CN1860104A - 作为激酶抑制剂的2－氨基苯基－4－苯基嘧啶 - Google Patents

作为激酶抑制剂的2－氨基苯基－4－苯基嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN1860104A
CN1860104A CNA2004800284775A CN200480028477A CN1860104A CN 1860104 A CN1860104 A CN 1860104A CN A2004800284775 A CNA2004800284775 A CN A2004800284775A CN 200480028477 A CN200480028477 A CN 200480028477A CN 1860104 A CN1860104 A CN 1860104A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pyrimidine
amino
compound
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800284775A
Other languages
English (en)
Inventor
王淑东
詹尼斯·麦克拉克伦
达伦·吉布森
阿什利·考斯顿
尼古拉斯·特纳
彼得·费希尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cyclacel Ltd
Original Assignee
Cyclacel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyclacel Ltd filed Critical Cyclacel Ltd
Publication of CN1860104A publication Critical patent/CN1860104A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中变量如说明书中所定义。该化合物可以起到激酶抑制剂的作用。

Description

作为激酶抑制剂的2-氨基苯基-4-苯基嘧啶
本发明涉及取代的嘧啶衍生物。具体地，本发明涉及[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺和[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-(吡啶-3-基)-胺及其治疗用途。更具体地，但是非限定地，本发明涉及能够抑制一种或多种蛋白激酶的化合物。
背景技术
在真核细胞中，所有的生物功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长以及分化，都是通过蛋白的可逆性磷酸化调节的。蛋白的磷酸化状态不仅决定其功能、亚细胞分布以及稳定性，以及其结合的其它蛋白或细胞成分的种类。因此，生化通路中的作为整体的蛋白质组，以及单个成员的特定磷酸化的平衡被生物体用作响应于不断变化的环境而保持内环境稳定的策略。执行这些磷酸化以及去磷酸化步骤的酶分别为蛋白激酶以及磷酸酶。
真核蛋白激酶家族为人基因组最大的成员之一，包括约500种基因[1，2]。多数激酶包含带有保守的核心结构的250-300氨基酸残基催化结构域。这种结构域包括ATP(较少情形下GTP)的结合袋(binding pocket)，其末端磷酸被激酶共价转移至其大分子底物上。磷酸供体总是与二价离子(通常为Mg2+或Mn2+)结合成复合物。催化结构域的另一种重要功能是大分子底物的磷酸转移的结合以及定位。在绝大多数激酶中存在的催化结构域具有或多或少的同源性。
本领域已知有许多通过拮抗ATP结合能抑制蛋白激酶功能的分子[3-7]。例如，申请人以前公开了具有激酶抑制特性特别地具有对周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)具有抑制特性的2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶化合物[8-12]。CDKs是与多种周期蛋白亚基结合的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些复合物对调节真核细胞周期进程以及对转录的调节非常重要[13，14]。
本发明寻求提供[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-苯基-胺和[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-(吡啶-3-基)-胺。更具体地，本发明涉及下面的化合物，其在治疗多种不同疾病中具有广泛治疗应用和/或能够抑制一种或多种蛋白激酶。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I的化合物，或其药用盐，
Figure A20048002847700151
其中：
Z为CR10或N；
R1和R2之一选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m为0、1、2、3或4，且n为1、2、3或4；
R1和R2中的另一个为H或R11；
R3和R5都是H；
R4为H或R11；
R6为H或(CH2)pR11，其中p为0或1；
R7、R9和R10各自独立地为H或R11；
R8选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、HCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代(morpholino)、哌啶基和哌嗪基；
R11各自独立地为卤素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、吗啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自独立地为0、1、2、3或4；
R12各自独立地为烃基，其任选含有一个或多个杂原子，并且任选地被一个或多个R11基团取代；
每个R13和每个R14独立地为H或烷基；和
R15为烷基；
条件是当
-Z为CR10和R9为H，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和
-Z为CR10和R7-9全部为H，R10不是OCF2CHF2。
在本发明中，Me为甲基；Et为乙基；iPr为异丙基；和Ph为苯基。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其包括上述式I化合物并混合有药用稀释剂、赋形剂或载体。
本发明的另一方面涉及上述式I化合物在制备用于治疗下述中的一种或多种疾病的药物中的用途：
增殖性疾病(proliferative disorder)；
病毒性疾病；
CNS疾病；
中风；
脱毛症；和
糖尿病。
本发明的另一发明涉及上述式I化合物在用于鉴别能抑制周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和PLK酶中的一或多种的其它候选化合物的测定中的用途。
发明详述
本文中使用的术语″烃基″指包含至少C和H的基团。如果烃基包含不止一个C，那么这些碳并不是必需地彼此连接。例如，至少两个碳可以通过合适的元素或基团连接。因此，烃基可以含有杂原子。合适的杂原子对于本领域技术人员是明显的，并包括例如硫、氮、氧、磷和硅。当烃基含有一个或多个杂原子时，该基团可以通过碳原子或者通过杂原子与其它基团连接，即连接原子可以为碳或杂原子。优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基、脂环族基、杂脂环族基(heteroalicyclic)或链烯基。更优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基或链烯基。烃基可以任选地被一个或多个R11基团取代。
