JPH0930981A - 免疫賦活組成物 - Google Patents
免疫賦活組成物Info
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- JPH0930981A JPH0930981A JP7201786A JP20178695A JPH0930981A JP H0930981 A JPH0930981 A JP H0930981A JP 7201786 A JP7201786 A JP 7201786A JP 20178695 A JP20178695 A JP 20178695A JP H0930981 A JPH0930981 A JP H0930981A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ラクトバチルス デルブリッキ サブスピー
シズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄ
ｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃ
ｕｓ）８７８Ｒの菌体を含有してなる免疫賦活組成物。 【効果】 本組成物は、マイトジェン活性、抗腫瘍活
性、Ｔ細胞増殖活性などの作用にすぐれ、医薬や飲食品
タイプとして使用され、特に経口投与と併用すると特に
すぐれた効果が奏される。
シズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄ
ｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃ
ｕｓ）８７８Ｒの菌体を含有してなる免疫賦活組成物。 【効果】 本組成物は、マイトジェン活性、抗腫瘍活
性、Ｔ細胞増殖活性などの作用にすぐれ、医薬や飲食品
タイプとして使用され、特に経口投与と併用すると特に
すぐれた効果が奏される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラクトバチルス デル
ブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏ
ｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓ
ｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒの菌体を有効成分
として含有する免疫賦活組成物に関するものである。本
発明の免疫賦活組成物は、マイトジェン活性、抗腫瘍活
性およびＴ細胞増殖活性などの作用を有しており、医
薬、栄養食品、特定保健用食品、その他飲食品として有
用である。
ブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏ
ｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓ
ｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒの菌体を有効成分
として含有する免疫賦活組成物に関するものである。本
発明の免疫賦活組成物は、マイトジェン活性、抗腫瘍活
性およびＴ細胞増殖活性などの作用を有しており、医
薬、栄養食品、特定保健用食品、その他飲食品として有
用である。
【０００２】本発明に係る組成物は、すぐれた抗腫瘍活
性を示すが、経口投与と非経口投与とを併用すれば特に
すぐれた作用を奏し、本組成物は、それが本来的に有し
ている高い安全性とも相まって特にすぐれた抗腫瘍剤と
して、腫瘍の予防、治療に大きな貢献をなすものであ
る。
性を示すが、経口投与と非経口投与とを併用すれば特に
すぐれた作用を奏し、本組成物は、それが本来的に有し
ている高い安全性とも相まって特にすぐれた抗腫瘍剤と
して、腫瘍の予防、治療に大きな貢献をなすものであ
る。
【０００３】
【従来の技術】乳酸菌および発酵乳の摂取は、健康およ
び栄養上の面で様々な利点をもたらすことが報告されて
いる（伊藤敞敏：Ｎｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｙ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１２，ｐ３９（１９９
１））。その中でも抗腫瘍作用は、疾病の予防および治
療の面で、乳酸菌および発酵乳に最も期待される性質の
１つである。しかし、この抗腫瘍作用については宿主免
疫系の介在が示唆されているものの、まだ不明な点が多
い（Ｃ．Ｆ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．：Ｊ．
Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｔ．，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．８，ｐ７
０４（１９９０））。一方、近年、上記したような乳酸
菌の生理活性については菌種間あるいは菌株間で大きな
差異のあることが明らかにされつつあり（廣田哲二：Ｎ
ｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎ
ｏ．１０，ｐ９（１９９１））、抗腫瘍作用について
も、こうした点からの見直しが必要となっているのが現
状である。
び栄養上の面で様々な利点をもたらすことが報告されて
いる（伊藤敞敏：Ｎｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｙ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１２，ｐ３９（１９９
１））。その中でも抗腫瘍作用は、疾病の予防および治
療の面で、乳酸菌および発酵乳に最も期待される性質の
１つである。しかし、この抗腫瘍作用については宿主免
疫系の介在が示唆されているものの、まだ不明な点が多
い（Ｃ．Ｆ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．：Ｊ．
Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｔ．，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．８，ｐ７
０４（１９９０））。一方、近年、上記したような乳酸
菌の生理活性については菌種間あるいは菌株間で大きな
差異のあることが明らかにされつつあり（廣田哲二：Ｎ
ｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎ
ｏ．１０，ｐ９（１９９１））、抗腫瘍作用について
も、こうした点からの見直しが必要となっているのが現
状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍その他
