WO2019154177A1 - 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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司聚同
姜美锋
杨志和
张丽云
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恩瑞生物医药科技（上海）有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and relates to a novel pyrimidine compound, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and use thereof as a cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitor in treating human diseases including cancer .
  • CDK9 cyclin-dependent kinase 9
  • the mammalian cell cycle is a highly organized, orderly and precisely regulated cell mitosis process in which the genetic material of the cell replicates and is equally distributed among the two proliferating daughter cells.
  • Cell growth factors and cell cycle regulators play an important role in the cell cycle.
  • Cell cycle regulators are a class of self-synthesized proteins in cells. Abnormal activities of various cell cycle regulators (proteins) often cause abnormalities in normal cell cycle leading to different types of diseases, such as when cells are not controlled by proliferation. Transformation forms cancer cells.
  • Cyclin Dependent Kinase is a group of serine/threonine protein kinases that act synergistically with the cyclin Cyclin and are key regulators of cell cycle progression and transcription.
  • CDK can form a heterodimer with Cyclin, in which CDK is a catalytic subunit, Cyclin is a regulatory subunit, and different Cyclin-CDK complexes, through CDK activity, phosphorylate different substrates in cells to achieve cell cycle Advance and transformation of different phases.
  • CDK1 to CDK20 in which CDK11 has two genes CDK11A and CDK11B
  • CDKL1 to CDKL5 CDK-like genes
  • CDKL1 to CDKL5 CDK-like genes
  • CDKs Direct cell cycle regulation of CDKs directly regulates the progression of the cell cycle, and its phosphorylation substrate is a cell cycle-associated protein.
  • Transcriptional function CDKs regulate gene transcription by phosphorylating RNA polymerase II complexes.
  • Clinical data have found that in different types of malignant tumors and leukemia patients such as skin cancer, melanoma, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer or colon cancer and acute myeloid leukemia, frequent mutations occur in different CDKs. Increased overexpression, which is closely related to the occurrence, development, and/or maintenance of malignant cell phenotypes, as well as patient survival and drug resistance.
  • CDK Crohn's disease .
  • CDK Crohn's disease .
  • Clinically successful application of the agents Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib Otto T et al. (2017) Nat Rev Cancer 17(2): 93-115; Kwapisz D (2017) Breast Cancer Res Treat. 166 (1) ): 41-54; Vijayaraghavan S et al. (2017) Target Oncol. 2017Dec 7; Ingham M et al. (2017) J Clin Oncol.
  • CDK inhibitors Over the years, many different types of CDK inhibitors have undergone extensive preclinical and clinical studies, but to date only the CDK4/6 highly selective inhibitors Pabsini, Ribociclib and Abemaciclib have been successfully applied to estrogen receptors. For the clinical treatment of positive, HER2-negative advanced or recurrent breast cancer, Pabsini and Ribociclib need to be combined with letrozole, which can be administered alone or in combination with Fulvestrant.
  • Pan-CDK inhibitors first-generation CDK inhibitors
  • Alvocidib and Seliciclib are flavonoids.
  • Alvocidib competes with ATP for CDK1, CDK2, CDK4 and CDK6 with an IC 50 value of approximately 40 nM; Seliciclib inhibits CDK5, Cdc2 and CDK2 with IC 50 of 0.2 ⁇ M, 0.65 ⁇ M and 0.7 ⁇ M, respectively, but does not show promise Antitumor activity in preclinical and clinical studies.
  • Second-generation pan-CDK inhibitors such as Dinaciclib, AT7519, Milciclib, TG02, CYC065, and RGB-286638 are highly active and inhibit multiple CDKs, although they enter different phases of clinical trials, respectively, but these inhibitors alone do not show Good clinical effects and high clinical side effects.
  • CDK9 selective inhibitors AZD4573 and BAY-1251152 have entered Phase I of clinical trials, respectively, although preclinical trials of these compounds have demonstrated antitumor activity (Lücking U et al. (2017) ChemMedChem. 12(21): 1776-1793 Kwiatkowski N et al. (2014) Nature. 511 (7511): 616-20), however, there is an urgent need for high-efficiency, high-specificity, low-toxicity CDK9 selective inhibitors for the treatment of cancer.
  • the present inventors discovered a novel pyrimidine compound in the development of a long-term selective inhibitor of CDK9, which can effectively inhibit the growth of CDK9-positive tumor cells in vitro, and the IC 50 value can reach the nano-molar concentration.
  • the object of the present invention is to provide a novel small molecule compound with high specificity, high activity and low toxicity, which can be used as a cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitor for the prevention and/or treatment of human diseases including cancer. .
  • CDK9 cyclin-dependent kinase 9
  • the present invention relates to a novel pyrimidine compound which is capable of effectively inhibiting the growth of CDK9-expressing positive leukemia cell MOLM-13 and various types of tumor cells in vitro, and having an IC 50 value up to a subnanomolar concentration.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 are the same or different and are each independently selected from N and CQ;
  • a 6 is selected from the group consisting of CR 3 and N;
  • R 2 is selected from the group consisting of an alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group, which are optionally substituted by one or two alkyl groups;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from a Q group;
  • X and Y are the same or different and are each independently selected from the group consisting of -NR 8 -, -O-, -S-, -CH 2 -, -C(O)-, -S(O) n - and Q groups;
  • R 1 and R 0 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, -R u OR x , -R u N(R y )(R z ), -R u C(O)OR x , -C(O)N(R y )(R z ), - R u S(O) n N(R y )(R z ) and —R u S(O) n R x , said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and
  • the heteroaryl groups are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, cyano, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, amide, cycloalkyl,
  • R 8 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl, or R 1 and R 8 or R 0 and R 8 together with the attached nitrogen form a heterocyclic ring Or heteroaryl, each independently or optionally independently selected from halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, -C(O)-alkenyl, -C (O)-alkyl, hydroxyalkyl, -alkylene-O-alkyl, heterocyclic, -alkylene-heterocyclyl, -C(O)-heterocyclyl, -C(O)- the cycloalkyl, -C (O) -N (R y) (R z) , and -R u N (R y) ( R z) a Or more substituents;
  • R 1 and R 0 are the same or different and are independently Selected from -R u N(R y )(R z ), -C(O)N(R y )(R z ), and -R u S(O) n N(R y )(R z );
  • R 1 is absent
  • R 0 When Y is selected from the Q group, R 0 does not exist;
  • R u are each independently selected from a bond, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group;
  • R x are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl;
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, haloalkyl and haloalkoxy; or
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic or heteroaryl group, each independently optionally optionally selected from halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy Substituting one or more substituents of a haloalkoxy group, a -C(O)-alkyl group, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group;
  • the Q groups are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, amino, alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, cyano, nitro, amide, aryl, heterocyclyl, hetero Aryl, -O-(alkylene)-O-alkyl and -O-(alkylene)-heterocyclyl, said alkyl, amino, alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl And an amide group, an aryl group, a heterocyclic group and a heteroaryl group are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen and an alkyl group;
  • n 0, 1, or 2.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein A 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 are the same or different And each independently selected from N and CQ; the Q groups are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, amide, -O-(C 1 -C 6 alkylene)-OC 1 -C 6 alkyl and - O-(C 1 -C 6 alkylene)-3-7-membered heterocyclic group.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are all CH.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein A 1 is N and A 2 , A 3 and A 4 are both CH.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein A 5 is selected from the group consisting of N and CH.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein A 6 is selected from the group consisting of N and CH.
  • X is selected from -NR 8 -, R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclic, -R u OR x and -R u N(R y )(R z ), the C 1 -C 6 alkyl group, the C 3 -C 6 cycloalkyl group and the 3-7 membered heterocyclic group are each independently optional
  • a C 5 -C 7 haloaryl group is preferably substituted with one or more substituents of a halophenyl group, a 5 to 7 membered heteroaryl group and a C 3 to C 6 cycloalkyl group;
  • Y is selected from the group Q; and R 0 is absent;
  • R u , R y , R z and Q are as defined in the above formula (I).
  • X is selected from -NR 8 -; and R 1 and R 8 together with the attached nitrogen form a heterocyclic group, which is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, -C(O)-alkenyl, -C(O)-alkyl, hydroxyalkyl, - ⁇ Alkyl-O-alkyl, heterocyclic, -alkylene-heterocyclyl, -C(O)-heterocyclyl, -C(O)-cycloalkyl, -C(O)-N(R Substituting one or more substituents in y )(R z ) and —R u N(R y )(R z );
  • Y is selected from the group Q; and R 0 is absent;
  • R u , R y , R z and Q are as defined in the above formula (I).
  • X is selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -C(O)-, and -S(O) n -; and R 1 is selected from -R u N(R y )(R z );
  • Y is selected from the group Q; and R 0 is absent;
  • R u , R y , R z , n and Q are as defined in the above formula (I).
  • Y is selected from -NR 8 -, R 8 is selected from hydrogen and alkyl; and R 0 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclic, -R u OR x and -R u N(R y )(R z ), the C 1 -C 6 alkyl group, the C 3 -C 6 cycloalkyl group and the 3-7 membered heterocyclic group are each independently optional
  • a C 5 -C 7 haloaryl group is preferably substituted with one or more substituents of a halophenyl group, a 5 to 7 membered heteroaryl group and a C 3 to C 6 cycloalkyl group;
  • X is selected from the group Q; and R 1 is absent;
  • R u , R y , R z and Q are as defined in the above formula (I).
  • Y is selected from -NR 8 -; and R 0 and R 8 together with the attached nitrogen form a heterocyclic group, which is optionally selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, -C(O)-alkenyl, -C(O)-alkyl, hydroxyalkyl, - ⁇ Alkyl-O-alkyl, heterocyclic, -alkylene-heterocyclyl, -C(O)-heterocyclyl, -C(O)-cycloalkyl, -C(O)-N(R Substituting one or more substituents in y )(R z ) and —R u N(R y )(R z );
  • X is selected from the group Q; and R 1 is absent;
  • R u , R y , R z and Q are as defined in the above formula (I).
  • Y is selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -C(O)-, and -S(O) n -; and R 0 is selected from -R u N(R y )(R z );
  • X is selected from the group Q; and R 1 is absent;
  • R u , R y , R z , n and Q are as defined in the above formula (I).
  • X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, amino, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, cyano, nitro; and, R 1 is absent;
  • Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, amino, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, cyano, nitro; and, R 0 is absent.
  • X is selected from -NR 8 -; and R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and -R u N(R y )(R z );
  • Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 0 does not exist;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl
  • R u is selected from a C 1 -C 6 alkylene group
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • X is selected from -NR 8 -; and R 1 and R 8 together with the attached nitrogen form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl or aza
  • the cycloheptyl group, the 5- to 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, -C(O)-C 2 -C 6 alkenyl, -C(O)-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, -C 1 - C 6 alkylene-OC 1 -C 6 alkyl group, 3 to 7 membered heterocyclic group, -C 1 -C 6 alkylene-3 to 7 membere
  • Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 0 does not exist;
  • R u is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkylene
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • X is selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -C(O)-, and -S(O) 2 -; and, R 1 is selected from -R u N(R y )(R z );
  • Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 0 does not exist;
  • R u is selected from a bond and a C 1 -C 6 alkylene group
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • Y is selected from -NR 8 -; and R 0 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and -R u N(R y )(R z );
  • X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 1 does not exist;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl
  • R u is selected from a C 1 -C 6 alkylene group
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • Y is selected from -NR 8 -; and R 0 and R 8 together with the attached nitrogen form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl or aza
  • the cycloheptyl group, the 5- to 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, -C(O)-C 2 -C 6 alkenyl, -C(O)-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, -C 1 - C 6 alkylene-OC 1 -C 6 alkyl group, 3 to 7 membered heterocyclic group, -C 1 -C 6 alkylene-3 to 7 member
  • X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 1 does not exist;
  • R u is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkylene
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • Y is selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -C(O)-, and -S(O) 2 -; and, R 0 is selected from -R u N(R y )(R z );
  • X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, and halogenated C 1 -C 6 alkoxy Base; and R 1 does not exist;
  • R u is selected from a bond and a C 1 -C 6 alkylene group
  • R y and R z are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 Alkoxy group and C 3 -C 7 cycloalkyl group; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl or tetrahydropyrrolyl, said 5
  • the 7-membered heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy And one or more substituents in the -C(O)-C 1 -C 6 alkyl group are substituted.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention wherein R 2 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group and a methylamino group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkane a halogenated C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a nitro group, a cyano group and an amino group.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the steps of:
  • the intermediate M1 and the intermediate M2 are reacted under the action of a base and a catalyst to obtain an intermediate M3, which is preferably N,N-dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP).
  • the base is preferably potassium carbonate or cesium carbonate, and the catalyst is preferably 1-hydroxybenzotriazole (HOBT);
  • the intermediate M3 and the intermediate M4 are reacted in a solvent under acid catalysis to give a compound of the formula (I), preferably isopropanol, isoamyl alcohol, secondary amyl alcohol or dioxane, preferably the acid Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid;
  • a compound of the formula (I) preferably isopropanol, isoamyl alcohol, secondary amyl alcohol or dioxane, preferably the acid Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid;
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of the formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention further relates to the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for the preparation of a CDK9 inhibitor.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition therewith, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer in a mammal, including a human.
  • cancers include, but are not limited to, non-solid tumors such as leukemia, solid tumors such as skin cancer, melanoma, lung cancer, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer.
  • the present invention further relates to a method of inhibiting CDK9 comprising administering to a patient in need thereof an inhibitory effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the invention further relates to a method of treating cancer in a mammal, including a human, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Pharmaceutical composition.
  • cancers include, but are not limited to, non-solid tumors such as leukemia, solid tumors such as skin cancer, melanoma, lung cancer, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer.
  • the present invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, metabolite or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as a medicament.
  • the present invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as a CDK9 inhibitor.
  • the present invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, metabolite thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which is useful for treating cancer, including but not limited to, non-physical Tumors such as leukemia, solid tumors such as skin cancer, melanoma, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer.
  • non-physical Tumors such as leukemia, solid tumors such as skin cancer, melanoma, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer.
  • the present invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, metabolite thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the treatment of cancer in combination with other drugs or cancer treatment methods.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. It includes a linear or branched alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, Isopyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-decyl, n-decyl and the like.
  • the "alkyl group” further includes a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a ring. Hexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl, decahydronaphthyl, norbornane, adamantyl.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle Alkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate.
  • alkylene refers to a saturated straight or branched aliphatic hydrocarbon radical having two residues derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 ) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and 1,5-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) Wait.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical containing at least one double bond consisting of carbon and hydrogen atoms and attached to the remainder of the molecule by a single or double bond. It preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and even more preferably 2 to 4 carbon atoms. Non-limiting examples include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero A cycloalkylthio group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical containing at least one triple bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom and attached to the remainder of the molecule by a single or triple bond. It preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and even more preferably 2 to 4 carbon atoms. Non-limiting examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero A cycloalkylthio group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to The 10 carbon atoms, most preferably the cycloalkyl ring contains 3 to 7 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m A hetero atom (where m is an integer of 0 to 2), but does not include a ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the heterocyclic ring comprises 3 to 12 ring atoms, wherein 1 to 4 are hetero atoms, more preferably the heterocyclic ring contains 3 to 10 ring atoms, more preferably 3 to 7 ring atoms, even more preferably 4 to 6 ring atoms. Most preferably 5 to 6 ring atoms.
  • monocyclic heterocyclic groups include oxiranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, tetrahydrofuran Alkyl, azepanyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (i.e., a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably from 5 to 10 members, more preferably from 5 to 7 members. Even more preferred are phenyl and naphthyl, most preferably phenyl.
  • the aryl group may be a completely aromatic group such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group or the like.
  • the aryl group may also contain a combination of an aromatic ring and a non-aromatic ring, for example, ruthenium, osmium, and iridium.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Base amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane A thio group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 to 7 members, even more preferably 5 or 6 members, such as thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, or the like.
  • heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • Alkoxy means -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, wherein alkyl is as defined above.
  • Non-limiting examples include chloromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2-fluoropropyl, 2-fluoropropan-2-yl, 2, 2,2-Trifluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,3-difluoro-2-methylpropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, (trifluoromethyl)cyclopropane Base, 4,4-difluorocyclohexyl and 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, wherein the alkoxy group is as defined above.
  • halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • amino means -NH 2.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • hydroxyalkoxy refers to an alkoxy group substituted by a hydroxy group, wherein the alkoxy group is as defined above.
  • acyl refers to -C(O)R, wherein R refers to alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • R refers to alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, vinyl, acryloyl groups.
  • amido refers to -NHC (O) R, or -C (O) NH 2, wherein R denotes an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, where the definition of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group as described above.
  • Non-limiting examples include formamide, acetamido, propionamide, butanamide, pentanoamide, hexanoamido, vinyl amide, acrylamide.
  • ester group refers to -C(O)OR, wherein R refers to alkyl or cycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • R refers to alkyl or cycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include ethyl ester groups, propyl ester groups, butyl ester groups, amyl ester groups, cyclopropyl ester groups, cyclobutyl ester groups, cyclopentyl ester groups, cyclohexyl ester groups.
  • substituents are selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, a halogenated aryl group, an aryloxy group, an aralkyl group, an aralkyloxy group, and a hetero group.
  • substituents can also be further substituted.
  • the alkyl group as a substituent is also optionally selected from one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, a pyrrolidinyl group, a phenyl group, a pyridyl group, or a halogenated phenyl group.
  • the heterocyclic group as a substituent is also optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the present invention mainly employs the following synthetic routes and technical solutions.
  • intermediate M1 The first part: intermediate M1 and pyrimidine intermediate M2 synthesis intermediate M3.
  • the intermediate M1 and the pyrimidine intermediate M2 are subjected to a substitution reaction at a suitable temperature and a base under a catalyst to obtain an intermediate product M3 in a suitable solvent;
  • the base may be, for example, potassium carbonate, cesium carbonate, or the like.
  • the solvent may be, for example, DMF, NMP or the like, and the catalyst may be, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT).
  • the hydrazine intermediate M5 is introduced with a trifluoroacetyl group or a trichloroacetyl group at the oxime position 3 under the action of trifluoroacetic anhydride or trichloroacetyl chloride under a suitable solvent and temperature. It may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like.
  • the trifluoroacetyl group or the trichloroacetyl group is hydrolyzed to a carboxylic acid by the action of an alkali solution
  • the alkali solution may be, for example, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution or the like.
  • the carboxylic acid is reacted in a suitable solvent under the action of a suitable chlorinating reagent and a catalyst to form an acid chloride, which may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like, which may be, for example, oxalyl chloride,
  • a suitable chlorinating reagent and a catalyst to form an acid chloride, which may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like, which may be, for example, oxalyl chloride
  • the catalyst may be, for example, DMF or the like.
  • the acid chloride is reacted with methylamine hydrochloride or aqueous ammonia under the action of a suitable solvent and a base to form a quinone amide intermediate
  • a suitable solvent may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, DMF or the like
  • the base may be For example, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, ammonia, and the like.
  • the carbazole carboxylic acid is reacted in a suitable solvent under the action of a suitable chlorinating reagent and a catalyst to form an acid chloride, which may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like, and the chlorinating reagent may be, for example, Oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, etc., and the catalyst may be, for example, DMF or the like.
  • the acid chloride is reacted with methylamine hydrochloride or aqueous ammonia under the action of a suitable solvent and a base to form an oxazole amide intermediate
  • a suitable solvent and a base to form an oxazole amide intermediate
  • the solvent may be, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, DMF or the like
  • the base may be For example, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, ammonia, and the like.
  • the intermediate M3 and the aniline intermediate M4 are reacted under acid catalysis at a suitable temperature and a suitable solvent to give a compound of the formula (I).
  • the solvent may be, for example, isopropanol, isoamyl alcohol, secondary pentanol, dioxane or the like
  • the acid may be, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or the like;
  • the intermediate product M6 is obtained by nucleophilic substitution reaction in a suitable solvent under a suitable temperature and pH conditions;
  • the base may be, for example, potassium carbonate, cesium carbonate or the like, and the solvent may be, for example, DMF, acetonitrile or the like.
  • the Buchwald reaction is carried out in a suitable solvent under the action of a base, a catalyst and a ligand to obtain an intermediate M6, preferably a dioxane, toluene, the base Preference is given to sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and cesium carbonate.
  • the catalyst is preferably (pd) 2 (d ba) 3 , palladium acetate or pd (dba) 2 ; the ligand is preferably Xphos or BINAP.
  • the nitro group of the intermediate product M6 is then reduced to the amino group to give the intermediate M4; the reduction of the nitro group can be effected, for example, in an iron powder ammonium chloride system or a H 2 /palladium carbon system.
  • R is as defined for the Q group.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I) of the present invention may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid may be a mineral acid including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; or may be an organic acid including, but not limited to, citric acid, maleic acid, oxalic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, valeric acid.
  • glycolic acid glycolic acid, benzoic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, glutamic acid, aspartic acid, salicylic acid, pyruvic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-benzenesulfonic acid .
  • the base may be an inorganic base including, but not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide; or may be an organic base including, but not limited to, ammonium hydroxide, triethylamine, N, N- Dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzyl phenyl An amine, arginine or lysine; or may be an alkali metal salt, including but not limited to: lithium, potassium and sodium salts; or may be an alkaline earth metal salt, including but not limited to: barium, calcium and magnesium salts;
  • the transition metal salt includes, but is not limited to, a zinc salt; or other metal salts including, but not limited to, sodium hydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug is prepared into a clinically usable pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical preparations thereof include, but are not limited to, oral preparations such as tablets, gels, soft/hard capsules, emulsions, dispersible powders, granules, water/oil suspoemulsions; injections Including intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, rectal suppository, intracranial injection, these dosage forms may be aqueous solutions or oily solutions; topical preparations include creams, ointments, gels, water/oil solutions and packs Formulations; inhalation dosage forms include fine powders, liquid aerosols, and various dosage forms suitable for in vivo implantation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be added with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient as needed.