本文使用的术语″烷基″包括饱和直链和支链烷基，其可以为取代的(单-或多-)或未取代的。优选地，烷基为C1-20烷基，更优选为C1-15，更优选C1-12烷基，更优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基。特别优选的烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。合适的取代基包括例如一个或多个R11基团。优选烷基是未取代的。
本文使用的术语″环烷基″指环状烷基，其可以为取代的(单-或多-)或未取代的。优选地，环烷基为C3-12环烷基。合适的取代基包括例如一个或多个R11基团。
本文使用的术语″链烯基″指含有一个或多个碳-碳双键的基团，其可以为支链或非支链的、取代的(单-或多-)或未取代的。优选链烯基为C2-20链烯基，更优选C2-15链烯基，更优选C2-12链烯基，或优选C2-5链烯基，更优选C2-3链烯基。合适的取代基包括例如一个或多个上述R11基团。
本文使用的术语″芳基″指C6-12芳族基团，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。通常的实例包括苯基和萘基等。合适的取代基包括例如一个或多个R11基团。
本文使用的术语″杂芳基″指C2-12芳族取代(单-或多-)或未取代的基团。其包括一个或多个杂原子。优选，杂芳基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的C4-12芳族基团。合适的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、咪唑、呋喃等等。同样地，合适的取代基包括例如一个或多个R11基团。
本文使用的术语″脂环族基″指环状脂族基团，其任选地含有一个或多个杂原子。优选的脂环族基团包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉代。更优选地，脂环族基团选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基和N-吗啉基。
本文使用的术语″芳烷基″包括但不限于具有芳基和烷基官能度的基团。例如，该术语包括其中烷基的一个氢原子被芳基(例如苯基)取代的基团，任选地具有一个或多个取代基，例如卤素、烷基、烷氧基、羟基等等。典型的芳烷基包括苄基、苯乙基等等。
本发明的一个优选实施方式涉及式Ia的化合物，或其药用盐，
Figure A20048002847700181
Z为CR10或N；
R1选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m为0、1、2、3或4和n为1、2、3或4；
R3和R5都是H；
R2和R4各自独立地为H或R11；
R6为H或(CH2)pR11，其中p为0或1；
R7、R9和R10各自独立地为H或R11；
R8选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉、哌啶和哌嗪；
R11各自独立地为卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉、哌啶或哌嗪；
R12各自独立地为烃基，其任选含有一个或多个杂原子，并且任选地被一个或多个R11基团取代；
每个R13和每个R14独立地为H或烷基；和
R15为烷基；
条件是当
-Z为CR10和R9为H，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和
-Z为CR10和R7-9全部为H，R10不是OCF2CHF2。
本发明的一个优选实施方式中，R1和R2之一选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mCOR12。
本发明的一个优选实施方式中，R1选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12，和(CH2)mOR12。
在一个优选实施方式中，R1和R2之一选自NO2、CN、卤素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
在另一优选实施方式中，R1选自NO2、CN、卤素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
在本发明一个特别优选实施方式中，R1选自NO2、CN、卤素、(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mOR12。
在另一个优选实施方式中，R1选自NO2、CN、卤素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13和CH2NHSO2R14。
在一个优选实施方式中，R4为H、OR13、卤素或R13。
在更优选的实施方式中，R4为H、OMe、Me或F。
在一个特别优选的实施方式中，每个R12独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、环状基团、饱和或不饱和脂环族基团和芳基，其各自可以任选地含有选自O、S和N的1-4个杂原子，其各自可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
在一个特别优选的实施方式中，R12各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、饱和或不饱和脂环族基团，任选地含有选自O、S和N的1-4个杂原子，其各自可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
在一个优选的实施方式中，R12选自芳基、芳烷基、杂芳基、饱和脂环族基团和芳基，任选地含有选自O、S和N的1-4个杂原子，其各自可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
在一个更优选的实施方式中，R12选自苯基、苄基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
在甚至更优选的实施方式中，R12选自苯基、苄基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以被一个、两个或多个选自NO2、CONR13R14、(CH2)qOR13和R13的取代基取代。
在另一优选实施方式中，R12选自苯基、苄基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以被一个、两个或多个选自NO2、CONH2、CH2CH2OH、CH2OH和Me基团的取代基取代。
优选地，R15为C1-5烷基。
优选地，每个R13和每个R14独立地为H或C1-5烷基。
更优选地，每个R13和R14独立地为H或未取代的C1-5烷基。
在本发明特别优选的一个实施方式中，每个R12独立选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、环状基团、饱和或不饱和脂环族基团和芳基，其每个可以任选地含有1-4个选自O、S和N的杂原子，并且其每个可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