の疾病の予防、治療に有効な免疫賦活組成物を新たに開
発する目的でなされたものである。
の疾病の予防、治療に有効な免疫賦活組成物を新たに開
発する目的でなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明者らは各方面からの検討を行い、免疫賦活組
成物としては、有効性と同様に安全性が重要である点に
着目した。そこで、免疫賦活組成物としては、化学合成
品ではないこと、飲食品としても利用可能であることが
好適であるとの観点にたち、広範な検討を行った。
め、本発明者らは各方面からの検討を行い、免疫賦活組
成物としては、有効性と同様に安全性が重要である点に
着目した。そこで、免疫賦活組成物としては、化学合成
品ではないこと、飲食品としても利用可能であることが
好適であるとの観点にたち、広範な検討を行った。
【０００６】そして、飲食品の製造にも広く利用されて
いる微生物、特に乳酸菌に着目し、本発明者らは、乳酸
菌の示す抗腫瘍作用について菌種間および菌株間で鋭意
研究を行なったところ、ラクトバチルス デルブリッキ
サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕ
ｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒ株に特に強い活性が認めら
れ、非常に有望な抗腫瘍剤として利用できることを見い
出すとともに特に有効な投与方法を発見し、すぐれた安
全性も確認し、本発明を完成するに至った。
いる微生物、特に乳酸菌に着目し、本発明者らは、乳酸
菌の示す抗腫瘍作用について菌種間および菌株間で鋭意
研究を行なったところ、ラクトバチルス デルブリッキ
サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕ
ｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒ株に特に強い活性が認めら
れ、非常に有望な抗腫瘍剤として利用できることを見い
出すとともに特に有効な投与方法を発見し、すぐれた安
全性も確認し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明者らは、発酵乳のスター
ターとして用いられる各種乳酸菌菌体について、二重移
植腫瘍系（診療と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４
４，１９９１）を指標にして検索を行った。
ターとして用いられる各種乳酸菌菌体について、二重移
植腫瘍系（診療と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４
４，１９９１）を指標にして検索を行った。
【０００８】この実験系においては、ＢＲＭ（ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒ）の
抗腫瘍効果が、好中球、マクロファージ、Ｔリンパ球な
ど多くの免疫細胞系とインターロイキン１（ＩＬ−
１）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、単球走化活性
因子（ＭＣＡＦ）などのサイトカインとが関連した一連
の免疫カスケード反応によって起っていることが示唆さ
れている（海老名卓三郎ら：Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖ
ｏｌ５，Ｎｏ．１３，ｐ１９５１，１９９１）。そして
実際には、遠隔再発腫瘍に対する増殖抑制効果を評価す
ることができるため、これまでのＢＲＭの抗腫瘍効果の
評価よりも更に実用的なものと考えられる。
ｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒ）の
抗腫瘍効果が、好中球、マクロファージ、Ｔリンパ球な
ど多くの免疫細胞系とインターロイキン１（ＩＬ−
１）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、単球走化活性
因子（ＭＣＡＦ）などのサイトカインとが関連した一連
の免疫カスケード反応によって起っていることが示唆さ
れている（海老名卓三郎ら：Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖ
ｏｌ５，Ｎｏ．１３，ｐ１９５１，１９９１）。そして
実際には、遠隔再発腫瘍に対する増殖抑制効果を評価す
ることができるため、これまでのＢＲＭの抗腫瘍効果の
評価よりも更に実用的なものと考えられる。
【０００９】この二重移植腫瘍系において、抗腫瘍効果
を示す物質としては、これまで担子菌製剤ＰＳＫなどが
見出されているが（海老名卓三郎ら：癌と化学療法、Ｖ
ｏｌ１４，Ｎｏ．６，ｐ１８４１，１９８７）、乳酸菌
についての検討は全く行われてこなかった。
を示す物質としては、これまで担子菌製剤ＰＳＫなどが
見出されているが（海老名卓三郎ら：癌と化学療法、Ｖ
ｏｌ１４，Ｎｏ．６，ｐ１８４１，１９８７）、乳酸菌
についての検討は全く行われてこなかった。
【００１０】そこで、一連の乳酸菌の抗腫瘍効果につい
て改めて検討した結果、ラクトバチルス デルブリッキ
サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕ
ｌｇａｒｉｃｕｓ）の一菌株が強い抗腫瘍活性を有する
ことを見出した。更にまた、この菌株の抗腫瘍作用は、
経口投与でも有効なこと、そして、菌体自身もマイトジ
ェン活性及びＴ細胞増殖活性を有することも併せて確認
し、本発明を完成するに至った。
て改めて検討した結果、ラクトバチルス デルブリッキ
サブスピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕ
ｌｇａｒｉｃｕｓ）の一菌株が強い抗腫瘍活性を有する
ことを見出した。更にまた、この菌株の抗腫瘍作用は、
経口投与でも有効なこと、そして、菌体自身もマイトジ
ェン活性及びＴ細胞増殖活性を有することも併せて確認
し、本発明を完成するに至った。
【００１１】すなわち本発明は、ラクトバチルス デル
ブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス ８７８Ｒ株
（以下、８７８Ｒないし８７８Ｒ株ということもある）
を含有する免疫賦活組成物を基本的技術思想とするもの
である。
ブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス ８７８Ｒ株
（以下、８７８Ｒないし８７８Ｒ株ということもある）
を含有する免疫賦活組成物を基本的技術思想とするもの
である。
【００１２】本発明に係る免疫賦活組成物に用いるラク
トバチルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリ
