WO2020139310A1 - Инактивированная жидкая вакцина «кандопримавак» против кандидоза, способ ее получения и способ лечения и профилактики ею - Google Patents

Инактивированная жидкая вакцина «кандопримавак» против кандидоза, способ ее получения и способ лечения и профилактики ею Download PDF

Info

Publication number
WO2020139310A1
WO2020139310A1 PCT/UA2019/000164 UA2019000164W WO2020139310A1 WO 2020139310 A1 WO2020139310 A1 WO 2020139310A1 UA 2019000164 W UA2019000164 W UA 2019000164W WO 2020139310 A1 WO2020139310 A1 WO 2020139310A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
candida
strains
vaccine
registration number
iim
Prior art date
Application number
PCT/UA2019/000164
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Игорь Семёнович МАРКОВ
Артём Игоревич МАРКОВ
Original Assignee
Игорь Семёнович МАРКОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Игорь Семёнович МАРКОВ filed Critical Игорь Семёнович МАРКОВ
Publication of WO2020139310A1 publication Critical patent/WO2020139310A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the group of inventions relates to medical microbiology, the pharmaceutical industry, in particular to vaccine preparations, namely, vaccines for the treatment and prevention of candidiasis, methods for their manufacture and methods of treatment and prevention, and can be used to treat local and systemic candidal lesions of the skin and mucous membranes membranes of organs and systems (oral cavity, pharynx, esophagus, bronchi and lungs, vagina, genitourinary system, etc.) that have arisen as complications after treatment with antibiotics, for other reasons or in immunocompromised patients (including AIDS).
  • vaccine preparations namely, vaccines for the treatment and prevention of candidiasis, methods for their manufacture and methods of treatment and prevention, and can be used to treat local and systemic candidal lesions of the skin and mucous membranes membranes of organs and systems (oral cavity, pharynx, esophagus, bronchi and lungs, vagina, genitourinary system, etc.) that have arisen as complications
  • Candidiasis is a disease of the mucous membranes, skin, skin appendages, internal organs that causes conditionally pathogenic fungi of the genus Candida (Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, Candida glabrata, C. parapsilosis, etc.)
  • Yeast-like fungi of the genus Candida belong to imperfect fungi - deuteromycetes (anaskosiori) - and represent an independent genus. The most common among patients is the species Candida albicans.
  • Yeast-like fungi of the species Candida albicans are unicellular microorganisms of a relatively large size, oval, round, sometimes oval-elongated. They form pseudomycelia (filaments from elongated cells), blastospores and some chlamydospores - spores with a double membrane.
  • pseudomycelia filaments from elongated cells
  • blastospores blastospores
  • some chlamydospores - spores with a double membrane.
  • the main features that distinguish Candida fungi from true yeast are the following: the presence of pseudomycelia, the absence of ascospores (spores in bags inside cells) and their characteristic biochemical properties.
  • Candida albicans SSM 8355 Candida albicans SSM 8355
  • the specified vaccine includes only 3 species of fungi of the genus Candida for one vaccine strain, which does not contribute to a sufficiently effective treatment and prevention of candidiasis. In addition, the vaccine can cause allergic reactions.
  • a known method of manufacturing a vaccine against cutaneous candidiasis of carnivores including separate homogenization of biomass of blastospores of mushrooms in a solution of sodium sulfate, counting the content of blastospores, standardizing homogenates to the content of 10-40 million blastospores in 1 cm 3 by tindalization and mixing the obtained homogenates [RU M 2445109 Cl, A61K 36/062, A6! K 47/02, C12N 1/14, 2010].
  • This method has narrow functional capabilities, because it is intended only for the treatment of cutaneous carnivorous candidiasis and cannot be used for treatment and prevention in humans.
  • Closest to the claimed method of manufacturing a vaccine is a method of obtaining a vaccine for use in preventive and therapeutic purposes, which consists in separately growing vaccine strains of Candida albicans CCM 8355, Candida glabrata CCM 8356 and Candida krusei CCM 8357, as well as an immunomodulating strain Propionibacterium acnes, Candida strains are inactivated with formaldehyde, Propionibacterium acnes strain is thermally inactivated, inactivated strains are lyophilized, and vaccine strains are optionally mixed with one or more excipients to obtain a final product in which the ratio of these components is 10-20: 10-20: 10-20: 40-70 [RU M> 2007115160 A, A61P 31 / 10, A61K 39/00, C12N 1/14, 2009].
  • Candida strains are inactivated with formaldehyde, which can cause allergic reactions.
  • a known method for the prevention and treatment of cutaneous candidiasis of carnivores which consists in the intramuscular injection of the vaccine, first in one, and after 12-16 days, again, in the opposite place in therapeutic doses [RU N ° 2445109 C 1, A61K 36/062, A61K47 / 02, C12N 1/14, 2010].
  • the basis of the invention is the task of creating an inactivated liquid vaccine against candidiasis, which would be effective and not cause allergic reactions.
  • the second task which is the basis of the invention, is the creation of a method of manufacturing an inactivated liquid vaccine against candidiasis, which would make it possible to obtain a clinically effective vaccine, with a wide spectrum of action, without allergic reactions.
  • the third task which is the basis of the invention, is the creation of a method for the treatment of local and systemic candidal lesions, which would be more effective and would not cause allergic reactions.