  • a pharmaceutically acceptable carrier diluent or excipient as needed.
  • Carriers for solid oral formulations include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, cellulose, glucose, sucrose, cyclodextrin, and the intestinal absorption molecular carrier vitamin E-PEG 1000.
  • Oral formulations may incorporate suitable colorants, sweeteners, flavoring agents, and preservatives.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the present invention is administered to a warm-blooded animal at a unit dose of 0.01 to 100 mg/kg.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the present invention can be used alone or in combination with radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, tumor vaccine which is conventionally used in clinical practice.
  • Combination therapy with one or more methods of tumor-bearing virus, RNAi, cancer adjuvant therapy, and bone marrow transplantation and stem cell transplantation including but not limited to the following anti-tumor drugs and treatments:
  • alkylating agents such as cisplatin, cisplatin, oxaliplatin, chlorambucil, carbophosphoramide, nitrogen mustard, melphalan, temozolomide, busulfan, nitrosourea.
  • anti-tumor antibiotics such as doxorubicin, bleomycin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin C, actinomycin, genus Anti-mitotic drugs such as vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel, taxotere, Polo kinase inhibitors.
  • Antimetabolites and antifolates such as fluoropyrimidine, rametamine, cytarabine, azacitidine, decitabine, trebuta, hydroxyurea, IDH1/IDH2 mutant inhibitors.
  • Topoisomerase inhibitors such as epipodophyllotoxin, camptothecin, and irinotecan.
  • Cell growth inhibitors such as antiestrogens/antiandrogens.
  • antiestrogens/antiandrogens such as tamoxifen, fulvestine, toremifene, raloxifene, ranoxifene, oxycidifene, bicalutamide, flutamide, nilutamide, cyproterone acetate;
  • LHRH antagonists or LHRH agonists such as goserelin, leuprolide, and buserelin, progestogens such as megestrol acetate;
  • Aromatase inhibitors such as anastrozole, letrozole, vorozole, exemestane, 5a-reductase inhibitors such as finasteride.
  • Anti-invasive agents such as c-Src kinase family inhibitors, metalloproteinase inhibitors, inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function or heparanase-like antibodies.
  • inhibitors of growth function such as growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies such as anti-HER2 antibody trastuzumab, anti-EGFR antibody panitumumab, anti-EGFR antibody cetuximab, etc.; Including other tyrosine kinase inhibitors and inhibitors of serine/threonine kinases such as Ras/Raf signaling inhibitors, cell signaling inhibitors of MEK and/or AKT kinase, c-kit inhibitors, abl kinase inhibitors , PI3 kinase inhibitors, JAKs and STAT3 inhibitors, FLT3 kinase inhibitors, CSF-1R kinase inhibitors, IGF receptor kinase inhibitors, Aurora kinase inhibitors, NTRKA/B/C kinase inhibitors.
  • growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies such as anti-HER2 antibody trastuzumab, anti-EGFR antibody panitumumab, anti-EGFR antibody
  • An anti-angiogenic agent such as bevacizumab and a VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor which inhibit the action of vascular endothelial growth factor.
  • HDACi histone deacetylase inhibitors
  • DNMTi DNA methyltransferase inhibitors
  • histone acetyltransferase inhibitors histone demethylases Inhibitors
  • histone methyltransferase inhibitors and the like.
  • PARPi Poly ADP-ribose polymerase inhibitors
  • Tumor immunotherapy includes any in vitro and in vivo methods that increase the immunogenicity of a patient's tumor cells.
  • cytokine IL-2, IL-4 or GM-CSF for transfection; methods for reducing T cell ineffectiveness such as anti-PD-1/PD-L mAb; transfected immune cells such as cytokine transfected trees Method of squamous cell; method of cytokine transfected tumor cell line; reduction of immunosuppressive cells such as regulatory T cells, myeloid suppressor cells, or dendrites expressing guanamine 2,3-deoxygenase Functional methods of cells; methods of agonists that increase the activity of immune cells, such as STING, and cancer vaccines composed of tumor-associated antigenic proteins or peptides.
  • Tumor gene therapy such as CRISPR-Cas 9, RNAi, gene transduction.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured by a (Bruker AVANCE-400) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was Tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Tetramethylsilane
  • the MS was measured by a liquid chromatography mass spectrometer (Thermo, Ultimate 3000/MSQ).
  • the HPLC was measured using a high pressure liquid chromatograph (Agilent 1260 Infinity, Gemini C18 250 x 4.6 mm, 5u column).
  • the silica gel plate HSGF245 used for thin layer chromatography has a specification of 0.15 mm to 0.2 mm, and the specification for separation and purification of thin layer chromatography is 0.9 mm to 1.0 mm (Yantai Yellow Sea).
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or purchased from Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd., Shanghai Titan Technology Co., Ltd., Shanghai Runjie Chemical Reagent Co., Ltd., TCI, Aldrich Chemical Company.
  • the experimental methods in the examples which do not specify the specific conditions are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the raw material or commodity manufacturer. Reagents without specific source are routine reagents purchased from the market.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • 3-indolecarboxylic acid (30 g, 0.186 mol) was stirred at room temperature in 500 ml of dichloromethane and was not completely dissolved. After adding 0.5 ml of DMF, oxalyl chloride (71.0 g, 0.56 mol) was slowly added dropwise thereto at room temperature. After 30 minutes, the addition was completed, and the reaction was continued at room temperature for 2 hours. The reaction was completed by EtOAc (EtOAc:EtOAc) The product was used in the next step without purification.
  • 1H-indole-3-carbonyl chloride (0.186 mol, theoretical yield) obtained in the step 1 was added to 500 ml of DCM, stirred at room temperature for 30 minutes, and was not completely dissolved, and was a cloudy dispersion system.
  • 350 ml of ammonia water and 200 ml of DCM were added to a 2 L three-necked flask and stirred vigorously.
  • the dichloromethane turbid dispersion of 1H-indole-3-carbonyl chloride was slowly added dropwise to a 2 L three-necked flask at room temperature, and after 20 minutes, the reaction was continued at room temperature for 1 hour.
  • Step 4 Preparation of 1-(4-benzimidazol-1-yl-phenyl)-3-isoxazole-3-yl-urea
  • the product obtained in the step 1 was N,N-dimethyl-N'-(4-nitro-phenyl)-ethane-1,2-diamine (600 mg, 2.87 mmol), reduced iron powder (480 mg, 9 mmol).
  • Ammonium chloride (670 mg, 12 mmol) was added to ethanol (20 ml) / water (5 ml), and the obtained mixture was heated to 90 ° C for 1 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give crystals:jjjjjjj The product was used in the next step without purification.
  • Step 3 Preparation of 1- ⁇ 2-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide
  • the product obtained in the step 1 was obtained by adding 4-(4-nitro-benzyl)-morpholine (350 mg, 1.58 mmol), reduced iron powder (441 mg, 7.89 mmol), ammonium chloride (676 mg, 12.6 mmol) to ethanol (20 ml). / water (5 ml), and the resulting mixture was heated to 90 ° C for 1 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m. Concentration under reduced pressure gave crude 4-morpholin-4-ylmethyl-phenylamine 200 mg. The product was used in the next step without purification.
  • Example 14 In the same manner as in the production of Example 14, except that 4-morphiperazine was used instead of the morpholine in Step 1 of Example 14, 1- ⁇ 2-[4-(4-acetyl-piperazine-1-methyl) was obtained. )-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • the product obtained in the step 1 was 1-methyl-4-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperazine (1.1 g, 4 mmol), reduced iron powder (900 mg, 16 mmol), and chlorine.
  • Ammonium 1.5 g, 28 mmol
  • the obtained mixture was heated to 90 ° C for 1 h.
  • EtOAc EtOAc
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to give EtOAc (EtOAc: Compound: The product was used in the next step without purification.
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out except that N-N-dimethylethanolamine was used instead of 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine in Step 1 of Example 18 to give 1- ⁇ 2- [4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out except that N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine was used instead of 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine in Step 1 of Example 18 to give 1- ⁇ 2-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-anilino]-pyrimidin-4-yl 1 ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out except that N-(2-hydroxyethyl)morpholine was used instead of 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine in Step 1 of Example 18 to give 1- ⁇ 2-[4-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out except that N-(2-hydroxyethyl)piperazine was used instead of 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine in Step 1 of Example 18 to give 1- (2- ⁇ 4-[2-(4-Piperazin-1-yl)-ethoxy]-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 18 The same procedure as in Example 18 was carried out except that 2-dimethylaminoethanethiol was used instead of 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine in Step 1 of Example 18 to give 1- ⁇ 2- [4-(2-Dimethylamino-ethylthio)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 8 Same as the preparation method of Example 8, except that 4-piperidylpiperidine was used instead of N,N-dimethylethylenediamine in the first step of Example 8, to obtain 1-[2-(4-[1,4 '] Bipiperidinyl-1 '-yl-anilino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 8 The same procedure as in Example 8 was carried out except that 1-(2-methoxyethyl)piperazine was used instead of N,N-dimethylethylenediamine in Step 1 of Example 8, to give 1-(2- ⁇ 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Step 1 Preparation of 4-(4-nitro-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-(4-amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylate
  • Example 27 The same procedure as in Example 27 was carried out except that 2-fluoro-5-nitrotoluene (Dari) was used instead of 4-fluoronitrobenzene in Step 1 of Example 27 to give 1-[2-(3-methyl). 4-piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Step 5 Preparation of 1-(2-chloro-pyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1H-indole-3-carboxylic acid amide
  • Example 29 The same procedure as in Example 29 was carried out except that 6-fluoroindole was used instead of 4-fluoroindole in Step 1 of Example 29 to give 6-fluoro-1-[2-(4-piperazin-1-yl- Anilino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Step 1 1 - (2,5-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide
  • reaction mixture was cooled to room temperature, then water (60 ml), and then stirred at room temperature for 30 minutes, filtered, and washed with water, and dried by air (60 ° C) for 8 hours to give 1-(2, 5-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide 1.4 g, used directly in the next reaction without purification.
  • Example 34 The same procedure as in the preparation of Example 34 except that 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine was used in place of 2,4,5-trichloropyrimidine in Step 1 of Example 34 to give 1-[5-fluoro-2- (4-Piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxylic acid amide.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was carried out except that 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine was used instead of the 2,4,5-trichloropyrimidine of Example 34, Step 1, to give 1-[5-methoxy Keto-2-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was carried out except that 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine was used instead of 2,4,5-trichloropyrimidine in Step 1 of Example 34 to give 1-[5-methyl- 2-(4-Piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was carried out except that 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine was used in place of 2,4,5-trichloropyrimidine in Step 1 of Example 34 to give 1-[6-methyl- 2-(4-Piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Step 1 Preparation of 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction mixture was cooled to room temperature, it was poured into water (100 ml), extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2), and the organic phase was washed twice with saturated NaCI Concentrated under reduced pressure, the obtained product was added reduced iron powder (1.84 g, 0.04 mol), ammonium chloride (3.75 g, 0.07 mol), 60 ml of ethanol and 20 ml of water, and the resulting mixture was heated to 90 ° C for 1 hour. The reaction was completed by TLC.
  • Example 39 The same procedure as in Example 39 was carried out except that 3-fluoro-5-nitrotoluene in Step 1 of Example 39 was replaced with 3,4-difluoronitrobenzene to give 1-[5-fluoro-2-(3). -Fluoro-4-piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 39 The same procedure as in Example 39 except that 1-(2,5-dichloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide (prepared in Step 1 of Example 34) was used instead of Example 39.
  • 1-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide in Step 2 gives 1-[5-chloro-2-(3-methyl-4) - piperazin-1-yl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 40 The same procedure as in Example 40 except that 1-(2,5-dichloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide (prepared in Step 1 of Example 34) was used instead of Example 40.
  • Example 41 The same procedure as in the preparation of Example 41 except that 1-(2,5-dichloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxylic acid amide (prepared in Step 1 of Example 34) was used instead of Example 41.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that N-Boc-piperazine in the step 1 of Example 27 was replaced with N-methylpiperazine; and 3,4-difluoronitrobenzene was used instead of the step 1 in Example 27 4-fluoronitrobenzene, 1- ⁇ 2-[3-fluoro-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole- 3-formamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that N-Boc-piperazine in the step 1 of Example 27 was replaced with N-methylpiperazine; and Step 27 of Example 27 was replaced with 3,4,5-trifluoronitrobenzene. 4-fluoronitrobenzene to give 1- ⁇ 2-[3,5-difluoro-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 was replaced with N-methylpiperazine; Step 1 of Example 27 was replaced with 1-fluoro-5-nitroanisole. 4-fluoronitrobenzene to give 1- ⁇ 2-[3-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H - ⁇ -3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that N-Boc-piperazine in the step 1 of Example 27 was replaced with N-methylpiperazine; and Step 27 of Example 27 was replaced with 3-cyano-4-fluoronitrobenzene. 4-fluoronitrobenzene to give 1- ⁇ 2-[3-cyano-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H- Indole-3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that N-Boc-piperazine in the step 1 of Example 27 was replaced with N-methylpiperazine; and 2-fluoro-5-nitrotoluene was replaced with 2-fluoro-5-nitrotoluene in Step 1 of Example 27. 4-fluoronitrobenzene to give 1- ⁇ 2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole -3-carboxamide.
  • Example 27 The same procedure as in Example 27 was carried out except that N-isopropyl piperazine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27; and 2-fluoro-5-nitrotoluene was used instead of Step 27 in Example 27. 4-fluoronitrobenzene to give 1- ⁇ 2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-3-methyl-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H - ⁇ -3-carboxamide.
  • Example 39 The same procedure as in Example 2, Step 2, except that 3-fluoro-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamine (prepared in Example 46) was used instead of 4 in Example 39, Step 2. -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester to give 1- ⁇ 5-fluoro-2-[3-fluoro-4-(4-methyl-piperazine) -1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 34 In the same manner as in the production of Example 34, except that N-ethyl-piperazine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 34 to give 1- ⁇ 5-chloro-2-[4-(4-ethyl -piperazin-1-yl)-3-methyl-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 39 The same procedure as in Example 39 was carried out except that N-isopropyl-piperazine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 39 of Example 39 to give 1- ⁇ 5-fluoro-2-[4-(4- Propyl-piperazin-1-yl)-3-methyl-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was carried out except that N-isopropyl-piperazine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 34 to give 1- ⁇ 5-chloro-2-[4-(4- Propyl-piperazin-1-yl)-3-methyl-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that 3,4-difluoronitrobenzene was used instead of 4-fluoronitrobenzene in Step 1 of Example 27; 1-(2-dimethylaminoethyl)piperazine was used. Instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27, 1-(2- ⁇ -4-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-fluoro - Anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 64 The same procedure as in Example 64 was carried out except that propionyl chloride was used instead of the acryloyl chloride of Example 64 to give 1- ⁇ 2-[3-methyl-4-(4-propanoyl-piperazin-1-yl)- Phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 The same procedure as in Example 27 was carried out except that N-methylocetazine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 to give 1- ⁇ 2-[4-(4-methyl-[1 , 4] homopiperazin-1-yl)-anilino]-pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 In the same manner as in the production of Example 27, except that morpholine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 to give 1-[2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-pyrimidine- 4-yl]-1H-indole-3-carboxamide.
  • Step 2 Preparation of 2-[methyl-(4-nitro-phenyl)-amino]-ethyl ester of toluene-4-sulfonic acid
  • Step 3 Preparation of methyl-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-(4-nitro-phenyl)-amine
  • the product obtained in the step 2 was obtained as toluene-4-sulfonic acid 2-[methyl-(4-nitro-phenyl)-amino]-ethyl ester (518 mg, 1.48 mmol) and N-methylpiperazine (1.5 g, 14.8 mmol) was dissolved in DMF (8 ml), and potassium carbonate (210 mg, 1.52 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated to 100 ° C for 12 hours. The reaction was completed by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into 30 ml of water, and extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2). The organic phase was washed twice with saturated aqueous NaCI. Concentration gave 370 mg of methyl-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-(4-nitro-phenyl)-amine as a solid. The product was used in the next step without purification.
  • the product obtained in the step 3 is methyl-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-(4-nitro-phenyl)-amine (370 mg, 1.33 mmol), reduced iron Powder (300 mg, 5.36 mmol), ammonium chloride (500 mg, 9.35 mmol) was added to ethanol (50 ml) / water (12.5 ml), and the obtained mixture was heated to 90 ° C for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m. Concentration under reduced pressure gave 280 mg of N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-benzene-1,4-diamine as a solid. The product was used in the next step without purification.
  • Example 73 In the same manner as in the preparation of Example 73, except that N-acetylpiperazine was used instead of N-methylpiperazine in Step 1 of Example 73 to give 1-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl). )-Ethyl]-methyl-amino ⁇ -phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indole-3-carboxylic acid amide.
  • Example 27 In the same manner as in the preparation of Example 27, except that N,N,N'-trimethyl-1,3-propanediamine was used instead of N-Boc-piperazine in the step 1 of Example 27 to give 1-(2- ⁇ 4-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 The same procedure as in Example 27 was carried out except that N,N,N'-trimethylethylenediamine was used instead of N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 to give 1-(2- ⁇ 4-[( 2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that 2-fluoro-5-nitrotoluene was used instead of 4-fluoronitrobenzene in Step 1 of Example 27; N,N,N'-trimethylethylenediamine was used instead. N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 gave 1-(2- ⁇ 4-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-methyl-anilinyl ⁇ - Pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27, except that 2-fluoro-5-nitroanisole was used instead of 4-fluoronitrobenzene in Step 1 of Example 27; N,N,N'-trimethylethylene was used. The amine was replaced by N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 to give 1-(2- ⁇ 4-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-methoxy-aniline ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • the product obtained in the step 2 was obtained by dissolving 2-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-5-nitro-phenol (1 g, 4 mmol) and bromoisopropane (740 mg, 6 mmol). Potassium carbonate (1.6 g, 12 mmol) and a catalytic amount of potassium iodide were added to DMF (10 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 100 ° C for 62 hours.
  • TLC detection reaction is basically complete, the reaction solution is cooled to room temperature, slowly poured into 50 ml of water, extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2), the organic phase is washed twice with saturated NaCl solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, reduced Concentration by pressure gave 1.2 g of N-(2-isopropyl-4-nitro-phenyl)-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine as an oil. The product was used in the next step without purification.
  • the product obtained in Step 2 was N-(2-isopropyl-4-nitro-phenyl)-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine (1.2 g, 4.1 Methyl), reduced iron powder (918 mg, 16.4 mmol), ammonium chloride (1.5 g, 28.7 mmol) were added to ethanol (50 ml) / water (12.5 ml), and the obtained mixture was heated to 90 ° C for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m. Concentration under reduced pressure gave 600 mg of N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-benzene-1,4-diamine as an oil. The product was used in the next step without purification.
  • Step 4 1-(2- ⁇ 4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-isopropoxy-anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole Preparation of indole-3-carboxamide
  • Example 27 Same as the preparation method of Example 27 except that 3-chloro-4-fluoronitrobenzene was used instead of 4-fluoronitrobenzene in Step 1 of Example 27; N,N,N'-trimethyl-1 was used. 3-propanediamine was substituted for N-Boc-piperazine in Step 1 of Example 27 to give 1-(2- ⁇ 3-chloro-4-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-amino] - Anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 11 Same as the preparation method of the step 2 of Example 34 except that N 1-(2 -dimethylamino-ethyl)-2-methyl-N 1 -methyl-benzene-1,4-diamine was used (Example Substituting 4-(4-amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in Step 2 of Example 34 to give 1-(5-chloro-2- ⁇ 4-[(2- Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-methyl-phenylamino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.
  • Example 73 The same procedure as in Example 73 was carried out except that instead of N-methylpiperazine in Step 3 of Example 73, tetrahydropyrrole was used to give 1-(2- ⁇ 4-[methyl-(2-pyrrolidinyl-1). -Ethyl)-amino]-anilino ⁇ -pyrimidin-4-yl)-1H-indole-3-carboxamide.

