WO2019216108A1

WO2019216108A1 - 口腔用組成物

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Publication number: WO2019216108A1
Application number: PCT/JP2019/015814
Authority: WO
Inventors: 高橋　雅人; 三四郎成松; 飯島　浩; 松田　賢治
Original assignee: ライオン株式会社
Priority date: 2018-05-10
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2019-11-14
Also published as: JP7236623B2; KR20210008828A; JPWO2019216108A1; CN111867554A; CN111867554B

Abstract

抗炎症成分のトラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸を安定に配合し、かつ優れた口臭抑制効果を与える口腔用組成物を提供する。　（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸、（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオン、及び（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウムを含有し、（Ｃ）成分の含有量が０．８～３質量％である口腔用組成物。

Description

口腔用組成物

　本発明は、抗炎症成分のトラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸が安定に配合され、かつ優れた口臭抑制効果を与える口腔用組成物に関する。

　歯周病は口臭を伴うことが多く、歯茎ケアを目的とする口腔用組成物に前記抗炎症成分と共に口臭抑制に有効な薬効成分を配合して両者の作用効果を与えることは、歯周病の予防又は抑制に効果的であり好ましい。
　抗炎症作用を有するトラネキサム酸やε－アミノカプロン酸は、炎症性の疾患である歯周病の予防対策用歯磨剤等の口腔用組成物に用いられる抗炎症成分であるが、口腔用組成物の配合成分によっては安定性が悪くなり、経時で製剤変色を招くことがあり、また、他成分を容易に添加することができず、他の口臭抑制成分を併用することが難しかった。
　特許文献１（特許第５８４２５６５号公報）では、トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸と、シンナミックアルデヒド及びアルキル硫酸塩を配合し、液体口腔用組成物の製剤変色を抑制している。

　ところで、銅や亜鉛には、歯周病原因菌から発生する揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）を抑制する作用があり、銅又は亜鉛イオンを供給する水溶性の銅又は亜鉛化合物は、口臭抑制作用を有する成分として知られているが、これらの口臭抑制持続効果は十分とは言えないものであった。
　特許文献２、３（特許第２５８０６５７号公報、特許第２７３８０２１号公報）では、グルコン酸銅、クエン酸銅等の水溶性銅化合物に、多塩基酸や改質水酸化アルミニウムを併用することで口臭防止効果を向上できることが提案されている。

特許第５８４２５６５号公報特許第２５８０６５７号公報特許第２７３８０２１号公報特許第３９２２３２９号公報

　本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、抗炎症成分のトラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸を安定に配合し、かつ優れた口臭抑制持続効果を与える口腔用組成物を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、抗炎症成分である（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸に、口臭抑制成分として（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオン、好ましくは前記イオンの供給源として水溶性の銅化合物又は亜鉛化合物を併用し、かつ（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウムを特定量で組み合わせて口腔用組成物に配合すると、（Ａ）成分に由来する製剤変色が保存後も抑制され、かつ口臭抑制効果が使用直後から数時間経過後も持続し、（Ａ）成分を安定に配合できると共に優れた口臭抑制効果を付与できることを知見し、本発明をなすに至った。

　更に詳述すると、抗炎症作用を有する（Ａ）成分に、口臭抑制作用を有する（Ｂ）成分を併用して口腔用組成物に配合しても、口臭抑制効果が持続せず、使用して数時間経過するとほとんど認められなくなり（後述の比較例６参照）、また、口臭抑制持続効果を向上させるために（Ｂ）成分を増量すると、（Ａ）成分由来の製剤変色が引き起こされるという製剤安定性上の問題が発生した（後述の比較例５参照）。そこで、前記の口臭抑制及び製剤変色に関する問題を解消するため、本発明者らが更に検討を進めたところ、更に（Ｃ）成分を特定量で添加すると、上記問題が解消されて、製剤変色を保存後も抑制し、かつ（Ｂ）成分を比較的多い量で配合しなくても口臭抑制効果を持続させることができた。そして、これにより、（Ａ）成分による抗炎症効果に加えて、使用後も数時間持続する優れた口臭抑制効果を与えることが可能となった。この場合、（Ａ）及び（Ｂ）成分に（Ｃ）成分を併用しても、（Ｃ）成分量が比較的少なく不適切量であると製剤変色が認められた（後述の比較例１、２参照）が、（Ｃ）成分の添加量が特定値以上であると、意外にも、（Ｃ）成分によって製剤変色が抑制され、長期間保存後も製剤変色がほとんど認められることがなかった（後述の実施例参照）。したがって、本発明によれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を同時に配合し、上記格別な作用効果を付与することができる。
　本発明の作用効果は、例えば後述の比較例４に示すように（Ｃ）成分に代えてリン酸水素二ナトリウムを使用すると口臭抑制持続効果が劣り、また、（Ｃ）成分に代えてそれ以外のフッ素含有化合物を使用した場合、あるいは（Ｂ）成分に代えて、水に難溶性のクエン酸銅を使用した場合も、本発明の効果が劣るものであった。これに対して、実施例に示す本発明の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有し、（Ｃ）成分の含有量が特定範囲内である口腔用組成物は、製剤変色が保存後も抑制されて変色のなさが優れ、かつ口臭抑制効果（直後）及びその持続性（３時間経過後）が優れるものであった。

