WO2020067101A1 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

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mold
absorption sheet
needle
percutaneous absorption
polymer layer
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健一郎 玉木
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富士フイルム株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a percutaneous absorption sheet, and more particularly, to a method for producing a percutaneous absorption sheet by shape transfer using a mold having needle-like concave portions.
  • microneedle array (Micro-Needle Array) has been known as a new dosage form that can administer drugs such as insulin and vaccines (Vaccines) and hGH (human Growth Hormone) into the skin without pain.
  • the microneedle array is an array of biodegradable microneedles (also called microneedles or microneedles) containing a drug in an array. By attaching this microneedle array to the skin, each microneedle pierces the skin, these microneedles are absorbed in the skin, and the drug contained in each microneedle can be administered into the skin.
  • the microneedle array is also called a percutaneous absorption sheet.
  • a mold having an inverted resinous shape is formed from an original having a fine projection pattern, and the molded article is formed from this mold. Fabrication has been done. There is a demand for improving the productivity of molded articles having such fine patterns, and various proposals have been made.
  • Patent Document 1 when the needle sheet is peeled from the stamper, the entire circumference of the frame placed on the stamper is suppressed, and a fixing force acting in a direction opposite to the peeling force is applied to the stamper. Further, a method for manufacturing a needle sheet in which the needle sheet can be appropriately peeled from the mold by bending the needle sheet is described.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a transdermal absorption sheet.
  • a method for manufacturing a percutaneous absorption sheet according to the present invention has a needle-like concave portion, and a region where the needle-like concave portion is formed around the region where the needle-like concave portion is formed.
  • the step of filling the needle-shaped recess with a drug solution and drying to form a drug layer the step of supplying a polymer layer forming solution in the step portion, and drying the polymer layer forming solution of the mold having a high step portion, Forming a polymer layer, forming a percutaneous absorption sheet, and removing the percutaneous absorption sheet from the mold, wherein the step of peeling is performed in a first direction in which the percutaneous absorption sheet is separated from the mold.
  • a part of the step portion has a second direction opposite to the first direction in which the percutaneous absorption sheet is separated from the mold.
  • the pressing force is applied in the direction.
  • the end of the mold is pushed in the second direction, the center is pulled in the first direction, and the mold is bent. I can do it. Since the pressing force is applied to a part of the step portion, the mold can be easily deformed.
  • FIGS. 1 to 5 are process diagrams showing the procedure of a method for manufacturing a mold.
  • the mold 50 forms the first mold 20 from the master 10 by imprinting on a resin master.
  • the duplicate mold 30 is formed by electroforming.
  • a mold sheet 40 having a needle-shaped concave portion 42 which is an inverse of the duplicate mold 30 is formed from the duplicate mold 30 using a resin film.
  • the mold 50 is formed by punching out the mold sheet 40 and cutting it for each pattern.
  • each step will be described.
  • an original plate 10 having a projection-like pattern 14 in which a plurality of needle-like projections 12 are arranged in an array is prepared.
  • the method of manufacturing the master 10 on which the protruding patterns 14 are formed is not particularly limited.
  • the surface of the master 10 is processed by machining a metal substrate such as stainless steel with a cutting tool such as a ball end mill.
  • a plurality of needle-shaped convex portions 12 can be formed.
  • etching reactive Ion Etching
  • the needle-like convex portions 12 are formed on the surface of the original plate 10.
  • etching such as RIE is performed to form the needle-like convex portions 12 on the surface of the original plate 10
  • the needle-like convex portions 12 are formed by performing etching from an oblique direction while rotating the Si substrate. It is possible to
  • a first mold 20 having a concave pattern 24 including a plurality of needle-shaped concave portions 22 is manufactured using the original plate 10 by an imprint method.
  • a resin master composed of a material of the first mold 20 such as a thermoplastic resin is prepared.
  • the heated master 10 is pressed onto the surface of the resin master, and the resin master is cured by cooling or the like, and needle-like concave portions 22 are formed on the surface of the resin master.
  • the master 10 is peeled off from the resin master, and the resin master is formed as necessary, whereby the first mold 20 can be manufactured.
  • FIG. 2 shows a diagram in which the two concave patterns 24 having the needle-like concave portions 22 are formed using the original plate 10, but the number of concave patterns is not limited.
  • a first mold in which three or more concave patterns are formed may be manufactured.
  • the duplicate mold 30 having the projection pattern 34 including the needle-like projections 32 is manufactured using the first mold 20.
  • the duplicate mold 30 is preferably manufactured by an electroforming process.
  • the first mold 20 is subjected to a conductive process.
  • a metal for example, nickel
  • the metal is attached to the surface of the first mold 20 and the needle-shaped concave portion 22.
  • the first mold 20 that has been subjected to the conductive treatment is held on the cathode.
  • the metal pellet is held in a metal case to serve as an anode.
  • the cathode holding the first mold 20 and the anode holding the metal pellets are immersed in an electroforming solution and energized, so that the metal is embedded in the needle-shaped concave portions 22 of the first mold 20 and the projections are formed by peeling.
  • the duplicate mold 30 having the pattern 34 is manufactured.
  • the production of the duplicate mold 30 having the protruding pattern 34 is not limited to the electroforming process, but may be performed by supplying a resin to the first mold 20 and curing the resin. By dispersing the metal particles in the supplied resin, the metal can be included in the replication mold 30.
  • the production of the duplicate mold 30 having the projection pattern 34 is not limited to the steps shown in FIGS. 1 to 3, and the mold having a plurality of projection patterns manufactured by the same method as the original 10 is formed. (Large format original) can also be used. However, the production of a master is more costly as the pattern becomes finer and more complex, so producing a larger original is more costly. In addition, there is a concern that the shape of the needle-shaped convex portion is different. Therefore, as shown in FIGS. 1 to 3, the first mold 20 having a plurality of concave patterns is manufactured from the original plate 10 by imprinting, and the mold is manufactured, whereby the mold can be manufactured at low cost. it can.
  • a mold sheet 40 is manufactured using the duplicate mold 30.
