Vitrigel dried body and the second plate-shaped hydrogel dried body or plate left without being threaded.
  • a joint is formed by superimposing the protrusions of the dried Vitrigel body (see FIGS. 4 (c) to 4 (d)). Then, while moistening with the first aqueous solution, twisting in the same direction while moistening the joint and the lower end of the second plate-shaped hydrogel dried body or plate-shaped Vitrigel dried body to form a thread (FIG. 4 (FIG. 4). e) See (g).).
  • the manufacturing method of the embodiment may include the following steps GI.
  • Step G is a step of drying the filamentous Vitrigel obtained in Step F to obtain a dried filamentous Vitrigel (see FIG. 4H).
  • Step H is a step of moistening the dried filamentous Vitrigel obtained in Step G with a second aqueous solution and then drying it.
  • the second aqueous solution is not particularly limited, and examples thereof include sterilized water, physiological saline, PBS, and atelocollagen sol, and atelocollagen sol is preferable.
  • the strength of the yarn can be increased.
  • Step I is a step of irradiating the dried filamentous Vitrigel obtained in Step H or G with ultraviolet rays.
  • the intensity of ultraviolet rays is the same as that listed in step D.
  • the thread obtained by the production method of the present embodiment can be used as, for example, a tissue regeneration thread, a carrier for cell transplantation, or the like.
  • the yarn can be knitted in the shape of an organ, and can be suitably used as a carrier for cell transplantation.
  • the present invention provides a thread comprising a dried Vitrigel and having elasticity when hydrated.
  • the yarn has elasticity by having a twisting step. Further, by having a twisting process, the yarn has a spiral structure.
  • the sol used as a raw material for the dried Vitrigel product include those similar to those exemplified in the above-mentioned method for producing a yarn.
  • the dried Vitrigel body constituting the yarn of the present embodiment is preferably a dried Atelocollagen Vitrigel because it is a biocompatible material.
  • atelocollagen sol was poured into a total of 8 molds (see FIG. 2 (b)).
  • a template infused with atelocollagen sol was left for 2 hours in a 5% CO 2 incubator at 5.37 ° C. to gel (see FIG. 2 (c)).
  • the PET film was removed (see FIG. 2D) and vitrified in a constant temperature and humidity chamber with a humidity of 40% and a temperature of 10 ° C. (see FIG. 2E). 7. After vitrification, sterilized water was added, washed three times, and rehydrated (see FIG. 2 (f)). After rehydration (see FIG.
  • revitrification was performed in a constant temperature and humidity chamber with a humidity of 40% and a temperature of 10 ° C. 8. After re vitrification, the atelocollagen Vito Rigel film dried body was UV irradiation of 50 mJ / cm 2 (see FIG. 2 (h)).
  • the strip-shaped dried atelocollagen Vitrigel membrane was peeled off from the Teflon (registered trademark) plate, cut in half, and attached to a pipette prepared at one end with scotch mending tape and hung (Fig. 3). , See FIG. 4 (a)). 10.
  • the strip-shaped Atelocollagen Vitrigel membrane dried product was moistened with sterilized water and twisted in the same direction to form a thread. The tip (5 mm ⁇ 20 mm part) of the strip was left without being threaded (see FIG. 4 (b)). 11.
  • telocollagen sol Two of the four prepared were twisted in the same direction while being further moistened with atelocollagen sol, and then the clips were made into heavy stones and dried (twisting method: sterilized water + atelocollagen sol coat). 14. The above 10 and 11 were newly carried out using atelocollagen sol instead of sterilized water to prepare two filamentous atelocollagen bitrigel dried products (twisting method: atelocollagen sol). 15. Each one of the above 12 to 14 was irradiated with 400 mJ / cm 2 UV in the symmetrical direction twice.
  • Example 1 Strength confirmation test of dried filamentous atelocollagen Vitrigel Each sample of dried filamentous atelocollagen Vitrigel produced in Production Example 1 was placed in a 50 mL conical tube containing sterile water and rehydrated. One day after rehydration, each sample was taken out and both ends of the thread were pulled to observe the degree of unraveling (see FIG. 6). Each sample has the following six types.
  • FIGS. 7-9 The results are shown in FIGS. 7-9.