カス ８７８Ｒ株の菌体は、生菌および死菌のいずれで
あってもよく、原料菌体の取得のための培養法および菌
体分離法にも制限はない。菌体としては、純粋に分離し
た菌体（乾燥菌体、湿潤菌体を問わない）のほか、菌体
含有物（培養物、懸濁物、ヨーグルト等菌体含有飲食品
その他菌体を含有するもの）、処理物（濃縮、乾燥、ペ
ースト化、又は逆に希釈したもの、超音波および高圧破
壊処理したもの等各種処理物）を広く包含するものであ
る。
トバチルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリ
カス ８７８Ｒ株の菌体は、生菌および死菌のいずれで
あってもよく、原料菌体の取得のための培養法および菌
体分離法にも制限はない。菌体としては、純粋に分離し
た菌体（乾燥菌体、湿潤菌体を問わない）のほか、菌体
含有物（培養物、懸濁物、ヨーグルト等菌体含有飲食品
その他菌体を含有するもの）、処理物（濃縮、乾燥、ペ
ースト化、又は逆に希釈したもの、超音波および高圧破
壊処理したもの等各種処理物）を広く包含するものであ
る。
【００１３】本発明に係る免疫賦活組成物は、８７８Ｒ
株、その含有物及び／又はその処理物を有効成分とし、
常用される製剤用補助剤を用いて、各種剤型に製剤化
し、医薬タイプとして使用することができ、特に本発明
においては、非経口投与のほか経口投与できることが確
認されたので、経口投与用の医薬に製剤化することが可
能となり、きわめて有用である。その際、８７８Ｒ株
は、ヨーグルト等発酵食品のスターターとしても利用さ
れるものである故、安全性については問題がない。後記
する実施例からも安全性は立証されているところであ
る。現に、マウスを用いた１０日間の急性毒性試験の結
果、１０００ｍｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認めら
れなかった。
株、その含有物及び／又はその処理物を有効成分とし、
常用される製剤用補助剤を用いて、各種剤型に製剤化
し、医薬タイプとして使用することができ、特に本発明
においては、非経口投与のほか経口投与できることが確
認されたので、経口投与用の医薬に製剤化することが可
能となり、きわめて有用である。その際、８７８Ｒ株
は、ヨーグルト等発酵食品のスターターとしても利用さ
れるものである故、安全性については問題がない。後記
する実施例からも安全性は立証されているところであ
る。現に、マウスを用いた１０日間の急性毒性試験の結
果、１０００ｍｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認めら
れなかった。
【００１４】本発明に係る免疫賦活組成物は、医薬とし
て投与する場合、症状、投与ルート等によっても異なる
が、一般的に成人において、１日当り、静脈投与の場合
は後記実施例に係る菌体０．０１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、筋肉投与の場合は同
じく０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合も同じく０．５〜２００
０ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内で
投与するのがよく、経口投与と非経口投与を併用するこ
とも可能である。
て投与する場合、症状、投与ルート等によっても異なる
が、一般的に成人において、１日当り、静脈投与の場合
は後記実施例に係る菌体０．０１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、筋肉投与の場合は同
じく０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合も同じく０．５〜２００
０ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内で
投与するのがよく、経口投与と非経口投与を併用するこ
とも可能である。
【００１５】８７８Ｒ株は、経口投与によって所期の目
的を達成しうるので、本発明に係る免疫賦活組成物は、
飲食品タイプとして使用することができる。そのために
は、８７８Ｒ株、その含有物及び／又はその処理物を各
種補助剤や他の飲食品を用いて、ドリンク、錠剤、その
他各種の飲食品タイプにしたり、飲食品に直接添加した
り、あるいは、これをスターターにしてヨーグルトとす
る等これを利用して発酵食品にする等、各種の方法を利
用することができる。このように飲食品タイプとした本
発明組成物は、長期間に亘って摂取することが可能であ
るので、腫瘍の予防、再発防止等の目的で、通常の飲食
品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として
市販に供することができる。
的を達成しうるので、本発明に係る免疫賦活組成物は、
飲食品タイプとして使用することができる。そのために
は、８７８Ｒ株、その含有物及び／又はその処理物を各
種補助剤や他の飲食品を用いて、ドリンク、錠剤、その
他各種の飲食品タイプにしたり、飲食品に直接添加した
り、あるいは、これをスターターにしてヨーグルトとす
る等これを利用して発酵食品にする等、各種の方法を利
用することができる。このように飲食品タイプとした本
発明組成物は、長期間に亘って摂取することが可能であ
るので、腫瘍の予防、再発防止等の目的で、通常の飲食
品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として
市販に供することができる。
【００１６】本発明において使用する菌であるラクトバ
チルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス
（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉ
ｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒは、工
業技術院微生物工業技術研究所（現、生命工学工業技術
研究所）に微工研条寄第１２５号（ＦＥＲＭ ＢＰ−１
２５）として寄託されており、有効に使用される。な
お、本寄託において寄託者が付した識別のための表示の
欄には、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉ
ｃｕｓ Ｎｏ．８７８−Ｒと表示されているが、本菌は
分類が改正されて、現在は上記のようにＬａｃｔｏｂａ
ｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂ
ｕｌｇａｒｉｃｕｓに分類されている（ＢＥＲＧＥＹ’
Ｓ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ２，ｐ１２１９−
１２２０）。
チルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリカス
（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉ
ｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒは、工
業技術院微生物工業技術研究所（現、生命工学工業技術
研究所）に微工研条寄第１２５号（ＦＥＲＭ ＢＰ−１
２５）として寄託されており、有効に使用される。な
お、本寄託において寄託者が付した識別のための表示の
欄には、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉ
ｃｕｓ Ｎｏ．８７８−Ｒと表示されているが、本菌は
分類が改正されて、現在は上記のようにＬａｃｔｏｂａ
ｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂ
ｕｌｇａｒｉｃｕｓに分類されている（ＢＥＲＧＥＹ’
Ｓ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ２，ｐ１２１９−
１２２０）。
【００１７】ラクトバチルス デルブリッキ サブスピ
ーシズ ブルガリカス ８７８Ｒの菌学的性質は、次の
とおりである。 形態 ＢＬ寒天培地でよく生育し、時に長桿状を呈する
桿菌で、若い生育旺盛なカルチャーでは単一層を成す。
メチレンブルー染色で顆粒を呈する コロニー 白〜明灰色の通常、表面が粗く（ｒｏｕｇ
ｈ）１〜３ｍｍ径 生育環境 嫌気性あるいは通性嫌気性 生育温度 １５℃で生育せず、４５℃あるいは５０〜５
２℃でも生育 牛乳培養 凝固：最終乳酸酸度１．６％ カタラーゼ − グラム染色性 ＋ 糖の資化性：（ガスの発生はいずれもなし） アミグダリン − セロビオース − フラクトース ＋ ガラクトース ＋ グルコース ＋ ラクトース ＋ マルトース − マンノース − サリシン − サッカロース − トレハロース − エスクリン − 乳酸の旋光性 Ｄ(−)
ーシズ ブルガリカス ８７８Ｒの菌学的性質は、次の
とおりである。 形態 ＢＬ寒天培地でよく生育し、時に長桿状を呈する
桿菌で、若い生育旺盛なカルチャーでは単一層を成す。
メチレンブルー染色で顆粒を呈する コロニー 白〜明灰色の通常、表面が粗く（ｒｏｕｇ
ｈ）１〜３ｍｍ径 生育環境 嫌気性あるいは通性嫌気性 生育温度 １５℃で生育せず、４５℃あるいは５０〜５
２℃でも生育 牛乳培養 凝固：最終乳酸酸度１．６％ カタラーゼ − グラム染色性 ＋ 糖の資化性：（ガスの発生はいずれもなし） アミグダリン − セロビオース − フラクトース ＋ ガラクトース ＋ グルコース ＋ ラクトース ＋ マルトース − マンノース − サリシン − サッカロース − トレハロース − エスクリン − 乳酸の旋光性 Ｄ(−)
【００１８】以下に本発明の実施例を示す。
【００１９】
【実施例１】発酵乳の製造に用いられるＬａｃｔｏｂａ
ｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ ８０６（以下、
８０６と略す）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌ
ｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ
８７８Ｒ（以下、８７８Ｒと略す。ＦＥＲＭ ＢＰ−
１２５）、同２０３８（以下、２０３８と略す）、及び
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ
ｓｕｂｓｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ １１３１（以
下、１１３１と略す）の各菌体を、ＥＧ寒天培地より寒
天および馬血液を除いた液体培地に接種し、３７℃の温
度で２４時間培養した。培養後、集菌、洗浄（生理食塩
水）し、菌体懸濁液５×１０9／ｍｌ（ｐＨ７．０滅菌
リン酸緩衝液）に調製した。
ｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ ８０６（以下、
８０６と略す）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌ
ｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ
８７８Ｒ（以下、８７８Ｒと略す。ＦＥＲＭ ＢＰ−
１２５）、同２０３８（以下、２０３８と略す）、及び
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ
ｓｕｂｓｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ １１３１（以
下、１１３１と略す）の各菌体を、ＥＧ寒天培地より寒
天および馬血液を除いた液体培地に接種し、３７℃の温
度で２４時間培養した。培養後、集菌、洗浄（生理食塩
水）し、菌体懸濁液５×１０9／ｍｌ（ｐＨ７．０滅菌
リン酸緩衝液）に調製した。
【００２０】マウスとしてＢＡＬＢ／ｃマウス（７週
令、雄：（株）船橋農場）を使用し、腫瘍としてはＢＡ
ＬＢ／ｃマウスと同系のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を
皮下に接種し、固型腫瘍として使用し、上記で得た乳酸
菌製剤の抗腫瘍作用について、二重移植腫瘍系（海老名
卓三郎：診断と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４
４，１９９１）を用いて検討を行った。（実施例１の以
上の方法は実施例２以下でも同様に実施した。）
令、雄：（株）船橋農場）を使用し、腫瘍としてはＢＡ
ＬＢ／ｃマウスと同系のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を
皮下に接種し、固型腫瘍として使用し、上記で得た乳酸
菌製剤の抗腫瘍作用について、二重移植腫瘍系（海老名
卓三郎：診断と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４
４，１９９１）を用いて検討を行った。（実施例１の以
上の方法は実施例２以下でも同様に実施した。）
【００２１】すなわち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹皮
内に１０6個、左側腹皮内に２×１０5個のＭｅｔｈ−Ａ
細胞を同時に移植し、右側の大きな腫瘍（原発巣と想
定）が指で触れるようになる３日目より腫瘍内に乳酸菌
製剤を３日間投与することにより治療し、治療していな
い左側の遠隔腫瘍（転移巣と想定）の退縮を観察した。
内に１０6個、左側腹皮内に２×１０5個のＭｅｔｈ−Ａ
細胞を同時に移植し、右側の大きな腫瘍（原発巣と想
定）が指で触れるようになる３日目より腫瘍内に乳酸菌