  • the manufacture of the mold sheet 40 is performed by pouring a medical grade silicone material (for example, MDX4-4210 manufactured by Dow Corning) into the duplicate mold 30, curing by heating at 150 ° C., and then curing the mold sheet 40 from the duplicate mold 30. Can be manufactured by peeling off.
  • a UV curable resin which is cured by irradiating ultraviolet rays is poured into the duplicate mold 30 and, after irradiating the ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere, the mold sheet 40 is peeled from the duplicate mold 30. Can be manufactured.
  • a solution obtained by dissolving a plastic resin such as polystyrene and PMMA (polymethylmethacrylate) in an organic solvent is poured into a duplicate mold 30 coated with a release agent, and dried to remove the organic solvent. After volatilizing and hardening, it can be manufactured by peeling the mold sheet 40 from the duplicate mold 30.
  • the projection pattern 34 of the duplicate mold 30 is formed corresponding to the concave pattern 44 of the mold sheet 40.
  • a mold 50 is manufactured by cutting the mold sheet 40 for each concave pattern 44 in which the needle-like concave portions 42 are formed. This makes it possible to form a mold 50 which is a reversal type of the original plate 10 and has a plurality of needle-like concave portions 42 arranged in an array.
  • a mold 50 is prepared as shown in FIG.
  • a drug solution is supplied to the needle-shaped recess 42 and dried to form a drug layer 110 containing a drug in the needle-shaped recess 42.
  • a drug solution containing a drug is applied to the region 48 where the needle-shaped recess 42 is formed.
  • the method of applying is not particularly limited, but for example, it can be supplied by a nozzle. Further, a spotting method may be used. After supplying the chemical solution, the medical solution can be sucked by sucking from the back surface of the mold 50, and the filling of the needle-shaped concave portion 42 with the chemical solution can be promoted.
  • the drug solution is dried to form the drug layer 110.
  • the drying of the drug can reduce the sticking of the drug solution to the wall surface of the needle-shaped recess 42 by controlling the temperature and humidity conditions to optimize the drying speed. Drying can be promoted while gathering in the area.
  • the chemical solution is solidified and can be more contracted than when the chemical solution is filled. Thereby, when peeling the percutaneous absorption sheet 120 from the mold 50, the drug layer 110 can be easily peeled from the needle-shaped recess 42.
  • the polymer layer forming liquid 112 was supplied onto the medicine layer 110 containing a predetermined amount of the medicine, and the polymer layer forming liquid 112 was formed into the needle-shaped concave portions 42 and the needle-shaped concave portions 42. Supply over area 48.
  • the polymer layer forming solution 112 is a polymer solution for forming the polymer layer 114.
  • the supply of the polymer layer forming liquid 112 can be applied by a dispenser, bar application, spin application, application by spraying, or application by spot application, but is not limited thereto. Since the drug layer 110 is solidified by drying, it is possible to suppress the drug contained in the drug layer 110 from diffusing into the polymer layer forming liquid 112.
  • the supply of the polymer layer forming liquid 112 covered at least a part of the step 52 provided around the region 48 where the needle-shaped recess 42 was formed, and the needle-shaped recess 42 was formed.
  • the supply means 90 supplies the polymer layer forming liquid 112 from the region 48 side beyond the contact position 56.
  • the supplied polymer layer forming liquid 112 is repelled by the mold 50 and contracts due to surface tension.
  • the contracted polymer layer forming liquid 112 is formed between the step 52 of the mold 50 and the wall 54 formed from the region 48 where the needle-shaped recess 42 is formed toward the step 52. It is fixed (pinned) at a contact position 56 which is a contact point.
  • the shape of the polymer layer 114 of the transdermal absorption sheet can be formed stably.
  • suction may be performed from the opposite side of the region 48 of the mold 50 where the needle-shaped concave portions 42 are formed.
  • the polymer layer forming liquid 112 can be filled in the needle-shaped concave portions 42.
  • the polymer layer forming liquid 112 After supplying the polymer layer forming liquid 112 to the mold 50, the polymer layer forming liquid 112 is dried and solidified. Thereby, as shown in FIG. 10, the polymer layer 114 can be formed on the drug layer 110, and the transdermal absorption sheet 120 having the drug layer 110 and the polymer layer 114 is manufactured.
  • the drying of the polymer layer forming liquid 112 may be started in a state where the polymer layer forming liquid 112 is fixed at the contact position 56, or may be started in a state where the polymer layer forming liquid 112 remains in the step 52. Is also good. When the drying is started in a state where the polymer layer forming liquid 112 remains in the step 52, it is effective to dry the polymer layer forming liquid 112 in the step 52 quickly. By drying the polymer layer forming liquid 112 in the step 52, the polymer layer forming liquid 112 can be fixed at the contact position 56.
  • the volume of the polymer layer forming liquid 112 is reduced by drying the polymer layer forming liquid 112. If the polymer layer forming liquid 112 is in close contact with the mold 50 during drying, the volume is reduced in the thickness direction of the sheet, and the film thickness is reduced.
  • the moisture content of the transdermal absorption sheet 120 by drying is appropriately set. Note that if the water content of the polymer layer 114 becomes too low by drying, it becomes difficult to peel off the polymer layer 114. Therefore, it is preferable to leave the water content in a state where the elastic force is maintained.
  • FIG. 11 is a perspective view of a holding jig used when applying a pressing force to the step portion 52.
  • FIG. 12 is a plan view of the mold 50.
  • the holding jig 150 shown in FIG. 11 includes a cylindrical base 152 penetrating therethrough and a claw 154 provided on the base 152.
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a state in which the pressing jig is placed on the step portion and a pressing force is applied.
  • the pressing force is applied to the step portion 52
  • the claw portion 154 of the pressing jig 150 It is placed so as to be in contact with the part 52.
  • the holding jig 150 is shown with the claw 154 facing upward so that the claw 154 can be easily understood.
  • the holding jig 150 is used, it is inverted.
  • the mold 50 has a circular shape, and the step portion 52 is also formed in a circular shape.
