WO2019230274A1 - 美白剤 - Google Patents

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WO2019230274A1
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acid
phenyl
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skin
whitening
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PCT/JP2019/017350
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祥子 佐々
靖仁 森
優子 斉藤
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ポーラ化成工業株式会社
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    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/42—Colour properties
    • A61K2800/43—Pigments; Dyes
    • A61K2800/434—Luminescent, Fluorescent; Optical brighteners; Photosensitizers

Definitions

  • the present invention relates to a whitening agent having an excellent whitening effect.
  • Ascorbic acid and hydroquinone have been known for a long time as a whitening agent for preventing or improving skin pigmentation, and external preparations containing these are widely used for preventing or improving skin pigmentation. Have been used.
  • melanin production inhibitors melanin production inhibitors, tyrosinase inhibitors, tyrosinase gene expression inhibitors, ⁇ -MSH inhibitors, antioxidants, and melanocyte dendride elongation inhibitors
  • whitening agents having an action mechanism different from that of conventional whitening agents such as melanosome delivery inhibitors of melanocytes to keratinocytes have been actively developed.
  • Cetraxate or a salt thereof is one of the active ingredients of a whitening agent developed recently, and is a compound that is decomposed into tranexamic acid by metabolism (Patent Document 1). It is known that tranexamic acid has a prostaglandin E2 production inhibitory action that activates melanocytes and a tyrosinase inhibitory action, and has a whitening effect. It has been reported that cetraxate has a whitening effect due to the activity of the compound body in addition to a whitening effect due to its metabolite, tranexamic acid.
  • the aminocarboxylic acid derivative described in Patent Document 2 has been confirmed to have an anti-ulcer action and has been proposed for use as a pharmaceutical product.
  • the structure of the compound partially matches with tranexamic acid.
  • JP 2008-110967 A Japanese Patent Publication No. 64-4508
  • An object of the present invention is to provide a whitening agent having high safety and an excellent whitening action.
  • one aspect of the present invention is a whitening agent containing a compound represented by the following general formula (1) or an acid addition salt thereof.
  • X represents a C 1-2 alkylene group in which a hydrogen atom may be substituted with a methyl group
  • Y represents COOR 1 or CH 2 OR 2
  • R 1 has a hydrogen atom or a branched group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Another aspect of the present invention is a skin whitening composition for whitening containing the whitening agent.
  • the skin external composition is preferably a cosmetic.
  • the present invention provides a whitening agent having an excellent whitening effect. Moreover, the skin external composition for whitening containing this whitening agent is also provided, and this is suitable as cosmetics.
  • the whitening agent of the present invention contains a compound represented by the following general formula (1) or an acid addition salt thereof.
  • X represents an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a methyl group.
  • the alkylene group having 1 or 2 carbon atoms is a methylene group or an ethylene group.
  • X is preferably —CH 2 —CH (CH 3 ) — or —CH 2 —CH 2 —.
  • Y represents COOR 1 or CH 2 OR 2
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch
  • R 2 represents a hydrogen atom or An acyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch is represented.
  • R 1 when Y is COOR 1, when R 1 is a hydrogen atom Y is a carboxyl group, Y when the alkyl group R 1 is 1 carbon atoms which may have a branch 1-6 is an ester group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, and a tert-butyl group. , N-pentyl group, n-hexyl group and the like. From the viewpoint of whitening action, R 1 is particularly preferably a hydrogen atom, and when R 1 is an alkyl group, the carbon number is more preferably smaller.
  • Y when Y is CH 2 OR 2, Y when R 2 is a hydrogen atom is a hydroxy methyl group, Y when the acyl group R 2 is ⁇ carbon atoms 1 may have a branch 6 is an ester group It is.
  • the acyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch include a formyl group, an acetyl group, an acryloyl group, a propionyl group, a propioyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a methacryloyl group, a valeryl group and a caproyl group. Is mentioned. From the viewpoint of whitening action, R 2 is particularly preferably a hydrogen atom, and when R 2 is an acyl group, the carbon number is more preferably smaller.
  • the 1,4-cyclohexylene group may be either a chair type or a boat type. Further, the two bonds may be in a cis or trans relationship. Preferably, it is in the form of a chair and is in a trans relationship.
  • Examples of the acid addition salt of the compound represented by the following general formula (1) include salts with inorganic acids, organic carboxylic acids, or organic sulfonic acids.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • organic carboxylic acids include acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, butyric acid, lactic acid
  • Examples of the organic sulfonic acid include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and paratoluenesulfonic acid.