  • FIG. 7A in the yarn produced by twisting with sterilized water, a large unraveling was observed, and when both ends were pulled, the yarn was cut at the joint.
  • FIG. 7B the yarn produced by twisting with sterile water and then irradiating with UV showed moderate unraveling, and when both ends were pulled, the yarn was cut at the joint, but its strength was UV. It was stronger than the one without irradiation.
  • the yarn produced by twisting with atelocollagen sol and then irradiating with UV does not unravel, has elasticity like rubber, and does not easily break even if both ends are pulled. Its intensity was stronger than that without UV irradiation.

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Abstract

第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程を有する、糸の製造方法。

Description

糸及びその製造方法
　本発明は、糸及びその製造方法に関する。
　本願は、２０１９年５月１３日に、日本に出願された特願２０１９－９０９００号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　再生医療の分野では、細胞の足場として機能する糸状素材を編むことで、組織や器官の骨組みを形成する技術開発が切望されている。
　本発明者は、これまでに、円柱状ネィティブコラーゲンゲルを糸状に加工する技術を開発した後、再生医療分野で組織再生糸（縫合糸、留置糸、細胞移植糸など）としての実用化を目指して、ＵＶを照射した円柱状アテロコラーゲンゲルを糸状に加工する技術を開発してきた（例えば、特許文献１～２参照。）。
特許第４６７７５５９号公報 国際公開第２０１８／２１１８７７号
　本発明者は、上記開発実績を踏まえ、更に実用性に優れた糸状アテロコラーゲンビトリゲルを開発することを目的とした。
　本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、無限長の糸状アテロコラーゲンビトリゲル及びその乾燥体の容易な製造技術を提供する。
　本発明は以下の態様を含む。
［１］第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程を有する、糸の製造方法。［２］糸状にせずに残した前記第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部と第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部とを重ね合わせて接合部を形成させ、前記接合部及び前記第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、前記第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程を有する、［１］に記載の糸の製造方法。
［３］前記糸状ビトリゲルを乾燥させ、糸状ビトリゲル乾燥体を得る工程を有する、［１］又は［２］に記載の糸の製造方法。
［４］前記糸状ビトリゲル乾燥体を第二の水溶液で湿らせた後、乾燥させる工程を有する、［３］に記載の糸の製造方法。
［５］前記糸状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、［３］又は［４］に記載の糸の製造方法。
［６］前記ハイドロゲルが、アテロコラーゲンゲルである、［１］～［５］のいずれかに記載の糸の製造方法。
［７］前記第一の水溶液が、水又はアテロコラーゲンゾルである、［１］～［６］のいずれかに記載の糸の製造方法。
［８］前記端部は突起部である、［２］～［６］のいずれかに記載の糸の製造方法。
［９］前記第二の水溶液が、アテロコラーゲンゾルである、［４］～［８］のいずれかに記載の糸の製造方法。
［１０］鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程と、前記板状ハイドロゲルを乾燥させガラス化し、板状ハイドロゲル乾燥体を得る工程と、を有する、［１］～［９］のいずれかに記載の糸の製造方法。
［１１］前記板状ハイドロゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、［１０］に記載の糸の製造方法。