  • a pressing force can be applied to the step portion 52 at a position where the claw portion 154 contacts.
  • the suction pad 160 can pass the inside of the base 152 through the vacuum suction pad when sucking the transdermal absorption sheet.
  • the back surface of the percutaneous absorption sheet 120 (the side opposite to the mold 50) can be sucked by the vacuum suction pad 160.
  • the shape of the holding jig 150 is not limited to the shape shown in FIG. There is no particular limitation as long as a part of the step 52 can be pressed and the vacuum suction pad 160 can be used to suck the back side of the transdermal absorption sheet 120.
  • the number of the claw portions 154 is not limited to two as shown in FIG. 11, and a holding jig having three or more can be used. However, when the number of the claws 154 is large, when the pressing force is applied to the stepped portion 52 by the holding jig 150, the deformation of the mold 50 is reduced, and the percutaneous absorption sheet 120 is not easily peeled off, which is not preferable.
  • the mold 50 can be fixed to the grounding surface of the mold, and the number of claws may be one if the percutaneous absorption sheet 120 is not lifted together. it can.
  • the number of the claw portions 154 is the number of positions where the step portions 52 are suppressed.
  • the positions where the pressing force is applied are arranged at equal intervals. By arranging at equal intervals, the mold 50 can be deformed evenly, and the percutaneous absorption sheet can be easily peeled off.
  • the portion that applies the pressing force to the stepped portion is preferably 75% or less, more preferably 50% or less of the entire circumference of the stepped portion 52. Further, it is preferable that the content be 15% or more.
  • a flat pad as the vacuum suction pad 160 in order to suppress deformation of the percutaneous absorption sheet 120 at the time of suction (at the time of suction).
  • FIG. 14 is a diagram showing a state in which peeling has been started using the vacuum suction pad 160.
  • FIG. The end of the mold 50 is pressed in the second direction B by the pressing force. Further, the percutaneous absorption sheet 120 is sucked by the vacuum suction pad 160 in a first direction A (a direction opposite to the second direction B) which is a direction perpendicular to the region 48 in which the needle-shaped concave portions 42 are formed. Therefore, the center of the mold 50 is pulled by the percutaneous absorption sheet 120. Therefore, as shown in FIG. 14, the region 48 in which the needle-shaped concave portion 42 is formed is deformed from the end side (the wall portion 54 side). Peeling from the end side of the region 48 in which the concave portion 42 is formed starts.
  • the central portion of the mold 50 is further pulled by the percutaneous absorption sheet 120. Since the end portion of the mold 50 is suppressed by the pressing force, the bending of the mold 50 causes the needle-like convex portion 122 of the percutaneous absorption sheet 120 and the mold 50 to be released from each other. Breakage of the portion 122 can be suppressed. Furthermore, by suctioning with the vacuum suction pad 160, only the percutaneous absorption sheet 120 can be pulled up without the mold 50 lifting together with the percutaneous absorption sheet 120 (FIG. 15). Further, by sufficiently bending the mold 50, the percutaneous absorption sheet 120 can be peeled from the mold 50 with a low suction pressure. Peeling can be performed with a suction pressure of 50 kPa or more.
  • the vacuum suction pad 160 is preferably a flat pad. By using a flat pad, the percutaneous absorption sheet 120 can be sucked in a flat state, so that deformation of the percutaneous absorption sheet 120 at the time of peeling can be suppressed.
  • FIG. 16 is a cross-sectional view showing an example of the percutaneous absorption sheet 120 after peeling.
  • the shape of the needle-shaped convex portion 122 of the manufactured percutaneous absorption sheet 120 is not particularly limited as long as the tip is tapered, but, for example, on a cone, or a triangular pyramid, a pyramidal shape such as a square pyramid. It can be shaped. Further, it can be formed by a tapered needle portion and a frustum portion connected to the needle portion.
  • the height H 1 of the needle-shaped convex portion 122 of the protruding pattern is a 2000 ⁇ m or less the range of 100 [mu] m, preferably is 200 ⁇ m or more 1500 ⁇ m or less.
  • the percutaneous absorption sheet 120 having the needle-shaped convex portions 122 to be manufactured is a copy of the original plate 10 having the protruding patterns 14, the shape of the protruding patterns 14 of the original plate 10 is made into a desired shape.
  • the needle-like convex portion 122 of the percutaneous absorption sheet 120 to be formed can have a desired shape.
  • the polymer layer forming solution which is a solution of the polymer resin used in the present embodiment, will be described.
  • a biocompatible resin as the material of the resin polymer used in the polymer layer forming liquid.
  • a resin include sugars such as glucose, maltose, pullulan, chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, and hydroxyethyl starch, proteins such as gelatin, and biodegradable polymers such as polylactic acid and lactic acid / glycolic acid copolymer. Is preferred.
  • gelatin-based materials have adhesion to many base materials and have strong gel strength as a gelling material, so when peeling the percutaneous absorption sheet from the mold, make it adhere to the base material.
  • the transdermal absorption sheet can be easily peeled off from the mold using the base material, and can be suitably used.
  • concentration differs depending on the material, it is preferable that the concentration is such that the resin polymer is contained in the polymer layer forming liquid in an amount of 10 to 50% by mass.
  • the solvent used for dissolution may be any solvent other than warm water as long as it has volatility, and methyl ethyl ketone (MEK), alcohol, or the like may be used.
  • the solution can be prepared by dissolving a water-soluble powder in water. If it is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating.
  • the temperature can be appropriately selected depending on the type of the polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or less.
  • the viscosity of the polymer layer forming liquid is preferably 2000 Pa ⁇ s or less, more preferably 1000 Pa ⁇ s or less. By appropriately adjusting the viscosity of the polymer layer forming liquid, the polymer layer forming liquid can be easily injected into the needle-shaped concave portion of the mold.
  • the viscosity of the polymer layer forming liquid can be measured by, for example, a capillary viscometer, a falling ball viscometer, a rotary viscometer, or a vibration viscometer.
  • the chemical forming the chemical layer 110 will be described.