  • inorganic acid salts are preferred, and hydrochlorides are more preferred.
  • an active ingredient of the whitening agent of the present invention either a compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof may be used, but an acid addition salt is more preferable.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by synthesis and purification by a conventional method.
  • it can be synthesized by an acylation reaction in the presence of Lewis acid of an acid addition salt of an aminocarboxylic acid halide described in Patent Document 2, and can be produced through an appropriate isolation / purification method.
  • whitening refers to prevention and / or improvement of pigmentation, and more specifically, melanin production such as spots, dullness, freckles, sunburn, darkening due to skin inflammation and irritation, and excessive accumulation. And prevention and / or amelioration of pigmentation symptoms caused by abnormal deposition and the like, and pigmentation symptoms caused by diseases such as melanosis of the skin caused by drugs such as steroids.
  • tyrosinase inhibitory action tyrosinase gene expression inhibitory action
  • tyrosinase protein expression inhibitory action tyrosinase-related proteolytic action, etc. It is presumed that pigmentation is prevented and / or improved by tyrosinase activity inhibitory action, proton pump inhibitory action, melanocyte delivery inhibition action to keratinocytes, or a new mechanism of action.
  • the present invention can also be referred to as a whitening method or a method for preventing and / or improving pigmentation, which includes applying a compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof.
  • the present invention can also be referred to as the use of the compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof for whitening or prevention and / or improvement of pigmentation.
  • the present invention can be said to be the use of a compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof in the production of a whitening agent.
  • the present invention can also be referred to as a compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt thereof used for the prevention and / or improvement of whitening or pigmentation.
  • the structure of the compound represented by the general formula (1) partially matches that of tranexamic acid, but it is known that it is not metabolized to tranexamic acid in vivo. That is, the whitening action of the compound represented by the general formula (1) is considered to be due to a mechanism different from that of tranexamic acid, and at least the structure of (4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) phenyl group is involved in the exertion of the action. Presumed to be.
  • cetraxate described in Patent Document 1 is an ester derivative of tranexamic acid, and exhibits whitening action by its own structure and by the ester bond being cleaved by metabolism to become tranexamic acid.
  • the whitening agent of the present invention can be contained in a whitening composition, and is particularly preferably a composition for external use that can be expected to have an effect of percutaneous absorption.
  • the form of the external composition for skin is not particularly limited as long as it is applied externally to the skin, and preferred examples include cosmetics (including quasi-drugs) and pharmaceuticals.
  • the compound represented by the general formula (1) has been confirmed to have high safety, and can be continuously applied in the form of a daily-use cosmetic.
  • the dosage form of the composition for external skin is not particularly limited, and examples thereof include a lotion dosage form, an emulsifier type such as emulsion and cream, an oil dosage form, a gel dosage form, a pack, and a cleaning agent.
  • the amount is preferably 0.01% to 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% in total, based on the total amount of the composition.
  • the content is 5% by mass, more preferably 1 to 5% by mass, a desired effect can be easily obtained and the degree of freedom in formulation design can be secured.
  • the skin whitening composition for whitening of this invention can contain arbitrarily the component mix
  • Such ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, hardened coconut oil, hardened oil Oil, wax, etc., liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline Hydrocarbons such as wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol Higher alcohols such as alcohol, behenyl
  • Anionic surfactants such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, alkylsulfuric acid triethanolamine ether; cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide Class: Imidazoline amphoteric surfactant (2-cocoyl-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactant (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), acyl Amphoteric surfactants such as methyl taurine; sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan monostearate and sorbitan sesquioleate), glycerin fatty acids (such as glyceryl monostearate), propylene glycol Fatty acid esters (such as propylene glycol monostearate), hydrogenated cast
  • Moisturizing components such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous silicic acid (silica), aluminum oxide, sulfuric acid, which may be treated on the surface Powders such as barium; inorganic pigments such as bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, and zinc oxide that may be treated on the surface; even if the surface is treated Pale agents such as good mica titanium, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride; red 202, red 228, red 226, yellow 4 and blue 404, which may be laked, yellow No. 5, Red No. 505, Red No.
