WO2022085377A1 - 複合糸及びその使用 - Google Patents

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WO2022085377A1 PCT/JP2021/035607 JP2021035607W WO2022085377A1 WO 2022085377 A1 WO2022085377 A1 WO 2022085377A1 JP 2021035607 W JP2021035607 W JP 2021035607W WO 2022085377 A1 WO2022085377 A1 WO 2022085377A1
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plate
shaped
vitrigel
filamentous
composite yarn
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俊明 竹澤
茂久 青木
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国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構
国立大学法人佐賀大学
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    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/08—At least partially resorbable materials of animal origin, e.g. catgut, collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/14—Post-treatment to improve physical properties
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    • D02—YARNS; MECHANICAL FINISHING OF YARNS OR ROPES; WARPING OR BEAMING
    • D02G—CRIMPING OR CURLING FIBRES, FILAMENTS, THREADS, OR YARNS; YARNS OR THREADS
    • D02G3/00—Yarns or threads, e.g. fancy yarns; Processes or apparatus for the production thereof, not otherwise provided for
    • D02G3/02—Yarns or threads characterised by the material or by the materials from which they are made
    • D02G3/04—Blended or other yarns or threads containing components made from different materials
    • D—TEXTILES; PAPER
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    • D02G3/00—Yarns or threads, e.g. fancy yarns; Processes or apparatus for the production thereof, not otherwise provided for
    • D02G3/22—Yarns or threads characterised by constructional features, e.g. blending, filament/fibre
    • D02G3/36—Cored or coated yarns or threads

Definitions

  • the present invention relates to composite yarns and their use.
  • the present invention relates to a method for producing a composite yarn, a composite yarn, and a cervical treatment device.
  • the present inventor has developed a new technique for treating tissue regeneration of the skin, esophagus, and eardrum using a membranous atelocollagen vitrigel, and a new treatment for tissue regeneration of the peritoneum using a filamentous atelocollagen vitrigel.
  • These new therapeutic techniques for tissue regeneration are techniques for suppressing pathological contractions and fibrosis (see, for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the filamentous atelocollagen vitrigel can be inserted into the residual cervical canal after cervical conical resection by utilizing the myofibroblast regulation and antifibrotic action of atelocollagen vitrigel.
  • myofibroblast regulation and antifibrotic action of atelocollagen vitrigel It is thought that basic technology to prevent cervical stenosis can be developed.
  • filamentous atelocollagen vitrigel is inferior in breaking strength as compared with a suture of the same thickness, it is difficult to insert it into a tissue rich in connective tissue such as the cervix.
  • filamentous atelocollagen vitrigel was inserted into a tissue and indwelled, it was gradually digested in vivo, so it was difficult to confirm the indwelling site over time.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and further provides a highly practical composite yarn, a method for producing the same, and a cervical treatment device.
  • a method for producing a composite yarn comprising the step 2 of obtaining a filamentous Vitrigel composite by twisting the body while moistening it with an aqueous solution to form a filament.
  • a cervical treatment device comprising the composite thread according to any one of [7] to [9].
  • a method for treating a cervix comprising a step of excising the cervical cone and a step of inserting the cervical treatment device according to [10] into the residual uterus after the cervical conical resection.
  • A It is a photograph of a plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane.
  • B It is a photograph of a plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane having a through hole.
  • A It is a photograph of a plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane to which a nylon suture is fixed.
  • B It is a photograph of a plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane dried body to which a nylon suture is fixed.
  • (A)-(C) It is a photograph showing the process of obtaining a filamentous atelocollagen vitrigel complex by twisting a dried plate-shaped atelocollagen vitrigel membrane to which a nylon suture is fixed while moistening it with an atelocollagen sol.
  • (A)-(B) is a photograph of a filamentous atelocollagen vitrigel complex rehydrated after irradiation with ultraviolet rays. It is a photograph of the filamentous atelocollagen Vitrigel complex dried body.
  • (A)-(B) is a phase-difference micrograph of a dried filamentous atelocollagen Vitrigel complex.
  • (A) It is a photograph which performed conical excision using an electric scalpel on the left and right sides of the rabbit cervix (bicornuate uterus).
  • (B) It is a photograph that the filamentous atelocollagen vitrigel complex produced in Production Example 1 was inserted into the cervical canal and fixed.
  • (A) It is a photograph on the 21st day after the operation in which only the cervical resection was performed.
  • (B) It is a photograph on the 21st day after the operation that the cervix was excised and the filamentous atelocollagen Vitrigel complex was placed in the cervical canal.
  • (C) It is a section-stained image on the 21st day after the operation in which only the cervical resection was performed.
  • (D) It is a section-stained image of the 21st day after the operation in which the cervix was excised and the filamentous atelocollagen Vitrigel complex was placed in the cervical canal.
  • the present invention relates to step 1 in which a thread-like core material is fixed in the longitudinal direction of a plate-shaped hydrogel or a plate-shaped vitrigel and then dried, and a plate-shaped hydrogel dried body to which the thread-shaped core material is fixed.
  • the present invention provides a method for producing a composite yarn, which comprises step 2 of obtaining a filamentous Vitrigel composite by twisting the dried plate-shaped Vitrigel while moistening it with an aqueous solution to form a filament.