  • the inactivated liquid vaccine against candidiasis including a combination of Candida strains - Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, according to the invention, contains at least 14 strains, namely: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 different locations isolated from various foci of fungal skin lesions, mucous membranes and internal organs, including Candida fungi strains with varying degrees of resistance to antifungal drugs deposited at the Depository of the Institute of Microbiology and Virology of the National Academy of Sciences of Ukraine :: Candida albicans deposited under registration number IIM Y-5092;
  • the claimed vaccine includes at least 14 original clinical strains of 3 species of fungi of the genus Candida, namely: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, which increases the effectiveness of its action.
  • the second task is solved by the fact that in the method of manufacturing an inactivated liquid vaccine against candidiasis, including the cultivation of vaccine strains of Candida albicans, Candida glabrata and Candida krusei, their inactivation, mixing, according to the invention, the vaccine is prepared from at least 14 production clinical strains of at least 3 species of Candida fungi, namely: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, isolated from various foci of fungal lesions of the skin, mucous membranes and internal organs, including Candida fungi strains deposited in the Institute Depository Microbiology and virology of the National Academy of Sciences of Ukraine, with varying degrees of resistance to antifungal drugs, agar culture of mushrooms is washed off the surface of a solid nutrient medium with pyrogen-free distilled water and placed in sterile containers, and to eliminate impurities of the nutrient medium, the fungal strains are washed with distilled water by centrifugation and 1500
  • the resulting biomass sediment of the culture of the strain of fungi grown separately is suspended in pyrogen-free distilled water for injection and standardized, and the strains of microorganisms are taken in equal amounts, the standardized suspension of strains is inactivated in an autoclave at a temperature of 115-125 ° C and a pressure of 1 atm.
  • a container with inactivated mushrooms add an equal amount of a preparation of embryonic origin, or physiological saline, or water for injection and a suspension of microbial cells is obtained, to control sterility, vaccine samples are plated on nutrient broth, crops are incubated in an incubator at a temperature of 35-40 ° C for 24-48 hours, and in the absence of growth, a preservative is added and the vaccine is poured into sterile vials.
  • the method uses a 24-hour agar culture.
  • Erbisol or inflamafertin are used as a preparation of embryonic origin.
  • Mushroom strains are washed with distilled water by centrifugation three times.
  • the pellet is standardized according to the MAK Farland (McF) standard with an optical density of 1.0, which corresponds to 3 billion (3.0 * 10 L 9) microbial cells in 1 ml.
  • McF MAK Farland
  • the vaccine is poured into ampoules of 1 ml.
  • Spilled and sealed ampoules are checked for leaks, labeled and packaged in 10 ampoules for vaccination, leaving 2 ampoules of each series for control.
  • Candida albicans - 7 Candida krusei - 4
  • Candida glabrata - 3 in contrast to the prototype, in which only 3 types of mushrooms are used Candida genus for one vaccine strain, contributes to the rather effective treatment and prevention of candidiasis.
  • the vaccination course consists of 10-12 injections that are given every other day, on the first day in dose of 0.1 ml intradermally into the inner surface of the forearm with the formation of a "lemon peel", and the next subcutaneously in a circle in turn to the right shoulder / thigh, left thigh / shoulder with a gradual increase in the dose of the drug.
  • Children of the first year of life are vaccinated according to the scheme 0.1 - 0.2 - 0.3 - 0.4 - 0.45 - 0.5 - 0.55 - 0.6 - 0.65 - 0.7 ml.
  • the prototype can cause allergic reactions due to inactivation of Candida strains with formaldehyde.
  • the inventive vaccine does not cause allergic reactions.
  • Inactivated liquid vaccine against candidiasis contains at least 3 species of fungi of the genus Candida, including at least 14 original strains, namely: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, isolated from various foci of fungal skin lesions , mucous membranes and internal organs that have arisen as complications after antibiotic treatment, for other reasons or in immunocompromised patients, including Candida fungi strains with different degrees of resistance to antifungal drugs deposited in
  • Candida albicans isolated from the urine of a patient with chronic cystitis 10/18/2017, deposited 12/22/2017 under registration number IMB Y-5092, resistance to antifungal agents - 10%;
  • Candida albicans strain 385, isolated from urogenital secretions of a patient with colpitis (thrush) on 10/18/2017, deposited on 12/22/2017 under registration number IMB Y-5093, resistance - 20%;
  • Candida albicans strain 97, isolated from urogenital secretions of a patient with colpitis (thrush) on October 4, 2017, deposited on October 26, 2017 under registration number IMB Y-5085, resistance - 20%;
  • Candida albicans strain 633 isolated from urogenital secretions of a patient with colpitis (“thrush”) 1 October 1, 2017, deposited November 25, 2017 under registration number IMB Y-5086, resistance - 10%;
  • Candida albicans strain 659 isolated from the throat of a chronic patient sinusitis 1 October 1, 2017, deposited on January 25, 2017 under registration number IMB Y-5087, resistance - 20%;
  • Candida krusei strain 82 isolated from a urogenital isolated patient with chronic urethro-prostatitis, was deposited November 25, 2017 under registration number IMB Y-5090, resistance - 0%;
  • Candida krusei strain 341, isolated from the throat of a patient with chronic tracheobronchitis on October 18, 2017, deposited on December 22, 2017 under registration number IMB Y-5097, resistance - 10%;
  • Candida glabrata strain 775 isolated from the pharynx of a patient with chronic allergic rhinitis on October 10, 2017, was deposited on January 25, 2017 under registration number IIM Y-5088, resistance - 0%.