  • the chemical liquid is a liquid containing a predetermined amount of a chemical in the above-mentioned polymer layer forming liquid. Whether or not a predetermined amount of a drug is contained is determined based on whether or not a medicinal effect can be exhibited when puncturing the body surface. Therefore, including a predetermined amount of a drug means including an amount of a drug that exerts a medicinal effect when punctured on the body surface.
  • the drug contained in the drug solution is not limited as long as it has a function as a drug.
  • the polymer concentration in the drug solution (when the drug itself is a polymer, the concentration of the polymer excluding the drug) is preferably 0 to 30% by mass.
  • the viscosity of the chemical is preferably 100 Pa ⁇ s or less, more preferably 10 Pa ⁇ s or less.
  • a circular silicone rubber mold manufactured by SIL-5930 having a diameter of 20 mm and having 121 needle-shaped concave portions was used.
  • the width of the step portion is 2 mm, and the diameter inside the step portion (the diameter of the region where the needle-like concave portion is formed) is 16 mm.
  • the depth of the step (the distance from the step to the region where the needle-shaped recess is formed) is 0.5 mm.
  • CS chondroitin sulfate
  • the holding jig has an outer shape of 20 mm, an inner diameter of 18 mm, and a claw portion height of 2 mm.
  • the circumferential length of the nail portion was 5 mm, and the nail portions were arranged at regular intervals on the circumference.
  • a release test was also performed on a holding jig provided with three and four claw portions.
  • the circumferential length of the claw portions was 5 mm, and they were arranged at equal intervals on the circumference.
  • a percutaneous absorption sheet was manufactured using a 40 wt% aqueous solution of chondroitin sulfate as in the above example.
  • the mold was fixed to the mold installation surface by holding down the entire circumference of the step portion of the mold. In this state, the vacuum suction pad was brought into contact with the back side of the percutaneous absorption sheet, and pulled up with a suction pressure of 98 kPa.
  • the releasability evaluation was performed based on the following criteria.
  • the percutaneous absorption sheet could be peeled from the mold without damaging the needle-shaped projections.
  • Needle-like projections were broken when peeled, but at a level that did not cause any problem in using the percutaneous absorption sheet.
  • the transdermal absorption sheet could not be peeled.
  • Example 1 in which the pressing force was applied to the mold at two points on the step portion and at three points, the percutaneous absorption sheet could be peeled off without deforming the needle-like convex portions. .
  • Example 3 in which the pressing force was applied to the mold at four points on the stepped portion, the level was no problem in using the transdermal absorption sheet.
  • the pressing force is applied to the mold.
  • the mold can be bent by sucking with the vacuum suction pad, and the needle-shaped convex portion is peeled from the mold.
  • the percutaneous absorption sheet can be manufactured without peeling the percutaneous absorption sheet vertically in the region where the acicular concave portion is formed, without damaging the acicular convex portion of the percutaneous absorption sheet. .

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Abstract