［１２］前記板状ハイドロゲル乾燥体又は前記紫外線を照射した板状ハイドロゲル乾燥体を再水和して板状ビトリゲルを得る工程と、前記板状ビトリゲルを乾燥させ再ガラス化し、板状ビトリゲル乾燥体を得る工程と、を有する、［１０］又は［１１］に記載の糸の製造方法。
［１３］前記板状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、［１２］に記載の糸の製造方法。
［１４］ビトリゲル乾燥体からなり、水和した際に弾力を有する糸。
［１５］らせん構造を有する、［１４］に記載の糸。
［１６］前記ビトリゲル乾燥体がアテロコラーゲンビトリゲル乾燥体である、［１４］又は［１５］に記載の糸。
　本発明によれば、無限長の糸状アテロコラーゲンビトリゲル及びその乾燥体の容易な製造技術を提供することができる。
本実施形態に用いられる板状ビトリゲル乾燥体の一例である。 本実施形態に用いられる板状ビトリゲル乾燥体の製造工程の一例である。 本実施形態の糸の製造方法の一例である。 本実施形態の糸の製造方法の一例である。 製造例１で製造された糸の写真である。 実施例１における試験結果である。 実施例１における試験結果である。 実施例１における試験結果である。 実施例１における試験結果である。
　以下、場合により図面を参照しつつ、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、各図における寸法比は、説明のため誇張している部分があり、必ずしも実際の寸法比とは一致しない。
≪糸の製造方法≫
　１実施形態において、本発明は、第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程Ｅを有する、糸の製造方法を提供する。
　先ず、板状ハイドロゲル乾燥体の製造方法について、説明する。
　板状ハイドロゲル乾燥体の製造方法は、鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程Ａと、前記板状ハイドロゲルを乾燥させガラス化し、板状ハイドロゲル乾燥体を得る工程Ｂと、を有する。
　図１に板状ハイドロゲル乾燥体の一例を示す。図１に示すように、板状ハイドロゲル乾燥体は、撚りやすさから端部が突起部であることが好ましい。また、図１では、板状ハイドロゲル乾燥体は、短冊状であり、幅は狭いが、これに限定されず、適宜調節することができる。板状ハイドロゲル乾燥体の幅を広くするほど、太い糸ができ、板状ハイドロゲル乾燥体の幅を狭くするほど、細い糸ができる。このように、板状ハイドロゲル乾燥体の幅を調節することにより、糸の太さを制御することができる。
　また、板状ハイドロゲル乾燥体の幅は均一でなくともよく、ひょうたん型のように適宜幅の長さが異なっていてもよく、三角形型のように徐々に幅の長さが異なっていくものであってもよい。さらに、板状ハイドロゲル乾燥体は有孔の、例えば多孔質板状ハイドロゲル乾燥体であってもよい。
［工程Ａ］
　工程Ａは、鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程である（図２（ａ）～（ｄ）参照。）。
　鋳型としては、所望の板状ハイドロゲルの形状がくりぬかれたものであれば、特に限定されず、例えば図２（ａ）に示すような、複数の板状ハイドロゲルの形状がくりぬかれたＰＥＴフィルムが挙げられる。
　本明細書において、「ゾル」とは、液体を分散媒とする分散質のコロイド粒子（サイズ：約１～数百ｎｍ程度）が、特に高分子化合物で構成されるものを意味する。ゾルとしてより具体的には、天然物高分子化合物や合成高分子化合物の水溶液が挙げられる。これら高分子化合物が化学結合により、架橋が導入されて網目構造をとった場合は、その網目に多量の水を保有した半固形状態の物質である、「ハイドロゲル」に転移する。すなわち、「ハイドロゲル」とは、ゾルをゲル化させたものを意味する。
　板状ハイドロゲルの原料となるゾルとしては、生体適合性を有する材料であればよく、例えば、ゲル化する細胞外マトリックス由来成分、フィブリン、寒天、アガロース、セルロース等の天然高分子化合物、及びポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ｐｏｌｙ（ＩＩ－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）／ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ等の合成高分子化合物が挙げられる。
　ゲル化する細胞外マトリックス由来成分としては、例えば、コラーゲン（I型、II型、III型、V型、XI型等）、マウスＥＨＳ腫瘍抽出物（IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン等を含む）より再構成された基底膜成分（商品名：マトリゲル）、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ゼラチン等が挙げられ、これらに限定されない。それぞれのゲル化に至適な塩等の成分、その濃度、ｐＨ等を選択し所望の板状ハイドロゲルを製造することが可能である。また、原料を組み合わせることで、様々な生体内組織を模倣した板状ハイドロゲルを得ることができる。