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Abstract

本发明公开了嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途。具体而言，本发明公开了一种通式（I）所示的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂的用途，特别是治疗癌症的用途。其中，通式（I）中各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种新型的嘧啶类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂在治疗人类疾病包括癌症中的用途。
背景技术
哺乳动物细胞周期是一个高度有组织有次序和精确调控的细胞有丝分裂过程，在这个过程中，细胞的遗传物质复制并均等地分配给两个增殖的子细胞中。细胞生长因子和细胞周期调控因子在细胞周期中起着重要作用。细胞周期调控因子是一类细胞内自身合成的蛋白质，各种细胞周期调控因子(蛋白)的异常活性往往引起正常细胞周期的异常导致不同类型的疾病，例如当细胞增殖不受控时，引起细胞转化即形成癌细胞。
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白Cyclin协同作用，是细胞周期进程和转录的关键调控因子。CDK可以和Cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，Cyclin为调节亚基，不同的Cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，磷酸化细胞中的不同底物，而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。至今为止已发现和鉴定出21个CDK基因(CDK1～CDK20，其中CDK11具有CDK11A和CDK11B两个基因)和五个CDK类基因CDKL(CDKL1～CDKL5)( https://www.genecards.org/)，其中在这些CDK蛋白激酶功能结构域中，氨基酸序列具有高度的进化保守性。根据CDK作用机理和功能可分为直接细胞周期调控CDKs(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK 4和CDK 6)和转录功能CDKs(如CDK7、CDK 8、CDK 9、CDK 11、CDK 12和CDK 13)。直接细胞周期调控CDKs直接调节进展细胞周期阶段，其磷酸化作用底物为细胞周期相关蛋白。转录功能CDKs通过磷酸化RNA聚合酶II复合物来调节基因转录。临床数据发现在不同类型恶性肿瘤和白血病病人样本如皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或结肠癌和急性髓细胞白血病中，不同的CDKs频繁的发生基因突变、扩增和过表达，这些变异与癌症的发生、发展和/或维持恶性细胞表型以及病人存活期和耐药性具有密切的关联。同样基础研究发现CDK的异常能够驱动肿瘤的发生，抑制CDK能够有效的抑制/消除肿瘤细胞的体内外生长，CDK已广泛的被作为测试和应用癌症治疗的良好靶标特别是CDK4/6选择性抑制剂帕博西尼(Palbociclib)、Ribociclib和Abemaciclib临床上的成功应用(Otto T等人(2017)Nat Rev Cancer 17(2):93-115；Kwapisz D(2017)Breast Cancer Res Treat.166(1):41-54；Vijayaraghavan S等人(2017)Target Oncol.2017Dec 7；Ingham M等 人(2017)J Clin Oncol.35(25):2949-2959；Abou Zahr A等人(2017)Expert Opin Emerg Drugs.22(2):137-148；O'Leary B等人(2016))Nat Rev Clin Oncol.13(7):417-30)；Coin F等人(2015)Mol Cell.59(4):513-4；Pozo K等人(2016)Trends Cancer.2(10):606-618)。近来研究发现CDK4/6和CDK5具有肿瘤免疫调节功能，选择性抑制CDK4/6或CDK5可增强肿瘤免疫治疗的效果，进一步的证明CDKs是肿瘤治疗的重要靶蛋白(Dorand RD等人(2016)Science.353(6297):399-403)；Goel S等人(2017)Nature.548(7668):471-475；Deng J等人(2017)Cancer Discov.8(2)；216–33)；Zhang J等人(2018)Nature.553(7686):91-95)。
多年来，许多不同类型的CDK抑制剂已进行了广泛的临床前和临床研究，但至今为止只有CDK4/6高选择性抑制剂帕博西尼、Ribociclib和Abemaciclib仅成功地应用于雌激素受体阳性，HER2阴性的晚期或复发乳腺癌的临床治疗，帕博西尼和Ribociclib需要与来曲唑(Letrozole)联合用药，Abemaciclib可单独或与氟维司琼(Fulvestrant)联合用药。泛CDK抑制剂(第一代CDK抑制剂)如Alvocidib和Seliciclib为黄酮类化合物。Alvocidib与ATP竞争性地抑制CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，IC 50值约为40nM；Seliciclib可抑制CDK5、Cdc2和CDK2，IC 50分别为0.2μM、0.65μM和0.7μM，但没有显示出有希望的临床前和临床研究中的抗肿瘤活性。第二代泛CDK抑制剂如Dinaciclib、AT7519、Milciclib、TG02、CYC065和RGB-286638能够高活性的同时抑制多种CDKs，尽管分别进入临床试验的不同期，但这些抑制剂单独应用并没有表现出良好的治疗效果而呈现出高的临床副作用。近来CDK9选择性抑制剂AZD4573和BAY-1251152分别进入临床试验I期，尽管这些化合物临床前试验呈现出一定的抗肿瘤活性，(Lücking U等人(2017)ChemMedChem.12(21):1776-1793；Kwiatkowski N等人(2014)Nature.511(7511):616-20),然而临床急需高效、高特异性、低毒副作用CDK9选择性抑制剂用于癌症的治疗。本发明人在长期CDK9新型选择性抑制剂研发过程中，发现一种新型的嘧啶类化合物，其能够有效的抑制CDK9表达阳性肿瘤细胞的体外生长，其IC 50值可达亚纳摩尔浓度。
发明内容
本发明的目的是提供一种特异性好、活性高、毒性低的新型小分子化合物，其可以作为细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂，用于预防和/或治疗人类疾病包括癌症。
本发明涉及一种新型的嘧啶类化合物，其能够有效的抑制CDK9表达阳性白血病细胞MOLM-13和多种不同类型肿瘤细胞的体外生长，其IC 50值可达亚纳摩尔浓度。
首先，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019073646-appb-000001
其中：
A 1、A 2、A 3、A 4和A 5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；
A 6选自CR 3和N；
R 2选自烷氧基、羟基和氨基，所述氨基任选被一个或两个烷基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自Q基团；
X和Y相同或不同且各自独立地选自-NR 8-、-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-、-S(O) n-和Q基团；
当X和Y各自独立地选自-NR 8-时，R 1和R 0相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R uOR x、-R uN(R y)(R z)、-R uC(O)OR x、-C(O)N(R y)(R z)、-R uS(O) nN(R y)(R z)和-R uS(O) nR x，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 8选自氢、烷基、烯基、炔基和杂环基，或者R 1和R 8或R 0和R 8与相连接的氮一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
当X和Y各自独立地选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-时，R 1和R 0相同或不同且各自独立地选自-R uN(R y)(R z)、-C(O)N(R y)(R z)和-R uS(O) nN(R y)(R z)；
当X选自Q基团时，R 1不存在；
当Y选自Q基团时，R 0不存在；
R u各自独立地选自一个键、亚烷基、亚烯基和亚炔基；
R x各自独立地选自氢、烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基和炔基；或者，
-R uOR x-中氧与相连接的R u和R x一起形成含氧的3～7元杂环基，所述杂环任选被一个或多个Q基团所取代；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基和卤代烷氧基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)- 烷基、烷基、烯基和炔基中的一个或多个取代基所取代；
Q基团各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、酰胺基、芳基、杂环基、杂芳基、-O-(亚烷基)-O-烷基和-O-(亚烷基)-杂环基，所述烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、酰胺基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素和烷基中的一个或多个取代基所取代；并且
n为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 1、A 2、A 3、A 4和A 5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；Q基团各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、酰胺基、-O-(C 1～C 6亚烷基)-O-C 1～C 6烷基和-O-(C 1～C 6亚烷基)-3～7元杂环基。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 1、A 2、A 3和A 4均为CH。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 1为N且A 2、A 3和A 4均为CH。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 5选自N和CH。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 6选自N和CH。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-NR 8-，R 8选自氢和烷基；并且，R 1选自氢、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～7元杂环基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，所述C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C 1～C 6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C 5～C 7芳基优选苯基、C 5～C 7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C 3～C 6环烷基中的一个或多个取代基所取代；
Y选自Q基团；并且R 0不存在；
其中R u、R y、R z和Q如如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-NR 8-；并且，R 1和R 8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
Y选自Q基团；并且R 0不存在；
其中R u、R y、R z和Q如如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-；并且，R 1选自-R uN(R y)(R z)；
Y选自Q基团；并且R 0不存在；
其中R u、R y、R z、n和Q如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-NR 8-，R 8选自氢和烷基；并且，R 0选自氢、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～7元杂环基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，所述C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C 1～C 6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C 5～C 7芳基优选苯基、C 5～C 7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C 3～C 6环烷基中的一个或多个取代基所取代；
X选自Q基团；并且R 1不存在；
其中R u、R y、R z和Q如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-NR 8-；并且，R 0和R 8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
X选自Q基团；并且R 1不存在；
其中R u、R y、R z和Q如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-；并且，R 0选自-R uN(R y)(R z)；
X选自Q基团；并且R 1不存在；
其中R u、R y、R z、n和Q如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R 1不存在；
Y选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R 0不存在。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自-NR 8-；并且，R 1选自氢、C 1～C 6烷基和-R uN(R y)(R z)；
Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
其中R 8选自氢和C 1～C 6烷基；
R u选自C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自-NR 8-；并且，R 1和R 8与相连接的氮一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或氮杂环庚烷基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-C 2～C 6烯基、-C(O)-C 1～C 6烷基、羟C 1～C 6烷基、-C 1～C 6亚烷基-O-C 1～C 6烷基、3～7元杂环基、-C 1～C 6亚烷基-3～7元杂环基、-C(O)-3～7元杂环基、-C(O)-C 3～C 6环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
其中R u选自C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) 2-；并且，R 1选自-R uN(R y)(R z)；
Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
其中R u选自一个键和C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-NR 8-；并且，R 0选自氢、C 1～C 6烷基和-R uN(R y)(R z)；
X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
其中R 8选自氢和C 1～C 6烷基；
R u选自C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-NR 8-；并且，R 0和R 8与相连接的氮一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或氮杂环庚烷基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-C 2～C 6烯基、-C(O)-C 1～C 6烷基、羟C 1～C 6烷基、-C 1～C 6亚烷基-O-C 1～C 6烷基、3～7元杂环基、-C 1～C 6亚烷基-3～7元杂环基、-C(O)-3～7元杂环基、-C(O)-C 3～C 6环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
其中R u选自C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、 C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) 2-；并且，R 0选自-R uN(R y)(R z)；
X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
其中R u选自一个键和C 1～C 6亚烷基；
R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自羟基、氨基和甲氨基。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、卤素、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、硝基、氰基和氨基。
根据本发明的通式(I)所示的化合物包括但不限于：
1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(2-氯-3-氟-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(哌啶-4-氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-吗啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基l}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-[1,4']双哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{-4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-甲基-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-氨基}-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲 哚-3-羧酸酰胺；
1-[2-(4-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-异丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺；
1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-[2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺；
1-[2-(3-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰 胺；
1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-氟-2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸；
1-{2-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基 -1H-吲哚3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-环氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
5-氨基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{2-[3-(4-环戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
本发明另一方面提供一种制备通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073646-appb-000002
在溶剂中，在碱和催化剂的作用下，中间体M1和中间体M2反应，得到中间体M3，所述溶剂优选N,N二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，所述碱优选碳酸钾或碳酸铯，所述催化剂优选1-羟基苯并三唑(HOBT)；
中间体M3和中间体M4在溶剂中，在酸催化下反应得通式(I)的化合物，所述溶剂优选异丙醇、异戊醇、仲戊醇或二氧六环，所述酸优选盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；
其中X、Y、A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、R 0、R 1、R 2、R 4、R 5、R 6和R 7如上面通式(I)中所定义。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物，在制备CDK9抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物，在制备用于治疗哺乳动物包括人中癌症的药物中的用途。所述癌症包括但不限于，非实体瘤如白血病，实体瘤如皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌。
本发明进一步涉及一种抑制CDK9的方法，其包括向需要其的患者施用抑制有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其包括向需 要其的患者施用治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物。所述癌症包括但不限于，非实体瘤如白血病，实体瘤如皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药，或者含有其的药物组合物，其用作药物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物，其用作CDK9抑制剂。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或者含有其的药物组合物，其用作治疗癌症，所述癌症包括但不限于，非实体瘤如白血病，实体瘤如皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物，或者所述的药物组合物，与其它药物或者癌症治疗方法联合应用于癌症治疗。
具体实施方式
除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以全部内容并入作为参考。倘若对于本文使用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的为准。如果任何给定取代基的数量没有规定，则可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以含有一个或多个相同或不同的卤素。在本文的描述中，如果化学结构和化学名称彼此矛盾时，则是以其化学结构为准。当在本文使用时，对于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，以其常用的公认缩写表示，或根据IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature表示(参见，Biochem.1972,77:942-944)。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。其包括碳数1～18、优选碳数1～10、更优选碳数1～6、甚至更优选碳数1～4的直链或支链烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。本说明书中，“烷基”还包括碳数3～10、优选碳数3～8、更优选碳数4～6的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、降冰片烷、金刚烷基。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代 烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)和1,5-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。
术语“烯基”指由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链的烃链基团，并通过单键或双键与分子的其余部分连接。优选具有2～10个碳原子，更优选具有2～6个碳原子，甚至更优选具有2～4个碳原子。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“炔基”指由碳原子和氢原子组成的含有至少一个三键的直链或支链的烃链基团，并通过单键或三键与分子的其余部分连接。优选具有2～10个碳原子，更优选具有2～6个碳原子，甚至更优选具有2～4个碳原子。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂 原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选3至7个环原子，甚至更优选4至6个环原子，最优选5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环庚烷基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为5至10元，更优选5至7元，甚至更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是完全芳香族的基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基也可以含有芳香环与非芳香环的组合，例如，茚、芴和苊等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2019073646-appb-000003
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至7元，甚至更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073646-appb-000004
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫 醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。非限定性实例包括氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
术语“卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟烷氧基”指被羟基取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R指烷基、环烷基、烯基、炔基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基的定义如上所述。非限定性实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、乙烯酰基、丙烯酰基。
术语“酰胺基”指-NHC(O)R或-C(O)NH 2，其中R指烷基、烯基、炔基，其中烷基、烯基、炔基的定义如上所述。非限定性实例包括甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、乙烯酰胺基、丙烯酰胺基。
术语“酯基”指-C(O)OR，其中R指烷基或环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限定性实例包括乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、环丙酯基、环丁酯基、环戊酯基、环己酯基。
本说明书中的“任选取代”是指未取代或被一个或多个(例如2、3、4个)取代基取代。其中取代基选自下组：卤素原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、卤代芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤代芳基烷基氧基、烷基氨基、烷基酰基、氰基、或杂环基等。这些取代基还可以进一步被取代。例如，作为取代基的烷基还任选被选自卤素原子、羟基、烷氧基、烷基 氨基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、或卤代苯基中的一个或多个基团取代。作为取代基的杂环基还任选被选自卤素原子、烷基、烷氧基中的一个或多个基团取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明通式(I)所示的化合物的制备方法。
为了完成本发明化合物的目的，本发明主要采用如下合成路线与技术方案。
Figure PCTCN2019073646-appb-000005
本发明化合物的合成主要分为两部分：
第一部分：中间体M1和嘧啶类中间体M2合成中间体M3。
Figure PCTCN2019073646-appb-000006
中间体M1和嘧啶类中间体M2，在适当的温度和碱的条件下，在催化剂催化下，在适当的溶剂中通过取代反应得到中间产物M3；所述碱可以为例如碳酸钾、碳酸铯等，所述溶剂可以为例如DMF、NMP等，所述催化剂可以为例如1-羟基苯并三唑(HOBT)。
吲哚类中间体M1的合成：
Figure PCTCN2019073646-appb-000007
方案1：A 6选自CR 3时
首先，吲哚类中间体M5在适合的溶剂和温度下，在三氟乙酸酐或者三氯乙酰 氯的作用下，在吲哚3位上引入三氟乙酰基或者三氯乙酰基，所述溶剂可以为例如四氢呋喃、二氯甲烷等。
然后，在碱溶液的作用下，三氟乙酰基或三氯乙酰基水解成羧酸，所述碱溶液可以为例如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。
再次，羧酸在适当的溶剂中，在适合的氯化试剂和催化剂的作用下，反应生成酰氯，所述溶剂可以为例如四氢呋喃、二氯甲烷等，所述氯化试剂可以为例如草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷等，所述催化剂可以为例如DMF等。
最后，酰氯在适当的溶剂和碱的作用下，和甲胺盐酸盐或者氨水反应生成吲哚酰胺类中间体，所述溶剂可以为例如四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等，所述碱可以为例如碳酸钾、三乙胺、吡啶、氨水等。
方案2：A 6选自N时
Figure PCTCN2019073646-appb-000008
首先，吲唑类羧酸在适当的溶剂中，在适合的氯化试剂和催化剂的作用下，反应生成酰氯，所述溶剂可以为例如四氢呋喃、二氯甲烷等，所述氯化试剂可以为例如草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷等，所述催化剂可以为例如DMF等。
然后，酰氯在适当的溶剂和碱的作用下，和甲胺盐酸盐或者氨水反应生成吲唑酰胺类中间体，所述溶剂可以为例如四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等，所述碱可以为例如碳酸钾、三乙胺、吡啶、氨水等。
嘧啶类中间体M2的合成：
取代的嘧啶类中间体一般通过外购获得。
第二部分：嘧啶类中间体M3和苯胺类中间体M4合成通式(I)的化合物。
Figure PCTCN2019073646-appb-000009
中间体M3和苯胺类中间体M4在适宜的温度和适当的溶剂中，在酸催化下反应得通式(I)的化合物。
所述溶剂可以为例如异丙醇、异戊醇、仲戊醇、二氧六环等，所述酸可以为例如盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等；
苯胺类中间体M4的合成：以下两种方案
Figure PCTCN2019073646-appb-000010
首先，以硝基苯类原料为起始，如果卤素在硝基对位，则在适当的温度和pH条件下，在碱催化下，在适当的溶剂中通过亲核取代反应得到中间产物M6；所述碱可以为例如碳酸钾、碳酸铯等，所述溶剂可以为例如DMF、乙腈等。如果卤素在硝基间位，则在适当溶剂中在碱、催化剂和配体作用下进行布赫瓦尔德(Buchwald)反应得到中间体M6，所述溶剂优选二氧六环、甲苯，所述碱优选叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯，所述催化剂优选(pd) 2(dba) 3、醋酸钯、pd(dba) 2；所述配体优选Xphos、BINAP。
然后，将中间产物M6的硝基还原为氨基，得到中间体M4；硝基的还原可以在例如铁粉氯化铵体系或H 2/钯碳体系下实现。
其中，X、Y、A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、R 0、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如上面通式(I)中所定义，R与Q基团的定义相同。
本发明通式(I)所示的化合物在药学上可接受的盐，可以为酸加成盐或碱加成盐。酸可以为无机酸，包括但不限于：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸；或可以为有机酸，包括但不限于：柠檬酸、马来酸、草酸，甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙醇酸、苯甲酸、富马酸、三氟乙酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷氨酸、天门冬氨酸、水杨酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸。碱可以为无机碱，包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙；或可以为有机碱，包括但不限于：氢氧化铵、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、精氨酸或赖氨酸；或可以为碱金属盐，包括但不限于：锂、钾和钠盐；或可以为碱土金属盐，包括但不限于：钡、钙和镁盐；或可以为过渡金属盐，包括但不限于锌盐；或其他金属盐，包括但不限于：磷酸氢钠和磷酸氢二钠。
本发明另一方面将通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药制备成临床上可使用的药用组合物。根据临床适应症，给药途径与方式，其药用制剂包括但不限于口服制剂如片剂、凝胶剂、软/硬胶囊、乳剂、分散性粉剂、颗粒剂、水/油悬乳剂；注射剂包括静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂、直肠给药栓剂、颅内注射剂，这些剂型可为水溶液也可为油类溶液；局部制剂包括霜剂、软膏剂、凝胶剂、水/油溶液以及包合物制剂；吸入剂型包括细粉、液体气溶胶以及适合于 体内植入的各种剂型。
本发明的药物组合物可以根据需要加入药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这些载体、稀释剂或赋形剂应符合药物制剂制备工艺规则，与活性成分相兼容。固体口服制剂的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖、环糊精以及促进肠吸收分子载体维生素E-PEG1000。口服制剂可加入适当的着色剂、甜味剂、矫味剂及防腐剂。
本发明通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药，按0.01-100mg/kg单位剂量给予温血动物。
本发明通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药，在上述癌症治疗中，可单独使用，或与临床上常规使用的放射疗法、化学疗法、免疫疗法、肿瘤疫苗、融瘤病毒、RNAi、癌症辅助治疗以及骨髓移植和干细胞移植的一个或多个方法联合治疗，其中包括但不限于以下抗肿瘤类药物和治疗方法：
1)烷化剂如顺铂、顺铂、奥沙利铂、苯丁酸氮芥、卡环磷酰胺，氮芥、美法仑、替莫唑胺、白消安、亚硝基脲类。
2)抗肿瘤抗生素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光神霉素；抗有丝分裂药如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、泰索帝、Polo激酶抑制剂。
3)抗代谢和抗叶酸剂如氟嘧啶、雷甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、替曲塞、羟基脲、IDH1/IDH2突变株抑制剂。
4)拓扑异构酶抑制剂如表鬼臼毒素、喜树碱、伊立替康。
5)细胞生长抑制剂如抗雌激素/抗雄激素类药物。如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔芬、屈诺昔芬、碘昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮；
LHRH拮抗剂或LHRH激动剂如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林、孕激素类如醋酸甲地孕酮；
芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑、伊西美坦、5a-还原酶抑制剂如非那雄胺。
6)抗侵袭剂如c-Src激酶家族抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或者类肝素酶的抗体。
7)生长功能的抑制剂如生长因子抗体和生长因子受体抗体如抗HER2抗体曲妥珠单抗、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗EGFR抗体西妥昔单抗等；这种抑制剂还包括其它酪氨酸激酶抑制剂以及丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂如Ras/Raf信号传导抑制剂，MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAKs和STAT3抑制剂、FLT3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体激酶抑制剂，极光激酶抑制剂，NTRKA/B/C激酶抑制剂。
8)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的药剂贝伐珠单抗以及VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂。
9)表观遗传学(epigenetics)抑制剂如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂等。
10)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)如奥拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。
11)肿瘤免疫治疗法包括任何提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法。如细胞因子IL-2、IL-4或者GM-CSF进行转染；降低T细胞无效能的方法如抗PD-1/PD-L单抗；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；降低免疫抑制性细胞如调节性T细胞、髓源性抑制细胞、或表达吲哚胺2,3-脱氧酶的树突状细胞的功能方法；提高免疫细胞活性的激动剂如STING以及肿瘤相关抗原蛋白类或肽类组成的癌症疫苗的方法。
12)嵌合抗原受体T细胞免疫疗(CAR T)。
13)肿瘤基因治疗如CRISPR-Cas 9，RNAi，基因转导。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AVANCE-400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用液相色谱质谱联用仪(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的测定使用高压液相色谱仪(安捷伦1260 Infinity，Gemini C18 250×4.6mm,5u色谱柱)。
薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板HSGF245采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9mm～1.0mm(烟台黄海)。
柱层析色谱法一般使用200～300目硅胶为载体(烟台黄海硅胶)。
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购买自上海达瑞精细化学品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海润捷化学试剂有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例1
1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物1)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000011
步骤1：1H-吲哚-3-碳酰氯的制备
3-吲哚甲酸(30g，0.186mol)于500ml二氯甲烷中室温搅拌，未能完全溶解。加入0.5mlDMF，后室温下慢慢将草酰氯(71.0g，0.56mol)滴加其中。30分钟后滴加完毕，继续室温反应2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，得粗品黄色固体状的1H-吲哚-3-碳酰氯。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
将步骤1中得到的1H-吲哚-3-碳酰氯(0.186mol，理论收率)加入500mlDCM，室温搅拌30分钟，不能完全溶解，为浑浊分散体系。在一2L三口瓶中加入350ml氨水和200mlDCM并强烈搅拌。室温下将1H-吲哚-3-碳酰氯的二氯甲烷浑浊分散体系慢慢滴加到2L三口瓶中，20分钟后滴毕，继续室温反应1小时。TLC检测反应完全，过滤，固体少量乙醇洗涤，鼓风干燥(60℃)8小时，得粗品20g黄色固体状的1H-吲哚-3-羧酸酰胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺的制备
于100ml三口瓶加入30mlDMF，室温搅拌下依次加入2,4-二氯嘧啶(9.8g，0.06mol)、HOBT(1.2g，0.008mol)、碳酸钾(18.1g，0.12mol)和1H-吲哚-3-羧酸酰胺(7g，0.04mol)，室温反应1小时，后加热到80℃反应2小时，TLC检测反应完成，降温到室温，滴加60ml水，析出固体，过滤，得粗品。将所得粗品加入25ml乙醇室温搅拌30分钟，过滤，少量乙醇洗涤，60℃鼓风干燥8小时，得10g固体状的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺。
步骤4：1-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-3-异噁唑-3-基-脲的制备
步骤3得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(100mg，0.367mmol)、3-溴-4-氟苯胺(69.5mg，0.367mmol)和甲磺酸(52.8mg，0.55mmol)分散于10ml异丙醇中，回流反应4小时，TLC检测反应基本完成，降温,加入10ml甲基叔丁 基醚室温搅拌10分钟，过滤，少量甲基叔丁基醚洗涤固体。所得固体溶解于50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇＝5:1),加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到20mg固体状的1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.00(1H,s),8.78(1H,s),8.72(1H,d),8.64(1H,d),8.27(2H,d),7.71(2H,br),7.40-7.29(3H,m),7.18(2H,d)。
LC-MS(ESI):428.0(M+H) +。
实施例2
1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物2)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000012
与实施例1中的制备方法相同，除了用3-氯-4-三氟甲基苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.42(1H,s),8.81(1H,s),8.77(1H,d),8.73(1H,d),8.34(1H,s),8.28(1H,d),7.90(1H,d),7.82(1H,d),7.69(1H,s),7.40-7.31(2H,m),7.29(1H,d),7.21(1H,s)。
LC-MS(ESI):432.0(M+H) +。
实施例3
1-[2-(2-氯-3-氟-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物3)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000013
与实施例1中的制备方法相同，除了用2-氯-3-氟苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(2-氯-3-氟-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.55(1H,s),8.78(1H,m),8.55(1H,d),8.36(1H,d),8.22(1H,d),7.65(1H,s),7.57(1H,d),7.46(1H,q),7.34(1H,t),7.25(1H,t),7.18-7.12(3H,br)。