　なお、特許文献４（特許第３９２２３２９号公報）は、縮合リン酸塩等と水溶性遷移金属化合物を含有する歯磨剤組成物の収斂性や金属味を、アミノ酸による変色を防止しつつ改善した発明であり、口臭抑制効果に着目しておらず何ら言及もない。

　従って、本発明は、下記の口腔用組成物を提供する。
〔１〕
　（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸、
（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオン、及び
（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウム
を含有し、（Ｃ）成分の含有量が０．８～３質量％である口腔用組成物。
〔２〕
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ以上である水溶性の銅化合物又は亜鉛化合物である〔１〕に記載の口腔用組成物。
〔３〕
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、グルコン酸銅、銅クロロフィリンナトリウム、塩化亜鉛及びグルコン酸亜鉛から選ばれる１種又は２種以上の水溶性の銅化合物又は亜鉛化合物である〔１〕又は〔２〕に記載の口腔用組成物。
〔４〕
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ未満である水難溶性又は水不溶性の銅化合物又は亜鉛化合物の酸性水溶液である〔１〕に記載の口腔用組成物。
〔５〕
　（Ａ）成分を０．００６～０．５質量％、（Ｂ）成分を０．００１～０．１質量％含有する〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
〔６〕
　（Ｃ）／（Ｂ）が、質量比として１０～１，５００である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
〔７〕
　歯磨剤組成物である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の口腔用組成物。

　本発明によれば、抗炎症成分のトラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸を安定に配合し、かつ口臭抑制効果が使用直後から数時間経過後も持続する優れた口臭抑制効果を与える口腔用組成物を提供できる。前記口腔用組成物は、歯周病の予防又は抑制用として有効に使用し得る。

　以下、本発明につき更に詳述する。本発明の口腔用組成物は、（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸、（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオン、（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウムを含有する。前記「銅イオン又は亜鉛イオン」は、組成物の液体媒体（水等）中に溶解している銅化合物や亜鉛化合物の銅イオンや亜鉛イオンを意味し、組成物中に固体状で存在する不溶の銅化合物、亜鉛化合物ではない。

　（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸は、抗炎症作用を有する有効成分である。（Ａ）成分は、トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸を使用できるが、トラネキサム酸及びε－アミノカプロン酸を併用することもできる。

　（Ａ）成分の配合量は、組成物全体の０．００６～０．５％（質量％、以下同様）が好ましく、より好ましくは０．０３～０．２％である。配合量が多いほど抗炎症効果が高まり、０．００６％以上であると十分な抗炎症効果が得られる。０．５％以下であると、製剤変色が十分に抑制され、また、（Ａ）成分自身による刺激の発現を十分に防止できる。

　（Ｂ）成分は、銅イオン又は亜鉛イオンである。
　本発明の口腔用組成物中に溶解している銅イオン又は亜鉛イオンは、口臭抑制作用を有する成分である。（Ｂ）成分としては、前記銅イオン又は亜鉛イオンを単独使用、又は両イオンを併用することができる。
　（Ｂ）成分は、水溶性化合物由来とすることができ、上記イオンの供給源として水溶性の銅化合物、亜鉛化合物を使用し、配合することができる。ここでの水溶性化合物とは、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ以上である化合物である。このような水溶性銅化合物は、例えばグルコン酸銅、硫酸銅、塩化銅、銅クロロフィリンナトリウム、酢酸銅が挙げられる。水溶性亜鉛化合物は、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、グルコン酸亜鉛が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用できるが、中でも、グルコン酸銅、銅クロロフィリンナトリウム、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛が好ましく、より好ましくは水溶性銅化合物のグルコン酸銅、銅クロロフィリンナトリウムである。
　（Ｂ）成分は、他の態様として、水難溶性又は不溶性の銅化合物、亜鉛化合物を他の溶媒に溶解した溶液由来の銅イオン、亜鉛イオンを使用することもでき、上記溶液をイオンの供給源として使用し、配合することもできる。例えば、水不溶性の酸化銅や酸化亜鉛を希塩酸等の酸性水溶液に溶解して得られた銅イオン、亜鉛イオンを使用することもできる。また、金属錯体を形成させて系中に溶解させてもよい。ここで、「水難溶性又は不溶性」は、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ未満であることを意味する。