　中でも、ゾルとしては、ゲル化する細胞外マトリックス由来成分が好ましく、コラーゲンがより好ましい。また、コラーゲンの中でもより好ましい原料としては、ネイティブコラーゲン又はアテロコラーゲンを例示でき、アテロコラーゲンがさらに好ましい。
　なお、「ビトリゲル」とは、従来のハイドロゲルをガラス化（ｖｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した後に再水和して得られる安定した状態にあるゲルのことを指し、本発明者によって、「ビトリゲル（ｖｉｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）」と命名されている。
　また、本明細書においては、本実施形態の製造工程を詳細に説明するにあたり、当該ガラス化工程の直後であり再水和の工程を経ていないハイドロゲルの乾燥体に対しては、単に「ハイドロゲル乾燥体」とした。そして、当該ガラス化工程の後に再水和の工程を経て得られたゲルを「ビトリゲル」として区別して表し、そのビトリゲルをガラス化させて得られた乾燥体を「ビトリゲル乾燥体」とした。また、ビトリゲル乾燥体に紫外線照射する工程を施して得られるものを「紫外線を照射したビトリゲル乾燥体」とした。従って、「ビトリゲル」は水和体である。
　また、本明細書において、用語「ビトリゲル」を用いる際には、用語「（登録商標）」を省略して用いる場合がある。
　工程Ａにおいて、鋳型にゾルを注入する際、ゾルの量を多くすれば、厚い板状ハイドロゲルが得られ、結果として太い糸を得ることができる。また、ゾルの量を少なくすれば、薄い板状ハイドロゲルが得られ、結果として細い糸を得ることができる。このように、注入するゾルの量を調整することにより、糸の太さを制御することができる。
　板状ハイドロゲルの厚さとしては、０．１ｍｍ～２０ｍｍが好ましく、０．５ｍｍ～４ｍｍがより好ましく、１ｍｍ～２ｍｍが更に好ましい。
　工程Ａにおいて、ゲル化する際にゾルを保温する温度は、用いるゾルの種類に応じて適宜調整すればよい。例えば、ゾルがコラーゲンゾルである場合、ゲル化する際の保温は、用いるコラーゲンの動物種に依存したコラーゲンの変性温度より低い温度とすればよく、一般的には２０℃以上３７℃以下の温度で保温することで数分から数時間でゲル化を行うことができる。
［工程Ｂ］
　工程Ｂは、前記板状ハイドロゲルを乾燥させガラス化し、板状ハイドロゲル乾燥体を得る工程である（図２（ｅ）参照。）。板状ハイドロゲルを乾燥させることにより、板状ハイドロゲル内の自由水を完全に除去し、さらに結合水の部分除去を進行させることができる。
　このガラス化工程（板状ハイドロゲル内の自由水を完全に除去した後に、結合水の部分除去を進行させる工程）の期間を長くするほど、再水和した際には透明度、強度に優れた板状ビトリゲルを得ることができる。なお、必要に応じて短期間のガラス化後に再水和して得た板状ビトリゲルをＰＢＳ等で洗浄し、再度ガラス化することもできる。
　乾燥方法としては、例えば、風乾、密閉容器内で乾燥（容器内の空気を循環させ、常に乾燥空気を供給する）、シリカゲルを置いた環境下で乾燥する等、種々の方法を用いることができる。例えば、風乾の方法としては、１０℃、４０％湿度で無菌に保たれたインキュベーターで２日間乾燥させる、又は、無菌状態のクリーンベンチ内で一昼夜、室温で乾燥する等の方法を例示することができる。
　また、板状ハイドロゲル乾燥体に紫外線を照射することで、再水和した際には透明度、強度に優れた板状ビトリゲルを得ることができる。
　続いて、板状ビトリゲル乾燥体の製造方法について、説明する。
　板状ハイドロゲル乾燥体の製造方法は、前記板状ハイドロゲル乾燥体あるいは紫外線を照射した板状ハイドロゲル乾燥体を再水和して板状ビトリゲルを得る工程Ｃと、板状ビトリゲルを乾燥させ再ガラス化し、板状ビトリゲル乾燥体を得る工程Ｄ、を有する。
［工程Ｃ］
　工程Ｃは、ガラス化後に再水和する工程である（図２（ｆ）～（ｇ）参照。）。工程Ｃにより、板状ビトリゲルが得られる。
　再水和に用いる水溶液としては、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ等が挙げられる。
［工程Ｄ］
　工程Ｄは、板状ビトリゲルを乾燥させ再ガラス化し、板状ビトリゲル乾燥体を得る工程である。また、板状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射することで、板状ビトリゲル乾燥体の強度を上げることができる（図２（ｈ）参照。）。
　上記した紫外線の照射エネルギーは、板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の組成及び含有量に応じて適宜調整すればよい。紫外線の照射エネルギーは、例えば０．１ｍＪ／ｃｍ２以上６０００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよく、例えば１０ｍＪ／ｃｍ２以上４０００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよく、例えば２０ｍＪ／ｃｍ２以上５００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよい。