LC-MS(ESI):382.0(M+H) +。
实施例4
1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物4)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000014
与实施例1中的制备方法相同，除了用3-氟-5-三氟甲基苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.38(1H,s),8.81(1H,s),8.76(1H,d),8.72(1H,d),8.26(1H,d),8.13(1H,d),8.04(1H,s),7.67(1H,s),7.34(2H,m),7.27-7.22(3H,m)。
LC-MS(ESI):416.0(M+H) +。
实施例5
1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物5)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000015
与实施例1中的制备方法相同，除了用3,4-二甲氧基苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.64(1H,s),8.85(1H,s),8.78(1H,s),8.67(1H,br),8.56(1H,d),8.26(1H,d),7.66(1H,br),7.43(1H,d),7.29(2H,br),7.17(1H,s),7.07(1H,d),6.95(1H,d),3.75(3H,s),3.73(3H,s)。
LC-MS(ESI):390.1(M+H) +。
实施例6
1-[2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物6)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000016
与实施例1中的制备方法相同，除了用3-硝基-4-氟苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.83(1H,s),8.77-8.72(2H,m),8.68(1H,d), 8.28(1H,dd),8.13-8.10(1H,br),7.71(1H,s),7.61-7.56(1H,m),7.37-7.30(2H,m),7.25(2H,d)。
LC-MS(ESI):393.1(M+H) +。
实施例7
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物7)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000017
与实施例1中的制备方法相同，除了用2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(TCI)代替步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.79(1H,s),8.72(1H,d),8.59(1H,d),8.52(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.42(1H,d),7.30-7.15(4H,m),3.99(3H,s)。
LC-MS(ESI):423.0(M+H) +。
实施例8
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000018
步骤1：N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺的制备
将4-氟硝基苯(423mg，3mmol)和N,N-二甲基乙二胺(400mg，4.5mmol)溶解于DMF(5ml)中，室温下加入碳酸钾(1.24g，9mmol)并将得到的混合物加热至80℃，反应2h。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品600mg黄色油状的N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯-1,4-二胺的制备
将步骤1中所得产物N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺(600mg，2.87mmol)、还原铁粉(480mg，9mmol)、氯化铵(670mg，12mmol)加入乙醇(20ml)/水(5ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品400mg黄色油状的N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯-1,4-二胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯-1,4-二胺(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.43(1H,s),8.81(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.30(1H,d),7.73(1H,s),7.44(2H,d),7.32(2H,m),7.22(1H,s)7.03(1H,d),6.68(1H,d),5.27(1H,s),3.16(2H,t),2.55(2H,t),2.27(6H,s)。
LC-MS(ESI):416.1(M+H) +。
实施例9
1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物9)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000019
与实施例8中的制备方法相同，除了用N-(2-氨基乙基)吗啉(达瑞)代替步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.37(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d),8.24(1H,dd),7.67(1H,s),7.39(2H,d),7.29(2H,m),7.16(1H,s),6.98(1H,d),6.63(2H,d),5.25(1H,s),3.61(4H,t),3.15(2H,t),2.53(2H,t),2.44(4H,t)。
LC-MS(ESI):458.2(M+H) +。
实施例10
1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物10)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000020
与实施例8中的制备方法相同，除了用1-(2-氨乙基)哌啶(达瑞)代替步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.39(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.26(1H,d),7.69(1H,s),7.39(2H,d),7.28(2H,d),7.19(1H,s),6.98(1H,d),6.62(2H,d),5.22(1H,s),3.17(2H,t),2.47(2H,t),2.40(4H,t),1.52(4H,m),1.40(2H,m)。
LC-MS(ESI):456.1(M+H) +。
实施例11
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物11)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000021
与实施例8中的制备方法相同，除了用4-甲基-1-哌嗪乙胺(达瑞)代替步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.38(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.25(1H,d),7.68(1H,s),7.39(2H,d),7.29(2H,m),7.18(1H,s),6.98(1H,d),6.63(2H,d),5.23(1H,s),3.13(2H,t),2.54-2.36(10H,m),2.18(3H,s)。
LC-MS(ESI):471.1(M+H) +。
实施例12
1-{2-[4-(哌啶-4-氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物12)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000022
与实施例8中的制备方法相同，除了用1-Boc-4-氨基哌啶(达瑞)代替步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(哌啶-4-氨基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚 -3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15-1.27(2H,m),1.88(2H,d),2.54(2H,t),2.95(2H,d),3.23(1H,m),5.25(1H,d),6.60(2H,d),6.97(1H,d),7.14-7.35(5H,m),7.72(1H,br),8.24(1H,d),8.46(1H,d),8.64(1H,br),8.78(1H,s),9.34(1H,s)。
LC-MS(ESI):428.1(M+H) +。
实施例13
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物13)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000023
与实施例8中的制备方法相同，除了用1-(2-氨乙基)吡咯烷(达瑞)代替步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.36(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.39(2H,d),7.28(2H,m),7.16(1H,s)6.98(1H,d),6.63(2H,d),6.42(1H,d),3.16(2H,t),3.02(2H,t),2.67(4H,m),1.72(4H,m)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例14
1-[2-(4-吗啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物14)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000024
步骤1：4-(4-硝基-苄基)-吗啉的制备
将对硝基溴化苄(430mg，2mmol)和吗啉(261mg，3mmol)溶解于DMF(5ml) 中，室温下加入碳酸钾(828mg，6mmol)并将得到的混合物加热至80℃，反应2h。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品4-(4-硝基-苄基)-吗啉350mg。无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-吗啉-4-基甲基-苯基胺的制备
将步骤1中所得产物4-(4-硝基-苄基)-吗啉(350mg，1.58mmol)、还原铁粉(441mg，7.89mmol)、氯化铵(676mg，12.6mmol)加入乙醇(20ml)/水(5ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品4-吗啉-4-基甲基-苯基胺200mg。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-[2-(4-吗啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-吗啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.36(4H,br),2.44(2H,s),3.58(4H,br),7.10(1H,d),7.18(1H,br),7.25-7.33(4H,m),7.62-7.72(3H,m),8.24-8.27(1H,m),8.58(1H,d),8.71(1H,br),8.78(1H,s),9.80(1H,s)。
LC-MS(ESI):429.1(M+H) +。
实施例15
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物15)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000025
与实施例14的制备方法相同，除了用4-乙酰基哌嗪代替实施例14步骤1中的吗啉，得到1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.99(3H,s),2.34(2H,br),2.40(2H,br),3.49(4H,br),7.12(1H,d),7.19-7.34(5H,m),7.71-7.75(3H,m),8.26(1H,m),8.59(1H,d),8.73(1H,br),8.79(1H,s),9.84(1H,s)。
LC-MS(ESI):470.2(M+H) +。
实施例16
1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物 16)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000026
步骤1：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮的制备
将4-硝基苯甲酰氯(555mg，3mmol)溶解于DCM(20ml)中，冰水浴降温，慢慢滴加N-甲基哌嗪(900mg，9mol)，滴毕室温搅拌30分钟。TLC检测反应完全，将反应液缓慢倒入100ml水中，二氯甲烷萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮695mg。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备
将步骤1中所得产物(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(695mg，2.80mmol)、还原铁粉(784mg，14.0mmol)、氯化铵(1.2g，22.4mmol)加入乙醇(40ml)/水(1ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮510mg。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:10.06(1H,s),8.80(1H,s),8.76(1H,d),8.65(1H,d),8.26(1H,d),7.88(2H,d),7.70(1H,s),7.42(2H,d),7.33(2H,m),7.19(2H,d),3.54(4H,s),2.39(4H,s),2.25(3H,s)。
LC-MS(ESI):456.1(M+H) +。
实施例17
1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物17)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000027
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用4-甲氧基苯胺代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.77(3H,s),6.95(2H,d),7.06(1H,d),7.19(1H,s),7.28-7.31(2H,m),7.64(2H,d),7.71(1H,s),8.24-8.26(1H,m),8.54(1H,d),8.68(1H,br),8.79(1H,s),9.65(1H,s)。
LC-MS(ESI):360.2(M+H) +。
实施例18
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物18)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000028
步骤1：1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪的制备
将4-氟硝基苯(500mg，3.5mmol)和1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(760mg，5.3mmol)溶解于DMF(10ml)中，室温下加入氢氧化钠(400mg，10.5mmol)，加毕继续室温反应3小时。TLC检测反应完全，将反应液缓慢倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状粗品1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪1.1g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺的制备
将步骤1中所得产物1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪(1.1g，4mmol)、还原铁粉(900mg，16mmol)、氯化铵(1.5g，28mmol)加入乙醇(80ml)/水(20ml) 中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状粗品4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺720mg。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.65(1H,s),8.78(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.63(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,s)7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.07(2H,t),2.69(2H,t),3.36(4H,t),2.17(3H,s)。
LC-MS(ESI):472.3(M+H) +。
实施例19
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物19)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000029
与实施例18的制备方法相同，除了用N,N-二甲基乙醇胺代替实施例18步骤1中的1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.23(6H,s),2.63(2H,t),4.05(2H,t),6.94(2H,d),7.05(1H,d),7.16(1H,br),7.27-7.30(2H,m),7.60-7.69(3H,m),8.23-8.26(1H,m),8.53(1H,d),8.67(1H,br),8.76(1H,s),9.63(1H,s)。
LC-MS(ESI):417.1(M+H) +。
实施例20
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基l}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物20)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000030
与实施例18的制备方法相同，除了用N-(2-羟乙基)吡咯烷代替实施例18步骤 1中的1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基l}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.65(1H,s),8.77(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.64(2H,d),7.29(2H,m),7.20(1H,s),7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.06(2H,t),2.80(2H,t),2.53(4H,t),1.70(4H,m)。
LC-MS(ESI):443.2(M+H) +。
实施例21
1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物21)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000031
与实施例18的制备方法相同，除了用N-(2-羟乙基)吗啉代替实施例18步骤1中的1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.65(1H,s),8.77(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.64(2H,d),7.29(2H,m),7.19(1H,s),7.06(1H,d),6.97(2H,d),4.09(2H,t),3.60(4H,t),2.70(2H,t)。
LC-MS(ESI):459.2(M+H) +。
实施例22
1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物22)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000032
与实施例18的制备方法相同，除了用N-(2-羟乙基)哌嗪代替实施例18步骤1中的1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.64(1H,s),8.78(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.68(1H,s),7.64(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,s),7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.07(2H,t),3.18(1H,s),2.72(4H,t),2.69(2H,t),2.42(4H,t)。
LC-MS(ESI):458.2(M+H) +。
实施例23
1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物23)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000033
与实施例18的制备方法相同，除了用2-二甲氨基乙硫醇代替实施例18步骤1中的1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-二甲氨基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.90(1H,s),8.79(1H,s),8.73(1H,s),8.61(1H,d),8.25(1H,dd),7.78(2H,d),7.70(1H,s),7.31-7.37(4H,m),7.20(1H,s)7.14(1H,d),3.02(2H,t),2.46(2H,t),2.18(6H,s)。
LC-MS(ESI):433.2(M+H) +。
实施例24
1-[2-(4-[1,4']双哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物24)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000034
与实施例8的制备方法相同，除了用4-哌啶基哌啶代替实施例8步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-[2-(4-[1,4']双哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.36-1.42(2H,m),1.45-1.62(6H,m),1.76-1.83(2H,m),2.27-2.35(1H,m),2.47(4H,t),2.56-2.63(2H,m),3.68(2H,d),6.94(2H,d),7.03(1H,d),7.19(1H,br),7.27-7.29(2H,m),7.54(2H,d),7.70(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.52(1H,d),8.70(1H,br),8.78(1H,s),9.57(1H,s)。
LC-MS(ESI):496.2(M+H) +。
实施例25
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物25)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000035
与实施例8的制备方法相同，除了用1-(2-羟乙基)哌嗪代替实施例8步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.57(1H,s),8.76(1H,s),8.67(1H,s),8.53(1H,d),8.24(1H,t),7.69(1H,s),7.55(2H,d),7.30(2H,m),7.18(1H,s),7.02(1H,d),6.94(2H,d),4.53(1H,s),3.56(2H,m),3.12(4H,s),2.62(4H,s)。
LC-MS(ESI):458.2(M+H) +。
实施例26
1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物26)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000036
与实施例8的制备方法相同，除了用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替实施例8步骤1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.58(1H,s),8.77(1H,s),8.70(1H,s),8.53(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.58(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,s)7.04(1H,d),6.95(2H,d),3.48(2H,t),3.26(3H,s),3.10(4H,t),2.58(4H,t),2.53(2H,t)。
LC-MS(ESI):472.2(M+H) +。
实施例27
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物27)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000037
Figure PCTCN2019073646-appb-000038
步骤1：4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-氟硝基苯(5g，35.5mmol)和N-Boc-哌嗪(7.9g，42.6mmol)溶解于DMF(80ml)中，室温下加入碳酸钾(7.4g，53.3mmol)并将得到的混合物加热至90℃，反应4h。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水(200ml)中，室温搅拌30分钟，过滤，固体水洗，鼓风干燥(60℃)8小时，得黄色固体状的4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯9.5g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将步骤1中所得产物4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.5g，31mmol)、还原铁粉(6.9g，124mmol)、氯化铵(11.6g，217mmol)加入乙醇(100ml)/水(25ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应2h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(200ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体状的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯5.1g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.58(1H,s),8.78(1H,s),8.69(1H,br),8.52(1H,d),8.25(1H,m),7.70(1H,s),7.56(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,br),7.04(1H,d),6.93-6.94(2H,d),3.02(4H,m),2.86(4H,m)。
LC-MS(ESI):414.2(M+H) +。
实施例28
1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物28)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000039
Figure PCTCN2019073646-appb-000040
与实施例27的制备方法相同，除了用2-氟-5-硝基甲苯(达瑞)代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.63(s,1H),8.78(s,1H),8.70(br,1H),8.54-8.55(d,1H),8.23-8.26(m,1H),7.68(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.46-7.48(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.17(br,1H),7.05-7.06(d,1H),6.99-7.01(d,1H),2.89-2.92(m,4H),2.76-2.80(m,4H),2.26(s,3H)。
LC-MS(ESI):428.2(M+H) +。
实施例29
4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物29)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000041
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮的制备
将4-氟吲哚(2.7g，0.02mol)溶解于30mlDMF中，并冰水浴降温到0-5℃，在此温度下慢慢滴加三氟乙酸酐(6.3g，0.03mol)，滴毕升温室温反应2小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入水(150ml)中，室温下搅拌20分钟，过滤，固体水洗，鼓风干燥(60℃)4小时，得4g固体状的2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮。
步骤2：4-氟-1H-吲哚-3-羧酸的制备
步骤1中得到的2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(4g，0.017mmol)和 氢氧化钠(6.9g，0.17mmol)于80ml水中，加热到100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，并加入50ml水，乙酸乙酯萃取两次，水相用1mol/L的稀盐酸调pH至5-6之间，过程中析出固体，过滤，固体水洗，鼓风干燥(60℃)8小时，840mg固体状的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸。
步骤3：4-氟-1H-吲哚-3-碳酰氯的制备
与实施例1步骤1的制备方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-羧酸(步骤2中制备)代替实施例1步骤1中的3-吲哚甲酸，得到4-氟-1H-吲哚-3-碳酰氯。
步骤4：4-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
与实施例1步骤2的制备方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-碳酰氯(步骤3中制备)代替实施例1步骤2中的1H-吲哚-3-碳酰氯，得到4-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
步骤5：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺的制备
与实施例1步骤3的制备方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(步骤4中制备)代替实施例1步骤3中的1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺。
步骤6：4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
步骤5得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(120mg，0.4mmol)、4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.4mmol)(实施例27步骤2中制备)和甲磺酸(60mg，0.6mmol)分散于10ml异丙醇中，80℃反应4小时，TLC检测反应基本完成，降温到室温，有固体析出，室温静置1小时，倾去上清液，所得固体溶解于50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到26mg固体状的4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.58(1H,s),8.51(3H,m),7.55(3H,m),7.28(2H,br),7.17(1H,d),7.09(1H,t),6.94(1H,s),6.91(1H,s),3.01(4H,t),2.86(4H,t)。
LC-MS(ESI):432.1(M+H) +。
实施例30
6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物30)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000042
与实施例29的制备方法相同，除了用6-氟吲哚代替实施例29步骤1中的4-氟吲哚，得到6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.54(1H,d),8.22(1H,m),7.70(1H,s),7.54(2H,br),7.24(1H,s),7.17(1H,m),7.01(1H,d),6.96(1H,s),6.94(1H,s),3.04(4H,t),2.88(4H,t)。
LC-MS(ESI):432.1(M+H) +。
实施例31
7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物31)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000043
与实施例29的制备方法相同，除了用7-氟吲哚代替实施例29步骤1中的4-氟吲哚，得到7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.68(1H,s),8.58(2H,m),8.16(1H,d),7.83(1H,s),7.62(2H,d),7.30(1H,m),7.19(2H,m),6.96(1H,t),6.89(1H,br),6.87(1H,br),2.99(4H,br),2.85(4H,br)。
LC-MS(ESI):432.1(M+H) +。
实施例32
5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物32)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000044
与实施例29步骤3到步骤6的制备方法相同，除了用5-溴-1H-吲哚-3-甲酸代替实施例29步骤3中的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸，得到5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.00(4H,t),3.13(4H,t),6.97(2H,d),7.02(1H,d),7.29(1H,br),7.40(1H,d),7.57(2H,d),7.76(1H,br),8.41(1H,d),8.55(1H,d),8.65(1H,br),8.86(1H,s),9.64(1H,s)。
LC-MS(ESI):492.0(M+H) +。
实施例33
5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物33) 的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000045
与实施例29步骤3到步骤6的制备方法相同，除了用5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸代替实施例29步骤3中的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸，得到5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.23(4H,br),3.35(4H,br),3.82(3H,s),6.87(1H,d),7.01(2H,d),7.06(1H,d),7.17(1H,br),7.62(2H,d),7.70-7.78(2H,m),8.51(1H,d),8.62(1H,br),8.85(1H,s),9.63(1H,s)。
LC-MS(ESI):444.2(M+H) +。
实施例34
1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物34)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000046
步骤1：1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺的制备
将2,4,5-三氯嘧啶(1.5g，8.43mmol)、HOBT(152mg，1.12mmol)溶解于15mlDMF中，室温下加入碳酸钾(2.3g，16.8mmol)，并室温搅拌10分钟。加入1H-吲哚-3-羧酸酰胺(900mg，5.62mmol)(实施例1步骤2中制备)，生物80℃搅拌反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，慢慢到处水(60ml)，室温搅拌30分钟，过滤，固体水洗，鼓风干燥(60℃)8小时，得到黄色固体状的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺1.4g，无需纯化，直接用于下一步反 应。
步骤2：1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
步骤1得到的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(100mg，0.36mmol)、4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.36mmol)(实施例27步骤2中制备)和对甲苯磺酸(68mg，0.39mmol)于10ml异戊醇中，120℃反应过夜，TLC检测反应基本完成，降温到室温，依次加入5ml氢氧化钠水溶液(1mol/L)和15ml石油醚，室温搅拌30分钟，有固体析出，过滤，所得固体溶解于少量二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇＝2:1),制备板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇)，得到18mg固体状的1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.98(s,1H),9.22(br,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.68-7.74(m,2H),7.57-7.59(d,2H),7.28(m,2H),6.92-6.94(d,2H),3.29(m,4H),3.18(m,4H)。
LC-MS(ESI):448.1(M+H) +。
实施例35
1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物35)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000047
与实施例34的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶代替实施例34步骤1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.71(s,1H),8.71-8.72(d,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.56-7.58(d,2H),7.30-7.32(m,2H),7.17(br,1H),6.92-6.94(d,2H),3.14(m,4H),3.03(m,4H)。
LC-MS(ESI):432.2(M+H) +。
实施例36
1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物36)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000048
与实施例34的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶代替实施例34 步骤1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.40(s,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.25-8.27(m,1H),8.02-8.04(m,1H),7.77(br,1H),7.57-7.59(d,2H),7.24-7.29(m,2H),7.10(br,1H),6.86-6.88(d,2H),3.02-3.04(m,4H),2.90-2.93(m,4H)。
LC-MS(ESI):444.2(M+H) +。
实施例37
1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物37)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000049
与实施例34的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替实施例34步骤1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.57(s,1H),8.55(d,1H),8.40(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.56-7.58(d,2H),7.23-7.30(m,2H),7.09(br,1H),6.83-685(d,2H),2.98-3.00(m,4H),2.87-2.90(m,4H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI):428.2(M+H) +。
实施例38
1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物38)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000050
与实施例34的制备方法相同，除了用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替实施例34步骤1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.54(s,1H),8.62(br,1H),8.23-8.25(m,1H),7.69(br,1H),7.59-7.61(d,2H),7.26-7.30(m,2H),7.15(br,1H),6.94-6.97(m,2H),3.11(m,4H),2.98(m,4H),2.43(s,3H)。
LC-MS(ESI):428.2(M+H) +。
实施例39
1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物39)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000051
步骤1：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-氟-5-硝基甲苯(1.55g，0.01mmol)、N-Boc-哌嗪(2.23g，0.012mmol)溶解于DMF(20ml)中，室温下加入碳酸钾(2.0g，0.015mmol)并将得到的混合物加热至90℃，反应2h。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得产物中加入还原铁粉(1.84g，0.04mol)、氯化铵(3.75g，0.07mol)、60ml乙醇和20ml水，并将得到的混合物加热至90℃，反应1小时，TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.6g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
步骤1得到的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.345mmol)、1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(100mg，0.345mmol)(实施例35中制备)和对甲苯磺酸(71mg，0.414mmol)于10ml异戊醇中，120℃反应过夜，TLC检测反应基本完成，降温到室温，加入15ml甲基叔丁基醚，室温搅拌30分钟，有固体析出，过滤，所得固体溶解于50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇＝2:1),加入10ml氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)，室温继续搅拌20分钟，二氯甲烷萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物制备板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇)，得到9mg固体状的1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.79(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.56(d,1H),8.25-8.30(m,2H),7.86(br,1H),7.60-7.61(d,1H),7.47-7.50(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.15(br,1H),6.99-7.01(d,1H),3.19(m,4H),3.00(m,4H),2.23(s,3H)。