　（Ｂ）成分の配合量は、銅イオン、亜鉛イオン量として、組成物全体の０．００１～０．１％が好ましく、より好ましくは０．００５～０．０５％である。配合量が０．００１％以上であると、口臭抑制効果及びその持続性が十分に得られ、０．１％以下であると、製剤変色が十分に抑制される。
　（Ｂ）成分としては、上記（Ｂ）成分の配合量の範囲を満たす量で、上記銅化合物、亜鉛化合物を配合することが好ましく、この場合、上記銅化合物、亜鉛化合物の配合量は、組成物全体の０．０１～０．５％、特に０．０５～０．３％が好ましい。

　（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウムは、う蝕予防の有効成分として公知であるが、本発明では、所定濃度以上配合することによって、（Ａ）及び（Ｂ）成分の併用系による製剤変色を抑制する作用を奏し、また、口臭抑制効果の持続性を向上する作用を奏する。なお、（Ｃ）成分以外のフッ素含有化合物、例えばフッ化ナトリウムを使用すると、製剤変色が抑制されず、本発明の作用効果が劣る。

　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全体の０．８～３％であり、好ましくは１～２％、特に１～１．５％である。配合量が０．８％に満たないと、製剤変色の抑制効果が劣る。配合量が多いほど製剤変色が抑制され、また、口臭抑制効果の持続性が高まるが、３％を超えると、（Ｃ）成分自身による渋味、苦味が発現して使用に適さなくなる。

　本発明において、（Ｂ）成分量（銅イオン、亜鉛イオン量）と（Ｃ）成分量の比率を示す（Ｃ）／（Ｂ）は、特に限定されないが、質量比として１０～１，５００が好ましく、より好ましくは３５～１，１００、更に好ましくは３５～１５０である。上記範囲内であると、製剤変色の抑制効果がより優れ、口臭抑制効果及びその持続性も優れる。（Ｃ）／（Ｂ）の質量比が１０に満たないと、製剤変色の抑制効果が十分に得られない場合があり、１，５００を超えると、口臭抑制効果の持続性が十分に得られない場合がある。

　本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液体歯磨等の歯磨剤、洗口剤、塗布剤、スプレー剤、貼付剤、チューインガム、グミといった様々な剤型に調製可能であるが、好ましくは歯磨剤、洗口剤、塗布剤、特に歯磨剤、とりわけ練歯磨剤に調製され、歯磨剤組成物であることがより好ましい。また、上記口腔用組成物は、剤型に応じた常法を採用して調製できる。この場合、組成物の目的、剤型等に応じて、上記成分に加えてその他の公知成分を任意に配合することができる。例えば、練歯磨剤の場合は、研磨剤、粘稠剤、粘結剤、界面活性剤、更に必要により、甘味剤、防腐剤、着色剤、香料や、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分以外の有効成分を配合でき、これら成分と水とを混合し製造できる。

　研磨剤は、沈降性シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム・２水和物又は無水和物、第１リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム等のリン酸カルシウム系研磨剤、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムが挙げられる。研磨剤の配合量は、組成物全体の０～５０％、特に５～３０％が好ましい。

　粘稠剤は、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。粘稠剤の配合量は、組成物全体の５～６０％、特に２０～５０％が好ましい。

　粘結剤は、有機又は無機粘結剤を配合できる。具体的に有機粘結剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、アラビアガム等のガム類、アルギン酸誘導体、カラギーナン、無機粘結剤は、ゲル化性シリカ、ゲル化性アルミニウムシリカ、ビーガム、ラポナイトが挙げられる。粘結剤の配合量は、剤型によって調整でき、練歯磨の場合、有機粘結剤は組成物全体の０．１～５％、特に０．５～３％がよく、無機粘結剤は組成物全体の１～１０％、特に２～８％がよい。液体製剤の洗口剤では、有機粘結剤、無機粘結剤ともにそれぞれ組成物全体の０～５％がよい。

　界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合できる。
　アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、アシルアミノ酸塩、アシルタウリン塩等が挙げられる。
　ノニオン性界面活性剤は、ショ糖脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル、糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルや、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルが挙げられる。
　カチオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩が挙げられ、両性界面活性剤は、アルキルベタイン、脂肪酸アミドアルキルベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインが挙げられる。
　界面活性剤の配合量は、組成物全体の０～１０％、特に０．１～５％がよい。