　このようにして製造された板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を用いて、糸を製造する。この板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、円筒形の刃物等を用いてくり抜いて貫通孔を形成してもよい。係る貫通孔を有する板状ハイドロゲル乾燥体を用いて糸を製造する場合には、微細孔を有する糸を得ることができる。円筒形の刃物としては、例えば、トレパン等の医療器具が挙げられる。刃物の形状は貫通孔の断面形状に応じて適宜変更すればよく、円筒形には限られない。
［工程Ｅ］
　工程Ｅは、第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程である。
　より具体的には、図３に示すように、得られた板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を横半分に切断し、二分されたうちの一つを第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体として用いる（残りを工程Ｆにおいて、第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体として用いる）。先ず、第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の突起部の無い方の端部をピペット等の支持体に固定する。次いで、固定された第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら同一方向に撚りをかけることで糸状にする（図４（ａ）～（ｂ）参照。）。
　第一の水溶液としては、特に限定されず、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ、アテロコラーゲンゾル等が挙げられ、滅菌水、アテロコラーゲンゾルが好ましい。
　糸状ビトリゲルを更に長くしたい場合には、本実施形態の製造方法は、工程Ｆを有することが好ましい。
［工程Ｆ］　
　工程Ｆは、糸状にせずに残した前記第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部と第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部とを重ね合わせて接合部を形成させ、前記接合部及び前記第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、前記第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程である。
　より具体的には、図３に示すように、糸状にせずに残した第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の突起部と、第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の突起部とを重ね合わせて接合部を形成させる（図４（ｃ）～（ｄ）参照。）。次いで、第一の水溶液で湿らせながら、接合部及び第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の下端まで湿らせながら同一方向に撚りをかけることで糸状にする（図４（ｅ）～（ｇ）参照。）。
　工程Ｆを繰り返すことで無限長の糸を製造することができる。更に、実施形態の製造方法は、以下の工程Ｇ～Ｉを有していてもよい。
［工程Ｇ］　
　工程Ｇは、工程Ｆで得られた糸状ビトリゲルを乾燥させ、糸状ビトリゲル乾燥体を得る工程である（図４（ｈ）参照。）。
［工程Ｈ］
　工程Ｈは、工程Ｇで得られた糸状ビトリゲル乾燥体を第二の水溶液で湿らせた後、乾燥させる工程である。
　第二の水溶液としては、特に限定されず、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ、アテロコラーゲンゾル等が挙げられ、アテロコラーゲンゾルが好ましい。糸状ビトリゲル乾燥体をアテロコラーゲンゾルでコートすることにより、糸の強度を高めることができる。
［工程Ｉ］
　工程Ｉは、工程Ｈ又は工程Ｇで得られた糸状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射する工程である。
　紫外線の強度としては、工程Ｄに挙げたものと同様である。糸状ビトリゲル乾燥体に均一に紫外線照射するために、複数回対称方向に照射することが好ましい。
　糸状ビトリゲル乾燥体を紫外線照射することにより、分子内に架橋構造を形成させ、糸の強度を高めることができる。
＜用途＞
　本実施形態の製造方法により得られた糸は、例えば、組織再生糸、細胞移植用担体等として用いることができる。上述したとおり、本実施形態によれば、無限長の糸を製造できるため、糸を用いて臓器の形に編むことができ、細胞移植用担体として好適に用いることができる。