経皮吸収シートの形状を安定して製造できる経皮吸収シートの製造方法を提供する。針状凹部（４２）を有するモールド（５０）の針状凹部（４２）に薬剤層（１１０）を形成する工程と、モールド（５０）の段差部（５２）内にポリマー層形成液（１１２）を供給する工程と、ポリマー層形成液（１１２）を乾燥させて、ポリマー層（１１４）を形成し、経皮吸収シート（１２０）を形成する工程と、モールド（５０）から経皮吸収シート（１２０）を剥離する工程と、を有し、剥離する工程は、経皮吸収シート（１２０）がモールド（５０）から離れる第１の方向（Ａ）とは逆の第２の方向（Ｂ）で、段差部（５２）の一部に押圧力を付与し、経皮吸収シート（１２０）のモールド（５０）とは反対側から真空吸着パッド（１６０）で吸引することで、第１の方向（Ａ）に、モールド（５０）と経皮吸収シート（１２０）を剥離する経皮吸収シートの製造方法である。

Description

経皮吸収シートの製造方法
　本発明は経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により経皮吸収シートを製造する方法に関する。
　近年、痛みを伴わずにインシュリン（Ｉｎｓｕｌｉｎ）及びワクチン（Ｖａｃｃｉｎｅｓ）及びｈＧＨ（ｈｕｍａｎ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ）などの薬剤を皮膚内に投与可能な新規剤型として、マイクロニードルアレイ（Ｍｉｃｒｏ－Ｎｅｅｄｌｅ　Ａｒｒａｙ）が知られている。マイクロニードルアレイは、薬剤を含み、生分解性のあるマイクロニードル（微細針、又は、微小針ともいう）をアレイ状に配列したものである。このマイクロニードルアレイを皮膚に貼付することにより、各マイクロニードルが皮膚に突き刺さり、これらマイクロニードルが皮膚内で吸収され、各マイクロニードル中に含まれた薬剤を皮膚内に投与することができる。マイクロニードルアレイは経皮吸収シートとも呼ばれる。
　上述のようなマイクロニードルアレイのような微細な突起状パターンを有する成形品を作製するため、微細な突起状パターンを有する原版から樹脂性の反転形状のモールドを形成し、このモールドから成形品を作製することが行われている。このような微細なパターンを有する成形品の生産性を向上させることが求められており、種々の提案がなされている。
　例えば、下記の特許文献１には、スタンパからニードルシートを剥離する際に、スタンパ上に載置された枠体の全周を抑え、剥離力とは逆方向に働く固定力を付与し、スタンパ及びニードルシートを撓ませることで、ニードルシートを型から適切に剥離できるニードルシートの製造方法が記載されている。
特開２００９－２４１３５８号公報
　しかしながら、特許文献１記載の方法においては、枠体の全周に剥離力とは逆方向に働く固定力を付与しているため、スタンパが充分に撓みにくく、製造されたニードルシートも撓ませることで、ニードルシートの剥離を行っている。そのため、ニードル部が破損したり、製造されたニードルシートが変形してしまい、安定した形状のニードルシートを製造できていなかった。
　また、経皮吸収シートの量産を想定すると、機械的に自動でモールドから経皮吸収シートを離型可能とすることが望まれていた。
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、剥離する際の針状凸部の破損、及び、経皮吸収シートの破損を抑え、経皮吸収シートの形状を安定して製造できる経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の目的を達成するために、本発明に係る経皮吸収シートの製造方法は、針状凹部を有し、針状凹部が形成された領域の周囲に針状凹部が形成された領域より高い段差部を備えるモールドの、針状凹部に薬液を充填し、乾燥させて薬剤層を形成する工程と、段差部内にポリマー層形成液を供給する工程と、ポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成し、経皮吸収シートを形成する工程と、モールドから経皮吸収シートを剥離する工程と、を有し、剥離する工程は、経皮吸収シートがモールドから離れる第１の方向とは逆の第２の方向で、段差部の一部に押圧力を付与し、経皮吸収シートのモールドとは反対側から真空吸着パッドで吸引することで、第１の方向に、モールドと経皮吸収シートを剥離する。
　本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、経皮吸収シートをモールドから剥離する際、段差部の一部に、モールドから経皮吸収シートが離れる第１方向とは逆の第２の方向に押圧力を付与している。この状態で、真空吸着パッドで経皮吸収シートを第１の方向に吸引することで、モールドの端部は第２の方向に押され、中央部が第１の方向に引っ張られ、モールドを撓ませることができる。モールドには、段差部の一部に押圧力を付与しているため、モールドを変形しやすくすることができる。したがって、経皮吸収シートを真空吸着パッドで吸引することで、針状凸部の破損、及び、経皮吸収シートの変形を抑制して、安定した形状の経皮吸収シートを製造することができる。
モールドを製造する手順を示す工程図である。 モールドを製造する手順を示す工程図である。 モールドを製造する手順を示す工程図である。 モールドを製造する手順を示す工程図である。 モールドを製造する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを製造する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを製造する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを製造する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを製造する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを製造する手順を示す工程図である。 おさえ治具の斜視図である。 モールドの平面図である。 経皮吸収シートを剥離する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを剥離する手順を示す工程図である。 経皮吸収シートを剥離する手順を示す工程図である。 剥離後の経皮吸収シートを示す図である。
　以下、添付図面に従って、本発明に係る経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「～」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
　＜モールド＞
　［モールドの製造方法］
　図１から図５は、モールドの製造方法の手順を示す工程図である。モールド５０は、原版１０から、樹脂原盤にインプリントにより、第１モールド２０を形成する。第１モールド２０を形成した後、電鋳処理により、複製金型３０を形成する。次に複製金型３０から樹脂膜を用いて、複製金型３０の反転型である針状凹部４２を有するモールドシート４０を形成する。最後に、モールドシート４０を打抜き、パターン毎に切断することで、モールド５０を形成する。以下、各工程について説明する。
　まず、図１に示すように、複数の針状凸部１２がアレイ状に配置された突起状パターン１４が形成された原版１０を用意する。突起状パターン１４が形成された原版１０の作製方法は、特に限定されないが、例えば、ステンレスなどの金属基板に、ボールエンドミルなどの切削工具を用いた機械切削で加工することにより、原版１０の表面に複数の針状凸部１２を作成することができる。
　他の方法として、Ｓｉ基板状にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そしてＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）などによるエッチングを行うことにより、原版１０の表面に、針状凸部１２を作製する。なお、原版１０の表面に針状凸部１２を形成するためにＲＩＥなどのエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、針状凸部１２を形成することが可能である。