  • the method for producing a plate-shaped hydrogel includes a step A of injecting a sol into a mold, gelling the sol, and then removing the mold to obtain a plate-shaped hydrogel.
  • the plate-shaped hydrogel may have a protrusion at the end for ease of twisting.
  • the plate-shaped hydrogel may be in the shape of a strip or may have a narrow width, but the width is not limited to this and can be appropriately adjusted. The wider the width of the plate-shaped hydrogel, the thicker the thread, and the narrower the width of the plate-shaped hydrogel, the thinner the thread. In this way, the thickness of the thread can be controlled by adjusting the width of the plate-shaped hydrogel.
  • the width of the plate-shaped hydrogel does not have to be uniform, and the width may be appropriately different as in the gourd type, and the width may be gradually different as in the triangular shape. You may.
  • Step A is a step of injecting sol into a mold, gelling the sol, and then removing the mold to obtain a plate-shaped hydrogel.
  • the mold is not particularly limited as long as the desired plate-shaped hydrogel shape is hollowed out, and examples thereof include PET films.
  • the term "sol” means that the dispersoidal colloidal particles (size: about 1 to several hundred nm) using a liquid as a dispersion medium are particularly composed of a polymer compound. More specific examples of the sol include an aqueous solution of a natural product polymer compound or a synthetic polymer compound. When these polymer compounds are crosslinked by chemical bonds to form a network structure, they are transferred to "hydrogel", which is a semi-solid substance having a large amount of water in the network. That is, "hydrogel” means a gelled sol.
  • the sol used as a raw material for the plate-shaped hydrogel may be any material having biocompatibility, for example, an extracellular matrix-derived component that gels, a natural polymer compound such as fibrin, agar, agarose, and cellulose, and poly.
  • a natural polymer compound such as fibrin, agar, agarose, and cellulose
  • poly examples thereof include synthetic polymer compounds such as acrylamide, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, and poly (II-hydroxythethylmethacrylate) / polycaprolactone.
  • extracellular matrix-derived component examples include collagen (type I, type II, type III, type V, type XI, etc.), mouse EHS tumor extract (type IV collagen, laminin, heparan sulfate proteoglycan, etc.). ), Basement membrane components (trade name: Matrigel), glycosaminoglycan, hyaluronic acid, proteoglycan, gelatin and the like, and are not limited thereto. It is possible to produce a desired plate-shaped hydrogel by selecting components such as salts most suitable for each gelation, their concentrations, pH and the like. In addition, by combining raw materials, it is possible to obtain a plate-shaped hydrogel that imitates various in-vivo tissues.
  • collagen type I, type II, type III, type V, type XI, etc.
  • mouse EHS tumor extract type IV collagen, laminin, heparan sulfate proteoglycan, etc.
  • basement membrane components trade name: Matrigel
  • glycosaminoglycan
  • an extracellular matrix-derived component that gels is preferable, and collagen is more preferable.
  • native collagen or atelocollagen can be exemplified, and atelocollagen from which the antigenic terrorpeptide is deleted is further preferable when transplanted into a living body.
  • vitrigel refers to a gel in a stable state obtained by rehydration of a conventional hydrogel after vitrification, and is “vitrigel” (registered) by the present inventor. It is named “Trademark)". Further, in the present specification, when the term “Vitrigel” is used, the term “(registered trademark)" may be omitted.
  • step A when the sol is injected into the mold, if the amount of the sol is increased, a thick plate-like hydrogel can be obtained, and as a result, a thick thread can be obtained. Further, if the amount of sol is reduced, a thin plate-shaped hydrogel can be obtained, and as a result, fine threads can be obtained. In this way, the thickness of the yarn can be controlled by adjusting the amount of the sol to be injected.
  • the thickness of the plate-shaped hydrogel is preferably 0.1 mm to 20 mm, more preferably 0.5 mm to 20 mm, still more preferably 1 mm to 20 mm.
  • the length of the long side of the plate-shaped hydrogel is appropriately adjusted according to the length of the composite yarn used.
  • the length of the short side of the plate-shaped hydrogel is, for example, preferably 0.5 mm to 20 mm, more preferably 1 mm to 10 mm, still more preferably 2 mm to 5 mm.
  • the temperature at which the sol is kept warm during gelation may be appropriately adjusted according to the type of sol used.
  • the heat retention during gelation may be a temperature lower than the denaturation temperature of collagen depending on the animal species of collagen used, and is generally a temperature of 20 ° C. or higher and 37 ° C. or lower.
  • the plate-shaped hydrogel obtained in step A may be cut out to obtain a strip-shaped hydrogel having a desired width.
  • the filamentous core material is not particularly limited as long as it imparts breaking strength to the composite yarn obtained by using the production method of the present embodiment, and is appropriately selected depending on the intended use.
  • the thread-like core material include chemical fibers such as nylon yarn, polyester yarn, rayon yarn, and polygractin yarn; and natural material yarns such as silk yarn, cotton yarn, hemp yarn, and wool yarn. Even if the dried plate-shaped hydrogel or dried plate-shaped Vitrigel is digested in vivo, the filamentous core material is preferably non-absorbable from the viewpoint of making it possible to confirm the placement site of the composite yarn over time. ..
  • the filamentous core material may be a single yarn, a twin yarn in which the same type or two types of yarns are twisted together, or a yarn in which three or more yarns are twisted together.