　甘味剤は、サッカリンナトリウム、防腐剤は、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸又はその塩が挙げられる。
　着色剤は、青色１号、黄色４号、二酸化チタンが挙げられる。

　香料は、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料や、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及びメントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３－ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ－置換－パラメンタン－３－カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料が挙げられ、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を組み合わせて使用することができるが、実施例記載の香料に限定されるものではない。また、配合量も特に限定されないが、上記香料素材は、組成物中に０．０００００１～１％使用するのがよく、香料素材を使用した賦香用香料は、製剤組成中に０．１～２％使用するのが好ましい。

　有効成分は、歯周疾患関連の薬効成分、例えばイソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ラウロイルサルコシンナトリウム等の殺菌剤、ビタミンＥ等のビタミン類、アラントイン、ヒノキチオール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、オオバク等の生薬が挙げられる。これら任意の有効成分は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量を配合できる。

　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。

　［実施例、比較例］
　表１～３に示す組成の歯磨剤組成物（練歯磨）を常法によって調製し、下記方法で評価した。結果を表１～３に併記した。表中の（Ｂ）成分量を示す数値は、使用化合物由来の銅又は亜鉛イオン量である。
　なお、実施例の歯磨剤組成物はいずれも抗炎症効果を有していた。

＜製剤変色（変色のなさ）の評価方法＞
　歯磨剤組成物を１００ｇ充填用の口径８ｍｍのラミネートチューブ容器に充填し、６０℃で１ヶ月間保存した。また、同組成の歯磨剤組成物を同様の容器に充填して－５℃で１ヶ月間保存し、比較用標準品とした。それぞれを保存後にチューブ容器から押し出した際の変色状態を観察し、標準品と比べることで下記の評価基準で評価した。
　評価基準
　　◎：－５℃保存品（標準品）と比較して変色が認められない
　　○：－５℃保存品（標準品）と比較して変色がほとんど認められない
　　×：－５℃保存品（標準品）と比較して変色が認められる

＜口臭抑制効果及びその持続性の評価方法＞
　専門パネラー５人からなる被験者による使用感評価を行った。歯ブラシ（クリニカアドバンテージハブラシ、４列コンパクトふつうタイプ）に歯磨剤組成物１ｇをのせ、３分間歯みがきを行った。口内を水でうがいし、すすぎ直後及びすすいで３時間経過後の口臭実感についてのアンケートを実施し、下記の評点基準で口臭抑制効果（直後）及び口臭抑制効果の持続性（３時間経過後）をそれぞれ判定した。５人の平均点を求め、下記の評価基準で評価した。なお、口臭抑制効果の評価を実施中は飲食を禁止した。
　評点基準
　　５：口臭を感じない
　　４：口臭をほとんど感じない
　　３：口臭をやや感じるが問題ないレベル
　　２：口臭をかなり感じる
　　１：口臭を非常に感じる
　評価基準
　　◎：５人の平均点が４点以上
　　○：５人の平均点が３点以上４点未満
　　×：５人の平均点が３点未満

質量数
　グルコン酸銅：４５３．８４
　塩化亜鉛：　　１３６．２９
　酸化亜鉛：　　　８１．４０８
　銅イオン：　　　６３．５４６
　亜鉛イオン：　　６５．３８

Claims

　（Ａ）トラネキサム酸又はε－アミノカプロン酸、
（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオン、及び
（Ｃ）モノフルオロリン酸ナトリウム
を含有し、（Ｃ）成分の含有量が０．８～３質量％である口腔用組成物。
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ以上である水溶性の銅化合物又は亜鉛化合物である請求項１記載の口腔用組成物。
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、グルコン酸銅、銅クロロフィリンナトリウム、塩化亜鉛及びグルコン酸亜鉛から選ばれる１種又は２種以上の水溶性の銅化合物又は亜鉛化合物である請求項１又は２記載の口腔用組成物。
　（Ｂ）銅イオン又は亜鉛イオンの供給源が、２５℃における水溶解度が５ｇ／１００ｍＬ未満である水難溶性又は水不溶性の銅化合物又は亜鉛化合物の酸性水溶液である請求項１記載の口腔用組成物。
　（Ａ）成分を０．００６～０．５質量％、（Ｂ）成分を０．００１～０．１質量％含有する請求項１～４のいずれか１項記載の口腔用組成物。
　（Ｃ）／（Ｂ）が、質量比として１０～１，５００である請求項１～５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
　歯磨剤組成物である請求項１～６のいずれか１項記載の口腔用組成物。