　次に図２に示すように、インプリント方式により、原版１０を利用して複数の針状凹部２２からなる凹状パターン２４を有する第１モールド２０を作製する。第１モールド２０を作製する方法としては、熱可塑性樹脂等の第１モールド２０の材料から構成される樹脂原盤を準備する。この樹脂原盤に、加熱した原版１０を、樹脂原盤の表面にプレスし、冷却等をして樹脂原盤を硬化させ、樹脂原盤表面に針状凹部２２を形成する。その後、原版１０を樹脂原盤から剥離し、必要に応じて樹脂原盤を成形し、第１モールド２０を製造することができる。なお、図２においては、原版１０を用いて針状凹部２２を有する２つ凹状パターン２４を形成する図を示しているが、凹状パターンの数は限定されない。３つ以上の凹状パターンが形成された第１モールドを製造してもよい。
　次に図３に示すように、第１モールド２０を用いて針状凸部３２からなる突起状パターン３４を有する複製金型３０を製作する。複製金型３０は電鋳処理により製作されることが好ましい。
　電鋳処理においては、まず、第１モールド２０に対して、導電化処理を行う。第１モールド２０に、金属（例えば、ニッケル）をスパッタし、第１モールド２０の表面及び針状凹部２２に金属を付着する。
　次いで、導電化処理を経た第１モールド２０を陰極に保持する。金属ペレットを金属製のケースに保持し陽極とする。第１モールド２０を保持する陰極と金属ペレットを保持する陽極とを電鋳液中に浸漬し、通電することで、第１モールド２０の針状凹部２２に金属が埋め込まれ、剥離することで突起状パターン３４を有する複製金型３０が製作される。
　また、突起状パターン３４を有する複製金型３０の製作は、電鋳処理に限定されず、第１モールド２０に樹脂を供給し、硬化させることで製作することもできる。供給する樹脂に金属粒子を分散させることで、複製金型３０に金属を含ませることができる。
　なお、突起状パターン３４を有する複製金型３０の製作は、図１から図３に示す工程に限定されず、原版１０と同様の方法で製作された複数の突起状パターンが形成された金型（大判の原版）を用いることもできる。しかしながら、原版の製作は、微細で複雑なパターン形状になるほどコストがかかるため、大判の原版を製作することはコストがかかる。また、針状凸部の形状が異なることも懸念される。したがって、図１から図３に示すように、原版１０からインプリントにより複数の凹状パターンを有する第１モールド２０を作製し、金型を製作することで、低コストで金型を製作することができる。
　次に図４に示すように、複製金型３０を用いて、モールドシート４０を製造する。モールドシート４０の製造は、複製金型３０に医療グレードのシリコーン材料（例えば、ダウ・コーニング社製ＭＤＸ４－４２１０）を流し込み、１５０℃で加熱処理し硬化した後に、複製金型３０からモールドシート４０を剥離することで製造することができる。また、別の方法としては、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を複製金型３０に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、複製金型３０からモールドシート４０を剥離することにより製造することができる。さらに、別の方法として、ポリスチレン及びＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート：polymethylmethacrylate）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された複製金型３０に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、複製金型３０からモールドシート４０を剥離することにより製造することができる。複製金型３０の突起状パターン３４が、モールドシート４０の凹状パターン４４に対応して形成される。
　次に図５に示すように、モールドシート４０を針状凹部４２が形成された凹状パターン４４毎に切断することで、モールド５０を製造する。これにより、原版１０の反転型であり、アレイ状に配置された複数の針状凹部４２を有するモールド５０を形成することができる。
　［経皮吸収シートの製造方法］
　次に、上記の製造方法で製造されたモールド５０を用いて、経皮吸収シートを製造する方法について説明する。
　まず、図６に示すようにモールド５０を用意する。次に、図７に示すように、薬液を針状凹部４２に供給し、乾燥することで、針状凹部４２内に薬剤を含む薬剤層１１０を形成する。薬剤層１１０の形成は、薬剤を含む薬液を針状凹部４２が形成された領域４８に塗布する。塗布する方法は、特に限定されないが、例えば、ノズルにより供給することができる。また、点着方法を用いてもよい。薬液を供給後、モールド５０の裏面から吸引することで薬液を吸引でき、針状凹部４２内へ薬液の充填を促進させることができる。
　薬液を針状凹部４２内に充填した後、薬液を乾燥し、薬剤層１１０を形成する。薬剤の乾燥は、温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部４２の壁面に薬液が固着することを低減することができ、乾燥により薬液が針状凹部４２の先端に集まりながら乾燥を進めることができる。
　薬液を乾燥させることで、薬液が固化し、薬液を充填した際の状態よりも収縮させることができる。これにより、モールド５０から経皮吸収シート１２０を剥離する際に針状凹部４２から薬剤層１１０を容易に剥離することができる。
　次に、図８に示すように、所定量の薬剤を含む薬剤層１１０の上にポリマー層形成液１１２を供給し、ポリマー層形成液１１２を針状凹部４２及び針状凹部４２が形成された領域４８上に供給する。ポリマー層形成液１１２は、ポリマー層１１４を形成するポリマー溶解液である。ポリマー層形成液１１２の供給は、ディスペンサーによる塗布、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布、また、点着による塗布などを適用することができるがこれに限定されない。薬剤層１１０は乾燥により固化されているので、薬剤層１１０に含まれる薬剤がポリマー層形成液１１２に拡散することを抑制できる。
　ポリマー層形成液１１２の供給は、図８に示すように、針状凹部４２が形成された領域４８の周囲に設けられた段差部５２の少なくとも一部を覆い、針状凹部４２が形成された領域４８側から接触位置５６を超えて、ポリマー層形成液１１２を供給手段９０により供給する。供給されたポリマー層形成液１１２は、モールド５０により弾かれ、表面張力により収縮する。収縮したポリマー層形成液１１２は、図９に示すように、モールド５０の段差部５２と、針状凹部４２が形成された領域４８から段差部５２に向かって形成される壁部５４と、の接点である接触位置５６で固定（ピニング）される。接触位置５６で固定された状態で、ポリマー層形成液１１２を乾燥することで、経皮吸収シートのポリマー層１１４の形状を安定して形成することができる。また、ポリマー層形成液１１２の乾燥を行う前に、モールド５０の針状凹部４２が形成された領域４８の反対側から吸引を行ってもよい。吸引を行うことで、ポリマー層形成液１１２を針状凹部４２内に充填することができる。また、ポリマー層形成液１１２内に気泡を有する場合、吸引することで気泡を除去することができる。
　ポリマー層形成液１１２をモールド５０に供給した後、ポリマー層形成液１１２を乾燥固化させる。これにより、図１０に示すように、ポリマー層１１４を薬剤層１１０の上に形成することができ、薬剤層１１０とポリマー層１１４とを有する経皮吸収シート１２０が製造される。