  • the filamentous core material is fixed in the longitudinal direction of the plate-shaped hydrogel or plate-shaped vitrigel.
  • the fixing method is not particularly limited, and may be fixed with an adhesive, or may be physically fixed when the plate-shaped hydrogel dried product or the plate-shaped Vitrigel dried product is twisted in step 2.
  • the plate-shaped hydrogel or the plate-shaped vitrigel is preferable to alternately penetrate the front and back surfaces of the plate-shaped hydrogel or the plate-shaped vitrigel and fix the filamentous core material. That is, it is preferable that the plate-shaped hydrogel or the plate-shaped vitrigel is fixed by penetrating the thread-shaped core material so as to be sewn with the thread-shaped core material. By such an operation, the plate-shaped hydrogel or the plate-shaped vitrigel can be brought into close contact with the filamentous core material.
  • the position for fixing the thread-like core material is preferably on the central axis that bisects the short side of the plate-like hydrogel or plate-like vitrigel, and the thread-like core material is penetrated along the axis at equal intervals to sew. It is preferable to form.
  • the length of the pitch between the sewn portions is preferably 0.5 mm to 10 mm, more preferably 1 mm to 4 mm, and particularly preferably 1 mm to 2 mm.
  • the thread-like core material may be sewn through a needle, and after making through holes at regular intervals in a plate-shaped hydrogel or a plate-shaped vitrigel using a cylindrical or conical blade or the like.
  • the thread-like core material may be penetrated.
  • the diameter of the through hole is, for example, preferably 0.01 mm to 5 mm, more preferably 0.1 mm to 3 mm, and particularly preferably 0.5 mm to 1 mm.
  • Examples of the cylindrical blade include a medical device such as a biopsy trepan or an injection needle.
  • step 1 the plate-shaped hydrogel or plate-shaped vitrigel to which the filamentous core material is fixed is dried.
  • drying method various methods can be used, for example, air drying, drying in a closed container (circulating the air in the container and constantly supplying dry air), drying in an environment in which silica gel is placed, and the like. ..
  • air drying a method of drying in an incubator kept sterile at 10 ° C. and 40% humidity for 2 days, or drying in a sterile clean bench all day and night at room temperature can be exemplified. can.
  • step 2 the plate-shaped Vitrigel dry body to which the thread-like core material is fixed is twisted while being moistened with an aqueous solution to form a thread, to obtain a thread-like Vitrigel complex.
  • the aqueous solution is not particularly limited, and examples thereof include sterile water, physiological saline, PBS, atelocollagen sol, native collagen sol, and the like, and atelocollagen sol from which the antigenic telopeptide is removed is preferable when transplanting into a living body.
  • atelocollagen sol or native collagen sol the strength of the yarn can be increased. Further, by such an operation, the plate-shaped Vitrigel and the thread-shaped core material can be brought into close contact with each other.
  • step 2 it is preferable to dry the filamentous Vitrigel complex to obtain a dried filamentous Vitrigel complex.
  • the preferred drying method is the same as in step 1.
  • the dried filamentous Vitrigel complex is irradiated with ultraviolet rays, rehydrated, and further dried.
  • a crosslinked structure can be formed between and within the molecules of collagen constituting Vitrigel and the coated collagen, and the strength of the composite yarn can be increased.
  • the plate-shaped Vitrigel and the thread-shaped core material can be brought into close contact with each other.
  • the above-mentioned ultraviolet irradiation energy may be appropriately adjusted according to the composition and content of the plate-shaped Vitrigel dried product.
  • the irradiation energy of ultraviolet rays may be, for example, 0.1 mJ / cm 2 or more and 6000 mJ / cm 2 or less, for example, 10 mJ / cm 2 or more and 4000 mJ / cm 2 or less, for example 20 mJ / cm 2 or more and 500 mJ / cm 2 . It may be as follows. Examples of the aqueous solution used for rehydration include sterile water, physiological saline, PBS and the like. After rehydration, the dried filamentous Vitrigel complex is dried and revitrified.
  • the breaking strength of the filamentous atelocollagen vitrigel can be improved, so that the obtained composite yarn can be suitably used for a hard structure.
  • the plate-shaped Vitrigel dried product is gradually digested in vivo, but the filamentous core material remains undigested, or is more than Atelocollagen Vitrigel. Since it is a filamentous core material that digests slowly, it is possible to confirm the placement site of the composite yarn over time. Further, by using the filamentous core material, the hydrogel or vitrigel can be used only in the required region of the filamentous core material, and the expensive hydrogel or vitrigel can be saved.
  • the present invention provides a composite yarn obtained by twisting a plate-shaped hydrogel dried body or a plate-shaped Vitrigel dried body and having a filamentous core material.
  • the above-mentioned ⁇ method for producing a composite yarn >> can be mentioned, but the method is not limited thereto.
  • the composite yarn of the present embodiment can improve the breaking strength.
  • a bio-non-absorbable filamentous core material it is possible to confirm the placement site of the composite yarn over time even if the hydrogel or vitrigel is digested in vivo.
  • the filamentous core material include the same as the above-mentioned ⁇ manufacturing method of composite yarn >>.
  • the length of the composite yarn of this embodiment is appropriately adjusted according to the intended use. For example, 1 cm to 100 cm is preferable, 2 cm to 50 cm is more preferable, and 3 cm to 10 cm is further preferable.