  • An inactivated liquid vaccine against candidiasis is prepared from at least 14 production clinical strains of at least 3 species of Candida fungi, namely: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 of different locations, isolated from different foci of fungal skin lesions mucous membranes and internal organs.
  • At least 14 clinical pathogenic strains of 3 species of Candida fungi are used, with varying degrees of resistance to antifungal drugs.
  • a 24-hour agar culture of mushrooms is washed off the surface of a solid nutrient medium with pyrogen-free distilled water and placed in sterile containers, and to eliminate impurities of the nutrient medium, the fungal strains are washed with distilled water by three centrifugation at 1500-3000 rpm.
  • the obtained biomass sediment culture strain fungi are suspended in pyrogen-free distilled water for injection and standardized in accordance with the MAK Farland (McF) standard with an optical density of 1.0, which corresponds to 3 billion (3.0 * 10 L 9) microbial cells in 1 ml, and microorganism strains are taken in equal amounts, a standardized suspension of strains is inactivated in an autoclave at a temperature of 115-125 ° C and a pressure of 1 ATM.
  • McF MAK Farland
  • the vaccination course consists of 10-12 injections that are given every other day, at the same time on the first day at a dose of 0.1 ml intradermally into the inner surface of the forearm with the formation of a “lemon peel”, and the next subcutaneously in a circle alternately in the right shoulder / thigh, left hip / shoulder with a gradual increase in the dose of the drug.
  • the shelf life of the KandoPrimavak vaccine is 24 months.
  • the invention is not limited to the manufacture of a liquid vaccine.
  • the vaccine can also be made in the form of sublingual sucking tablets, capsules for oral administration, drops in the nose or spray, vaginal suppository suppositories, ointments, solution for irrigation of the mucous membranes.
  • the invention is illustrated by examples of treatment.
  • Candida vaccine was prepared with the addition of auto-strains of Candida albicans fungi and a standard course of immunization with the KandoPrimavak vaccine was made of 10 injections with fast positive clinical dynamics: complaints and discharge decreased, and then completely stopped after 5-7 injections of the vaccine. In control bacteriological studies, 1 month after the end of treatment, no fungi were found.
  • bronchial asthma hormone-dependent form, chronic, constantly recurring course. From the anamnesis: the first bronchitis with obstructive syndrome and the subsequent development of pneumonia was in infancy; from 3 years old, a diagnosis of bronchial asthma has been established; regularly receives antibiotics at least 5-7 times a year; during the last year he is on corticosteroid therapy. Despite the standard therapy being carried out in accordance with existing protocols for the treatment of bronchial asthma, the “bright” intervals between relapses were gradually reduced.
  • Bacterial flora Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, various enterobacteria
  • Candida albicans fungi were constantly isolated from sputum and bronchial swabs obtained by repeated bronchoscopies.
  • a candida vaccine was made and a standard course of treatment with the KandoPrimavak vaccine of 10 injections was carried out. The clinical condition improved within 5-7 days, there was a remission lasting 5 months, during which the administration of GCS was suspended.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицинской микробиологии, фармацевтической промышленности, в частности к вакцинным препаратам, а также способам их изготовления и использования, и может быть использована для лечения и профилактики локальных и системных кандидозных поражений. При этом вакцина содержит не менее 14 штаммов 3-х видов грибов Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 разной локации, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, в том числе штаммы грибов Candida с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам, депонированные в Депозитарии Института микробиологии и вирусологии Национальной академии наук Украины.

Description

ИНАКТИВИРОВАННАЯ ЖИДКАЯ ВАКЦИНА «КАНДОПРИМАВАК» ПРОТИВ КАНДИДОЗА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И
ПРОФИЛАКТИКИ ЕЮ
Группа изобретений относится к медицинской микробиологии, фармацевтической промышленности, в частности к вакцинным препаратам, а именно, к вакцинам для лечения и профилактики кандидоза, способов их изготовления и способов лечения и профилактики, и может быть использована для лечения локальных и системных кандидозных поражений кожи и слизистых оболочек органов и систем (ротовой полости, глотки, пищевода, бронхов и легких, влагалища, мочеполовой системы и т.д.), возникших как осложнения после лечения антибиотиками, по другим причинам или у иммуноскомпроментированных пациентов (в том числе при СПИДе).
Кандидоз - заболевание слизистых оболочек, кожи, придатков кожи, внутренних органов, которое вызывают условно-патогенные грибы рода Candida (Candida albicans, C.tropicalis, C. krusei, Candida glabrata, C. parapsilosis и др.)
В настоящее время растет распространение условно-патогенных дрожжеподобных грибов рода Candida среди больных и здоровых лиц, а также наблюдается рост заболеваемости кандидозом людей разного возраста.
Дрожжеподобные грибы рода Candida относятся к несовершенным грибам - дейтеромицетам (анаскосиоровым) - и представляют самостоятельный род. Наиболее распространенным среди больных является вид Candida albicans.
Дрожжеподобные грибы вида Candida albicans - одноклеточные микроорганизмы относительно большого размера, овальной, округлой, иногда овально-вытянутой формы. Они образуют псевдомицелий (нити из удлиненных клеток), бластоспоры и некоторые хламидоспоры - споры с двойной оболочкой. Главными признаками, отличающими грибы рода Candida от настоящих дрожжей, являются следующие: наличие псевдомицелия, отсутствие аскоспор (споры в сумках внутри клеток) и характерные для них биохимические свойства.