　なお、ポリマー層形成液１１２の乾燥は、ポリマー層形成液１１２が接触位置５６に固定された状態で開始してもよく、ポリマー層形成液１１２が段差部５２に残っている状態で開始してもよい。段差部５２にポリマー層形成液１１２が残った状態で、乾燥を開始する場合は、段差部５２のポリマー層形成液１１２を速く乾燥することが有効である。段差部５２のポリマー層形成液１１２を乾燥させることで、ポリマー層形成液１１２を接触位置５６で固定することができる。
　ポリマー層形成液１１２が乾燥することで、ポリマー層形成液１１２は体積が縮小する。ポリマー層形成液１１２が乾燥中にモールド５０に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。
　乾燥による経皮吸収シート１２０の水分量等は適宜設定される。なお、乾燥により、ポリマー層１１４の水分量が低くなりすぎると剥離しにくくなるため、弾性力を維持している状態の水分量を残存させておくことが好ましい。
　次に、乾燥後の経皮吸収シート１２０をモールド５０から剥離する。経皮吸収シート１２０をモールド５０から剥離する際は、段差部５２の一部に押圧力を付与する。図１１は、段差部５２に押圧力を付与する際に用いられるおさえ治具の斜視図である。また、図１２は、モールド５０の平面図である。
　図１１に示すおさえ治具１５０は、中を貫通させた筒状の基部１５２と、この基部１５２に設けられた爪部１５４により構成される。図１３は、おさえ治具を段差部に載置し、押圧力を付与した状態を示す図である、段差部５２に押圧力を付与する際は、おさえ治具１５０の爪部１５４が、段差部５２と接触するように載置する。図１２では、おさえ治具１５０を爪部１５４がわかりやすいように、爪部１５４を上方に向けた図としているが、使用時は、反転させて使用する。モールド５０は、図１２に示すように、円形形状であり、段差部５２も円形に形成されている。おさえ治具１５０を押圧することで、爪部１５４が接触する位置で、段差部５２に押圧力を付与することができる。おさえ治具１５０は基部１５２内を貫通させることで、真空吸着パッド１６０で経皮吸収シートを吸引する際に、基部１５２内を真空吸着パッド通過させることができる。これにより、経皮吸収シート１２０の裏面側（モールド５０の反対側）を真空吸着パッド１６０で吸引することができる。
　おさえ治具１５０の形状は、図１１に示す形状に限定されない。段差部５２の一部を押圧することができ、かつ、経皮吸収シート１２０の裏面側から真空吸着パッド１６０で吸引することができれば、特に限定されない。また、爪部１５４の数も、図１１に示す２つに限定せず、３つ以上有するおさえ治具とすることができる。ただし、爪部１５４の数が多くなると、おさえ治具１５０で段差部５２に押圧力を付与した際に、モールド５０の変形が小さくなり、経皮吸収シート１２０が剥離しにくくなるため好ましくない。また、経皮吸収シート１２０とモールド５０を吸引により離型する際に、モールド５０をモールド接地面に固定でき、経皮吸収シート１２０と一緒につれ上がらなければ爪部の数は１つとすることもできる。図１１に示すおさえ治具１５０の場合は、爪部１５４の数が、段差部５２を抑える位置の数となる。
　段差部５２の複数個所に押圧力を付与する場合は、押圧力付与する位置を等間隔に配置することが好ましい。等間隔に配置することで、モールド５０の変形を均等に行うことができ、経皮吸収シートを剥離しやすくすることができる。
　また、段差部に押圧力を付与する部分は、段差部５２の全周の７５％以下とすることが好ましく、より好ましくは５０％以下である。また、１５％以上とすることが好ましい。押圧力を付与する部分を上記範囲とすることで、経皮吸収シートを剥離する際にモールド５０を撓ませることができる。また、経皮吸収シート１２０を真空吸着パッド１６０で吸引し、剥離する際に、モールド５０が浮き上がることを防止することができる。
　真空吸着パッド１６０は、吸着時（吸引時）の経皮吸収シート１２０の変形を抑えるため、フラットパッドを用いることが好ましい。
　図１４は、真空吸着パッド１６０を用いて剥離を開始した状態を示す図である。モールド５０の端部は、押圧力により第２の方向Ｂに押圧される。また、経皮吸収シート１２０は、針状凹部４２が形成された領域４８に垂直な方向である第１の方向Ａ（第２の方向Ｂと逆方向）に、真空吸着パッド１６０により吸引されるため、モールド５０の中心部は、経皮吸収シート１２０に引っ張られる。したがって、図１４に示すように、針状凹部４２が形成された領域４８の端部側（壁部５４側）から変形し、まず、経皮吸収シート１２０の端部と、モールド５０の針状凹部４２が形成された領域４８の端部側との剥離が開始する。
　真空吸着パッド１６０により、経皮吸収シート１２０を、第１の方向Ａに引き上げることで、モールド５０の中央部は経皮吸収シート１２０にさらに引っ張られる。モールド５０の端部は、押圧力により抑えられているので、モールド５０の撓みにより、経皮吸収シート１２０の針状凸部１２２とモールド５０とが離型し、剥離の際に、針状凸部１２２が破損することを抑制することができる。さらに、真空吸着パッド１６０で吸引することで、モールド５０が経皮吸収シート１２０と一緒につれ上がることなく経皮吸収シート１２０のみを引き上げることができる（図１５）。また、モールド５０を十分に撓ませることで、低い吸引圧で、経皮吸収シート１２０をモールド５０から剥離することができる。吸引圧としては、５０ｋＰａ以上の吸引圧で剥離することができる。
　真空吸着パッド１６０は、フラットパッドとすることが好ましい。フラットパッドとすることで、経皮吸収シート１２０をフラットな状態で吸引することができるので、剥離する際の経皮吸収シート１２０の変形を抑えることができる。
　図１６は、剥離後の経皮吸収シート１２０の一例を示す断面図である。製造される経皮吸収シート１２０の針状凸部１２２の形状は、先端が先細り形状となっていれば、特に限定されないが、例えば、円錐上、又は、三角錐、四角錐等の角錐状の形状とすることができる。また、先細り形状のニードル部と、ニードル部と接続さえた錐台部とにより形成することができる。
　突起状パターンの針状凸部１２２の高さＨ１は、１００μｍ以上２０００μｍ以下の範囲であり、好ましくは、２００μｍ以上１５００μｍ以下である。
　製造される針状凸部１２２を有する経皮吸収シート１２０は、突起状パターン１４を有する原版１０の複製であるため、原版１０の突起状パターン１４の形状を所望の形状とすることで、製造される経皮吸収シート１２０の針状凸部１２２を所望の形状とすることができる。
　［ポリマー層形成液］
　本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー層形成液について説明する。
　ポリマー層形成液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、モールドから経皮吸収シートを剥離する際に、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いて経皮吸収シートの剥離を容易に行うことができ、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、ポリマー層形成液中に樹脂ポリマーが１０～５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ：methyl ethyl ketone）、アルコールなどを用いることができる。
　ポリマー層形成液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解することで行うことができる。水に溶解しにくい場合は、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー層形成液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー層形成液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易にポリマー層形成液を注入することができる。ポリマー層形成液の粘度は、例えば、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計又は振動式粘度計で測定することができる。