LC-MS(ESI):446.3(M+H) +。
实施例40
1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物40)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000052
与实施例39的制备方法相同，除了用1-氟-5-硝基苯甲醚代替实施例39步骤1中的1-氟-5-硝基甲苯，得到1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.57(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.43-7.44(d,1H),7.30-7.32(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.17(br,1H),6.85-6.87(d,1H),3.70(s,3H),3.05(m,4H),3.01(m,4H)。
LC-MS(ESI):462.2(M+H) +。
实施例41
1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物41)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000053
与实施例39的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例39步骤1中的1-氟-5-硝基甲苯，得到1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.00(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.25-8.31(m,2H),7.86(br,1H),7.71-7.76(dd,1H),7.39-7.72(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.16(br,1H),7.03-7.07(t,1H),3.13(m,8H)。
LC-MS(ESI):450.2(M+H) +。
实施例42
1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合 物42)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000054
与实施例39的制备方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例34步骤1中制备)代替实施例39步骤2中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.00(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.80(m,2H),7.60(s,1H),7.46(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.13(br,1H),6.95-6.97(d,1H),3.20(m,4H),2.98(m,4H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI):462.1(M+H) +。
实施例43
1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物43)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000055
与实施例40的制备方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例34步骤1中制备)代替实施例40中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.26-8.29(m,1H),7.74-7.76(m,2H),7.51(br,1H),7.26-7.31(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.13(br,1H),6.85-6.87(d,1H),3.62(s,3H),3.18(m,4H),3.12(m,4H)。
LC-MS(ESI):478.1(M+H) +。
实施例44
1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物44)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000056
Figure PCTCN2019073646-appb-000057
与实施例41的制备方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例34步骤1中制备)代替实施例41中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.26(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.77-7.80(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.13(br,1H),7.01-7.05(t,1H),3.23(m,4H),3.16(m,4H)。
LC-MS(ESI):466.1(M+H) +。
实施例45
1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物45)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000058
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.58(1H,s),8.77(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.26(1H,t),7.69(1H,s),7.58(2H,d),7.29(2H,t),7.18(1H,br),7.04(1H,d),6.96(2H,d),3.11(4H,t),2.47(4H,d),2.24(3H,s)。
LC-MS(ESI):428.1(M+H) +。
实施例46
1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物46)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000059
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用3,4-二氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.85(1H,s),8.78(1H,s),8.73(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,dd),7.77(2H,m),7.42(1H,dd),7.33(2H,m),7.19(1H,s),7.12(1H,d), 7.03(1H,t),2.99(4H,s),2.25(3H,s)。
LC-MS(ESI):446.2(M+H) +。
实施例47
1-2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物47)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000060
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用3,4,5-三氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.04(1H,s),8.78(1H,s),8.71-8.73(1H,d),8.63-8.64(1H,d),8.25-8.27(1H,d),7.68(1H,br),7.51-7.54(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.17-7.20(2H,m),3.06(4H,m),2.42(4H,m),2.22(3H,s)。
LC-MS(ESI):464.2(M+H) +。
实施例48
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物48)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000061
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用1-氟-5-硝基苯甲醚代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.75(1H,s),8.62(1H,s),8.45(1H,d),8.38(1H,s),8.22(1H,d),7.67(1H,s),7.65(1H,s),7.40(1H,d),7.24(1H,d),7.14(2H,s),6.96(1H,d),6.70(1H,s),6.56(1H,d),3.77(3H,s),3.21(4H,t),2.52(4H,t),2.28(3H,s)。
LC-MS(ESI):458.3(M+H) +。
实施例49
1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物49)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000062
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用3-氰基-4-氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.98(1H,s),8.80(1H,s),8.71(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,d),8.21(1H,s),7.88(1H,s),7.70(1H,d),7.33(2H,m),7.23(2H,d),7.16(1H,d),3.12(4H,t),2.54(4H,t),2.27(3H,s)。
LC-MS(ESI):453.2(M+H) +。
实施例50
1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物50)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000063
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用2-氟-5-硝基甲苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.66(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.59(1H,d),7.48(1H,d),7.30(2H,dd),7.21(1H,s),7.06(2H,dd),2.84(4H,t),2.51(4H,t),2.25(6H,d)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例51
1-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物51)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000064
与实施例27的制备方法相同，除了用N-异丙基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪；用2-氟-5-硝基甲苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到 1-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.67(1H,s),8.83(1H,s),8.75(1H,s),8.60(1H,d),8.31(1H,dd),7.73(1H,s),7.62(1H,d),7.53(1H,d),7.34(2H,dd),7.22(1H,s),7.11(1H,d),7.08(1H,d),2.88(4H,br),2.76(1H,br),2.67(4H,br),2.31(3H,s),1.08(6H,d)。
LC-MS(ESI):470.3(M+H) +。
实施例52
1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物52)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000065
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例45中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.77(s,1H),8.72-8.73(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.23(br,1H),7.90(br,1H),7.60-7.62(d,2H),7.30-7.33(m,2H),7.18(br,1H),6.97-6.99(d,2H),3.12(m,8H),2.79(s,3H)。
LC-MS(ESI):446.2(M+H) +。
实施例53
1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物53)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000066
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例45中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.01(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78(br,1H),7.73-7.75(m,1H),7.58-7.60(d,2H),7.28-7.32(m,2H),7.15(br,1H),6.93-6.95(d,2H),3.22(m,8H),2.77(s,3H)。
LC-MS(ESI):462.2(M+H) +。
实施例54
1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物54)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000067
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例46中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.94(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.55(d,1H),8.26-8.31(m,2H),7.85(br,1H),7.67-7.70(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.16(br,1H),6.97-7.01(t,1H),2.98(m,4H),2.52(m,4H),2.26(s,3H)。
LC-MS(ESI):464.2(M+H) +。
实施例55
1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物55)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000068
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例50中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.77(d,1H),8.58(s,1H),8.29-8.31(m,2H),7.91(br,1H),7.63(s,1H),7.48-7.49(d,1H),7.31-7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.00-7.02(d,1H),3.11-3.17(m,8H),2.80(s,3H),2.24(s,3H)。
LC-MS(ESI):460.2(M+H) +。
实施例56
1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物56)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000069
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例50中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.01(s,1H),8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.59(s,1H),7.44-7.46(d,1H),7.27-7.32(m,2H),7.13(m,1H),6.95-6.97(d,1H),3.00-3.06(m,8H),2.64(s,3H),2.18(s,3H)。
LC-MS(ESI):476.1(M+H) +。
实施例57
1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物57)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000070
与实施例39的制备方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替实施例39步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.77(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.60(s,1H),8.33-8.35(m,2H),7.90(br,1H),7.61(s,1H),7.49-7.51(d,1H),7.35-7.37(m,2H),7.20(br,1H),7.03-7.05(d,1H),2.89(m,4H),2.45-2.80(m,6H),2.27(s,3H),1.11-1.12(m,3H)。
LC-MS(ESI):474.2(M+H) +。
实施例58
1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物58)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000071
与实施例34的制备方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替实施例34步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.00(s,1H),8.77(d,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.10(br,1H),6.95-6.97(d,1H),2.57-3.01(m,10H),1.12(m,3H)。
LC-MS(ESI):490.1(M+H) +。
实施例59
1-{5-氟-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物59)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000072
与实施例39的制备方法相同，除了用N-异丙基哌嗪代替实施例39步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氟-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.72(s,1H),8.72-8.73(d,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,2H),7.85(br,1H),7.56(s,1H),7.43-7.45(d,1H),7.30-7.32(m,2H),7.15(br,1H),6.97-6.99(d,1H),2.60-2.90(m,9H),1.05-1.06(d,6H)。
LC-MS(ESI):488.2(M+H) +。
实施例60
1-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物60)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000073
与实施例34的制备方法相同，除了用N-异丙基哌嗪代替实施例34步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.00(s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.13(br,1H),6.95-6.97(d,1H),2.65-3.11(m,9H),1.12-1.13(d,6H)。
LC-MS(ESI):504.1(M+H) +。
实施例61
1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物61)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000074
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例54中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.25(s,1H),8.83(d,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.15(br,1H),7.00-7.05(m,1H),3.07-3.17(m,8H),2.64(s,3H)。
LC-MS(ESI):480.1(M+H) +。
实施例62
1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物62)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000075
与实施例27的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.85(1H,s),8.79(1H,s),8.73(1H,s),8.60(1H,d),8.28(1H,d),7.72(2H,m),7.42(1H,d),7.32(2H,d),7.20(1H,s),7.12(1H,d),7.02(1H,t),2.98(4H,s),2.82(2H,d),2.63(4H,s),2.19-2.15(4H,m),1.86(2H,t),1.76(2H,d),1.45(2H,t)。
LC-MS(ESI):529.2(M+H) +。
实施例63
1-(2-{-4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物63)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000076
与实施例27的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{-4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.52-2.58(6H,m),3.12(4H,br),3.25(3H,s),3.47(2H,t),6.63(1H,d),7.10(1H,d),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.39(1H,s),7.69(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.79(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI):472.2(M+H) +。
实施例64
1-{2-[4-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物64)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000077
将1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物28)(100mg，0.234mmol)、N,N-二异丙基乙胺(90.5mg，0.702mol)溶解于DMF(10ml)中，室温下加入碳酸钾(32.3mg，0.234mmol)，冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(25.4mg，0.281mmol)；滴毕，移走冰浴缓慢升至室温反应1小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体状的1-{2-[4-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺33mg。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),8.78(s,1H),8.70(br,1H),8.55-8.57(d,1H),8.24-8.26(m,1H),7.70(br,1H),7.61-7.62(d,1H),7.48-7.50(d,1H), 7.29-7.31(m,2H),7.21(br,1H),7.06-7.07(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.83-6.90(m,1H),6.13-6.18(m,1H),5.70-5.74(m,1H),3.71(m,4H),2.82(m,4H),2.30(s,3H)。
LC-MS(ESI):482.2(M+H) +。
实施例65
1-{2-[3-甲基-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物65)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000078
与实施例64的制备方法相同，除了用丙酰氯代替实施例64中的丙烯酰氯，得到1-{2-[3-甲基-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),8.79(s,1H),8.71(br,1H),8.55-8.57(d,1H),8.24-8.26(m,1H),7.70(br,1H),7.61-7.62(d,1H),7.48-7.50(d,1H),7.29-7.31(m,2H),7.21(br,1H),7.06-7.07(d,1H),7.01-7.03(d,1H),3.58-3.61(m,4H),2.77-2.83(m,4H),2.34-2.40(q,2H),(m,1H),2.29(s,3H),1.00-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI):484.2(M+H) +。
实施例66
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物66)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000079
与实施例27的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N-乙酰基哌嗪代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.90(1H,s),8.80(1H,s),8.74(1H,s),8.62(1H,d),8.28(1H,d),7.81(1H,d),7.71(1H,s),7.45(1H,d),7.33(2H,d),7.22(1H,s),7.14(1H,d),7.05(1H,t),3.61(4H,t),2.99(4H,d),2.06(3H,s)。
LC-MS(ESI):474.1(M+H) +。
实施例67
1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物67)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000080
与实施例27的制备方法相同，除了用4-甲氧基哌啶代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.57(1H,s),8.77(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.25(1H,t),7.68(1H,s),7.56(2H,d),7.28(2H,br),7.19+(1H,br),7.03(1H,d),6.97(2H,d),3.46(2H,br),3.28(3H,s),2.85(2H,br),1.96(3H,m),1.56(2H,br)。
LC-MS(ESI):443.2(M+H) +。
实施例68
1-{2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物68)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000081
与实施例27的制备方法相同，除了用2-氟-5硝基甲苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用4-二甲氨基哌啶代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.61(1H,s),8.77(1H,s),8.70(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.66(1H,s),7.57(1H,d),7.47(1H,d),7.29(2H,dd),7.16(1H,s),7.06(1H,d),7.02(1H,d),3.18(1H,d),3.10(2H,br),2.60(2H,t),2.29(6H,s),2.25(3H,s),1.89(2H,br),1.56(2H,br)。
LC-MS(ESI):470.2(M+H) +。
实施例69
1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物69)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000082
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基高哌嗪代替实施例27步骤1中 的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.96-2.04(2H,m),2.46(3H,s),2.73(2H,br),2.86(2H,br),3.59(2H,br),3.46(2H,br),6.74(2H,d),6.99(1H,d),7.13-7.31(3H,m),7.48(2H,d),7.69(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.50(1H,d),8.68(1H,br),8.78(1H,s),9.44(1H,s)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例70
1-[2-(4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物70)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000083
与实施例27的制备方法相同，除了用吗啉代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.08(4H,t),3.76(4H,t),6.96(2H,d),7.05(1H,d),7.18(1H,br),7.28-7.30(2H,m),7.59(2H,d),7.72(1H,br),8.24-8.26(1H,m),8.53(1H,d),8.71(1H,br),8.80(1H,s),9.61(1H,s)。
LC-MS(ESI):415.1(M+H) +。
实施例71
1-[2-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物71)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000084
与实施例27的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用吗啉代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.87(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,dd),7.79(1H,d),7.69(1H,s),7.44(1H,dd),7.33(2H,m),7.19(1H,s),7.13(1H,d),7.04(1H,t),3.76(4H,t),2.98(4H,t)。
LC-MS(ESI):433.1(M+H) +。
实施例72
1-(2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺 (化合物72)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000085
与实施例27的制备方法相同，除了用N-甲基-2-吗啉乙胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.45(1H,s),8.76(1H,s),8.69(1H,s),8.50(1H,d),8.25(1H,dd),7.68(1H,s),7.48(2H,d),7.30(2H,m),7.18(1H,s),6.99(1H,d),6.74(2H,d),3.57(4H,t),3.46(2H,t),2.91(3H,s),2.45(6H,m)。
LC-MS(ESI):472.2(M+H) +。
实施例73
1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物73)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000086
步骤1：2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙醇的制备
将4-氟硝基苯(22.1g，0.157mol)和N-甲基-2-羟基乙胺(15.3g，0.204mol)溶解于NMP(150ml)中，室温下加入碳酸钾(43.3g，0.314mol)，加热到100℃反应8小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，缓慢倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取(150ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得25.2g黄色固体状的2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙醇。
步骤2：甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酯的制备
将步骤1中所得产物2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙醇(25.2g，0.128mol)溶解于160ml吡啶中，冰水浴降温，慢慢滴加对甲苯磺酰氯(36.6g，0.192mol)，滴毕升温室温反应12小时。TLC检测反应完全，将反应液慢慢倒入1500ml水中，有固体析出，室温搅拌30分钟，过滤，固体水洗，鼓风干燥(60℃)12小时，得35.5g黄色固体状的甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酯。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺的制备
将步骤2中所得产物甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酯(518mg，1.48mmol)和N-甲基哌嗪(1.5g，14.8mmol)溶解于DMF(8ml)中，室温下加入碳酸钾(210mg，1.52mmol)，将混合物加热至100℃反应12小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，慢慢倒入30ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得370mg固体状的甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺的制备
将步骤3中所得产物甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺(370mg，1.33mmol)、还原铁粉(300mg，5.36mmol)、氯化铵(500mg，9.35mmol)加入乙醇(50ml)/水(12.5ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得280mg固体状的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4中的制备方法相同，除了用N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺(步骤3中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.21(3H,s),2.33-2.54(10H,m),2.95(3H,s),3.48(2H,t),6.76(2H,d),7.03(1H,d),7.21-7.34(3H,m),7.52(2H,d),7.73(1H,s),8.28-8.30(1H,m),8.54(1H,d),8.71(1H,br),8.81(1H,s),9.49(1H,s)。
LC-MS(ESI):485.2(M+H) +。
实施例74
1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-氨基}-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物74)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000087
与实施例73的制备方法相同，除了用N-乙酰基哌嗪代替实施例73步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-氨基}-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.99(3H,s),2.38-2.51(6H,m),2.91(3H,s),3.39-3.48(6H,m),6.71-6.74(2H,d),6.77-6.98(1H,d),7.15(1H,br),7.25-7.29(2H,m),7.46-748(2H,d),7.66(1H,br),8.22-8.25(1H,m),8.48-8.49(1H,d),8.67(1H,br),8.75(1H,s),9.43(1H,s)。
LC-MS(ESI):513.3(M+H) +。
实施例75
1-[2-(4-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物75)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000088
与实施例27的制备方法相同，除了用二甲胺盐酸盐代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(4-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.89(6H,s),6.77(2H,d),7.01(1H,d),7.18(1H,br),7.26-7.31(2H,m),7.51(2H,d),7.71(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.50(1H,d),8.68(1H,br),8.79(1H,s),9.48(1H,s)。
LC-MS(ESI):373.1(M+H) +。
实施例76
1-(2-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物76)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000089
与实施例27的制备方法相同，除了用N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.44(1H,s),8.76(1H,s),8.66(1H,s),8.49(1H,d),8.24(1H,dd),7.67(1H,s),7.48(2H,d),7.27(2H,m),7.17(1H,s),6.99(1H,d),6.74(2H,d),3.33(2H,t),2.88(3H,s),2.29(2H,t),2.18(6H,s),1.66(2H,m)。
LC-MS(ESI):444.2(M+H) +。
实施例77
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物77)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000090
与实施例27的制备方法相同，除了用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.44(1H,s),8.76(1H,s),8.66(1H,s),8.50(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.49(2H,d),7.30(3H,m),6.99(1H,d),6.73(2H,d),3.44(2H,t),2.91(3H,s),2.44(2H,t),2.22(6H,s)。
LC-MS(ESI):430.2(M+H) +。
实施例78
1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物78)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000091
与实施例27的制备方法相同，除了用2-溴-4-氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.11(1H,s),8.75(1H,s),8.45(1H,d),8.20(1H,d),7.64(1H,s),7.29(1H,d),7.21(2H,m),7.03(1H,s),6.97(2H,m),6.80(1H,dd),3.48(2H,t),2.97(3H,s),2.43(2H,t),2.21(6H,s)。
LC-MS(ESI):508.0(M+H) +。
实施例79
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺(化合物79)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000092
与实施例27的制备方法相同，除了用2-氟-5-硝基甲苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.71(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.57(1H,d),7.48(1H,d),7.30(2H,m)7.20(1H,s),7.07(2H,t),2.95(2H,t),2.64(3H,s),2.40(2H,t),2.26(3H,s),2.16(6H,s)。
LC-MS(ESI):444.2(M+H) +。
实施例80
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物80)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000093
与实施例27的制备方法相同，除了用2-氟-5-硝基苯甲醚代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.65(1H,s),8.81(1H,s),8.70(1H,s),8.55(1H,d),8.26(1H,dd),7.71(1H,s),7.39(1H,d),7.30-7.20(4H,m),7.08(1H,d),6.88(1H,d),3.75(3H,s),3.08(2H,t),2.71(3H,s),2.39(2H,t),2.15(6H,s)。
LC-MS(ESI):460.2(M+H) +。
实施例81
1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-异丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物81)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000094
Figure PCTCN2019073646-appb-000095
步骤1：2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-硝基-苯酚的制备
将2-氟-5-硝基苯酚(3.2g，0.02mol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(6.2g，0.06mol)溶解于DMF(25ml)中，室温下加入碳酸钾(8.3g，0.06mol)，加热到90℃反应8小时。TLC检测反应基本完全，将反应液冷却至室温，缓慢倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-硝基-苯酚粗品2.2g。
步骤2：N-(2-异丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺的制备
将步骤2中所得产物2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-硝基-苯酚(1g，4mmol)和溴代异丙烷(740mg，6mmol)溶解于DMF(10ml)中，室温下加入碳酸钾(1.6g，12mmol)和催化量碘化钾，将混合物加热至100℃反应62小时。TLC检测反应基本完全，将反应液冷却至室温，慢慢倒入50ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1.2g油状的N-(2-异丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺的制备