Известна ассоциированная вакцина против кожного кандидоза плотоядных, содержащая в качестве антиген бластоспоры иммуногенных штаммов Candida albicans N°95 и Candida tropicalis N«87, взятые в равных соотношениях (1 :1) с конечным количеством 10- 40 млн. бластоспор в 1 см3 0,8 1% серноватистокислого натрия [RU N° 2445109 Cl, А61К 36/062, А6! K47/02,C12N 1/14, 2010]. Также известна вакцина против кандидоза сельскохозяйственных животных, содержащая в качестве раствора антигена антиген из штамма Candida albicans 253 с активностью спор 4,5·108-5,5·108 в 1 см3, индексом агломерации лейкоцитов 6-10% и адъювант при следующем соотношении компонентов, мас.%: адъювант 9-10, антиген из штамма Candida albicans 253 - остальные [RU N° 2217163 С2, А61К 39/00, C12N 1/14, 2003].
Оба аналога используют против кандидоза сельскохозяйственных животных, и их нельзя применять для лечения кандидоза у людей.
Наиболее близкой к заявленной вакцине является вакцина для применения в профилактических и лечебных целях в ветеринарии и медицине, содержащая следующую комбинацию штаммов Candida:
Candida albicans ССМ 8355,
Candida glabrata ССМ 8356,
Candida krusei ССМ 8357,
а также содержащая иммуномодулирующий штамм Propionibacterium acnes и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, при соотношении указанных компонентов в конечном продукте в пропорции 10-20: 10-20: 10-20: 40-70 [RU Ne20071 15160 А, А61Р 31/10, А61К 39/00, C12N 1/14, 2009].
Указанная вакцина включает только 3 вида грибов рода Candida по одному вакцинному штамму, что не способствует достаточно эффективному лечению и профилактике кандидоза. Кроме того, вакцина может вызвать аллергические реакции.
Известен способ изготовления вакцины против кожного кандидоза плотоядных, включающий раздельную гомогенизацию биомассы бластоспор грибов в растворе серноватистокислого натрия, подсчет содержания бластоспор, стандартизацию гомогенатов к содержанию 10-40 млн бластоспор в 1 см3 путем тиндализации и смешивания полученных гомогенатов [RU М» 2445109 Cl, А61К 36/062, А6! К 47/02, C12N 1/14, 2010].
Такой способ имеет узкие функциональные возможности, потому что он предназначен только для лечения кожного кандидоза плотоядных и его нельзя применять для лечения и профилактики у людей.
Наиболее близким к заявленному способу изготовления вакцины является способ получения вакцины для применения в профилактических и лечебных целях, заключающийся в том, что отдельно выращивают вакцинные штаммы Candida albicans ССМ 8355, Candida glabrata ССМ 8356 и Candida krusei ССМ 8357, а также иммуномодулирующий штамм Propionibacterium acnes, штаммы Candida инактивируют с помощью формальдегида, штамм Propionibacterium acnes инактивируют термически, инактивированные штаммы лиофилизируют, и вакцинные штаммы необязательно смешивают с одним или несколькими вспомогательными веществами для получения конечного продукта, в котором соотношение указанных компонентов составляет 10-20: 10- 20: 10-20: 40-70 [RU М>2007115160 А, А61Р 31/10, А61К 39/00, C12N 1/14, 2009].
В указанном способе используют только 3 вида грибов рода Candida по одному вакцинному штамму, что не способствует достаточно эффективному лечению и профилактике кандидоза. Кроме того, в способе штаммы Candida инактивируют формальдегидом, который может вызвать аллергические реакции.
Известен способ профилактики и терапии кожного кандидоза плотоядных, заключающийся во внутримышечном введении вакцины сначала в одно, а через 12-16 дней, повторно, в противоположное место в лечебно-профилактических дозах [RU N° 2445109 С 1 , А61К 36/062, A61K47/02,C12N 1/14, 2010].
В прототипе с целью иммуномодуляции используют штамм Propionibacterium acnes, вызывающий недостаточный иммунологический ответ на вакцинацию и недостаточный клинический эффект. Вакцинация может вызвать аллергические реакции.
В основу изобретения поставлена задача создать инактивированную жидкую вакцину против кандидоза, которая была бы эффективной и не вызывала аллергических реакций.
Вторая задача, поставленная в основу изобретения, - это создание способа изготовления инактивированной жидкой вакцины против кандидоза, который позволил бы получить клинически эффективную вакцину, с широким спектром действия, без аллергических реакций.
Третья задача, поставленная в основу изобретения, - создание способа лечения локальных и системных кандидозных поражений, который был бы более эффективным и не вызывал аллергических реакций.
Поставленную задачу решают тем, что инактивированная жидкая вакцина против кандидоза, включающая комбинацию штаммов Candida - Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, согласно изобретению, содержит не менее 14 штаммов, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 разной локации, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, в том числе штаммы грибов Candida с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам, депонированные в Депозитарии Института микробиологии и вирусологии Национальной академии наук Украины:: Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5092;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5093;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5085;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5086;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5087;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5090;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5096;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером - ИМВ Y-5091;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5097;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5089;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5094;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5088.
По сравнению с прототипом, включающем только 3 вида грибов рода Candida по одному вакцинному штамму, заявляемая вакцина включает не менее 14-ти оригинальных клинических штаммов 3 видов грибов рода Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, что повышает эффективность ее действия.