  • Organic dyes such as Red No. 204; Organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; Paraaminobenzoic acid UV absorbers; Anthranilic acid UV absorbers; Salicylic acid UV absorbers Agents: Cinnamic acid UV absorbers; Benzophenone UV absorbers; Sugar UV absorbers; 2- (2'-hydroxy-5'-t-octylphenyl) benzotriazole, 4-methoxy-4'-t-butyl UV absorbers such as dibenzoylmethane;
  • Vitamin B such as ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, vitamin E such as vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, vitamins such as pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone, etc .
  • methylparaben Antibacterial agents (preservatives) such as ethyl paraben, butyl paraben and phenoxyethanol; anti-inflammatory agents such as glycyrrhizic acid derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, salicylic acid derivatives, hinokitiol, zinc oxide, allantoin; retinol, ascorbine Wrinkle improving agents such as
  • a whitening agent other than the whitening agent of the present invention may be blended together.
  • alkylresorcinol, ascorbic acid or a derivative thereof, placenta extract, plant extracts such as saxifrage and pearl barley, arbutin and the like can be mentioned.
  • ⁇ Test of whitening effect> Cosmetics described in Table 1 (Examples 1 to 9, Comparative Examples, and Reference Examples) were prepared by conventional methods. About each prepared cosmetics, the whitening effect (improvement effect of pigmentation) was evaluated by the following method. That is, a total of 8 test sites of 0.5 cm ⁇ 0.5 cm were provided on the inner sides of the left and right upper arms of 10 panelists who participated freely. The provided site was irradiated with UV radiation of a minimum erythema amount (1 MED) once a day for 3 consecutive days.
  • a minimum erythema amount (1 MED)
  • the cosmetic of any of Examples 1 to 9 and Reference Example in the comparative example and the remaining 7 places twice a day for 25 consecutive days 50 ⁇ L of each was applied.
  • the skin lightness (L * value) of each test site was measured with a color difference meter (CR-300, Konica Minolta Co., Ltd.).
  • the difference in skin lightness ( ⁇ L * value) was calculated by subtracting the L * value of the cosmetic application site of the comparative example from the L * value. Since the L * value is lower as the degree of pigmentation is stronger, it can be determined that the pigmentation is improved as the ⁇ L * value is larger.
  • the skin lotion which is an external preparation for skin of this invention was prepared with the formulation shown in Table 3. That is, the component A was heated at room temperature and the component B was heated and mixed at 60 ° C., and B was gradually added to A with stirring, followed by cooling with stirring to obtain a lotion. This skin lotion was confirmed to have a whitening effect when applied to the skin.
  • a skin lotion that is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, the component A was heated at room temperature and the component B was heated and mixed at 60 ° C., and B was gradually added to A with stirring, followed by cooling with stirring to obtain a lotion. This skin lotion was confirmed to have a whitening effect when applied to the skin.
  • emulsion which is the skin external preparation of this invention was prepared by the prescription shown in Table 6. That is, the components A and B were heated and mixed at 80 ° C., and B was gradually added to A under stirring, followed by stirring and cooling to obtain an emulsion. It was confirmed that this emulsion obtained a whitening effect when applied to the skin.
  • W / O cream which is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, the components A and B were heated and mixed at 80 ° C., and A was gradually added to B under stirring, followed by stirring and cooling to obtain a W / O cream. This W / O cream was confirmed to have a whitening effect when applied to the skin.
  • a W / O foundation that is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, the components A and B were heated and mixed at 80 ° C., and A was gradually added to B under stirring, followed by stirring and cooling to obtain a W / O foundation. This W / O foundation was confirmed to have a whitening effect when applied to the skin.
  • W / O sunscreen which is a skin external preparation of the present invention
  • the components A and B were heated and mixed at 80 ° C., respectively, and A was gradually added to B under stirring, followed by stirring and cooling to obtain a W / O sunscreen.
  • This W / O sunscreen was confirmed to provide a whitening effect when applied to the skin.
  • the whitening agent of the present invention has an excellent whitening effect, it can be suitably contained in a skin external composition for whitening, and is very useful industrially.