将步骤2中所得产物N-(2-异丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(1.2g，4.1mmol)、还原铁粉(918mg，16.4mmol)、氯化铵(1.5g，28.7mmol)加入乙醇(50ml)/水(12.5ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得600mg油状的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-异丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4的制备方法相同，除了用N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺(步骤3中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-(2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-异丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.60(1H,s),8.78(1H,s),8.69(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.69(1H,s),7.36(1H,d),7.30(2H,br),7.22(2H,m),7.06(1H,d),6.88(1H,d),3.18(1H,d),3.09(2H,t),2.72(3H,s),2.40(2H,t),2.14(6H,s)。
LC-MS(ESI):488.2(M+H) +。
实施例82
1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物82)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000096
与实施例27的制备方法相同，除了用3-氯-4-氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.85(1H,s),8.80(1H,s),8.73(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,dd),7.96(1H,s),7.70(1H,s),7.60(1H,dd),7.32(2H,m),7.22(2H,d),7.13(1H,d),3.07(2H,t),2.73(3H,s),2.45(2H,t),2.17(6H,s)。
LC-MS(ESI):464.2(M+H) +。
实施例83
1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物83)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000097
与实施例27的制备方法相同，除了用3-氯-4-氟硝基苯代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺代替实施例27步骤1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.84(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,dd),7.95(1H,s),7.68(1H,d),7.59(1H,dd),7.32(2H,m),7.21(2H,d),7.13(1H,d),2.97(2H,t),2.68(3H,s),2.27(2H,t),2.12(6H,s),1.62(2H,m)。
LC-MS(ESI):478.2(M+H) +。
实施例84
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物84)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000098
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(实施例77中合成)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.56(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.54(d,1H),8.27-8.30(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.46-7.48(d,2H),7.26-7.32(m,2H),7.17(br,1H),6.70-6.73(d,2H),3.44-3.47(t,2H),2.88(s,3H),2.60(t,2H),2.36(s,6H)。
LC-MS(ESI):448.2(M+H) +。
实施例85
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物85)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000099
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(实施例77中合成)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.45-7.47(d,2H),7.25-7.29(m,2H),7.13(br,1H),6.64-6.66(d,2H),3.38-3.42(t,2H),2.85(s,3H),2.43-2.46(t,2H),2.24(s,6H)
LC-MS(ESI):464.2(M+H) +。
实施例86
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物86)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000100
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用N 1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N 1-甲基-苯-1,4-二胺(实施例80中合成)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.76(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.56(s,1H),8.28-8.30(m,1H),8.22(br,1H),7.82(br,1H),7.41(s,1H),7.29-7.31(m,2H),7.14-7.23(m,2H),6.88-6.90(d,1H),3.70(s,3H),3.08-3.11(t,2H),2.68(m,5H),2.41(s,6H)。
LC-MS(ESI):478.2(M+H) +。
实施例87
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物87)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000101
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用N 1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N 1-甲基-苯-1,4-二胺(实施例80中合成)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯基氨基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.74-7.76(m,2H),7.50(br,1H),7.26-7.30(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.13(br,1H),6.91-6.94(d,1H),3.63(s,3H),3.12-3.14(m,2H),3.06-3.08(m,2H),2.71(s,6H),2.66(s,3H)。
LC-MS(ESI):494.2(M+H) +。
实施例88
1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物88)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000102
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用N 1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲基-N 1-甲基-苯-1,4-二胺(实施例79中合成)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.75(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.56(d,1H),8.26-8.31(m,2H),7.88(br,1H),7.56(d,1H),7.44-7.46(dd,1H),7.30-7.34(m,2H),7.17(br,1H),7.05-7.07(d,1H),2.98-3.01(t,2H),2.60(m,5H),2.32(s,6H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI):462.2(M+H) +。
实施例89
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物89)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000103
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用N 1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲基-N 1-甲基-苯-1,4-二胺(实施例79中合成)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.02(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.14(br,1H),7.04-7.06(d,1H),3.07-3.12(t,2H),2.86-2.89(t,2H),2.57(s,3H),2.52(s,6H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI):478.1(M+H) +。
实施例90
1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物90)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000104
与实施例73的制备方法相同，除了用四氢吡咯代替实施例73步骤3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.95(4H,br),2.93(3H,s),3.03-3.11(4H,m),3.54(2H,br),3.72(2H,t),6.88(2H,d),7.06(1H,d),7.17(1H,br),7.25-7.31(2H,m),7.56(2H,d),7.76(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.51(1H,d),8.70(1H,br),8.87(1H,s),9.53(1H,s),10.26(1H,br),11.10(1H,s)。
LC-MS(ESI):456.2(M+H) +。
实施例91
1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物91)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000105
与实施例73的制备方法相同，除了用2-氟-5-硝基苯甲醚代替实施例73步骤1中的4-氟硝基苯；用四氢吡咯代替实施例73步骤3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.70(1H,s),8.57(1H,d),8.26(1H,dd),7.69(1H,s),7.38(1H,s),7.30-7.19(4H,br),7.08(1H,d),6.89(1H,d),3.75(3H,s),3.12(2H,t),2.72(3H,s),2.56(2H,t),2.43(4H,br),1.66(4H,br)。
LC-MS(ESI):486.2(M+H) +。
实施例92
1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物92)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000106
与实施例73的制备方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替实施例73步骤1中的4-氟硝基苯；用四氢吡咯代替实施例73步骤3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.77(s,1H),8.77(d,1H),8.71(br,1H),8.57-8.58(d,1H),8.25-8.26(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.36-7.38(d,1H),7.30(m,2H),7.17(br,1H),7.08-7.10(m,1H),6.96-7.01(t,1H),3.19(m,2H),2.79(s,3H),2.59(m,2H),2.45(m,4H),1.66(m,4H)。
LC-MS(ESI):474.2(M+H) +。
实施例93
1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物93)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000107
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例90中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.62(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.59(d,1H),8.33-8.35(m,1H),8.28(br,1H),7.91(br,1H),7.54-7.56(d,2H),7.34-7.38(m,2H),7.20(br,1H),6.81-6.83(d,2H),3.60-3.63(t,2H),3.03(m,4H),2.95(s,3H),2.50(m,2H),1.88(m,4H)。
LC-MS(ESI):474.2(M+H) +。
实施例94
1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物94)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000108
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例90中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.84(s,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.72-.74(m,2H),7.48-7.50(d,2H),7.26-7.32(m,2H),7.13(br,1H),6.71-6.74(m,2H),3.54(m,2H),2.95(m,4H),2.87(s,3H),2.51(m,2H),1.81(m,4H)。
LC-MS(ESI):490.1(M+H) +。
实施例95
1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物95)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000109
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用2-氟-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例92中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.93(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.64-7.68(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.19(br,1H),6.98-7.02(t,1H),3.19-3.32(t,2H),2.76(s,3H),2.67(m,6H),1.72(m,4H)。
LC-MS(ESI):492.2(M+H) +。
实施例96
1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物96)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000110
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用2-甲基-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(参照实施例73制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.56(d,1H),8.29-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.60(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.19(br,1H),7.08-7.11(d,1H),3.15-3.42(m,8H),2.60(s,3H),2.25(s,3H),1.90(m,4H)。
LC-MS(ESI):488.2(M+H) +。
实施例97
1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物97)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000111
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用2-甲基-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(参照实施例73制备))代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.04(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(d,1H),7.78-7.81(m,2H),7.58(s,1H),7.45-7.47(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.15(br,1H),7.05-7.07(d,1H),3.32(m,2H),3.18-3.26(m,6H),2.57(s,3H),2.20(s,3H),1.90(m,4H)。
LC-MS(ESI):504.2(M+H) +。
实施例98
1-(5-氟-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物98)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000112
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用2-甲氧基-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例91中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氟-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.57(d,1H),8.28-8.30(m,1H),8.22(br,1H),7.88(br,1H),7.74-7.75(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.18(br,1H),6.93-6.95(d,1H),3.71(s,3H),3.17-3.19(m,2H),3.01(m,6H),2.69(s,3H),1.87(m,4H)。
LC-MS(ESI):504.2(M+H) +。
实施例99
1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物99)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000113
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用2-甲氧基-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例91中制备))代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.08(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.73-7.76(m,2H),7.51(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.15-7.20(m,2H),6.93-6.95(d,1H),3.64(s,3H),3.31(m,2H),3.18-3.26(m,6H),2.66(s,3H),1.92(m,4H)。
LC-MS(ESI):520.2(M+H) +。
实施例100
1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物100)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000114
与实施例37的制备方法相同，除了用2-甲氧基-N 1-甲基-N 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(实施例91中制备)代替实施例37中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.70(s,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.29-8.30(m,1H),7.74(br,1H),7.67-7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.25-7.27(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.10(br,1H),6.88-6.86(d,1H),3.61(s,3H),3.13(m,2H),3.01(m,6H),2.65(s,3H),2.20(s,3H),1.83(m,4H)。
LC-MS(ESI):500.2(M+H) +。
实施例101
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物101)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000115
步骤1：1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺的制备
将甲胺盐酸盐(1.34g，0.02mol)和三乙胺(3g，0.03mol)溶解于30ml二氯甲烷中，冰水浴降温，慢慢滴加1H-吲哚-3-碳酰氯(1.79g，0.01mol，溶解于20ml二氯甲烷中)(实施例1步骤1中制备)，滴毕升温室温反应2小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得2.1g黄色固体状的1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
步骤2：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺的制备
与实施例1步骤3的制备方法相同，除了用1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(步骤1中制备))代替实施例1步骤3中的1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺。
步骤3：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺的制备
步骤2得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺(100mg，0.35mmol)、4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.35mmol)和甲磺酸(100mg，1.05mmol)分散于10ml异丙醇中，回流反应12小时，TLC检测反应基本完成，降温,加入10ml甲基叔丁基醚室温搅拌10分钟，过滤，少量甲基叔丁基醚洗涤固体。所得固体溶解于50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇＝5:1),加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到35mg固体状的1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.57(s,1H),8.72(s,1H),8.68(br,1H),8.51-8.52(d,1H),8.21-8.23(m,2H),7.56-7.58(d,2H),7.28-7.31(m,2H),7.03-7.05(d,1H),6.93-6.96(d,2H),3.06-3.08(m,4H),2.89-2.94(m,4H),2.82-2.83(d,3H)。
LC-MS(ESI):428.2(M+H) +。
实施例102
1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物102)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000116
与实施例101的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参照实施例27制备)代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.18(s,1H),9.67(s,1H),8.45-8.46(d,1H),8.15-8.18(m,2H),7.35-7.37(d,1H),7.21-7.25(m,1H),6.93-7.09(m,4H),3.31-3.37(m,4H),2.88-2.91(m,4H),2.81-2.82(d,3H)。
LC-MS(ESI):462.1(M+H) +。
实施例103
1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物103)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000117
与实施例101的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参照实施例27制备)代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.86(s,1H),8.71-8.73(m,2H),8.59-8.60(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.98(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.12-7.16(m,2H),2.89(m,8H),2.82-2.84(d,3H)。
LC-MS(ESI):462.2(M+H) +。
实施例104
1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺(化合物104)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000118
与实施例101的制备方法相同，除了用4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺(达瑞)代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.79(s,1H),8.79(s,1H),8.72(br,1H),8.56-8.57(d,1H),8.23-8.29(m,2H),7.68-7.70(d,2H),7.29-7.32(m,2H),7.22-7.24(d,2H),7.13-7.14(d,1H),2.62-2.85(m,11H),1.93(m,4H)。
LC-MS(ESI):441.3(M+H) +。
实施例105
1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物105)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000119
与实施例101的制备方法相同，除了用1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌啶(达瑞)代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.76(s,1H),8.72(br,1H),8.56-8.57(d,1H),8.22-8.26(m,2H),7.68-7.70(d,2H),7.29-7.33(m,2H),7.19-7.22(d,2H),7.11-7.12(d,1H),2.65-2.83(m,8H),1.63-1.84(m,5H)。
LC-MS(ESI):427.2(M+H) +。
实施例106
1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物106)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000120
Figure PCTCN2019073646-appb-000121
步骤1：1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪的制备
氮气氛下，将间溴硝基苯(3g，15mmol)、N-甲基哌嗪(1.8g，18mmol)、Xphos(1.25g)、Pd2(dba)3(1.37g)、叔丁醇钠(2.88g,30mmol)溶解于30ml甲苯中，并于90℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入100ml二氯甲烷，室温搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)纯化，得1.45g产物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪。
步骤2：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺的制备
将步骤1中所得产物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(1.45g，6.56mmol)、还原铁粉(1.47g，26.2mmol)、氯化铵(2.452g，46mmol)加入乙醇(100ml)/水(30ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应2h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(200ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺1.0g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺的制备
与实施例101的制备方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),8.68-8.71(m,2H),8.57-8.59(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.42(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.10-7.12(d,1H),6.64-6.66(m,1H),3.16(m,4H),2.82-2.83(d,3H),2.59(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例107
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物107)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000122
Figure PCTCN2019073646-appb-000123
与实施例106的制备方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替实施例106步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),8.68-8.71(m,2H),8.58-8.60(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.41(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.10-7.12(d,1H),6.62-6.64(m,1H),3.06-3.08(m,4H),2.82-2.87(m,7H)。
LC-MS(ESI):428.2(M+H) +。
实施例108
1-[2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(化合物108)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000124
与实施例101的制备方法相同，除了用4-氨基苯磺酰胺(达瑞)代替实施例101步骤3中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-[2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.30(s,1H),8.80(s,1H),8.73-8.75(d,1H),8.65-8.67(d,1H),8.24-8.28(m,2H),797-7.99(d,2H),7.79-7.81(d,2H),7.31-7.38(m,2H),7.27-7.28(d,1H),2.83(s,3H)。
LC-MS(ESI):423.1(M+H) +。
实施例109
1-[2-(3-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物109)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000125
步骤1：二甲基-(3-硝基-苯基)-胺的制备
氮气氛下，将间溴硝基苯(2g，10mmol)、二甲胺盐酸盐(1.0g，12mmol)、Xphos(476mg)、Pd 2(dba) 3(457g)、叔丁醇钠(2.88g,30mmol)溶解于25ml甲苯中，并于90℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入100ml二氯甲烷，室温搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)纯化，得1.5g产物二甲基-(3-硝基-苯基)-胺。
步骤2：二甲基-(3-硝基-苯基)-胺的制备
将步骤1中所得产物二甲基-(3-硝基-苯基)-胺(1.5g，9mmol)、还原铁粉(2.02g，36mmol)、氯化铵(3.37g，63mmol)加入乙醇(60ml)/水(20ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应2h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得二甲基-(3-硝基-苯基)-胺1.1g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-[2-(3-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤4的制备方法相同，除了用二甲基-(3-硝基-苯基)-胺(步骤2中制备)代替实施例1步骤4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-二甲氨基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.89(6H,s),6.43-6.46(1H,m),7.09(1H,d),7.11-7.22(4H,m),7.29-7.32(2H,m),7.68(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.58(1H,d),8.72-8.78(1H,br),8.79(1H,s),9.65(1H,s)。
LC-MS(ESI):373.1(M+H) +。
实施例110
1-(2-{3-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物110)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000126
与实施例109的制备方法相同，除了用N,N,N’-三甲基乙二胺代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-(2-{3-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.17(6H,s),2.40(2H,t),2.89(3H,s),3.42(2H,t),6.38-6.41(1H,m),7.07-7.24(5H,m),7.29-7.32(2H,m),7.68(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.56(1H,d),8.72-8.78(2H,m),9.64(1H,s)。
LC-MS(ESI):430.2(M+H) +。
实施例111
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物111)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000127
与实施例109的制备方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.81(4H,br),3.03(4H,br),6.61-6.63(1H,m),7.10-7.34(6H,m),7.39(1H,s),7.53(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.82(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI):414.1(M+H) +。
实施例112
1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物112)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000128
与实施例109的制备方法相同，除了用N-甲基高哌嗪代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.62(1H,s),8.80(1H,s),8.73(1H,s),8.58(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.31(2H,d),7.09-7.18(5H,m),6.42(1H,d),3.54(2H,s),3.42(4H,t),2.75(2H,s),2.62(2H,s),2.37(3H,s)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例113
1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物113)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000129
与实施例109的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3- 甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(1H,s),8.81(1H,s),8.72(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,t),7.70(1H,s),7.41(1H,s),7.31(2H,t),7.27(1H,br),7.18(2H,br),7.12(1H,d),6.66(1H,d),3.16(4H,br),2.54(4H,br),2.29(3H,s)。
LC-MS(ESI):428.3(M+H) +。
实施例114
1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物114)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000130
与实施例109的制备方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐；用3-氟-5-溴硝基苯代替实施例109步骤1中的间溴硝基苯，得到1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.84(s,1H),8.81(s,1H),8.73-8.84(d,1H),8.62-8.63(d,1H),8.26-8.28(m,1H),7.70(br,1H),7.15-7.35(m,6H),7.41-7.44(d,1H),3.14(m,4H),2.42(m,4H),2.21(s,3H)。
LC-MS(ESI):446.2(M+H) +。
实施例115
1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物115)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000131
步骤1：1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪的制备
氮气氛下，将间溴硝基苯(3g，15mmol)、N-甲基哌嗪(1.8g，18mmol)、 Xphos(625mg,1.5mmol)、Pd 2(dba) 3(686mg，0.75mmol)、叔丁醇钠(2.88g,30mmol)溶解于50ml甲苯中，并于90℃反应8小时。将反应液冷却至室温，加入100ml二氯甲烷，室温搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)纯化，得产物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪2.8g。
步骤2：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺的制备
将步骤1中所得产物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(2.8g，12.6mmol)、还原铁粉(2.8g，50.46mmol)、氯化铵(4.7g，88.2mmol)加入乙醇(60ml)/水(20ml)中，并将得到的混合物加热至90℃，反应2h。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺2.0g。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
与实施例39步骤2的制备方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2中制备)代替实施例39步骤2中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.87(s,1H),8.83-8.784(d,1H),8.62(d,1H),8.34-8.37(m,1H),8.27(br,1H),7.92(br,1H),7.48(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.17-7.25(m,3H),6.66-6.68(d,1H),3.20(m,4H),2.68(m,4H),2.41(s,3H)。
LC-MS(ESI):446.2(M+H) +。
实施例116
1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物116)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000132
与实施例115的制备方法相同，除了用3-溴-4-氟硝基苯代替实施例115步骤1中的间溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.89(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.28-8.31(m,2H),8.19(br,1H),7.86(br,1H),7.46-7.48(m,1H),7.31-7.35(m,3H),7.19(br,1H),7.05-7.10(m,1H),3.01(m,4H),2.61(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI):464.1(M+H) +。
实施例117
1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰 胺(化合物117)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000133
与实施例115的制备方法相同，除了用2-溴-4-硝基甲苯代替实施例115步骤1中的间溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.83(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.56(d,1H),8.29-8.31(m,2H),8.21(br,1H),7.87(br,1H),7.44(s,1H),7.40-7.42(d,1H),7.31-7.33(m,2H),7.18(br,1H),7.07-7.09(d,1H),2.87(m,4H),2.68(m,4H),2.39(s,3H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI):460.2(M+H) +。