Вторую поставленную задачу решают тем, что в способе изготовления инактивированной жидкой вакцины против кандидоза, включающем выращивание вакцинных штаммов Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei, их инактивацию, смешивание, согласно изобретению, вакцину готовят не менее, чем из 14 производственных клинических штаммов не менее 3-х видов грибов Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, в том числе штаммы грибов Candida, депонированные в Депозитарии Института микробиологии и вирусологии Национальной академий наук Украины, с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам, агаровую культуру грибов смывают с поверхности твердой питательной среды апирогенной дистиллированной водой и помещают в стерильные емкости, а для устранения примесей питательной среды штаммы грибов отмывают дистиллированной водой путем центрифугирования при 1500-3000 об/мин. в течение 10-15 минут, выливая надосадочную жидкость, полученный осадок биомассы культуры штамма грибов, выращенного порознь, суспендируют в апирогенной дистиллированной воде для инъекций и стандартизируют, причем штаммы микроорганизмов берут в равных количествах, стандартизированную суспензию штаммов инактивируют в автоклаве при температуре 115-125°С и давлении 1 атм. в течение 15-40 минут, в емкости с инактивированными грибами добавляют в равных количествах препарат эмбрионального происхождения, или физиологический раствор, или воду для инъекций и получают суспензию микробных клеток, для контроля стерильности образцы вакцины высевают на питательный бульон, посевы инкубируют в термостате при температуре 35-40°С в течение 24-48 часов, и при отсутствии роста добавляют консервант и разливают вакцину в стерильные ампулы.
В способе используют 24-часовую агаровою культуру.
В качестве препарата эмбрионального происхождения используют эрбисол или инфламафертин.
Штаммы грибов отмывают дистиллированной водой путем трехкратного центрифугирования .
Осадок стандартизируют в соответствии со стандартом МАК Фарленд (McF) с оптической плотностью 1,0, что соответствует 3 млрд (3,0*10л9) микробных клеток в 1 мл.
В способе получают суспензию микробных клеток 1,5 млрд (1,5*10Л9) в 1 мл готовой вакцины.
Разливают вакцину в ампулы по 1 мл.
Разлитые и запаянные ампулы проверяют на герметичность, этикетируют и упаковывают по 10 ампул для вакцинации, оставляя по 2 ампулы каждой серии для контроля.
Использование в способе изготовления вакцины КандоПримак не менее 14-ти оригинальных клинических штаммов 3-х видов грибов рода Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 в противоположность прототипу, в котором используют только 3 вида грибов рода Candida по одному вакцинному штамму, способствует достаточно эффективному лечению и профилактике кандидоза.
В прототипе с целью иммуномодуляции используют штамм Propionibacterium acnes, вызывающий недостаточный иммунологический ответ на вакцинацию и недостаточный клинический эффект. Вакцинация может вызвать аллергические реакции.
Третью поставленную задачу решают тем, что в способе лечения и профилактики кандидоза инактивированной жидкой вакциной против кандидоза, включающем введение вакцины в соответствующих нарастающих дозах, согласно изобретению, курс вакцинации состоит из 10-12 инъекций, которые делают через день, при этом в первый день в дозе 0,1 мл внутрикожно во внутреннюю поверхность предплечья с образованием «лимонной корочки», а следующие подкожно по кругу по очереди в правое плечо/бедро, левое бедро/плечо с постепенным увеличением дозы препарата. Детям первого года жизни вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,45 - 0,5 - 0,55 - 0,6 - 0,65 - 0,7 мл.
Детям от одного до пяти лет вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0,65 - 0,7 - 0,75 - 0,8 мл.
Детям старше пяти лет и взрослых вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 -
0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0,7 - 0,8 - 0,9 - 1,0 мл.
Использование в заявляемой вакцине не менее 14-ти оригинальных клинических штаммов 3-х видов грибов рода Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 в противоположность прототипу, в котором используют только 3 вида грибов рода Candida по одному вакцинному штамму, способствует достаточно эффективному лечению и профилактике кандидоза.
Прототип может вызвать аллергические реакции из-за инактивации штаммов Candida формальдегидом. Заявляемая вакцина не вызывает аллергических реакций.
Инактивированная жидкая вакцина против кандидоза содержит не менее 3-х видов грибов рода Candida, в том числе не менее 14 оригинальных штаммов, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, выделенные из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, возникших как осложнения после лечения антибиотиками, по другим причинам или у иммунокомпрометированных пациентов, в том числе штаммы грибов Candida с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам, депонированные в
Депозитарии Института микробиологии и вирусологии Национальной академии наук Украины::
Candida albicans, штамм 872, изолированный из мочи больного хроническим циститом 18.10.2017 г., депонирован 22.12.2017 г. под регистрационным номером IMB Y- 5092, резистентность к противогрибковым средствам - 10%;
Candida albicans, штамм 385, изолированный из урогенитальных выделений больной кольпитом («молочницей») 18.10.2017 г., депонирован 22.12.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5093, резистентность - 20%;
Candida albicans, штамм 97, изолированный из урогенитальных выделений больной кольпитом («молочницей») 4.10.2017 г., депонирован 26.10.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5085, резистентность - 20%;
Candida albicans штамм 633, изолированный из урогенитальных выделений больной кольпитом («молочницей») 1 1.10.2017 г., депонирован 25.11.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5086, резистентность - 10%;
Candida albicans, штамм 659, изолированный из горла больного хроническим гайморитом 1 1.10.2017 г., депонирован 25.1 1.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5087, резистентность - 20%;
Candida krusei штамм 82, изолированный из урогенитальных выделенный больного хроническим уретро-простатитом, депонирован 25.11.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5090, резистентность - 0%;
Candida krusei, штамм 810, изолированный из урогенитальных выделений больного хроническим уретро-простатитом, депонирован 22.12.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5096, резистентность - 10%;
Candida krusei, штамм 826, изолированный из горла больного хроническим пансинуситом 11.10.2017 г., депонирован 25.11.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5091, резистентность - 0%;
Candida krusei, штамм 341, изолированный из горла больного хроническим трахеобронхитом 18.10.2017 г., депонирован 22.12.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5097, резистентность - 10%;
Candida glabrata, штамм 1 19, изолированный из урогенитальных выделений больной циститом, кольпитом 1 1.10.2017 г., депонирован 25.11.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5089, резистентность - 0%;
Candida glabrata, штамм 144, изолированный из урогенитальных выделений больной пиелонефритом, кольпитом 18.10.2017 г., депонирован 22.12.2017 г. под регистрационным номером IMB Y-5094, резистентность - 0%;
Candida glabrata штамм 775, изолированный из зева больной хроническим аллергическим ринитом 11.10.2017 г., депонирован 25.1 1.2017 г. под регистрационным номером ИМВ Y-5088, резистентность - 0%.