　［薬液］
　薬剤層１１０を形成する薬液について説明する。薬液は、上記のポリマー層形成液に所定量の薬剤を含有した液である。所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。
　薬液に含有させる薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。
　薬液中のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０～３０質量％含まれることが好ましい。また、薬液の粘度は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。
　以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
　モールドは、１２１本の針状凹部を有する直径２０ｍｍの円形の形状のシリコーンゴムモールド（ＳＩＬ－５９３０製）を用いた。段差部の幅は２ｍｍであり、段差部内部の直径（針状凹部が形成された領域の直径）は１６ｍｍである。また、段差部の深さ（段差部から針状凹部が形成された領域までの距離）は０．５ｍｍである。
　このモールドの段差部内に、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）４０ｗｔ％水溶液を２５０ｍｇ滴下し、乾燥させ、経皮吸収シートを製造した。なお、本実施例で製造される経皮吸収シートは、剥離する工程での離型性を確認する目的で製作しているため、薬剤層は形成せず、ポリマー層形成液のみで経皮吸収シートを製造した。製造された経皮吸収シートの含水率は１８ｗｔ％であった。モールド外周の段差部上に、図１２に示すおさえ治具を設置し、おさえ治具上部からモールドを抑え、押圧力を付与した。おさえ治具は、外形２０ｍｍ、内径１８ｍｍ、爪部の高さ２ｍｍである。また、爪部の周方向の長さを５ｍｍとし、爪部は円周上に等間隔に配置した。なお、図１１に示す、爪部が２つ設けられているおさえ治具の他に、爪部が３つ、及び、４つ設けられているおさえ治具についても離型性の試験を行った。爪部が３つ、及び４つ設けられているおさえ治具についても、爪部の周方向の長さは５ｍｍであり、円周上に等間隔に配置した。おさえ治具でモールドに押圧力を付与した状態で、経皮吸収シートの裏面側から真空吸着パッド（フラットパッド）を接触させ、５０～６０ｋＰａの吸引圧で引き上げた。
　また、比較例として、上記実施例と同様に、コンドロイチン硫酸４０ｗｔ％水溶液を用いて、経皮吸収シートを製造した。このモールドの段差部の全周をおさえることで、モールドをモールド設置面に固定した。この状態で、経皮吸収シートの裏面側から真空吸着パッドを接触させ、９８ｋＰａの吸引圧で引き上げた。離型性評価は、以下の基準で行った。
　Ａ：針状凸部が破損することなく、モールドから経皮吸収シートを剥離できた。
　Ｂ：剥離する際に針状凸部の破損が見られるが、経皮吸収シートの使用上問題無いレベルであった。
　Ｃ：経皮吸収シートの剥離ができなかった。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　段差部上の２点、及び、３点でモールドに押圧力を付与した実施例１及び実施例２においては、針状凸部が変形することなく、経皮吸収シートを剥離することができた。段差部上の４点でモールドに押圧力を付与した実施例３においても、経皮吸収シートの使用上、問題無いレベルであった。
　モールドの段差部の全周をおさえ、押圧力を付与した比較例１では、モールドが変形せず、実施例１から３より強い吸引圧で吸引し、真空吸着パッドを引き上げても経皮吸収シートの剥離は不可能であった。本実施例によれば、比較例より低い吸引圧で、経皮吸収シートの剥離を行うことができた。
　本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、モールドの周囲の一部に押圧力を付与することで、モールドの周囲の全周に押圧力を付与した場合と比較し、押圧力によりモールドを変形させることができる。また、押圧力は、モールドから経皮吸収シートを剥離する方向と逆の方向であるため、真空吸着パッドで吸引することで、モールドを撓ませることができ、針状凸部をモールドから剥離しやすくできる。したがって、経皮吸収シートを、針状凹部が形成された領域に垂直方向に剥離することで、経皮吸収シートの針状凸部が破損することなく、経皮吸収シートを製造することができる。
１０　原版
１２、３２　針状凸部
１４、３４　突起状パターン
２０　第１モールド
２２、４２　針状凹部
２４、４４　凹状パターン
３０　複製金型
４０　モールドシート
４８　針状凹部が形成された領域
５０　モールド
５２　段差部
５４　壁部
５６　接触位置
９０　供給手段
１１０　薬剤層
１１２　ポリマー層形成液
１１４　ポリマー層
１２０　経皮吸収シート
１２２　針状凸部
１５０　おさえ治具
１５２　基部
１５４　爪部
１６０　真空吸着パッド
Ａ　第１の方向
Ｂ　第２の方向

Claims (8)

  1. 　針状凹部を有し、前記針状凹部が形成された領域の周囲に前記針状凹部が形成された領域より高い段差部を備えるモールドの、前記針状凹部に薬液を充填し、乾燥させて薬剤層を形成する工程と、
    　前記段差部内にポリマー層形成液を供給する工程と、
    　前記ポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成し、経皮吸収シートを形成する工程と、
    　前記モールドから前記経皮吸収シートを剥離する工程と、を有し、
    　前記剥離する工程は、前記経皮吸収シートがモールドから離れる第１の方向とは逆の第２の方向で、前記段差部の一部に押圧力を付与し、前記経皮吸収シートの前記モールドとは反対側から真空吸着パッドで吸引することで、前記第１の方向に、前記モールドと前記経皮吸収シートを剥離する、経皮吸収シートの製造方法。
  2. 　前記真空吸着パッドがフラットパッドである請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  3. 　前記押圧力の付与は、筒状の基部と、前記基部に設けられた爪部と、を備えるおさえ治具を用いて、前記爪部を段差部に接触させることで行う請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  4. 　前記押圧力を付与する部分は、前記モールドの前記段差部の全周の７５％以下である請求項１から３のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  5. 　前記押圧力の付与は、前記段差部の全周に等間隔に付与する請求項１から４のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  6. 　前記ポリマー層形成液を供給する工程は、前記段差部と、前記針状凹部が形成された領域から段差部に向かって形成される壁部と、の接点を接触位置としたとき、前記ポリマー層形成液を、前記針状凹部が形成された領域から前記接触位置を超えて前記ポリマー層形成液を供給した後、前記ポリマー層形成液を収縮させながら前記接触位置に固定する請求項１から５のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  7. 　前記第１の方向は、前記針状凹部が形成された領域に垂直な方向である請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  8. 　前記真空吸着パッドでの吸引圧が、５０ｋＰａ以上である請求項１から７のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
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