  • the diameter of the composite yarn of the present embodiment is appropriately adjusted according to the intended use. For example, 0.1 mm to 10 mm is preferable, 0.2 mm to 4 mm is more preferable, and 0.5 mm to 2 mm is particularly preferable.
  • the plate-shaped hydrogel dried body or the plate-shaped Vitrigel dried body preferably has a sewn portion of the thread-shaped core material. ..
  • the plate-shaped hydrogel dried body or the plate-shaped bitrigel dried body preferably has a plurality of sewn portions.
  • the pitch between the sewn portions is preferably constant.
  • the length of the pitch between the sewn portions is preferably 0.5 mm to 10 mm, more preferably 1 mm to 4 mm, and particularly preferably 1 mm to 2 mm.
  • the composite yarn of this embodiment has a spiral structure and elasticity by being twisted.
  • the sol used as a raw material for the dried plate-shaped hydrogel or the dried plate-shaped Vitrigel include the same as those exemplified in the above-mentioned ⁇ Method for producing composite yarn >>.
  • the dried Vitrigel body constituting the composite yarn of the present embodiment is preferably a dried Atelocollagen Vitrigel because it is a biocompatible material.
  • the composite yarn of the present embodiment has sufficient breaking strength, it can be suitably used for a hard structure such as a structure rich in connective tissue.
  • the cervical treatment device of the present embodiment includes the composite yarn of the present embodiment described above.
  • the cervical treatment device of the present embodiment can also be suitably used for the cervix rich in connective tissue.
  • the method for treating the cervix of the present embodiment includes a step of excising the cervical cone and a step of inserting the cervical treatment device of the present embodiment into the residual uterus after the cervical conical resection.
  • postoperative cervical stenosis can be easily prevented by indwelling a region in which Vitrigel is in close contact with the tissue to be treated.
  • a nylon suture (Nescosture (registered trademark), number: 3-0, standard: GA03NA) is passed through the through hole in a zigzag manner to form nylon.
  • the suture made of nylon was fixed to the plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane (see FIG. 2 (A)). This was dried to obtain a plate-shaped atelocollagen Vitrigel membrane dried product to which a nylon suture was fixed (see FIG. 2 (B)).
  • the plate-shaped atelocollagen vitrigel membrane dried product to which the nylon suture was fixed was wrapped with the nylon suture while being moistened with 0.5% atelocollagen sol and then dried to obtain a filamentous atelocollagen vitrigel complex.
  • the dried filamentous atelocollagen Vitrigel complex was irradiated with ultraviolet rays and then rehydrated (see FIGS. 4A to 4B).
  • the rehydrated filamentous atelocollagen vitrigel complex was hung and dried to obtain a dried filamentous atelocollagen vitrigel complex (see FIG. 5).
  • FIG. 5 FIG.
  • FIG. 6 shows a phase-contrast microscope image of this dried filamentous atelocollagen Vitrigel complex. It was confirmed that the shortest width of this dried product was 0.55 mm (see FIG. 6 (A)) and the longest width was 0.97 mm (see FIG. 6 (B)).