≪糸≫
　１実施形態において、本発明は、ビトリゲル乾燥体からなり、水和した際に弾力を有する糸を提供する。上述した製造方法において、撚りの工程を有することにより糸は弾性を有する。更に撚りの工程を有することにより、糸はらせん構造を有する。
　ビトリゲル乾燥体の原料となるゾルとしては、上述の糸の製造方法において例示されたものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の糸を構成するビトリゲル乾燥体としては、生体適合性素材であることから、アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体が好ましい。
 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［製造例１］糸の製造
１．Ａ４サイズのＰＥＴフィルム(厚さ７５μｍ) に、１０ｍｍ×２００ｍｍ(両端の２．５ｍｍ×２０ｍｍを切る:図１参照) の短冊を８箇所切り抜いた鋳型を、テフロン（登録商標）板の上に置いた（図２（ａ）参照)。
２．氷上で８ｍＬの無血清培養液に８ｍＬの１％アテロコラーゲン溶液を注ぎ、ピペッティングを３回行い、均一なアテロコラーゲンゾルを作製した。
３．各短冊状鋳型の内側に３．６ｍＬのアテロコラーゲンゾルが全体に広がるように注いだ（４箇所）。
４．上記２および３の操作を繰り返し、アテロコラーゲンゾルを計８箇所の鋳型に注ぎ入れた（図２（ｂ）参照)。
５．３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内に、アテロコラーゲンゾルを注入した鋳型を２時間放置してゲル化した（図２（ｃ）参照)。
６.ゲル化後、ＰＥＴフィルムを除去して（図２（ｄ）参照)、湿度４０％温度１０℃の恒温恒湿機内でガラス化した（図２（ｅ）参照)。
７.ガラス化後、滅菌水を添加し３回洗浄し、再水和した（図２（ｆ）参照)。再水和後（図２（ｇ）参照)、湿度４０％温度１０℃の恒温恒湿機内で再ガラス化した。
８.再ガラス化後、アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体に、５０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶ照射をした（図２（ｈ）参照)。
９.ＵＶ照射後、テフロン（登録商標）板から短冊状のアテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を剥離して半分に切り、一端を用意しておいたピペットにスコッチ メンディングテープで貼付けぶら下げた（図３、図４（ａ）参照)。
１０.短冊状のアテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を滅菌水で湿らせながら同一方向に撚りをかけることで糸状にした。短冊の先端(５ｍｍ×２０ｍｍ部)は糸状にせずに残した（図４（ｂ）参照)。
１１. 残した下端に別の短冊状のアテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体の先端(５ｍｍ×２０ｍｍ部)を重ね合わせ（図３、図４（ｃ）～（ｄ）参照)、滅菌水で湿らせながら同一方向に撚りをかけた。続いて、下端まで滅菌水で湿らせながら同一方向に撚りをかけた（図４（ｅ）～（ｈ）参照)後、クリップを重石にして乾燥させた。
１２.上記９～１１の操作を繰り返し、４本の糸状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体（撚りかけ法：滅菌水のみ）を作製した。
１３.作製した４本のうち２本は、さらにアテロコラーゲンゾルで湿らせながら同一方向に撚りをかけた後、クリップを重石にして乾燥させた（撚りかけ法：滅菌水＋アテロコラーゲンゾルコート） 。
１４.新たに滅菌水の代わりに、アテロコラーゲンゾルを用いて上記１０および１１を実施して、２本の糸状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体を作製した（撚りかけ法：アテロコラーゲンゾル） 。
１５. 上記１２～１４で作製した各１本に、４００ｍＪ／ｃｍ２ＵＶ照射を２回対称方向に照射した。
［実施例１］糸状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体の強度確認試験
　製造例１で製造された糸状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体の各サンプルを、滅菌水を入れた５０ｍＬコニカルチューブに入れて再水和した。再水和して一日後、各サンプルを取り出して糸の両端を引っ張ることで解れの程度を観察した（図６参照。）。各サンプルは、以下の６種類である。（１）－１：糸（撚りかけ法：滅菌水）、（１）－２：糸（撚りかけ法：滅菌水）のＵＶ照射サンプル、（２）－１：糸（撚りかけ法：滅菌水＋アテロコラーゲンゾルコート）、（２）－２：糸（撚りかけ法：滅菌水＋アテロコラーゲンゾルコート）のＵＶ照射サンプル、（３）－１：糸（撚りかけ法：アテロコラーゲンゾル）、（３）－２：糸（撚りかけ法：アテロコラーゲンゾル）のＵＶ照射でサンプル（図５参照。）。