实施例118
1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物118)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000134
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例115步骤2中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.05(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.28-8.29(m,1H),7.73-7.74(m,2H),7.48(s,1H),7.29-7.30(m,2H),7.11-7.15(m,3H),6.60(m,1H),3.09(m,4H),2.63(m,4H),2.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):462.1(M+H) +。
实施例119
1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物119)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000135
与实施例118的制备方法相同，除了用3-溴-4-氟硝基苯代替实施例118中的间溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.52(s,1H),8.27(m,1H),7.72(m,2H),7.51(m,1H),7.28(m,3H),7.14(br,1H),7.06(m,1H),2.97(m,4H),2.65(m,4H),2.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):480.1(M+H) +。
实施例120
1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物120)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000136
与实施例118的制备方法相同，除了用3-溴-4-氯硝基苯代替实施例118中的间溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.27(s,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.27(m,1H),7.67-7.84(m,3H),7.41(m,1H),7.30(m,3H),7.15(br,1H),2.94(m,4H),2.68(m,4H),2.42(s,3H)。
LC-MS(ESI):496.1(M+H) +。
实施例121
1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物121)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000137
与实施例118的制备方法相同，除了用2-溴-4-硝基甲苯代替实施例118中的间溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.06(s,1H),8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.28(m,1H),7.73(m,2H),7.48(s,1H),7.30(m,3H),7.15(br,1H),7.04-7.06(d,1H),2.79(m,4H),2.62(m,4H),2.36(s,3H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI):476.1(M+H) +。
实施例122
1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物122)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000138
与实施例118的制备方法相同，除了用2-溴-4-硝基苯甲醚代替实施例118中的间溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.93(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),8.27(m,1H),7.71(m,2H),7.28(m,4H),7.14(br,1H),6.86(m,1H),3.73(s,3H),2.95(m,4H),2.70(m,4H),2.41(s,3H)。
LC-MS(ESI):492.1(M+H) +。
实施例123
1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物123)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000139
与实施例115步骤3的制备方法相同，除了用1-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(实施例36中制备)代替实施例115步骤3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.52(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.26(m,1H),8.00(m,1H),7.76(br,1H),7.50(s,1H),7.27(m,2H),7.06-7.16(m,3H),6.52-6.54(d,1H),3.92(s,3H),3.09(m,4H),2.57(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI):458.3(M+H) +。
实施例124
1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物124)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000140
与实施例115步骤3的制备方法相同，除了用1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(实施例37中制备)代替实施例115步骤3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.55(br,1H),7.25-7.28(m,2H),7.05-7.11(m,3H),6.52-6.53(d,1H),3.03(m,4H),2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)。
LC-MS(ESI):442.2(M+H) +。
实施例125
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物125)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000141
与实施例109的制备方法相同，除了用1-(2-羟乙基)哌嗪(达瑞)代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.74(4H,br),3.23(4H,br),3.63(4H,m),6.66(1H,d),7.14-7.34(6H,m),7.40(1H,s),7.78(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.73(1H,br),8.88(1H,s),9.70(1H,s)。
LC-MS(ESI):458.2(M+H) +。
实施例126
1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物126)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000142
与实施例109的制备方法相同，除了用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(达瑞)代替实施例109步骤1中的二甲胺盐酸盐，得到1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.52-2.58(6H,m),3.12(4H,br),3.25(3H,s),3.47(2H,t),6.63(1H,d),7.10(1H,d),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.39(1H,s),7.69(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.79(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI):472.2(M+H) +。
实施例127
1-{2-[3-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物127)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000143
将1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物111)(120mg，0.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mol)溶解于DMF(10ml)中，室温下加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)，冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(31.7mg，0.35mmol)，滴毕，移走冰浴缓慢升至室温反应1小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到40mg白色固体状的1-{2-[3-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.76(s,1H),8.84(d,1H),8.75(br,1H),8.63-8.64(d,1H),8.30-8.31(d,1H),7.74(br,1H),7.49(s,1H),7.15-7.35(m,6H),6.84-6.91(m,1H),6.70-6.72(d,1H),6.16-6.21(d,1H),5.74-5.76(d,1H),3.72(m,4H),3.18(m,4H)。
LC-MS(ESI):468.2(M+H) +。
实施例128
1-{2-[3-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物128)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000144
与实施例127的制备方法相同，除了用丙酰氯(达瑞)代替实施例127中的丙烯酰氯，得到1-{2-[3-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.72(s,1H),8.90(d,1H),8.72(br,1H),8.57-8.59(d,1H),8.25-8.28(m,1H),7.79(br,1H),7.44(s,1H),7.15-7.31(m,6H),6.63-6.65(d,1H),3.53-3.56(m,4H),3.04-3.11(m,4H),2.30-2.35(q,2H),0.97-1.01(t,3H)。
LC-MS(ESI):470.2(M+H) +。
实施例129
1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物129)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000145
与实施例19的制备方法相同，除了用间氟硝基苯(达瑞)代替实施例19中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.84(1H,s),8.81(1H,s),8.77(1H,d),8.63(1H,d),7.71(1H,s),7.53(1H,s),7.35-7.29(3H,m),7.25-7.21(2H,m)7.15(1H,d),6.63(1H,dd),4.03(2H,t),2.63(2H,t),2.21(6H,s)。
LC-MS(ESI):417.1(M+H) +。
实施例130
1-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物130)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000146
氮气氛下，将1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(136mg，0.5mmol)、2-氨基吡啶(56.0mg，0.6mmol)、Xphos(23mg)、Pd2(dba)3(22mg)、叔丁醇钠(96mg,1mmol)溶解于20ml甲苯中，于90℃搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，并加入30ml二氯甲烷，于室温搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得12mg白色固体状的1-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.41(1H,s),9.08(1H,d),8.90(1H,s),8.67(1H,d),8.37(1H,dd),8.24(2H,m),7.80(2H,m),7.34(2H,m),7.26(2H,m),7.06(1H,m)。
LC-MS(ESI):331.1(M+H) +。
实施例131
1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物131)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000147
与实施例130的制备方法相同，除了用2-氨基-4-甲氧基吡啶(达瑞)代替实施例130中的2-氨基吡啶，得到1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.28(1H,s),8.99(1H,d),8.82(1H,s),8.68(1H,d),8.24(1H,dd),8.19(1H,d),7.89(1H,d),7.66(1H,s),7.31(2H,m),,7.22(2H,m),6.68(1H,dd),3.82(3H,s)。
LC-MS(ESI):361.2(M+H) +。
实施例132
1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物132)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000148
与实施例130的制备方法相同，除了用2-氨基-4,6-二甲基吡啶(达瑞)代替实施例130中的2-氨基吡啶，得到1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.18(1H,s),9.03(1H,d),8.84(1H,s),8.66(1H,d),8.25(1H,s),7.92(1H,s),7.69(1H,s),7.32(2H,br),7.22(2H,br),6.79(1H,s),2.42(3H,m),2.30(3H,m)。
LC-MS(ESI):359.1(M+H) +。
实施例133
1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物133)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000149
与实施例27的制备方法相同，除了用5-溴-硝基吡啶(达瑞)代替实施例27步骤1中的4-氟硝基苯，得到1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.87(s,1H),8.52-8.54(d,1H),8.42-8.44(d,1H),8.27-8.29(d,1H),7.80-7.82(m,2H),7.51(m,1H),7.34-7.42(m,2H),7.28-7.31(m,2H),7.12(br,1H),7.02-7.03(d,1H),6.84-6.86(d,1H),3.99(m,4H),3.13(m,4H)。
LC-MS(ESI):415.2(M+H) +。
实施例134
1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物134)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000150
与实施例34的制备方法相同，除了用4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例133中制备)代替实施例34步骤2中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯，得到1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.72(s,1H),8.55(d,1H),8.26-8.28(m,1H),7.85(br,1H),7.70-7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.42(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.13(br,1H),6.82-6.85(d,1H),3.90(m,4H),3.07(m,4H)。
LC-MS(ESI):449.1(M+H) +。
实施例135
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物135)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000151
步骤1：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1步骤1到步骤3的制备方法相同，除了用7-氮杂吲哚-3-羧酸(达瑞)代替实施例1步骤1中的3-吲哚甲酸，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。
步骤2：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例34步骤2的制备方法相同，除了用1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(步骤1中制备)代替实施例34步骤2中的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.60(s,1H),8.98(s,1H),8.58-8.60(m,2H),8.48-8.50(dd,1H),8.28-8.29(d,1H),8.06(br,1H),7.66-7.68(d,2H),7.40-7.43(m,1H),7.30(br,1H),6.97-6.99(d,2H),3.16-3.18(m,4H),3.06-3.08(m,4H)。
LC-MS(ESI):415.2(M+H) +。
实施例136
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物136)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000152
与实施例135的制备方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(步骤50中制备)代替实施例136中的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.60(s,1H),8.99(s,1H),8.57-8.61(m,2H),8.48-8.49(d,1H),8.28-8.30(d,1H),8.02(br,1H),7.61(s,1H),7.55-7.57(d,1H),7.39-7.42(m,1H),7.28(br,1H),7.01-7.03(d,1H),3.37(m,4H),2.82(m,4H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)。
LC-MS(ESI):443.2(M+H) +。
实施例137
1-[5-氟-2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物137)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000153
与实施例115的制备方法相同，除了用吗啉代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.87(s,1H),8.80(m,1H),8.58(m,1H),8.21-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.16-7.47(m,6H),6.61(m,1H),3.67(m,4H),3.03(m,4H)。
LC-MS(ESI):433.1(M+H) +。
实施例138
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物138)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000154
Figure PCTCN2019073646-appb-000155
步骤1：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的制备
与实施例1步骤1到步骤3的制备方法相同，除了用3-甲酸吲唑(达瑞)代替实施例1步骤1中的3-吲哚甲酸，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺。
步骤2：1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
与实施例111的制备方法相同，除了用1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺(步骤1中制备)代替实施例111中的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.86(4H,t),3.03(4H,t),6.96(2H,d),7.43(1H,t),7.50-7.59(4H,m),7.72(1H,s),8.20(1H,s),8.29(1H,d),8.53(1H,d),8.90(1H,br),9.58(1H,s)。
LC-MS(ESI):415.1(M+H) +。
实施例139
1-{5-氟-2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物139)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000156
与实施例115的制备方法相同，除了用4-(4-哌啶基)吗啉代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.85(br,1H),7.44(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.09-7.16(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.58-3.65(m,6H),2.58-2.64(t,2H),2.45-2.5(m,4H),2.21(br,1H),1.77(s,2H),1.44(s,2H)。
LC-MS(ESI):516.0(M+H) +。
实施例140
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物140)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000157
与实施例115的制备方法相同，除了用1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56-8.57(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.20-8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.45(s,1H),7.31-7.34(m,2H),7.14-7.16(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.91-3.93(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.07(s,4H),2.55-2.58(br,2H),1.98-2.01(m,1H),1.76-1.77(br,2H),1.44-1.48(br,2H),1.24-1.30(m,2H)。
LC-MS(ESI):516.2(M+H) +。
实施例141
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物141)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000158
步骤1：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
室温下，将5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(230mg，1.21mmol)(实施例33中制备)溶解于10mlDMF中，于室温下加入氢化钠(50mg，1.21mmol)，并于室温下反应30min，得混合体系A。将2,4-二氯-5-氟嘧啶(303mg，1.82mmol)溶解于8mlDMF中，室温下将混合体系A慢慢加入其中，加毕室温反应1小时，点 板检测反应完成。将反应体系倒入水中(80ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺400mg。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
步骤1中所得产物1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(320mg，1mmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(191mg，1mmol)(实施例115中制备)和对甲苯磺酸一水合物(230mg，1.2mmol)于40ml氯苯中，加热至130℃，反应2h。将反应液冷却至室温后，倒掉上层清液，瓶底粘性油状物溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1)混合溶剂中，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到44mg固体状的1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.74(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.21(d,1H),7.84(s,1H),7.79-7.80(d,1H),7.40(s,1H),7.11-7.20(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.59-6.61(d,1H),3.83(s,3H),3.06-3.08(m,4H),2.41(m,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI):476.2(M+H) +。
实施例142
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物142)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000159
与实施例115的制备方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.42(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.10-7.18(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.06-3.08(m,4H),2.43-2.44(m,4H),2.32-2.37(q,2H),1.00-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI):460.2(M+H) +。
实施例143
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物143)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000160
与实施例115的制备方法相同，除了用3-硝基溴苄代替实施例115步骤1中的3-溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.90(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.28-8.31(m,2H),7.85-7.86(br,1H),7.64-7.67(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.23-7.27(t,1H),7.16(br,1H),6.93-6.95(d,1H),3.41(m,2H),2.29-2.33(m,6H),2.13(s,2H),1.24(s,3H)。
LC-MS(ESI):460.2(M+H) +。
实施例144
1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物144)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000161
与实施例115的制备方法相同，除了用N-异丙基哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.79(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.11-7.19(m,3H),6.58-6.60(d,1H),3.06(s,4H),2.55-2.68(m,4H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.84-0.88(m,1H)。
LC-MS(ESI):474.2(M+H) +。
实施例145
1-{2-[3-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物145)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000162
与实施例115的制备方法相同，除了用N-仲丁基哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.11-7.17(m,3H),6.58-6.60(d,1H),3.05(s,4H),2.50-2.54(m,4H),1.49-1.51(m,1H),1.24(s,3H),0.93-0.95(m,2H),0.85-0.89(t,3H)。
LC-MS(ESI):488.2(M+H) +。
实施例146
1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(化合物146)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000163
与实施例115的制备方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.86(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.59(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.84(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.34(m,2H),7.16-7.24(m,3H),6.64-6.67(d,1H),3.30-3.32(m,4H),3.11-3.14(m,4H)。
LC-MS(ESI):432.0(M+H) +。
实施例147
1-{2-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物147)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000164
与实施例115的制备方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H- 吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.31-7.34(m,2H),7.05-7.14(m,3H),6.57-6.58(d,1H),3.03-3.05(m,4H),2.57(m,4H),1.03(s,9H)。
LC-MS(ESI):488.2(M+H) +。
实施例148
1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物148)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000165
与实施例115的制备方法相同，除了用1-(1-甲基-4-哌啶)哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.20-8.21(m,1H),7.83(br,1H),7.42(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.11-7.16(m,3H),6.57-6.59(d,1H),3.03-3.08(m,4H),2.79-2.81(m,2H),2.53-2.55(m,4H),2.15(s,3H),1.83-1.89(t,2H),1.71-1.75(m,2H),1.36-1.48(m,2H),1.24-1.26(m,1H)。
LC-MS(ESI):529.2(M+H) +。
实施例149
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸酰胺(化合物149)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000166
与实施例141的制备方法相同，除了用3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(实施例140中制备)代替实施例141步骤2中的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.76(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.45(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.57-6.59(m,1H),3.88-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.26-3.3(m,2H), 2.99-3.04(s,4H),2.55(s,4H),2.38(br,1H),1.71-1.74(m,2H),1.36-1.45(m,2H)。
LC-MS(ESI):546.2(M+H) +。
实施例150
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物150)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000167
与实施例115的制备方法相同，除了用1-(氧杂环戊烷-3-基)哌嗪盐酸盐代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56-8.57(d,1H),8.28-8.30(m,1H),8.19-8.23(m,1H),7.79(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.12-7.27(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.76-3.79(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.06-3.08(m,4H),2.65(br,1H),2.49-2.50(m,4H),1.97-2.05(br,2H)。
LC-MS(ESI):502.2(M+H) +。
实施例151
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸酰胺(化合物151)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000168
与实施例141的制备方法相同，除了用3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(实施例150中制备)代替实施例141步骤2中的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.77(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.87(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.44(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.91-6.94(dd,1H),6.59-6.60(m,1H),3.74-3.832(s,3H),3.76-3.80(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.06(s,4H),2.60(br,1H),2.49-2.47(m,4H),2.00-2.02(br,2H)。
LC-MS(ESI):532.2(M+H) +。
实施例152
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧 酸酰胺(化合物152)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000169
步骤1、步骤2：3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺的制备
与实施例115步骤1-步骤2的制备方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺
步骤3：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(192mg，0.6mmol)(实施例141步骤1中制备)、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(102.5mg，0.5mmol)(步骤1、步骤2中制备)和对甲苯磺酸一水合物(114mg，0.6mmol)于12ml氯苯中130℃反应15小时，TLC检测反应完成，将反应液冷却至室温后，倒掉上层清液，瓶底粘性油状物溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1)混合溶剂中，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到39mg固体状的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.76(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.45(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.57-6.59(m,1H),3.83(s,3H),3.07(m,4H),2.46(br,4H),2.36(m,2H),1.01-1.05(t,3H)。
LC-MS(ESI):490.2(M+H) +。
实施例153
1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物153)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000170
与实施例115的制备方法相同，除了用吡唑代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.14(s,1H),8.83-8.84(d,1H),8.58(d,1H),8.38(d,1H),8.29-8.33(m,2H),7.78(br,1H),7.73-7.74(m,1H),7.66-7.68(d,1H),7.18-7.46(m,4H),6.66(br,1H),6.52-6.53(m,1H),5.32-5.34(m,1H)。
LC-MS(ESI):414.1(M+H) +。
实施例154
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物154)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000171
与实施例115的制备方法相同，除了用4-甲基吡唑代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.13(s,1H),8.83-8.84(d,1H),8.58(d,1H),8.27-8.31(m,3H),8.05(s,1H),7.78(br,1H),7.59-7.62(m,1H),7.54(s,1H),7.36-7.42(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.19(br,1H),2.07(s,3H)。
LC-MS(ESI):428.1(M+H) +。
实施例155
1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物155)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000172
与实施例115的制备方法相同，除了用1-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.437(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.11-7.18(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.37-3.80(m,1H),3.07-3.18(m,4H),2.5(m,4H),2.17-2.28(m,2H),1.06-1.07(d,3H)。
LC-MS(ESI):490.0(M+H) +。
实施例156
1-{5-氟-2-[3-(4-环氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物156)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000173
步骤1：1-{5-氟-2-[3-(4-环氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
将1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.23mmol)(实施例146中制备)溶解于10m丙酮中，于室温下先后加入氢氧化钠(43mg，0.46mmol)、环氧氯丙烷(230mg，0.58mmol)和催化量的碘化钾。将反应体系加热至50℃反应6小时。点板检测反应完成，将反应体系倒入水中(80ml)，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到11mg固体状的1-{5-氟-2-[3-(4-环氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.79(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.24(m,1H),7.82-7.89(br,1H),7.42(m,1H),7.32-7.33(m,2H),7.11-7.18(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.40-3.41(m,3H),3.06-3.10(m,4H),2.48-2.50(m,4H),2.22-2.27(m,2H)。
LC-MS(ESI):488.0(M+H) +。
实施例157
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物157)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000174
与实施例156的制备方法相同，除了用4-溴甲基四氢吡喃代替实施例156步骤1中的环氧氯丙烷，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.20-8.22(m,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.10-7.18(m,3H),6.59-6.60(d,1H),3.82-3.85(dd,2H),3.28-3.30(m,2H),3.05(br,4H),2.37-2.47(br,4H),2.15-2.18(d,2H),1.76(br,1H),1.60-1.62(d,2H),1.08-1.17(m,2H)。
LC-MS(ESI):530.2(M+H) +。
实施例158
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物158)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000175
步骤1：1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
将1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.46mmol)(实施例146中制备)溶解于5mlDMF，于室温下先后加入2-四氢糠酸(65mg，0.56mmol)、HATU(270mg，0.70mmol)和N-甲基吗啉(140mg，1.38mmol)。反应体系室温反应1小时。点板检测反应完成，将反应体系倒入水中(80ml)，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到15mg固体状的1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.83(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H), 8.29-8.32(m,1H),8.21-8.23(m,1H),7.86(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.35(m,2H),7.15-7.19(m,3H),6.62-6.64(d,1H),4.66-4.69(m 1H),3.72-3.81(m,2H),3.50-3.63(m,4H),3.04-3.07(m,4H),1.97-2.05(m,2H),1.81-1.87(m,2H)。