製剤を３日間投与することにより治療し、治療していな
い左側の遠隔腫瘍（転移巣と想定）の退縮を観察した。
【００２２】抗腫瘍効果の評価は、腫瘍接種後経日的に
腫瘍径を測定し、√(長径×短径)（ｍｍ）で腫瘍の大き
さを表わし、２１日目の腫瘍重量（ｇ）とともに判定し
た。治癒率の比較にはｘ2検定を、腫瘍の大きさ並びに
腫瘍重量の比較にはｔ検定を行った。得られた結果を下
記表１に示す。
腫瘍径を測定し、√(長径×短径)（ｍｍ）で腫瘍の大き
さを表わし、２１日目の腫瘍重量（ｇ）とともに判定し
た。治癒率の比較にはｘ2検定を、腫瘍の大きさ並びに
腫瘍重量の比較にはｔ検定を行った。得られた結果を下
記表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】上記結果から明らかなように、４種の乳酸
菌製剤をそれぞれ０．５ｍｇずつ腫瘍移植後３日目から
３、４、５日目の３回右側腫瘍に投与したところ、上記
に示すように右側腫瘍ではほとんどが治癒し、著明な抗
腫瘍効果が認められた。一方左側腫瘍では８０６株と８
７８Ｒ株に腫瘍の増殖抑制が観察された。すなわち両乳
酸桿菌には免疫賦活作用があることが認められた。コン
トロールとしては滅菌生理食塩水を同量、３日間投与し
た。
菌製剤をそれぞれ０．５ｍｇずつ腫瘍移植後３日目から
３、４、５日目の３回右側腫瘍に投与したところ、上記
に示すように右側腫瘍ではほとんどが治癒し、著明な抗
腫瘍効果が認められた。一方左側腫瘍では８０６株と８
７８Ｒ株に腫瘍の増殖抑制が観察された。すなわち両乳
酸桿菌には免疫賦活作用があることが認められた。コン
トロールとしては滅菌生理食塩水を同量、３日間投与し
た。
【００２５】
【実施例２】実施例１に記載した二重移植腫瘍系に更に
それぞれの乳酸菌製剤をマウス用飼料Ｆ２（（株）船橋
農場）に２％ずつ配合したペレタイザー成形飼料をａｄ
ｌｉｂに与えて、その抗腫瘍効果を比較した。コント
ロールとしては、マウス用飼料Ｆ２そのものを与えた。
得られた結果を下記表２に示す。
それぞれの乳酸菌製剤をマウス用飼料Ｆ２（（株）船橋
農場）に２％ずつ配合したペレタイザー成形飼料をａｄ
ｌｉｂに与えて、その抗腫瘍効果を比較した。コント
ロールとしては、マウス用飼料Ｆ２そのものを与えた。
得られた結果を下記表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】上記結果から明らかなように、８７８Ｒ株
だけに左右腫瘍に対し抗腫瘍効果が認められた。以上の
結果から、８７８Ｒ株が腫瘍内投与による右側腫瘍の治
癒並びに左側腫瘍の増殖抑制と経口投与（飼料による）
による抗腫瘍効果が認められ、最も興味深い乳酸桿菌と
考えられた。
だけに左右腫瘍に対し抗腫瘍効果が認められた。以上の
結果から、８７８Ｒ株が腫瘍内投与による右側腫瘍の治
癒並びに左側腫瘍の増殖抑制と経口投与（飼料による）
による抗腫瘍効果が認められ、最も興味深い乳酸桿菌と
考えられた。
【００２８】
【実施例３】最も抗腫瘍効果にすぐれていることが上記
によって立証された８７８Ｒ株について、更に以下のよ
うな確認を行った。
によって立証された８７８Ｒ株について、更に以下のよ
うな確認を行った。
【００２９】（１）抗腫瘍効果の用量応答 二重移植腫瘍系において、８７８Ｒ製剤の用量応答（ｄ
ｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を調査し、下記表３の結果
を得た。
ｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を調査し、下記表３の結果
を得た。
【００３０】
【表３】
【００３１】上記結果から明らかなように、８７８Ｒ製
剤は、０．５ｍｇ３回投与が最も効果があり、０．０５
ｍｇ３回投与でも左右腫瘍の著明な抗腫瘍効果が認めら
れた。以上の結果は今迄調べたＢＲＭ中最も効果のある
担子菌製剤ＰＳＫに比しても濃度が１００分の１でも効
果があることから有望な抗腫瘍剤であることが確認され
たので、次のその作用機作について解明を加えた。
剤は、０．５ｍｇ３回投与が最も効果があり、０．０５
ｍｇ３回投与でも左右腫瘍の著明な抗腫瘍効果が認めら
れた。以上の結果は今迄調べたＢＲＭ中最も効果のある
担子菌製剤ＰＳＫに比しても濃度が１００分の１でも効
果があることから有望な抗腫瘍剤であることが確認され
たので、次のその作用機作について解明を加えた。
【００３２】（２）養子免疫細胞移入 二重移植腫瘍系において、８７８Ｒ製剤０．０５ｍｇの
３回右側腫瘍内投与により、左側腫瘍まで治癒する機序
を解析するため、８７８Ｒ株免疫脾細胞を採取し、その
２×１０7個を別のマウスの腫瘍内に投与する養子免疫
細胞移入（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）の実
験を行った。すなわち、担癌１４日目のマウスの脾細胞
を採取し、２×１０7細胞を３日目のＭｅｔｈ−Ａ腫瘍
内にｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｔ細胞の機能を抑制するｃ
ｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹ）を２ｍｇ／マ
ウス静脈内注射して一時間後移入するａｄｏｐｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｆｅｒの実験を行った。得られた結果を下記
表４及び図１に示す。
３回右側腫瘍内投与により、左側腫瘍まで治癒する機序
を解析するため、８７８Ｒ株免疫脾細胞を採取し、その
２×１０7個を別のマウスの腫瘍内に投与する養子免疫
細胞移入（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）の実
験を行った。すなわち、担癌１４日目のマウスの脾細胞
を採取し、２×１０7細胞を３日目のＭｅｔｈ−Ａ腫瘍
内にｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｔ細胞の機能を抑制するｃ
ｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹ）を２ｍｇ／マ
ウス静脈内注射して一時間後移入するａｄｏｐｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｆｅｒの実験を行った。得られた結果を下記
表４及び図１に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】上記結果から明らかなように、マウス６匹
中５匹で完全治癒が確認された。正常マウスの脾細胞に
は抗腫瘍効果がないことから８７８Ｒ製剤投与により脾
細胞中にＭｅｔｈ−Ａ腫瘍を殺す能力を持ったリンパ球
を増加させていることが確認された。
中５匹で完全治癒が確認された。正常マウスの脾細胞に