  • Example 1 Treatment method after cervical conical resection On the day of surgery: After conical resection was performed on the left and right sides of the rabbit cervix (bicornuate uterus) using an electric scalpel (see FIG. 7 (A)). , The filamentous atelocollagen vitrigel complex produced in Production Example 1 was inserted into the cervical canal and fixed (see FIG. 7 (B)).

Abstract

板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの長手方向に、糸状芯材を固着させた後、乾燥させる工程１と、前記糸状芯材を固着させた板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲル複合体を得る工程２を有する、複合糸の製造方法。

Description

複合糸及びその使用
　本発明は、複合糸及びその使用に関する。
　詳細には、本発明は、複合糸の製造方法、複合糸、及び子宮頸部治療デバイスに関する。
　本願は、２０２０年１０月１９日に、日本に出願された特願２０２０－１７５２４８号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　本発明者は、これまでに、膜状アテロコラーゲンビトリゲルを用いて、皮膚、食道、及び鼓膜について組織再生の治療新技術を開発し、糸状アテロコラーゲンビトリゲルを用いて、腹膜について組織再生の治療新技術を開発してきた。これらの組織再生の治療新技術は、病的な収縮及び線維化を抑制する技術である（例えば、特許文献１～３参照。）。
　このような背景から、例えば、アテロコラーゲンビトリゲルが持つ筋線維芽細胞の調節と抗線維化作用を利用することで、特に糸状アテロコラーゲンビトリゲルを子宮頸部円錐切除後の残存子宮頸管内に挿入できれば、頸管狭窄を予防する基盤技術を開発できると考えられる。
国際公開第２０１４／２０８５２５号 国際公開第２０１７／１１０７７６号 国際公開第２０１８／２１１８７７号
　しかし、糸状アテロコラーゲンビトリゲルは、同等の太さの縫合糸と比較して破断強度が劣るため、特に子宮頸部などの結合組織が豊富な組織への挿入が困難であった。
　また、糸状アテロコラーゲンビトリゲルを組織内に挿入して留置した場合、生体内では徐々に消化されるため、留置部位を経時的に確認することは困難であった。
　本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、更に実用性に優れた複合糸、その製造方法、及び子宮頸部治療デバイスを提供する。
　本発明は以下の態様を含む。
［１］板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの長手方向に、糸状芯材を固着させた後、乾燥させる工程１と、前記糸状芯材を固着させた板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲル複合体を得る工程２を有する、複合糸の製造方法。
［２］前記工程１において、前記板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの表裏交互に前記糸状芯材を貫通させて固着させる、［１］に記載の複合糸の製造方法。
［３］前記工程２の後、前記糸状ビトリゲル複合体を乾燥させ、乾燥糸状ビトリゲル複合体を得る工程３を有する、［１］又は［２］に記載の複合糸の製造方法。
［４］前記工程３の後、前記乾燥糸状ビトリゲル複合体に紫外線を照射した後、再水和し、更に乾燥する工程４を有する、［３］に記載の複合糸の製造方法。
［５］前記ハイドロゲルが、アテロコラーゲンゲル又はネイティブコラーゲンゲルである、［１］～［４］のいずれかに記載の複合糸の製造方法。
［６］前記水溶液が、アテロコラーゲンゾル又はネイティブコラーゲンゾルである、［１］～［５］のいずれかに記載の複合糸の製造方法。
［７］板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を撚ってなり、糸状芯材を有する、複合糸。
［８］前記板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体は、前記糸状芯材の縫部を有する、［７］に記載の複合糸。
［９］前記板状ビトリゲル乾燥体が、板状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体である、［７］又は［８］に記載の複合糸。
［１０］［７］～［９］のいずれかに記載の複合糸を含む、子宮頸部治療デバイス。
［１１］子宮頸部円錐を切除する工程と、［１０］に記載の子宮頸部治療デバイスを、子宮頸部円錐切除後の残存子宮内に挿入する工程を有する、子宮頸部の治療方法。
　本発明によれば、更に実用性に優れた複合糸、及びその製造方法を提供することができる。
（Ａ）板状アテロコラーゲンビトリゲル膜の写真である。（Ｂ）貫通孔を有する板状アテロコラーゲンビトリゲル膜の写真である。 （Ａ）ナイロン製縫合糸を固着した板状アテロコラーゲンビトリゲル膜の写真である。（Ｂ）ナイロン製縫合糸を固着した板状アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体の写真である。 （Ａ）－（Ｃ）ナイロン製縫合糸を固着させた板状アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体をアテロコラーゲンゾルで湿らせながら撚りをかけて糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を得る経過を示す写真である。 （Ａ）－（Ｂ）紫外線照射後に再水和した糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体の写真である。 糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体乾燥体の写真である。 （Ａ）－（Ｂ）糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体乾燥体の位相差顕微鏡写真である。 （Ａ）ウサギ子宮頸部（双角子宮）左右に、それぞれ電気メスを用いて円錐切除を行った写真である。（Ｂ）製造例１で製造された糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を、子宮頸管内に挿入し固定した写真である。 （Ａ）子宮頸部切除のみを行った術後２１日目の写真である。（Ｂ）子宮頸部を切除し、糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を頸管に留置した術後２１日目の写真である。（Ｃ）子宮頸部切除のみを行った術後２１日目の切片染色像である。（Ｄ）子宮頸部を切除し、糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を頸管に留置した術後２１日目の切片染色像である。