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Abstract

優れた美白作用を有する美白剤を提供することを課題とする。下記一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩を、美白剤の有効成分とする。（式中、Ｘは水素原子がメチル基で置換されていてもよい炭素数１～２のアルキレン基を表し、ＹはＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ２を表し、Ｒ１は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基を表す。）

Description

美白剤
　本発明は、優れた美白作用を有する美白剤に関する。
　紫外線曝露による日焼けのほか、シミ、そばかす、肝斑、薬剤による皮膚の黒化症等の色素沈着による皮膚症状は、色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生が亢進された後、産生されたメラニン色素がターンオーバー異常等によって皮膚に沈着することにより生じることが知られている。
　このような色素沈着が関連する皮膚症状は外観から容易に認められるため、顔の印象に大きく影響する。そのため、皮膚の色素沈着の予防や改善に対する関心は、肌を美しく見せたいという願望を持つ人を中心にとても高く、美白剤や美白用化粧料の需要は近年大きいものとなっている。
　皮膚の色素沈着の予防又は改善を目的とする美白剤としては、アスコルビン酸やハイドロキノン等が古くから知られており、これらを配合した皮膚外用剤が、皮膚の色素沈着の予防又は改善用に広く使用されてきた。また、近年、色素沈着が生じる作用機序の解明により、メラニン産生抑制剤、チロシナ－ゼ阻害剤、チロシナ－ゼ遺伝子発現抑制剤、α－ＭＳＨ阻害剤、抗酸化剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤、メラノサイトのケラチノサイトへのメラノソ－ム受け渡し阻害剤等の従来の美白剤とは異なる作用機序を有する美白剤の開発も盛んに行われている。
　しかしながら、従来の美白剤では一定の美白効果が認められるものの十分に満足いくものではない場合があったり、美白作用を発揮する濃度では望まない他の作用（副反応）が生じたりする場合がある。そのため、安全性が高く、かつ優れた美白作用を発揮する新たな成分の需要があり、研究開発が進められている。
　セトラキサート又はその塩も、近年開発された美白剤の有効成分の１つであり、代謝によりトラネキサム酸に分解される化合物である（特許文献１）。トラネキサム酸は、メラノサイトを活性化するプロスタグランジンＥ２の産生抑制作用と、チロシナーゼ阻害作用とを有し、美白効果を奏することが知られている。セトラキサートはその代謝物であるトラネキサム酸による美白作用に加え、化合物本体の活性による美白作用も有することが報告されている。
　ところで、特許文献２に記載のアミノカルボン酸誘導体は、抗潰瘍作用があることが確認されており医薬品としての用途が提案されている。なお、該化合物の構造はトラネキサム酸と部分的に一致する。
特開２００８－１１０９６７号公報 特公昭６４－４５０８号公報
　本発明は、安全性が高く、かつ優れた美白作用を有する美白剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、美白作用を有する化合物を求めて鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するアミノカルボン酸誘導体及びその酸付加塩が、優れた美白作用を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の一の態様は、下記一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩を含有する、美白剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｘは水素原子がメチル基で置換されていてもよい炭素数１～２のアルキレン基を表し、ＹはＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ２を表し、Ｒ１は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基を表す。）
　また、本発明の別の態様は、前記美白剤を含有する、美白用の皮膚外用組成物である。前記皮膚外用組成物は、好ましくは化粧料である。
　本発明により、優れた美白作用を有する美白剤が提供される。また、該美白剤を含有する、美白用の皮膚外用組成物も提供され、これは化粧料として好適である。
　本発明の美白剤は、下記一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩を含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　一般式（１）中、Ｘは、水素原子がメチル基で置換されていてもよい炭素数１～２のアルキレン基を表す。炭素数１～２のアルキレン基としては、メチレン基、及びエチレン基である。Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－が好ましい。
　一般式（１）中、Ｙは、ＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ２を表し、Ｒ１は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基を表す。
　すなわち、ＹがＣＯＯＲ１の場合、Ｒ１が水素原子のときＹはカルボキシル基であり、Ｒ１が分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基のときＹはエステル基である。分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。美白作用の観点から、Ｒ１は水素原子であることが特に好ましく、またＲ１がアルキル基のときはその炭素数は小さい方がより好ましい。
　また、ＹがＣＨ２ＯＲ２の場合、Ｒ２が水素原子のときＹはヒドロキシメチル基であり、Ｒ２が分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基のときＹはエステル基である。分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、アクリロイル基、プロピオニル基、プロピオロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、メタクリロイル基、バレリル基、カプロイル基等が挙げられる。美白作用の観点から、Ｒ２は水素原子であることが特に好ましく、またＲ２がアシル基のときはその炭素数は小さい方がより好ましい。
　一般式（１）において、１，４－シクロヘキシレン基は、いす型又はボート型のいずれの形態でもよい。また、２つの結合手は、シス又はトランスのいずれの関係でもよい。好ましくは、いす型の形態でトランスの関係にあるものである。
　下記一般式（１）で表される化合物の酸付加塩としては、無機酸、有機カルボン酸、又は有機スルホン酸との塩が挙げられる。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられ、有機カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、酪酸、乳酸、酒石酸等が挙げられ、有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等が挙げられる。これらのうち無機酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　本発明の美白剤の有効成分としては、一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩のいずれでもよいが、酸付加塩のほうがより好ましい。
　一般式（１）で表される化合物の具体例を以下に挙げるが、これらにのみ限定されないことはいうまでもない。
　２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸メチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸エチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸プロピル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸ブチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸ペンチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］酢酸ヘキシル；
　２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エタノール、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルホルメート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルアセテート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルプロピオネート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルブチレート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルペンタノエート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］エチルヘキサノエート；