は抗腫瘍効果がないことから８７８Ｒ製剤投与により脾
細胞中にＭｅｔｈ−Ａ腫瘍を殺す能力を持ったリンパ球
を増加させていることが確認された。
【００３５】（３）腫瘍組織内でのＮＣＦ及びＭＣＦの
産生 ８７８Ｒ株投与により二重移植腫瘍系の左右腫瘍内にお
いてどのようなことが起っているか調べるため、８７８
Ｒ製剤投与後１日目の腫瘍組織を採取し、１０％胎児牛
血清加ＲＰＭＩ培地で２４時間培養し、その培養上清の
ＮＣＦ（好中球走化因子）並びにＭＣＦ（マクロファー
ジ走化因子）活性を測定した。
産生 ８７８Ｒ株投与により二重移植腫瘍系の左右腫瘍内にお
いてどのようなことが起っているか調べるため、８７８
Ｒ製剤投与後１日目の腫瘍組織を採取し、１０％胎児牛
血清加ＲＰＭＩ培地で２４時間培養し、その培養上清の
ＮＣＦ（好中球走化因子）並びにＭＣＦ（マクロファー
ジ走化因子）活性を測定した。
【００３６】すなわち、これらの走化活性は、ケモタキ
セル（クラボウ社製）により２４穴マイクロプレートを
使って測定した。ＮＣＦ（好中球走化因子）活性には標
的細胞として３％ ｐｒｏｔｅｏｓｅ ｐｅｐｔｏｎｅ
１ｍｌを１４時間前に腹腔内接種したマウスの腹腔滲
出細胞（ＰＥＣ）中の好中球を使用した。ＭＣＦ（マク
ロファージ走化因子）活性には標的細胞として３％ ｔ
ｈｉｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ １ｍｌを３日前に腹腔内接
種したマウスのＰＥＣ中のマクロファージを使用した。
セル（クラボウ社製）により２４穴マイクロプレートを
使って測定した。ＮＣＦ（好中球走化因子）活性には標
的細胞として３％ ｐｒｏｔｅｏｓｅ ｐｅｐｔｏｎｅ
１ｍｌを１４時間前に腹腔内接種したマウスの腹腔滲
出細胞（ＰＥＣ）中の好中球を使用した。ＭＣＦ（マク
ロファージ走化因子）活性には標的細胞として３％ ｔ
ｈｉｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ １ｍｌを３日前に腹腔内接
種したマウスのＰＥＣ中のマクロファージを使用した。
【００３７】方法は２４穴マイクロプレートの外筒に左
右の腫瘍組織の培養上清を５００μｌ入れ、内筒に２×
１０5個のＰＥＣを２００μｌ入れ、ＣＯ2培養器で９０
分〜３時間培養した後、内筒の底にある５μｍのフィル
ターを介して走化してきた好中球ならびにマクロファー
ジ数をＭａｙ−Ｇｉｅｍｓａ染色により４００〜１，０
００倍油浸顕微鏡で算定した。得られた結果を下記表５
に示す。
右の腫瘍組織の培養上清を５００μｌ入れ、内筒に２×
１０5個のＰＥＣを２００μｌ入れ、ＣＯ2培養器で９０
分〜３時間培養した後、内筒の底にある５μｍのフィル
ターを介して走化してきた好中球ならびにマクロファー
ジ数をＭａｙ−Ｇｉｅｍｓａ染色により４００〜１，０
００倍油浸顕微鏡で算定した。得られた結果を下記表５
に示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】上記から明らかなように、８７８Ｒ製剤の
右側腫瘍内投与により、右側腫瘍内にＮＣＦ活性が有意
に増加しており、ＮＣＦ産生が以下の免疫カスケード反
応の引き金になっていることが認められた。
右側腫瘍内投与により、右側腫瘍内にＮＣＦ活性が有意
に増加しており、ＮＣＦ産生が以下の免疫カスケード反
応の引き金になっていることが認められた。
【００４０】（４）血清ＩＡＰの誘導 ＢＡＬＢ／ｃマウスに８７８Ｒ製剤を皮内注射したとき
に血清ＩＡＰ（免疫抑制酸性蛋白質）値をｓｉｎｇｌｅ
ｒａｄｉａｌ ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ（Ｓ
ＲＩＤ）法を用い、測定した。結果を図２に示す。
に血清ＩＡＰ（免疫抑制酸性蛋白質）値をｓｉｎｇｌｅ
ｒａｄｉａｌ ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ（Ｓ
ＲＩＤ）法を用い、測定した。結果を図２に示す。
【００４１】前記のように、８７８Ｒ株投与によりＮＣ
Ｆが誘導されることにより、腫瘍内に好中球が浸潤し、
抗腫瘍効果が誘起されることが充分に示唆されたので、
活性化好中球並びにマクロファージが産生することが知
られている免疫抑制酸性蛋白質ＩＡＰの産生に関して検
討した。８７８Ｒ製剤０．０５ｍｇずつ３日間皮内投与
したときの血清ＩＡＰ値を調べた結果、図２に示すよう
に一過性のＩＡＰ値の増加が認められた。
Ｆが誘導されることにより、腫瘍内に好中球が浸潤し、
抗腫瘍効果が誘起されることが充分に示唆されたので、
活性化好中球並びにマクロファージが産生することが知
られている免疫抑制酸性蛋白質ＩＡＰの産生に関して検
討した。８７８Ｒ製剤０．０５ｍｇずつ３日間皮内投与
したときの血清ＩＡＰ値を調べた結果、図２に示すよう
に一過性のＩＡＰ値の増加が認められた。
【００４２】
【作用】上記したところから明らかなように、本発明に
おいて使用する乳酸桿菌８７８Ｒ株の抗腫瘍効果は、細
菌製剤であるＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ結果を示し
た。また、ＮＣＦ、ＭＣＦ誘導能の測定結果から、右側
腫瘍でＮＣＦ活性の誘導が認められたが、この結果はＢ
ＣＧと全く同じ結果であった。更に好中球とマクロファ
ージが活性化した指標としての血清ＩＡＰの誘導も認め
られ、これもＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ挙動である。
おいて使用する乳酸桿菌８７８Ｒ株の抗腫瘍効果は、細
菌製剤であるＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ結果を示し
た。また、ＮＣＦ、ＭＣＦ誘導能の測定結果から、右側
腫瘍でＮＣＦ活性の誘導が認められたが、この結果はＢ
ＣＧと全く同じ結果であった。更に好中球とマクロファ
ージが活性化した指標としての血清ＩＡＰの誘導も認め
られ、これもＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ挙動である。
【００４３】以上の結果をまとめると、８７８Ｒの抗腫
瘍活性の詳細なメカニズムは後の研究にまかせねばなら
ないが、現時点では一応次のように考えられる。
瘍活性の詳細なメカニズムは後の研究にまかせねばなら
ないが、現時点では一応次のように考えられる。
【００４４】すなわち、乳酸桿菌Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇ
ａｒｉｃｕｓ ８７８Ｒを原発腫瘍内に投与すると、Ｎ
ＣＦが誘導され好中球が浸潤し、更に好中球、マクロフ
ァージが活性化してＩＡＰが誘導され、右側原発腫瘍が
退縮に働く。次に活性化マクロファージと腫瘍細胞との
反応によりＩＬ−１が産生され、脾臓中に抗腫瘍作用を
持ったリンパ球が誘導される。このリンパ球が血流を介