　以下、場合により図面を参照しつつ、本発明の実施形態について詳細に説明する。
≪複合糸の製造方法≫
　１実施形態において、本発明は、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの長手方向に、糸状芯材を固着させた後、乾燥させる工程１と、糸状芯材を固着させた板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲル複合体を得る工程２を有する、複合糸の製造方法を提供する。
＜工程１＞
　先ず、板状ハイドロゲルの製造方法について、説明する。
　板状ハイドロゲルの製造方法は、鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程Ａを有する。
　板状ハイドロゲルは、撚りやすさから端部が突起部であってもよい。また、板状ハイドロゲルは、短冊状でもよく、幅は狭くてもよいが、これに限定されず、適宜調節することができる。板状ハイドロゲルの幅を広くするほど、太い糸ができ、板状ハイドロゲルの幅を狭くするほど、細い糸ができる。このように、板状ハイドロゲルの幅を調節することにより、糸の太さを制御することができる。
　また、板状ハイドロゲルの幅は均一でなくともよく、ひょうたん型のように適宜幅の長さが異なっていてもよく、三角形型のように徐々に幅の長さが異なっていくものであってもよい。
［工程Ａ］
　工程Ａは、鋳型にゾルを注入し、ゾルをゲル化させた後、鋳型を外して板状ハイドロゲルを得る工程である。
　鋳型としては、所望の板状ハイドロゲルの形状がくりぬかれたものであれば、特に限定されず、例えばＰＥＴフィルムが挙げられる。
　本明細書において、「ゾル」とは、液体を分散媒とする分散質のコロイド粒子（サイズ：約１～数百ｎｍ程度）が、特に高分子化合物で構成されるものを意味する。ゾルとしてより具体的には、天然物高分子化合物や合成高分子化合物の水溶液が挙げられる。これら高分子化合物が化学結合により、架橋が導入されて網目構造をとった場合は、その網目に多量の水を保有した半固形状態の物質である、「ハイドロゲル」に転移する。すなわち、「ハイドロゲル」とは、ゾルをゲル化させたものを意味する。
　板状ハイドロゲルの原料となるゾルとしては、生体適合性を有する材料であればよく、例えば、ゲル化する細胞外マトリックス由来成分、フィブリン、寒天、アガロース、セルロース等の天然高分子化合物、及びポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ｐｏｌｙ（ＩＩ－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）／ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ等の合成高分子化合物が挙げられる。
　ゲル化する細胞外マトリックス由来成分としては、例えば、コラーゲン（I型、II型、III型、V型、XI型等）、マウスＥＨＳ腫瘍抽出物（IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン等を含む）より再構成された基底膜成分（商品名：マトリゲル）、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ゼラチン等が挙げられ、これらに限定されない。それぞれのゲル化に至適な塩等の成分、その濃度、ｐＨ等を選択し所望の板状ハイドロゲルを製造することが可能である。また、原料を組み合わせることで、様々な生体内組織を模倣した板状ハイドロゲルを得ることができる。
　中でも、ゾルとしては、ゲル化する細胞外マトリックス由来成分が好ましく、コラーゲンがより好ましい。また、コラーゲンの中でもより好ましい原料としては、ネイティブコラーゲン又はアテロコラーゲンを例示でき、生体に移植する際には抗原性のテロペプチドを削除したアテロコラーゲンがさらに好ましい。
　なお、「ビトリゲル」とは、従来のハイドロゲルをガラス化（ｖｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した後に再水和して得られる安定した状態にあるゲルのことを指し、本発明者によって、「ビトリゲル（ｖｉｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）」と命名されている。
　また、本明細書において、用語「ビトリゲル」を用いる際には、用語「（登録商標）」を省略して用いる場合がある。
　工程Ａにおいて、鋳型にゾルを注入する際、ゾルの量を多くすれば、厚い板状ハイドロゲルが得られ、結果として太い糸を得ることができる。また、ゾルの量を少なくすれば、薄い板状ハイドロゲルが得られ、結果として細い糸を得ることができる。このように、注入するゾルの量を調整することにより、糸の太さを制御することができる。
　板状ハイドロゲルの厚さとしては、０．１ｍｍ～２０ｍｍが好ましく、０．５ｍｍ～２０ｍｍがより好ましく、１ｍｍ～２０ｍｍが更に好ましい。
　板状ハイドロゲルの長辺の長さとしては、用いる複合糸の長さに応じて適宜調整される。例えば、１ｃｍ～１００ｃｍが好ましく、２ｃｍ～５０ｃｍがより好ましく、３ｃｍ～１０ｃｍが更に好ましい。
　板状ハイドロゲルの短辺の長さとしては、例えば、０．５ｍｍ～２０ｍｍが好ましく、１ｍｍ～１０ｍｍがより好ましく、２ｍｍ～５ｍｍが更に好ましい。
　工程Ａにおいて、ゲル化する際にゾルを保温する温度は、用いるゾルの種類に応じて適宜調整すればよい。例えば、ゾルがコラーゲンゾルである場合、ゲル化する際の保温は、用いるコラーゲンの動物種に依存したコラーゲンの変性温度より低い温度とすればよく、一般的には２０℃以上３７℃以下の温度で保温することで数分から数時間でゲル化を行うことができる。
　また、工程Ａで得られた板状ハイドロゲルを切り出して、所望の幅を有する短冊状のハイドロゲルを得てもよい。
［糸状芯材］
　糸状芯材としては、本実施形態の製造方法を用いて得られる複合糸に破断強度を付与するものであれば特に限定されず、用途に応じて適宜選択される。糸状芯材としては、ナイロン製糸、ポリエステル製糸、レーヨン製糸、ポリグラクチン製糸等の化学繊維；絹糸、綿糸、麻糸、羊毛糸等の天然素材の糸が挙げられる。
　板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体が生体内で消化されても、複合糸の留置部位を経時的に確認できるようにする観点から、糸状芯材は生体非吸収性のものが好ましい。
　糸状芯材としては、単糸でもよく、同種又は２種の糸を撚り合わせた双糸でもよく、３本以上の糸を撚り合わせたものでもよい。