　２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸メチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸エチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸プロピル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ブチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ペンチル、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ヘキシル；
　２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロパノール、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルホルメート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルアセテート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルプロピオネート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルブチレート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルペンタノエート、２－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルヘキサノエート；
　３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸（化合物１）、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸メチル、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸エチル、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸プロピル、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ブチル、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ペンチル、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸ヘキシル（化合物２）；
　３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロパノール（化合物３）、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルホルメート、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルアセテート、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルプロピオネート、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルブチレート、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルペンタノエート、３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルヘキサノエート（化合物４）；
　２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロパノール、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルホルメート、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルアセテート、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルプロピオネート、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルブチレート、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルペンタノエート、２－メチル－３－［ｐ－（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピルヘキサノエート（化合物５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（１）で表される化合物は、定法により合成・精製して取得することができる。例えば、特許文献２に記載の、アミノカルボン酸ハライドの酸付加塩のルイス酸存在下でのアシル化反応によって合成し、適当な単離・精製方法を経て製造することができる。
　一般式（１）で表される化合物及びその酸付加塩は、優れた美白作用を有するため、美白剤の有効成分となる。
　なお、本明細書において美白とは、色素沈着の予防及び／又は改善をいい、より具体的には、シミ、くすみ、そばかす、日焼け、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ等のメラニン産生亢進、過剰蓄積、及び沈着異常等により生じる色素沈着症状、並びにステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症状などの、予防及び／又は改善をいう。
　本発明の美白剤の作用機序については、詳細は不明であるが、チロシナ－ゼ阻害作用、チロシナ－ゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ－ゼ蛋白発現抑制作用、チロシナ－ゼ関連蛋白分解作用等のチロシナ－ゼ活性阻害作用、プロトンポンプ阻害作用、メラノサイトのケラチノサイトへのメラノソ－ム受け渡し阻害作用、又は新たな作用機序により、色素沈着を予防及び／又は改善することが推測される。
　本発明は、別の側面から、一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩を適用することを含む、美白方法あるいは色素沈着の予防及び／又は改善方法ということもできる。
　本発明は、別の側面から、一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩の、美白のためのあるいは色素沈着の予防及び／又は改善のための使用ということもできる。
　本発明は、別の側面から、一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩の、美白剤の製造における使用ということもできる。
　本発明は、別の側面から、美白あるいは色素沈着の予防及び／又は改善のために使用される一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩ということもできる。
　一般式（１）で表される化合物の構造は、トラネキサム酸と部分的に一致するが、生体内でトラネキサム酸には代謝されないことが分かっている。すなわち、一般式（１）で表される化合物の美白作用は、トラネキサム酸とは異なるメカニズムによるものと考えられ、少なくとも（４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル基の構造が該作用の発揮に関与するものと推測される。
　なお、特許文献１に記載のセトラキサートは、トラネキサム酸のエステル誘導体であり、それ自体の構造により、及び代謝によりエステル結合が切断されてトラネキサム酸になることにより美白作用を発揮する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本発明の美白剤は、美白用の組成物に含有させることができ、特に経皮吸収による効果が期待できる皮膚外用組成物とすることが好ましい。皮膚外用組成物の態様としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特に限定されないが、化粧料（医薬部外品を含む）、医薬品等が好ましく挙げられる。一般式（１）で表される化合物は、高い安全性が確認されており、日常的に使用される化粧料の態様で連続的に塗布することが可能である。
　皮膚外用組成物の剤型としては、特に限定されず、例えば、ローション剤型、乳液やクリーム等の乳化剤型、オイル剤型、ジェル剤型、パック、洗浄料等が挙げられる。
　本発明の美白剤を美白用の皮膚外用組成物に含有させる場合は、その量を組成物全量に対して総量で、好ましくは０．０１％～２０質量％、より好ましくは０．１～１０質量％、さらに好ましくは１～５質量％の含有量とすると、所望の効果を得やすく、また処方設計の自由度を確保できる。
　本発明の美白用の皮膚外用組成物は、本発明の美白剤以外に通常の皮膚外用組成物に配合される成分を、本発明の効果を損なわない限りにおいて任意に含有することができる。
　かかる成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ－２－エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ－２－エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ－２－ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；
　脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２－ココイル－２－イミダゾリニウムヒドロキサイド－１－カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２－オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２－デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２－ペンタンジオール、２，４－ヘキサンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオール等の多価アルコール類；
　ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ－ル剤類；レ－キ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２－（２'－ヒドロキシ－５'－ｔ－オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４－メトキシ－４'－ｔ－ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；
　エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール等の抗菌剤（防腐剤）；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤；レチノール、アスコルビン酸、トコフェロール、又はファルネシル酢酸エステル等のシワ改善剤；各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）；ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤；ノニル酸ワレニルアミド、カプサイシン、ジンゲロン、タンニン酸等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等の抗炎症剤；コラーゲン、ヒアルロン酸等の水溶性高分子；などが挙げられる。
　また、本発明の美白剤以外の美白剤を共に配合しても構わない。例えば、アルキルレゾルシノール、アスコルビン酸又はその誘導体、胎盤抽出物、ユキノシタやハトムギ等の植物抽出物、アルブチン等が挙げられる。
　以下、具体的な実験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の態様にのみ限定されない。
＜美白効果の試験＞
　表１に記載の化粧料（実施例１～９、比較例、及び参考例）を、それぞれ定法で調製した。
　調製した各化粧料について、以下の方法で美白効果（色素沈着の改善効果）を評価した。すなわち、自由意思で参加したパネラー１０名の左右上腕内側部に０．５ｃｍ×０．５ｃｍの試験部位を合計８ケ所設けた。設けた部位に最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。試験１日目の紫外線照射終了時（１回目照射終了後）より、１日２回２５日連続して比較例と残りの7か所に実施例１～９及び参考例のいずれかの化粧料を各５０μＬ塗布した。２５日間の塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、実施例又は参考例の化粧料の塗布部位のＬ＊値から比較例の化粧料の塗布部位のＬ＊値を減じることにより皮膚明度の差（ΔＬ＊値）を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が大きいほど、色素沈着が改善されたと判断することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
＜製造例１＞
　表３に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である化粧水を調製した。すなわち、Ａの成分を常温で、Ｂの成分を６０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して化粧水を得た。
　この化粧水は皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
＜製造例２＞
　表４に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である化粧水を調製した。すなわち、Ａの成分を常温で、Ｂの成分を６０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して化粧水を得た。
　この化粧水は皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
＜製造例３＞
　表５に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるエッセンスを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してエッセンスを得た。
　このエッセンスは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
＜製造例４＞
　表６に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である乳液を調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して乳液を得た。
　この乳液は皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
＜製造例５＞
　表７に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗクリームを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗクリームを得た。
　このＯ／Ｗクリームは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
＜製造例６＞
　表８に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏクリームを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏクリームを得た。
　このＷ／Ｏクリームは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
＜製造例７＞
　表９に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗファンデーションを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗファンデーションを得た。
　このＯ／Ｗファンデーションは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
＜製造例８＞
　表１０に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏファンデーションを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏファンデーションを得た。
　このＷ／Ｏファンデーションは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
＜製造例９＞
　表１１に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗ日焼け止めを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗ日焼け止めを得た。
　このＯ／Ｗ日焼け止めは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
＜製造例１０＞
　表１２に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏ日焼け止めを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏ日焼け止めを得た。
　このＷ／Ｏ日焼け止めは皮膚に適用したときに美白効果が得られることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　本発明の美白剤は、優れた美白効果を奏するため、美白用の皮膚外用組成物に好適に含有させ得、産業上非常に有用である。
 

Claims (3)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその酸付加塩を含有する、美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘは水素原子がメチル基で置換されていてもよい炭素数１～２のアルキレン基を表し、ＹはＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ２を表し、Ｒ１は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は分岐を有してもよい炭素数１～６のアシル基を表す。）
  2. 　請求項１に記載の美白剤を含有する、美白用の皮膚外用組成物。
  3. 　化粧料である、請求項２に記載の皮膚外用組成物。
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