して左側遠隔腫瘍に達すると腫瘍細胞を認識し、遠隔腫
瘍の増殖を抑制するものと考えられる。
ｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇ
ａｒｉｃｕｓ ８７８Ｒを原発腫瘍内に投与すると、Ｎ
ＣＦが誘導され好中球が浸潤し、更に好中球、マクロフ
ァージが活性化してＩＡＰが誘導され、右側原発腫瘍が
退縮に働く。次に活性化マクロファージと腫瘍細胞との
反応によりＩＬ−１が産生され、脾臓中に抗腫瘍作用を
持ったリンパ球が誘導される。このリンパ球が血流を介
して左側遠隔腫瘍に達すると腫瘍細胞を認識し、遠隔腫
瘍の増殖を抑制するものと考えられる。
【００４５】更に本発明において特徴的なことは８７８
Ｒ株腫瘍内投与に飼料による経口投与を加えることによ
り抗腫瘍効果が増強されることで、このことは担子菌製
剤ＰＳＫの腫瘍内投与にＰＳＫの経口投与を併用すると
切除免疫を増強することや手術前に腫瘍内投与し、手術
後経口投与しておくと、再接種腫瘍の増殖を有意に抑制
することと符合する。
Ｒ株腫瘍内投与に飼料による経口投与を加えることによ
り抗腫瘍効果が増強されることで、このことは担子菌製
剤ＰＳＫの腫瘍内投与にＰＳＫの経口投与を併用すると
切除免疫を増強することや手術前に腫瘍内投与し、手術
後経口投与しておくと、再接種腫瘍の増殖を有意に抑制
することと符合する。
【００４６】すなわち８７８株を一度腫瘍内に投与して
おくとマクロファージ・リンパ球系が記憶しており、経
口投与により腸管内のマクロファージに８７８株が取り
込まれることによりマクロファージの認識記憶機構が働
き、活性化し、抗腫瘍効果の増強に働くものと思われ
る。すなわち８７８株は宿主の免疫増強作用を持った抗
腫瘍薬剤となることを示したもので、今後更にその作用
機作の詳細な解明が期待される。
おくとマクロファージ・リンパ球系が記憶しており、経
口投与により腸管内のマクロファージに８７８株が取り
込まれることによりマクロファージの認識記憶機構が働
き、活性化し、抗腫瘍効果の増強に働くものと思われ
る。すなわち８７８株は宿主の免疫増強作用を持った抗
腫瘍薬剤となることを示したもので、今後更にその作用
機作の詳細な解明が期待される。
【００４７】
【発明の効果】本発明に係る免疫賦活組成物は、ラクト
バチルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリカ
スに属する菌株の中から特に抗腫瘍作用の高い菌株を選
択し、これを有効成分とするものである。抗腫瘍作用
は、経口的に投与された場合にも認められ、更に、菌体
そのものが各種免疫賦活活性を有することも確認されて
いるので、本免疫賦活剤は薬剤の形態で用いることはも
ちろん、それ以外に発酵乳などの食品の形態で生体に投
与されれば、腫瘍に関する疾病の予防および治療に対し
て著しい効果を発揮するものである。
バチルス デルブリッキ サブスピーシズ ブルガリカ
スに属する菌株の中から特に抗腫瘍作用の高い菌株を選
択し、これを有効成分とするものである。抗腫瘍作用
は、経口的に投与された場合にも認められ、更に、菌体
そのものが各種免疫賦活活性を有することも確認されて
いるので、本免疫賦活剤は薬剤の形態で用いることはも
ちろん、それ以外に発酵乳などの食品の形態で生体に投
与されれば、腫瘍に関する疾病の予防および治療に対し
て著しい効果を発揮するものである。
【００４８】また本発明に係る免疫賦活組成物は、局所
投与といった非経口投与と経口投与とを併用することに
より、更にすぐれた抗腫瘍効果を奏するという卓越した
特徴も有するものである。
投与といった非経口投与と経口投与とを併用することに
より、更にすぐれた抗腫瘍効果を奏するという卓越した
特徴も有するものである。
【図１】Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅ
ｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ８７８
Ｒ菌体で免疫した脾細胞の抗腫瘍作用を示す。
ｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ８７８
Ｒ菌体で免疫した脾細胞の抗腫瘍作用を示す。
【図２】同菌体の皮内投与後の血清ＩＡＰの産生を示
す。
す。
Claims (4)
- 【請求項１】 ラクトバチルス デルブリッキ サブス
ピーシズ ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒ
ｉｃｕｓ）８７８Ｒの菌体を含有してなることを特徴と
する免疫賦活組成物。 - 【請求項２】 該組成物が医薬であることを特徴とする
請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 医薬が経口投与及び非経口投与併用タイ
プの医薬であることを特徴とする請求項２に記載の組成
物。 - 【請求項４】 医薬が抗腫瘍剤であることを特徴とする
請求項２又は請求項３に記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20178695A JP3995733B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 免疫賦活組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20178695A JP3995733B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 免疫賦活組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0930981A true JPH0930981A (ja) | 1997-02-04 |
| JP3995733B2 JP3995733B2 (ja) | 2007-10-24 |
Family
ID=16446918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20178695A Expired - Fee Related JP3995733B2 (ja) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | 免疫賦活組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3995733B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10139674A (ja) * | 1996-11-11 | 1998-05-26 | Yakult Honsha Co Ltd | インターロイキン１２産生促進剤 |