　工程１において、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの長手方向に、糸状芯材を固着させる。固着方法としては、特に限定されず、接着剤による固定でもよく、工程２で板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を撚る際に物理的に固定してもよい。
　板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルと糸状芯材との固着強度を強める観点から、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの表裏交互に糸状芯材を貫通させて固着させることが好ましい。
　つまり、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルを糸状芯材でなみ縫いするように糸状芯材を貫通させて固着させることが好ましい。係る操作により、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルと糸状芯材を密着させることができる。
　また、糸状芯材を固着させる位置としては、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの短辺を二等分する中央軸上が好ましく、軸に沿って、等間隔で糸状芯材を貫通させて縫部を形成させることが好ましい。縫部間のピッチの長さとしては、０．５ｍｍ～１０ｍｍが好ましく、１ｍｍ～４ｍｍがより好ましく、１ｍｍ～２ｍｍが特に好ましい。
　糸状芯材を貫通させる方法としては、針に糸状芯材を通して縫ってもよく、板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルに円筒形又は円錐形の刃物等を用いて一定間隔で貫通孔を開けた後に、糸状芯材を貫通させてもよい。貫通孔の直径としては、例えば、０．０１ｍｍ～５ｍｍが好ましく、０．１ｍｍ～３ｍｍがより好ましく、０．５ｍｍ～１ｍｍが特に好ましい。
　円筒形の刃物としては、例えば、生検トレパン又は注射針等の医療器具が挙げられる。
　次いで、工程１において、糸状芯材を固着させた板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルを乾燥させる。
　乾燥方法としては、例えば、風乾、密閉容器内で乾燥（容器内の空気を循環させ、常に乾燥空気を供給する）、シリカゲルを置いた環境下で乾燥する等、種々の方法を用いることができる。例えば、風乾の方法としては、１０℃、４０％湿度で無菌に保たれたインキュベーターで２日間乾燥させる、又は、無菌状態のクリーンベンチ内で一昼夜、室温で乾燥する等の方法を例示することができる。
＜工程２＞
　工程２において、糸状芯材を固着させた板状ビトリゲル乾燥体を、水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲル複合体を得る。
　水溶液としては、特に限定されず、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ、アテロコラーゲンゾル、ネイティブコラーゲンゾル等が挙げられ、生体に移植する際には抗原性のテロペプチドを削除したアテロコラーゲンゾルが好ましい。アテロコラーゲンゾル又はネイティブコラーゲンゾルでコートすることにより、糸の強度を高めることができる。また、係る操作により、板状ビトリゲルと糸状芯材を密着させることができる。
＜工程３＞
　工程２の後、前記糸状ビトリゲル複合体を乾燥させ、乾燥糸状ビトリゲル複合体を得ることが好ましい。好ましい乾燥方法は、工程１と同様である。
＜工程４＞
　工程３の後、前記乾燥糸状ビトリゲル複合体に紫外線を照射した後、再水和し、更に乾燥することが好ましい。
　紫外線を照射することで、ビトリゲルを構成するコラーゲンとコートしたコラーゲンの分子間および分子内に架橋構造を形成させ、複合糸の強度を上げることができる。また、係る操作により、板状ビトリゲルと糸状芯材を密着させることができる。
　上記した紫外線の照射エネルギーは、板状ビトリゲル乾燥体の組成及び含有量に応じて適宜調整すればよい。紫外線の照射エネルギーは、例えば０．１ｍＪ／ｃｍ２以上６０００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよく、例えば１０ｍＪ／ｃｍ２以上４０００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよく、例えば２０ｍＪ／ｃｍ２以上５００ｍＪ／ｃｍ２以下であればよい。　再水和に用いる水溶液としては、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ等が挙げられる。
　再水和後、乾燥糸状ビトリゲル複合体を乾燥させ再ガラス化する。
　本実施形態の複合糸の製造方法によれば、糸状アテロコラーゲンビトリゲルの破断強度を向上することができるため、得られた複合糸を硬質な組織にも好適に用いることができる。
　また、得られた複合糸を組織内に挿入して留置した場合、板状ビトリゲル乾燥体は、生体内では徐々に消化されても、糸状芯材は消化されずに残る、あるいはアテロコラーゲンビトリゲルより消化の遅い糸状芯材であるため、複合糸の留置部位を経時的に確認することができる。
　また、糸状芯材を用いることで、ハイドロゲル又はビトリゲルを糸状芯材の必要な領域のみに使用することができ、高価なハイドロゲル又はビトリゲルを節約できる。
≪複合糸≫
　１実施形態において、本発明は、板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を撚ってなり、糸状芯材を有する、複合糸を提供する。本実施形態の複合糸の製造方法としては、一例として、上述した≪複合糸の製造方法≫が挙げられるが、これに限定されない。
　本実施形態の複合糸は、糸状芯材を有することで、破断強度を向上することができる。また、生体非吸収性の糸状芯材を用いることで、ハイドロゲル又はビトリゲルが生体内で消化されても複合糸の留置部位を経時的に確認することができる。糸状芯材としては、上述した≪複合糸の製造方法≫と同様のものが挙げられる。
　本実施形態の複合糸の長さとしては、用途に応じて適宜調整される。例えば、１ｃｍ～１００ｃｍが好ましく、２ｃｍ～５０ｃｍがより好ましく、３ｃｍ～１０ｃｍが更に好ましい。
　本実施形態の複合糸の直径としては、用途に応じて適宜調整される。例えば、０．１ｍｍ～１０ｍｍが好ましく、０．２ｍｍ～４ｍｍがより好ましく、０．５ｍｍ～２ｍｍが特に好ましい。
　板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体と糸状芯材との結合強度を向上させる観点から、板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体は、糸状芯材の縫部を有することが好ましい。板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体は、複数の縫部を有することが好ましい。縫部間のピッチは、一定であることが好ましい。縫部間のピッチの長さとしては、０．５ｍｍ～１０ｍｍが好ましく、１ｍｍ～４ｍｍがより好ましく、１ｍｍ～２ｍｍが特に好ましい。