Инактивированную жидкую вакцину против кандидоза готовят не менее чем из 14 производственных клинических штаммов не менее 3-х видов грибов Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 разной локации, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.
При изготовлении вакцины используют не менее 14 клинических патогенных штаммов 3-х видов грибов Candida, с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам.
24-часовую агаровую культуру грибов смывают с поверхности твердой питательной среды апирогенной дистиллированной водой и помещают в стерильные емкости, а для устранения примесей питательной среды штаммы грибов отмывают дистиллированной водой путем трехкратного центрифугирования при 1500-3000 об/мин. в течение 10-15 минут, выливая надосадочную жидкость, полученный осадок биомассы культуры штамма грибов суспендируют в апирогенной дистиллированной воде для инъекций и стандартизируют в соответствии со стандартом МАК Фарленд (McF) с оптической плотностью 1 ,0, что соответствует 3 млрд. (3,0*10л9) микробных клеток в 1 мл, причем штаммы микроорганизмов берут в равных количествах, стандартизированную суспензию штаммов инактивируют в автоклаве при температуре 115-125°С и давлении 1 атм. в течение 15-40 минут, в емкости с инактивированными грибами добавляют в равных количествах препарат эмбрионального происхождения, или физиологический раствор, или воду для инъекций, или другой растворитель согласно производственному техническому регламенту и получают суспензию микробных клеток 1 ,5 млрд (1,5* 10Л9) в 1 мл готовой вакцины, для контроля стерильности образцы вакцины высевают на питательный бульон, посевы инкубируют в термостате при температуре 37°С в течение 24-48 часов, и при отсутствии роста добавляют консервант и другие ингредиенты в соответствии с техническим регламентом и разливают вакцину по 1 мл в стерильные ампулы. Разлитые и запаянные ампулы проверяют на герметичность, этикетируют и упаковывают по 10 ампул для вакцинации, оставляя по 2 ампулы каждой серии для контроля.
Курс вакцинации состоит из 10-12 инъекций, которые делают через день, при этом в первый день в дозе 0,1 мл внутрикожно во внутреннюю поверхность предплечья с образованием «лимонной корочки», а следующие подкожно по кругу поочередно в правое плечо/бедро, левое бедро/плечо с постепенным увеличением дозы препарата.
Для детей первого года жизни вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 - 0,3 -
0,4 - 0,45 - 0,5 - 0,55 - 0,6 - 0,65 - 0,7 мл.
Для детей от одного до пяти лет вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0,65 - 0,7 - 0,75 - 0,8 мл.
Для детей старше пяти лет и взрослых вакцинацию осуществляют по схеме 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0,7 - 0,8 - 0,9 - 1 ,0 мл.
Срок годности вакцины КандоПримавак составляет 24 месяца.
Изобретение не ограничивается изготовлением жидкой вакцины. Вакцина может также быть изготовлена в виде сублингвальных сосательных таблеток, капсул для приема внутрь, капель в нос или спрея, вагинальных свечей-суппозиториев, мази, раствора для орошения слизистых оболочек.
Изобретение поясняется примерами лечения.
Пример 1
Пациентка С., 32 лет, обратилась в клинику 5.03.2015 г. с жалобами на зуд, жжение и белые творожистые выделения из влагалища. Из анамнеза известно, что накануне в течение 10 месяцев женщину настойчиво лечили антибиотиками (5 курсов, 8 наименований препаратов) от уреаплазмоза, случайно обнаруженном при плановом обследовании у гинеколога (жалоб на момент обращения не было). После 3-го курса лечения появились упомянутые выше жалобы, продолжавшие нарастать. После 5-го курса, когда при контрольном обследовании уреаплазма была обнаружена вновь, пациентка отказалась от следующей порции рекомендованных ей антибиотиков. Были проведены 2 комбинированные курса стандартной противогрибковой терапии без заметного клинического эффекта.