　結果を図７～９に示す。
　図７（ａ）に示すように、滅菌水で撚りをかけて作製した糸では、大きな解れが見られ、両端を引っ張ると接合部で切れた。図７（ｂ）に示すように、滅菌水で撚りをかけた後にＵＶ照射して作製した糸では、中程度の解れが見られ、両端を引っ張ると接合部で切れたが、その強度はＵＶ照射なしのものより強かった。
　図８（ａ）に示すように、滅菌水で撚りをかけた後、アテロコラーゲンゾルコートして作製した糸では、大きな解れが見られ、両端を引っ張ると接合部で切れたが、その強度は滅菌水で撚りをかけてのみ作製した糸より強かった。図８（ｂ）に示すように、滅菌水で撚りをかけた後、アテロコラーゲンゾルコートして、ＵＶ照射して作製した糸では、中程度の解れが見られ、両端を引っ張ると接合部で切れたが、その強度はＵＶ照射なしのものより強かった。
　図９（ａ）に示すように、アテロコラーゲンゾルで撚りをかけて作製した糸では、僅かな解れが見られ、両端を引っ張ると接合部で切れたが、その強度は、滅菌水で撚りをかけて作製した糸、滅菌水で撚りをかけた後にＵＶ照射して作製した糸、滅菌水で撚りをかけた後、アテロコラーゲンゾルコートして作製した糸、及び滅菌水で撚りをかけた後、アテロコラーゲンゾルコートして、ＵＶ照射して作製した糸より強かった。図９（ｂ）に示すように、アテロコラーゲンゾルで撚りをかけた後、ＵＶ照射して作製した糸では、解れがなく、ゴムのように伸縮性があり、両端を引っ張ってもなかなか切れず、その強度はＵＶ照射なしのものより強かった。
　本発明によれば、用途に応じて強度を調整可能な無限長の糸状アテロコラーゲンビトリゲル及びその乾燥体の容易な製造技術を提供することができる。

Claims (16)

  1. 　第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程を有する、糸の製造方法。
  2. 　糸状にせずに残した前記第一の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部と第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の端部とを重ね合わせて接合部を形成させ、前記接合部及び前記第二の板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、前記第一の水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲルを得る工程を有する、請求項１に記載の糸の製造方法。
  3. 　前記糸状ビトリゲルを乾燥させ、糸状ビトリゲル乾燥体を得る工程を有する、請求項1又は２に記載の糸の製造方法。
  4. 　前記糸状ビトリゲル乾燥体を第二の水溶液で湿らせた後、乾燥させる工程を有する、請求項３に記載の糸の製造方法。
  5. 　前記糸状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、請求項３又は４に記載の糸の製造方法。
  6. 　前記ハイドロゲルが、アテロコラーゲンゲルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の糸の製造方法。
  7. 　前記第一の水溶液が、水又はアテロコラーゲンゾルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の糸の製造方法。
  8. 　前記端部は突起部である、請求項２～６のいずれか一項に記載の糸の製造方法。
  9. 　前記第二の水溶液が、アテロコラーゲンゾルである、請求項４～８のいずれか一項に記載の糸の製造方法。
  10. 　鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程と、
    　前記板状ハイドロゲルを乾燥させガラス化し、板状ハイドロゲル乾燥体を得る工程と、を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の糸の製造方法。
  11. 　前記板状ハイドロゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、請求項１０に記載の糸の製造方法。
  12. 　前記板状ハイドロゲル乾燥体又は前記紫外線を照射した板状ハイドロゲル乾燥体を再水和して板状ビトリゲルを得る工程と、前記板状ビトリゲルを乾燥させ再ガラス化し、板状ビトリゲル乾燥体を得る工程と、を有する、請求項１０又は１１に記載の糸の製造方法。
  13. 　前記板状ビトリゲル乾燥体に紫外線を照射する工程を有する、請求項１２に記載の糸の製造方法。
  14. 　ビトリゲル乾燥体からなり、水和した際に弾力を有する糸。
  15. 　らせん構造を有する、請求項１４に記載の糸。
  16. 　前記ビトリゲル乾燥体がアテロコラーゲンビトリゲル乾燥体である、請求項１４又は１５に記載の糸。
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