LC-MS(ESI):530.0(M+H) +。
实施例159
1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物159)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000176
与实施例152的制备方法相同，除了用N-异丙基哌嗪代替实施例152步骤1、步骤2中的N-乙基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.21(d,1H),7.85(br,1H),7.80-7.81(d,1H),7.44(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.91-6.94(dd,1H),6.59-6.61(m,1H),3.83(s,3H),3.10-3.18(m,4H),2.64(br,4H),1.23(br,1H),1.05(m,6H)。
LC-MS(ESI):504.0(M+H) +。
实施例160
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物160)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000177
与实施例156的制备方法相同，除了用2-氯甲基四氢呋喃代替实施例156步骤1中的环氧氯丙烷，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21-8.22(m,1H),7.84(br,1H),7.41(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.11-7.19(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.98-4.04(m 1H),3.61-3.79(m,2H),3.02-3.08(m,4H),2.52-2.67(m,6H),1.44-1.99(m,4H)。
LC-MS(ESI):516.0(M+H) +。
实施例161
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物161)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000178
步骤1：5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
与实施例29步骤1-步骤4的制备方法相同，除了用5-氟吲哚代替实施例29步骤1中的3-氟吲哚，得到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
步骤2：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
室温下，将5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(1.9g，10.7mmol)溶解于20mlDMF中。冰水浴降温到0-5℃，慢慢加入氢化钠(427mg，10.7mmol)，加毕升温室反应30min，得混合体系A。将2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.67g，16.0mmol)溶解于20mlDMF中，室温下将混合体系A慢慢加入其中，加毕室温反应2小时，TLC检测反应完成。将反应体系倒入水中(300ml)，有固体洗出，过滤，滤饼水洗，所得固体鼓风干燥(60℃)12小时，得2.2g固体状的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(185mg，0.6mmol)(步骤2中制备)、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(102.5mg，0.5mmol)(实施例152步骤1、步骤2中制备)和对甲苯磺酸一水合物(114mg，0.6mmol)于12ml氯苯中130℃反应15小时，TLC检测反应完成，将反应液冷却至室温后，倒掉上层清液，瓶底粘性油状物溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1)混合溶剂中，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到70mg固体状的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.80(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.65(d,1H),8.28-8.31(m,1H),7.98-8.02(dd,1H),7.93-7.91(br,1H),7.40(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.12-7.18(m,3H),6.59-6.62(m,1H),3.09(br,4H),2.43-2.51(m,6H),1.03-1.06(t,3H)。
LC-MS(ESI):478.0(M+H) +。
实施例162
5-氨基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物162)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000179
步骤1：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
与实施例161的制备方法相同，除了用5-硝基吲哚代替实施例161步骤1中的5-氟吲哚，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
步骤2：5-氨基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(252mg，0.5mmol)(步骤1中制备)、还原铁粉(112mg，2mmol)、氯化铵(188mg，3.5mmol)于12ml乙醇和4ml水的混合溶剂中，外浴加热到90℃反应1小时。TLC检测反应完成，将反应体系冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到20mg固体状的5-氨基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.67(s,1H),8.67-8.78(d,1H),8.39(d,1H),8.01-8.03(d,1H),7.69-7.73(br,1H),7.47(d,1H),7.39(br,1H),7.10-7.19(m,2H),6.98-7.04(m,1H),6.59-6.64(m,2H),4.92-5.06(br,2H),3.09(br,4H),2.34-2.51(m,6H),1.02-1.06(t,3H)。
LC-MS(ESI):475.1(M+H) +。
实施例163
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物163)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000180
步骤1：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(2.5g，7.8mmol)(实施例141步骤1中制备)于100ml二氯甲烷中室温搅拌，不溶为浑浊体系。氮气保护(氮气换气3次)下，干冰/乙醇体系冷却至-20℃以下，慢慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M)40ml。滴加完毕后升温0℃反应4小时。TLC检测反应完成，慢慢倒入水中(800ml)，饱和碳酸氢钠水溶液调节Ph在7左右，过滤，滤饼水洗，所得固体鼓风干燥(60℃)12小时，得2.3g黄白色固体状的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
步骤2：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
与实施例161步骤3的制备方法相同，除了用1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(步骤1中制备)代替实施例161步骤3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.27(s,1H),8.71-8.72(d,1H),8.48(d,1H),8.12-8.14(d,1H),7.80(br,1H),7.69-7.70(d,1H),7.39(s,1H),7.08-7.18(m,3H),6.76-6.78(dd,1H),6.58-6.60(d,1H),3.06-3.08(m,4H),2.42-2.45(m,4H),2.32-2.37(q,2H),1.01-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI):476.0(M+H) +。
实施例164
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物164)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000181
步骤1：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
室温下，将1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(111mg，0.234mmol)(实施例163中制备)溶解于10mlDMF中，依次加入2-溴乙基甲基醚(49mg，0.351mmol)、碳酸铯(229mg，0.701mmol)和催化量的碘化钾。将此反应体系升温至90℃反应3小时。TLC检测反应完成，将反应体系冷却至室温，倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到22mg固体状的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.77(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.22(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.42(s,1H),7.13-7.19(m,3H),6.92-6.95(dd,1H),6.61-6.63(d,1H),4.13-4.16(t,2H),3.70-3.73(t,2H),3.36(s,3H),3.13-3.16(br,4H),2.55-2.61(m,6H),1.24(s,3H)。
LC-MS(ESI):534.1(M+H) +。
实施例165
1-{2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物165)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000182
与实施例115的制备方法相同，除了用1-乙酰基哌嗪代替实施例115步骤1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4- 基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.35(m,2H),7.14-7.20(m,3H),6.62-6.64(d,1H),3.50-3.55(m,4H),3.01-3.09(m,4H),2.02(s,3H)。
LC-MS(ESI):474.1(M+H) +。
实施例166
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物166)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000183
与实施例158的制备方法相同，除了用四氢吡喃-4-甲酸代替实施例158步骤1中的2-四氢糠酸，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.84(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.49(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.14-7.21(m,3H),6.63-6.64(d,1H),3.84-3.87(m,2H),3.54-3.65(m,6H),3.04-3.31(m,4H),2.85-2.88(m,1H),1.91-2.01(m,2H),1.50-1.61(m,2H)。
LC-MS(ESI):544.2(M+H) +。
实施例167
1-(5-氟-2-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物167)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000184
室温下，将1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸 (100mg，0.23mmol)(实施例146中制备)和N,N-二甲基乙胺(90mg，0.698mmol)溶解于10mlDMF中。冰水浴降温到0-5℃，将4-吗啉碳酰氯(52mg，0.349mmol)滴加其中，滴毕，升温室温反应1小时。TLC检测反应完成，将反应体系倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到67mg固体状的1-(5-氟-2-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.49(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.12-7.16(m,3H),6.61-6.63(m,1H),3.57-3.59(m,4H),3.21-3.24(m,4H),3.14-3.16(m,4H),3.05-3.06(m,4H)。
LC-MS(ESI):545.2(M+H) +。
实施例168
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物168)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000185
与实施例164的制备方法相同，除了用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替实施例164步骤1中的2-溴乙基甲基醚，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.81(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.54(d,1H),8.17-8.20(d,1H),7.85(br,1H),7.81-7.82(d,1H),7.74(s,1H),7.16-7.23(m,3H),6.93-6.95(dd,1H),6.65-6.67(d,1H),4.18(m,2H),3.63(m,4H),3.51(m,4H),2.58-3.08(m,10H),1.97-2.01(q,2H),1.19-1.26(m,3H)。
LC-MS(ESI):589.0(M+H) +。
实施例169
1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物169)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000186
步骤1：2-(4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
与实施例158的制备方法相同，除了用N-Boc-DL-脯氨酸代替实施例158步骤1中的2-四氢糠酸，得到2-(4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
室温下，将2-(4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.127mmol)(步骤1中制备)溶解于10ml二氯甲烷中室温搅拌，加入1ml三氟乙酸，继续室温搅拌1小时。TLC检测反应完成，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，二氯甲烷(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％的氨水))纯化，得到21mg固体状的1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.83(s,1H),8.76-8.79(d,1H),8.59(d,1H),8.30-8.33(m,1H),8.21(m,1H),7.90(br,1H),7.50(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.14-7.21(m,3H),6.61-6.63(m,1H),4.17-4.21(t,1H),3.74(br,4H),3.09-3.15(m,4H),2.86-2.90(m,1H),2.14-2.19(m,1H),1.63-1.83(m,4H)。
LC-MS(ESI):529.2(M+H) +。
实施例170
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物170)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000187
与实施例158的制备方法相同，除了用3-四氢糠酸代替实施例158步骤1中的2-四氢糠酸，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氢-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.83(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.57(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.47(s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.14-7.23(m,3H),6.62-6.64(d,1H),3.66-3.89(m,4H),3.56(br,4H),3.35(m,1H),3.04-3.07(m,4H),1.96-2.05(m,2H)。
LC-MS(ESI):530.0(M+H) +。
实施例171
1-{2-[3-(4-环戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物171)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000188
与实施例158的制备方法相同，除了用环戊甲酸代替实施例158步骤1中的2-四氢糠酸，得到1-{2-[3-(4-环戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.83(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.47(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.12-7.16(m,3H),6.61-6.63(d,1H),3.54(br,4H),2.93-3.04(m,5H),1.51-1.76(m,8H)。
LC-MS(ESI):528.3(M+H) +。
实施例172
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(化合物172)的制备
Figure PCTCN2019073646-appb-000189
步骤1：4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-碳酰氯的制备
室温下，将固体光气(207mg，0.696mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0-5℃。将1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.464mmol)(实施例146中制备)溶解于20ml二氯甲烷和10ml四氢呋喃的混合溶剂中，慢慢滴加到上述固体光气的二氯甲烷溶液中，保持温度在0-5℃。滴加完成后于该温度下，滴加三乙胺(85mg，0.837mmol)。滴毕，升温室温反应6小时。TLC检测反应完成，将反应体系倒入水中(100ml)，二氯甲烷(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-碳酰氯190mg。
步骤2：1-{5-氟-2-[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺的制备
甲胺盐酸盐(39mg，0.578mmol)于10mlDMF中室温搅拌，不能溶清。室温下，加入N,N-二甲基乙胺(248mg，1.925mmol)，体系溶清，冰水浴降温至0-5℃。将4-{3-[4-(3-氨基甲酰基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-碳酰氯(190mg，0.385mmol)(步骤1中制备)溶解于5ml四氢呋喃中滴加其中。滴毕，升温室温反应4小时。TLC检测反应完成，将反应体系倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(含5％氨水))纯化，得到20mg固体状的1-{5-氟-2-[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.78(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.30(m,1H),8.27(m,1H),7.84(br,1H),7.38(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.12-7.25(m,3H),6.62-6.64(m,1H),6.47-6.48(d,1H),3.01-3.03(m,4H),3.57-2.58(m,4H),1.23(s,3H)。
LC-MS(ESI):489.1(M+H) +。
生物学测试
试验例1、本发明化合物对CDK9表达阳性细胞系MOLM13体外生长50％抑制浓度(IC 50)的测定
实验材料与方法
1.MOLM13细胞系及细胞培养
MOLM13为人急性髓细胞样白血病细胞系，CDK9表达阳性，细胞系来源于DMSZ。用RPMI1640(Gibco)加10％胎牛血清(Gibco)，1％双抗，2mM谷氨酰胺培养基悬浮培养。
2.药物处理
离心收集(1700rpm，3分钟)对数生长期的MOLM-13悬浮细胞，弃上清，计数细胞。配制细胞浓度为每毫升2×10 5细胞，接种到96孔板(Corning)，每孔100微升，37℃，5％CO 2培养过夜。第二天，加入待测化合物到培养细胞中，平行2孔。有机溶剂终浓度不超过千分之一，细胞继续培养3～6天，MTT测定。
对照化合物选择2个临床试验阶段CDK9抑制剂Dinaciclib(SCH727965)和BAY1251125(表1)。本发明化合物与对照化合物分别用DMSO(Sigma)溶解，化合物纯度在98％以上。化合物贮存浓度为10mM，-20℃保存，使用前对倍或者10倍系列稀释。
表1 对照化合物
Figure PCTCN2019073646-appb-000190
3.MTT检测及IC 50计算
MTT检测试剂为Dojindo CCK8试剂盒，酶标测定仪为THERMO MULTISKAN FC仪。
直接加入CCK8试剂到悬浮细胞MOLM-13中，终浓度为10％，继续培养1～4小时，当溶剂对照孔呈现暗黄色时，测OD450nm光吸收值，按下列公式计算细胞生长率。细胞生长率％＝100*(T-T 0)/(C-T 0)，T＝药物处理细胞孔光密度值-空白对照孔光密度值；T 0＝药物处理前细胞孔光密度值-空白对照孔光密度值；C＝溶剂对照组细胞孔光密度-空白对照孔光密度值。通过GraphPad Prism7软件计算细胞生长50％抑制的药物浓度即IC 50。试验重复进行3次，并对数据进行生物学统 计分析。表2总结本发明化合物抑制MOLM-13细胞体外生长(或诱导细胞凋亡)IC 50浓度的测定结果。
试验例2、CDK9蛋白激酶活性测定
利用ADP-Glo TM CDK9/CyclinK激酶检测试剂盒(V4105,Promega Corporation)和GloMax TM 96微孔板发光检测仪测定本发明化合物对CDK9激酶抑制活性(IC 50)。
将本发明化合物用DMSO(Sigma Aldrich)溶解，化合物起始浓度为1000nM，分别进行对倍系列稀释。CDK9激酶活性测定具体操作按ADP-Glo TM CDK9/CyclinK激酶检测实验流程进行，DMSO为溶剂对照，Dinaciclib为阳性对照，每个测定样本平行进行两份，试验重复进行1次。通过化合物剂量抑制曲线计算化合物对CDK9蛋白激酶的抑制活性(IC 50)。表2为本发明化合物对CDK9蛋白激酶抑制活性(IC 50)的结果。
IC 50值越小，化合物活性越强。表中“*****”代表IC 50值<1nM；“****”代表IC 50值在1nM～<10nM范围；“***”代表IC 50值在10nM～<100nM范围；“**”代表IC 50值在100nM～<1000nM范围；“*”代表IC 50值>1000nM；“-”代表无测定。
表2 细胞生长和CDK9蛋白激酶活性抑制IC 50值
Figure PCTCN2019073646-appb-000191
Figure PCTCN2019073646-appb-000192
Figure PCTCN2019073646-appb-000193
表2结果显示本发明化合物对MOLM-13细胞体外生长具有高的生长抑制活性，IC 50可达亚纳摩尔浓度而且测试化合物能够体外直接抑制CDK9/CyclinK蛋白激酶活性，其IC 50值可小于1nM。
试验例3、本发明化合物对不同类型CDK9表达阳性肿瘤细胞系体外生长抑制活性的测定
肿瘤细胞系是研究药物对肿瘤体外生长抑制的有效细胞模型。本发明人选择具有代表性CDK9蛋白表达阳性肿瘤细胞系进一步应用于化合物活性测定。所有使用的细胞系分别来源于ATCC、JCRB、DSMZ、中科院细胞库(ZK)。细胞培养条件与方法按每种细胞系要求进行。每次体外培养不超过3次传代。根据需要， 对细胞系进行单克隆纯化与STR鉴定。
药物处理，MTT检测及IC 50计算参照试验例1。
表3总结本发明代表性化合物对多种不同类型的CDK9表达阳性肿瘤细胞系体外生长(或诱导细胞凋亡)IC 50浓度的测定结果。IC 50值越小，化合物活性越强。“*****”代表IC 50值<1nM；“****”代表IC 50值在1nM～<10nM范围；“***”代表IC 50值在10nM～<100nM范围；“**”代表IC 50值在100nM～<1000nM范围；“*”代表IC 50值>1000nM；“-”代表无测定。
表3 本发明化合物对CDK9表达阳性肿瘤细胞系体外生长抑制活性(IC 50)
Figure PCTCN2019073646-appb-000194
Figure PCTCN2019073646-appb-000195
表3结果显示本发明代表性化合物对多种不同类型肿瘤细胞体外生长具有高的生长抑制活性，IC 50可达亚纳摩尔浓度。
试验例4、肿瘤细胞体内生长抑制实验
实验动物：Bab/c免疫缺陷小鼠，雌性，6周龄(重20克左右)，购于上海西普尔－必凯实验动物有限公司，上海复旦大学动物中心饲养，上海复旦大学伦理委员会批准。饲养环境为SPF级。
试验样品：本发明化合物140(纯度：99％)，固体粉末，4～8℃保存。
细胞和动物造模：将人MOLM13白血病细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，收集指数生长期的细胞(1700rpm离心3min)，用1xPBS洗一次，重悬细胞至终浓度5×10 7/ml细胞，右侧背部皮下单点接种0.1ml。
待肿瘤平均体积为～400mm 3时，根据肿瘤大小随机分组。试验分为溶媒对照组和给药组，每组3只，按小鼠重量每克给药0.01ml量灌胃给药(p.o)，每天一次，每周测量肿瘤3次，肿瘤体积计算公式为：长径×短径 2/2。当对照组肿瘤体积达到2000mm 3时，实验结束，进行肿瘤组织分子病理学分析。根据相对肿瘤抑制率(TGI)进行疗效评价，根据动物体重变化情况进行安全性评价。
试验样品的配制：称取适量化合物140，先加入适量超纯水混匀，再加入甲磺酸调清，滴加4M NaOH调pH至4.3，超纯水定容，终浓度为5mg/ml。
溶媒对照组为pH 4.3甲磺酸水溶液。
结果判断标准：相对肿瘤抑制率TGI(％)即TGI＝1-T/C(％)。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，给药组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。T和C分别为给药组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式如下：
T/C％＝T RTV/C RTV*100％
T RTV：给药组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝V t/V 0，V 0为分组时该动物的瘤体积，V t为给药后该动物的瘤体积。
统计分析：所有试验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。选择给药开始后9天的肿瘤体积数据进行不同组间的统计分析，用独立样本T检验方法比较给药组相对肿瘤体积与对照组相比有无显著性差异。所有的数据均用SPSS 18.0进行分析。p<0.05为具有显著性差异。
表4 给药开始后第9天时TGI和T/C值
Figure PCTCN2019073646-appb-000196
表4结果显示，本发明化合物140在50mg/kg剂量时能够有效的抑制人急性髓细胞样白血病MOLM13细胞体内生长，在给药期间小鼠体重均保持平稳，药物耐受良好。

Claims (27)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019073646-appb-100001
    其中：
    A 1、A 2、A 3、A 4和A 5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；
    A 6选自CR 3和N；
    R 2选自烷氧基、羟基和氨基，所述氨基任选被一个或两个烷基取代；
    R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自Q基团；
    X和Y相同或不同且各自独立地选自-NR 8-、-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-、-S(O) n-和Q基团；
    当X和Y各自独立地选自-NR 8-时，R 1和R 0相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R uOR x、-R uN(R y)(R z)、-R uC(O)OR x、-C(O)N(R y)(R z)、-R uS(O) nN(R y)(R z)和-R uS(O) nR x，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 8选自氢、烷基、烯基、炔基和杂环基，或者R 1和R 8或R 0和R 8与相连接的氮一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
    当X和Y各自独立地选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-时，R 1和R 0相同或不同且各自独立地选自-R uN(R y)(R z)、-C(O)N(R y)(R z)和-R uS(O) nN(R y)(R z)；
    当X选自Q基团时，R 1不存在；
    当Y选自Q基团时，R 0不存在；
    R u各自独立地选自一个键、亚烷基、亚烯基和亚炔基；
    R x各自独立地选自氢、烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基和炔基；或者，
    -R uOR x-中氧与相连接的R u和R x一起形成含氧的3～7元杂环基，所述杂环任选被一个或多个Q基团所取代；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基和卤代烷氧基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)-烷基、烷基、烯基和炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Q基团各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、酰胺基、芳基、杂环基、杂芳基、-O-(亚烷基)-O-烷基和-O-(亚烷基)-杂环基，所述烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、酰胺基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素和烷基中的一个或多个取代基所取代；并且
    n为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    A 1、A 2、A 3、A 4和A 5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；
    Q基团各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、酰胺基、-O-(C 1～C 6亚烷基)-O-C 1～C 6烷基和-O-(C 1～C 6亚烷基)-3～7元杂环基。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 1、A 2、A 3和A 4均为CH。
  4. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 1为N且A 2、A 3和A 4均为CH。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 5选自N和CH。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 6选自N和CH。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-NR 8-，R 8选自氢和烷基；并且，R 1选自氢、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～7元杂环基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，所述C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C 1～C 6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C 5～C 7芳基优选苯基、C 5～C 7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C 3～C 6环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    Y选自Q基团；并且R 0不存在；
    其中R u、R y、R z和Q如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-NR 8-；并且，R 1和R 8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
    Y选自Q基团；并且R 0不存在；
    其中R u、R y、R z和Q如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-；并且，R 1选自-R uN(R y)(R z)；
    Y选自Q基团；并且R 0不存在；
    其中R u、R y、R z、n和Q如权利要求1中所定义。
  10. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-NR 8-，R 8选自氢和烷基；并且，R 0选自氢、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～7元杂环基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，所述C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C 1～C 6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C 5～C 7芳基优选苯基、C 5～C 7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C 3～C 6环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    X选自Q基团；并且R 1不存在；
    其中R u、R y、R z和Q如权利要求1中所定义。
  11. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-NR 8-；并且，R 0和R 8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
    X选自Q基团；并且R 1不存在；
    其中R u、R y、R z和Q如权利要求1中所定义。
  12. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) n-；并且，R 0选自-R uN(R y)(R z)；
    X选自Q基团；并且R 1不存在；
    其中R u、R y、R z、n和Q如权利要求1中所定义。
  13. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R 1不存在；
    Y选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R 0不存在。
  14. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-NR 8-；并且，R 1选自氢、C 1～C 6烷基和-R uN(R y)(R z)；
    Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
    其中R 8选自氢和C 1～C 6烷基；
    R u选自C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  15. 根据权利要求1至6和8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-NR 8-；并且，R 1和R 8与相连接的氮一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或氮杂环庚烷基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-C 2～C 6烯基、-C(O)-C 1～C 6烷基、羟C 1～C 6烷基、-C 1～C 6亚烷基-O-C 1～C 6烷基、3～7元杂环基、-C 1～C 6亚烷基-3～7元杂环基、-C(O)-3～7元杂环基、-C(O)-C 3～C 6环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取 代；
    Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
    其中R u选自C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  16. 根据权利要求1至6和9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    X选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) 2-；并且，R 1选自-R uN(R y)(R z)；
    Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 0不存在；
    其中R u选自一个键和C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  17. 根据权利要求1至6和10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-NR 8-；并且，R 0选自氢、C 1～C 6烷基和-R uN(R y)(R z)；
    X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
    其中R 8选自氢和C 1～C 6烷基；
    R u选自C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～ C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  18. 根据权利要求1至6和11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-NR 8-；并且，R 0和R 8与相连接的氮一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或氮杂环庚烷基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基、-C(O)-C 2～C 6烯基、-C(O)-C 1～C 6烷基、羟C 1～C 6烷基、-C 1～C 6亚烷基-O-C 1～C 6烷基、3～7元杂环基、-C 1～C 6亚烷基-3～7元杂环基、-C(O)-3～7元杂环基、-C(O)-C 3～C 6环烷基、-C(O)-N(R y)(R z)和-R uN(R y)(R z)中的一个或多个取代基所取代；
    X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
    其中R u选自C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  19. 根据权利要求1至6和12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    Y选自-O-、-S-、-CH 2-、-C(O)-和-S(O) 2-；并且，R 0选自-R uN(R y)(R z)；
    X选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基和卤代C 1～C 6烷氧基；并且R 1不存在；
    其中R u选自一个键和C 1～C 6亚烷基；
    R y和R z相同或不同且各自独立地选自氢、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基和C 3～C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷氧基和-C(O)-C 1～C 6烷基中的一个或多个取代基所取代。
  20. 根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R 2选自羟基、氨基和甲氨基。
  21. 根据权利要求1至20中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、卤素、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、硝基、氰基和氨基。
  22. 根据权利要求1至21中任一项所述的的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2019073646-appb-100002
    Figure PCTCN2019073646-appb-100003
    Figure PCTCN2019073646-appb-100004
    Figure PCTCN2019073646-appb-100005
    Figure PCTCN2019073646-appb-100006
    Figure PCTCN2019073646-appb-100007
    Figure PCTCN2019073646-appb-100008
    Figure PCTCN2019073646-appb-100009
  23. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2019073646-appb-100010
    在溶剂中，在碱和催化剂的作用下，中间体M1和中间体M2反应，得到中间体M3，所述溶剂优选N,N二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，所述碱优选碳酸钾或碳酸铯，所述催化剂优选1-羟基苯并三唑(HOBT)；
    中间体M3和中间体M4在溶剂中，在酸催化下反应得通式(I)的化合物，所述溶剂优选异丙醇、异戊醇、仲戊醇或二氧六环，所述酸优选盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；
    其中X、Y、A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、R 0、R 1、R 2、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求1中所定义。
  24. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
  25. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求24所述的药物组合物在制备CDK9抑制剂中的用途。
  26. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗癌症中的药物的用途，所述癌症选自非实体瘤如白血病，和实体瘤如皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌或肠癌。
  27. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物，或者根据权利要求24所述的药物组合物，与其它药物或者癌症治疗方法联合应用于癌症治疗。
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