После обращения и обследования в клинике был поставлен диагноз урогенитального дисбактериоза (на фоне здорового носительства уреаплазмы) с доминирующей кандидозной этиологией: из уретры, влагалища и цервикального канала были культурально (обильный рост) на питательной среде Сабуро выделены идентичные штаммы Candida albicans и дополнительно методом ПЦР идентифицированы те же грибы Candida albicans. Была изготовлена кандидозная вакцина с добавлением аутоштаммов грибов Candida albicans и проведен стандартный курс иммунизации вакциной КандоПримавак из 10 инъекций с быстрой положительной клинической динамикой: жалобы и выделения уменьшились, а затем и полностью прекратились после 5-7 инъекций вакцины. При контрольных бактериологических исследованиях через 1 месяц после окончания лечения грибы не обнаружены.
Пример 2
Ребенок С., 7 лет. Диагноз: бронхиальная астма, гормонозависимая форма, хроническое постоянно рецидивирующее течение. Из анамнеза: первый бронхит с обструктивным синдромом и последующим развитием пневмонии был в грудном возрасте; с 3-х лет установлен диагноз бронхиальной астмы; регулярно не менее 5-7 раз в год получает антибиотики, в течение последнего года находится на кортикостероидной терапии. Несмотря на проводимую стандартную терапию в соответствии с существующими протоколами лечения бронхиальной астмы, «светлые» промежутки между рецидивами постепенно сокращались. Из мокроты и бронхиальных смывов, полученных при повторных бронхоскопиях, постоянно выделяли бактериальную флору (золотистый стафилококк, синегнойную палочку, различные энтеробактерии) и грибы Candida albicans в доминирующем большинстве. Была изготовлена кандидозная вакцина и проведен стандартный курс лечения вакциной КандоПримавак из 10 инъекций. Клиническое состояние улучшилось в течение 5-7 дней, наступила ремиссия, длившаяся 5 месяцев, в течение которых был приостановлен прием ГКС.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Инактивированная жидкая вакцина против кандидоза, включающая комбинацию штаммов Candida - Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, отличающаяся тем, что содержит не менее 14 штаммов не менее 3-х видов грибов Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3 разной локации, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, в том числе штаммы грибов Candida с разной степенью резистентности к противогрибковым препаратам, депонированные в Депозитарии Института микробиологии и вирусологии Национальной академии наук Украины::
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5092;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5093;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5085;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5086;
Candida albicans депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5087;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5090;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5096;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером - ИМВ Y-5091;
Candida krusei депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5097;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5089;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5094;
Candida glabrata депонирован под регистрационным номером ИМВ Y-5088.
2. Способ изготовления инактивированной жидкой вакцины против кандидоза, включающий выращивание вакцинных штаммов Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei, их инактивацию, смешивание, отличающийся тем, что вакцину готовят не менее чем из 14 производственных клинических штаммов не менее 3-х видов грибов Candida, а именно: Candida albicans - 7, Candida krusei - 4, Candida glabrata - 3, выделенных из различных очагов грибкового поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, агаровую культуру грибов смывают с поверхности твердой питательной среды апирогенной дистиллированной водой и помещают в стерильные емкости, а для устранения примесей питательной среды штаммы грибов отмывают дистиллированной водой путем центрифугирования при 1500-3000 об/мин. в течение 10-15 минут, выливая надосадочную жидкость, полученный осадок биомассы культуры штаммов грибов, выращенных порознь, суспендируют в апирогенной дистиллированной воде для инъекций и стандартизируют, причем штаммы микроорганизмов берут в равных количествах, стандартизированную суспензию штаммов инактивируют в автоклаве при температуре 115-125°С и давлении 1 атм. в течение 15-40 минут, в емкости с инактивированными грибами добавляют в равных количествах препарат эмбрионального происхождения, или физиологический раствор или воду для инъекций, и получают суспензию микробных клеток, для контроля стерильности образцы вакцины высевают на питательный бульон, посевы инкубируют в термостате при температуре 35-40°С в течение 24-48 часов, и при отсутствии роста добавляют консервант и разливают вакцину в стерильные ампулы.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют 24-часовую агаровую культуру.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препарата эмбрионального происхождения используют эрбисол или инфламафертин.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что штаммы грибов отмывают дистиллированной водой путем трехкратного центрифугирования.
6. Способ по п.2, отличающийся тем, что стандартизируют в соответствии со стандартом МАК Фарленд (McF) с оптической плотностью 1,0, что соответствует 3 млрд (3,0* 10Л9) микробных клеток в 1 мл.
7. Способ по п.2, отличающийся тем, что получают суспензию микробных клеток 1,5 млрд (1,5*10Л9) в 1 мл готовой вакцины.
8. Способ по п.2, отличающийся тем, что разливают вакцину в ампулы по 1 мл.
9. Способ по п.2, отличающийся тем, что разлитые и запаянные ампулы проверяют на герметичность, этикетируют и упаковывают по 10 ампул для вакцинации, оставляя по 2 ампулы каждой серии для контроля.
10. Способ лечения и профилактики кандидоза инактивированной жидкой вакциной против кандидоза, включающий введение вакцины в соответствующих нарастающих дозах, отличающийся тем, что курс вакцинации состоит из 10-12 инъекций, которые делают через день, при этом в первый день в дозе 0,1 мл внутрикожно во внутреннюю поверхность предплечья с образованием «лимонной корочки», а следующие - подкожно по кругу по очереди в правое плечо/бедро, левое бедро/плечо с постепенным увеличением дозы препарата.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что для детей первого года жизни вакцинацию осуществляют по схеме: 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,45 - 0,5 - 0,55 - 0,6 - 0,65 - 0,7 мл.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что для детей от одного до пяти лет вакцинацию осуществляют по схеме: 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0, 65 - 0,7 - 0,75 - 0,8
МЛ.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что для детей старше пяти лет и взрослых вакцинацию осуществляют по схеме: 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,5 - 0,6 - 0, 7 - 0,8 - 0,9 - 1,0 мл.