| WO1998039017A1 (fr) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Akira Hayashi | Agent immunotherapeutique indique pour le cancer contenant un composant nucleoide de bacterie comme principe actif |
| JP2002065206A (ja) * | 2000-09-01 | 2002-03-05 | Toyo Shinyaku:Kk | 免疫賦活食品 |
| JP2004510740A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ソシエテ デ プロデュイ ネスレ ソシエテ アノニム | 皮膚の免疫系のバランスを保つためのプロバイオティック乳酸菌の使用 |
| US7005311B2 (en) | 1993-09-30 | 2006-02-28 | Osram Gmbh | Two-pole SMT miniature housing for semiconductor components and method for the manufacture thereof |
| WO2010119936A1 (ja) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | 株式会社アネロファーマ・サイエンス | 偏性嫌気性に変異化された乳酸菌およびその作製方法ならびに偏性嫌気性乳酸菌で機能する発現ベクター |
| WO2013008803A1 (ja) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | 国立大学法人 熊本大学 | 発酵能を有する細菌を用いた多能性細胞の製造方法 |
| CN112334141A (zh) * | 2018-06-14 | 2021-02-05 | 株式会社明治 | 用于促进免疫检查点抑制疗法的组合物 |
| JP2023176975A (ja) * | 2022-06-01 | 2023-12-13 | 国立大学法人信州大学 | 免疫賦活性マクロファージ誘導剤、癌微小環境改善剤、癌アポトーシス誘導剤及び免疫賦活性マクロファージ誘導方法 |
-
1995
- 1995-07-17 JP JP20178695A patent/JP3995733B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7005311B2 (en) | 1993-09-30 | 2006-02-28 | Osram Gmbh | Two-pole SMT miniature housing for semiconductor components and method for the manufacture thereof |
| JPH10139674A (ja) * | 1996-11-11 | 1998-05-26 | Yakult Honsha Co Ltd | インターロイキン１２産生促進剤 |
| WO1998039017A1 (fr) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Akira Hayashi | Agent immunotherapeutique indique pour le cancer contenant un composant nucleoide de bacterie comme principe actif |
| JP2002065206A (ja) * | 2000-09-01 | 2002-03-05 | Toyo Shinyaku:Kk | 免疫賦活食品 |
| JP2004510740A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ソシエテ デ プロデュイ ネスレ ソシエテ アノニム | 皮膚の免疫系のバランスを保つためのプロバイオティック乳酸菌の使用 |
| US8338162B2 (en) | 2009-04-17 | 2012-12-25 | Anaeropharma Science, Inc. | Obligately anaerobic mutant lactic acid bacterium and preparation method therefor, and expression vector functioning in obligately anaerobic lactic acid bacterium |
| WO2010119936A1 (ja) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | 株式会社アネロファーマ・サイエンス | 偏性嫌気性に変異化された乳酸菌およびその作製方法ならびに偏性嫌気性乳酸菌で機能する発現ベクター |
| WO2013008803A1 (ja) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | 国立大学法人 熊本大学 | 発酵能を有する細菌を用いた多能性細胞の製造方法 |
| JPWO2013008803A1 (ja) * | 2011-07-11 | 2015-02-23 | 国立大学法人 熊本大学 | 発酵能を有する細菌を用いた多能性細胞の製造方法 |
| US9587224B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-03-07 | National University Corporation Kumamoto University | Method for producing pluripotent cell using bacterium having fermentation ability |
| CN112334141A (zh) * | 2018-06-14 | 2021-02-05 | 株式会社明治 | 用于促进免疫检查点抑制疗法的组合物 |
| US11759485B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-09-19 | Meiji Co., Ltd. | Composition for enhancing immune checkpoint blockade therapy |
| JP2023176975A (ja) * | 2022-06-01 | 2023-12-13 | 国立大学法人信州大学 | 免疫賦活性マクロファージ誘導剤、癌微小環境改善剤、癌アポトーシス誘導剤及び免疫賦活性マクロファージ誘導方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3995733B2 (ja) | 2007-10-24 |
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