　本実施形態の複合糸は、撚ってなることにより、らせん構造を有し、弾性を有する。　板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体の原料となるゾルとしては、上述の≪複合糸の製造方法≫において例示されたものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の複合糸を構成するビトリゲル乾燥体としては、生体適合性素材であることから、アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体が好ましい。
＜用途＞
　本実施形態の複合糸は、十分な破断強度を有するため、結合組織の豊富な組織等、硬質な組織にも好適に用いることができる。
≪子宮頸部治療デバイス≫
　本実施形態の子宮頸部治療デバイスは、上記本実施形態の複合糸を含む。本実施形態の子宮頸部治療デバイスは、結合組織の豊富な子宮頸部にも好適に用いることができる。
［子宮頸部の治療方法］
　本実施形態の子宮頸部の治療方法は、子宮頸部円錐を切除する工程と、本実施形態の子宮頸部治療デバイスを、子宮頸部円錐切除後の残存子宮内に挿入する工程を有する。本実施形態によれば、ビトリゲルが密着している領域を治療対象組織内へ留置することで、簡便に術後の頸部狭窄を予防できる。
　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［製造例１］糸の製造
　長方形状のアテロコラーゲンビトリゲル膜（アテロコラーゲン量：１０ｍｇ／ｃｍ２）を切り出し、４０ｍｍ×３ｍｍの板状アテロコラーゲンビトリゲル膜を得た（図１（Ａ）参照。）。板状アテロコラーゲンビトリゲル膜の長手方向中央軸上に、２７Ｇ注射針で直径約０．５ｍｍの貫通孔を２ｍｍ間隔で開けた（図１（Ｂ）参照。）。貫通孔を有する板状アテロコラーゲンビトリゲル膜をＰＢＳに浸した後、貫通孔にナイロン製縫合糸(ネスコスーチャー（登録商標）、号数：３-０、規格：ＧＡ０３ＮＡ)をジグザグに通して、ナイロン製縫合糸を板状アテロコラーゲンビトリゲル膜に固着した（図２（Ａ）参照。）。これを乾燥させ、ナイロン製縫合糸を固着させた板状アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を得た（図２（Ｂ）参照。）。
　次いで、ナイロン製縫合糸を固着させた板状アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を０．５％アテロコラーゲンゾルで湿らせながらナイロン製縫合糸に纏わせた後に乾燥させて糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を得た（図３（Ａ）～（Ｃ）参照。）。
　次いで、この乾燥させた糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体に紫外線を照射した後に再水和した（図４（Ａ）～（Ｂ）参照。）。
　次いで、再水和した糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体をぶら下げて乾かし、乾燥糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を得た（図５参照。）。図６に、この乾燥糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体の位相差顕微鏡像を示す。この乾燥体の最短幅は、０．５５ｍｍ（図６（Ａ）参照。）、最長幅は、０．９７ｍｍ（図６（Ｂ）参照。）であることが確認された
［実施例１］子宮頸部円錐切除後の治療方法
　手術当日：ウサギ子宮頸部（双角子宮）左右に、それぞれ電気メスを用いて円錐切除を行った後（図７（Ａ）参照。）、製造例１で製造された糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を、子宮頸管内に挿入し固定した（図７（Ｂ）参照。）。
　術後２１日目：子宮頸部切除のみでは、子宮頸管は閉鎖ないし狭窄し、子宮頸部は全体的に腫大していた（図８（Ａ）参照。）。一方、糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を頸管に留置した場合、子宮頸部の腫大はみられなかった（図８（Ｂ）参照。）。
　更に切片染色像によると、子宮頸部切除のみでは、子宮頸管部分は嚢胞状に拡張し、内腔では粗大な乳頭状構造が見られた（図８（Ｃ）参照。）。一方、糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体を頸管に留置した場合、子宮頸部の嚢胞状の拡張はみられず、正常と同様の微細な乳頭状構造が見られた（図８（Ｄ）参照。）。
　以上、糸状アテロコラーゲンビトリゲル複合体による子宮円錐切除後の頸管狭窄・閉鎖を予防する効果が認められた。
　本発明によれば、更に実用性に優れた複合糸、その製造方法、及び子宮頸部治療デバイスを提供することができる。

Claims (10)

  1. 　板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの長手方向に、糸状芯材を固着させた後、乾燥させる工程１と、
    　前記糸状芯材を固着させた板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を、水溶液で湿らせながら撚りをかけて糸状にして、糸状ビトリゲル複合体を得る工程２を有する、複合糸の製造方法。
  2. 　前記工程１において、前記板状ハイドロゲル又は板状ビトリゲルの表裏交互に前記糸状芯材を貫通させて固着させる、請求項１に記載の複合糸の製造方法。
  3. 　前記工程２の後、前記糸状ビトリゲル複合体を乾燥させ、乾燥糸状ビトリゲル複合体を得る工程３を有する、請求項１又は２に記載の複合糸の製造方法。
  4. 　前記工程３の後、前記乾燥糸状ビトリゲル複合体に紫外線を照射した後、再水和し、更に乾燥する工程４を有する、請求項３に記載の複合糸の製造方法。
  5. 　前記ハイドロゲルが、アテロコラーゲンゲル又はネイティブコラーゲンゲルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の複合糸の製造方法。
  6. 　前記水溶液が、アテロコラーゲンゾル又はネイティブコラーゲンゾルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の複合糸の製造方法。
  7. 　板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体を撚ってなり、糸状芯材を有する、複合糸。
  8. 　前記板状ハイドロゲル乾燥体又は板状ビトリゲル乾燥体は、前記糸状芯材の縫部を有する、請求項７に記載の複合糸。
  9. 　前記板状ビトリゲル乾燥体が、板状アテロコラーゲンビトリゲル乾燥体である、請求項７又は８に記載の複合糸。
  10. 　請求項７～９のいずれか一項に記載の複合糸を含む、子宮頸部治療デバイス。
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