PCT/UA2019/000164 2018-12-27 2019-12-27 Инактивированная жидкая вакцина «кандопримавак» против кандидоза, способ ее получения и способ лечения и профилактики ею WO2020139310A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201812974A UA125386C2 (uk) 2018-12-27 2018-12-27 Інактивована рідка вакцина проти кандидозу, спосіб її отримання та спосіб лікування і профілактики нею
UAA201812974 2018-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020139310A1 true WO2020139310A1 (ru) 2020-07-02

Family

ID=71129596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2019/000164 WO2020139310A1 (ru) 2018-12-27 2019-12-27 Инактивированная жидкая вакцина «кандопримавак» против кандидоза, способ ее получения и способ лечения и профилактики ею

Country Status (2)

Country Link
UA (1) UA125386C2 (ru)
WO (1) WO2020139310A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007115160A (ru) * 2004-09-24 2009-01-20 Римзер Арцнаймиттель Аг (Cz) Новая вакцина для применения в профилактических и лечебных целях в ветеринарии и медицине
RU2445109C1 (ru) * 2010-07-07 2012-03-20 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко (ВИЭВ) Ассоциированная вакцина против кожного кандидоза плотоядных, способ изготовления ассоциированной вакцины против кожного кандидоза плотоядных, способ профилактики и терапии кожного кандидоза плотоядных
US20130337012A1 (en) * 2004-06-07 2013-12-19 Qu Biologics Inc. Tissue Targeted Antigenic Activation of the Immune Response to Treat Cancers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130337012A1 (en) * 2004-06-07 2013-12-19 Qu Biologics Inc. Tissue Targeted Antigenic Activation of the Immune Response to Treat Cancers
RU2007115160A (ru) * 2004-09-24 2009-01-20 Римзер Арцнаймиттель Аг (Cz) Новая вакцина для применения в профилактических и лечебных целях в ветеринарии и медицине
RU2445109C1 (ru) * 2010-07-07 2012-03-20 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко (ВИЭВ) Ассоциированная вакцина против кожного кандидоза плотоядных, способ изготовления ассоциированной вакцины против кожного кандидоза плотоядных, способ профилактики и терапии кожного кандидоза плотоядных

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AVDEEVA T.G.: "Rukovodstvo uchastkovogo pediatra", GEOTAR-MEDIA, 2017, pages 546 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA125386C2 (uk) 2022-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109010825B (zh) 一种阴道原位凝胶制剂及其制备方法和应用
CN113832077B (zh) 鼠李糖乳杆菌及其应用
WO2020133805A1 (zh) 一种具有抗流感能力的益生菌混合制剂及其应用
CN1895666A (zh) 奶牛乳房炎多联灭活菌苗
CN114774315B (zh) 鼠李糖乳杆菌菌株LRa05在制备增强免疫力制品和/或缓解湿疹制品方面的用途
CN115721707A (zh) 一种重组流感微胶囊口服疫苗及其制备方法
CN109985069B (zh) 益生菌组合物及其用途
CN117143783B (zh) 一种唾液联合乳杆菌vb330及其应用
CN114561330A (zh) 一种防治生殖道感染的复合菌剂
CN115466699B (zh) 熊猫源唾液乳杆菌及在治疗或预防炎症性肠病中的应用
CN111471623A (zh) 三种乳杆菌的组合物及其用途
WO2020139310A1 (ru) Инактивированная жидкая вакцина «кандопримавак» против кандидоза, способ ее получения и способ лечения и профилактики ею
UA126440C2 (uk) Полівалентна комбінована інактивована рідка вакцина проти збудників бактеріальних і грибкових захворювань сечостатевої системи, спосіб її виготовлення і спосіб лікування та профілактики нею
JPH0930981A (ja) 免疫賦活組成物
RU2354392C1 (ru) Средство для лечения бактериального вагиноза и способ лечения бактериального вагиноза
UA126438C2 (uk) Полівалентна комбінована інактивована рідка вакцина проти бактеріальних і грибкових збудників захворювань носоглотки, рота та очей, спосіб її виготовлення і спосіб лікування та профілактики нею
CN108251341B (zh) 一种铜绿假单胞菌以及含该菌的海洋哺乳动物疫苗
WO2020139308A1 (ru) Инактивированная стафилококковая жидкая вакцина
CN112546074A (zh) 一株能够抑制IL-23、Th17轴相关炎症因子释放的短双歧杆菌及其应用
WO2020139313A1 (ru) Стрептококковая инактивированная жидкая вакцина
WO2020139312A1 (ru) Клебсиелезно-протейная вакцина «клепропримавак» против клебсиеллы и протея
CN117327628B (zh) 一株可发酵中草药抗HPV病毒的格氏乳杆菌Mia及其应用
UA125385C2 (uk) Псевдомонадна інактивована рідка вакцина проти синьогнійної палички, спосіб її отримання і спосіб лікування та профілактики нею
NL2022691B1 (en) A Strain of Klebsiella pneumoniae Isolated From Mink
CN110724647B (zh) 一株所产内毒素蛋白对7种血清型菌株具有免疫保护作用的铜绿假单胞菌及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19902703

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19902703

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1