每个R13和每个R14独立地为H或C1-5烷基；和
R15为C1-5烷基。
优选地R15为未取代的C1-5烷基。
在优选实施方式中，每个R11独立地为卤素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、吗啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自独立地为0、1、2、3或4。
在另一特别优选的实施方式中，每个R11选自卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
在另一特别优选的实施方式中，R11选自卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
在更优选的实施方式中，R1和R2之一选自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
Figure A20048002847700211
在更优选实施方式中，R1选自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
Figure A20048002847700212
在一个优选实施方式中，R2为H、卤素、OR13或(CH2)mR12。
更优选地，R2选自H、Cl、OMe、OEt
Figure A20048002847700213
在一个特别优选的实施方式中，R1选自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、
Figure A20048002847700221
在一个优选实施方式中，R7、R8、R9和R10各自独立地为H、卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
在一优选实施方式中，R6和R9都是H。
在一个优选实施方式中，R7选自H、NO2、NR13R14、OR13、CN、CF3、CH2OR13、SO2R13和卤素。
在更优选实施方式中，R7选自H、NO2、NH2、OH、OMe、CN、CH2OH、F、CF3和SO2Me。
在一个优选实施方式中，R8选自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、卤素、NR13R14、N-吗啉基和OR13。
在更优选实施方式中，R8选自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-吗啉基、Me和OMe。
在特别优选的实施方式中，R7、R8、R9，和R10各自独立地选自H、卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
优选地，R7、R8和R9各自独立地选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
优选地，
R2为H或卤素；
R14为H或OR13；
R6和R9都是H；
R7选自H、NO2、NR13R14、OR13和CN；
R8选自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、卤素、NR13R14、N-吗啉基和OMe。
优选地，当Z为CR10和R9为H时，R7、R8和R10中的至少两个不是OMe。
在特别优选的实施方式中，
R2为H或Cl；
R14为H或OMe；
R7选自H、NO2、NH2、OH、OMe和CN；和
R8选自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-吗啉基。
在一优选实施方式中，Z为CR10。
优选地，R10选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
更优选地，R10选自NO2、NH2、H、OH、OMe、CN、F、CH2OH、CF2和SO2Me。
更优选地，R10为H。
在另一优选实施方式中，Z为N。
本发明的另一方面涉及选自下面的化合物：
4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；
(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；
N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-异丁基-乙酰胺[13]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；
(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；
4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；
3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；
N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；
4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；
3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]；
苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；
[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；
[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-甲磺酰胺[40]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；
(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；
4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]；
[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基-胺[48]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[51]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]；
{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[54]；
3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[55]；
[3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[56]；
3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[57]；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[58]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[59]；
N-{3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[60]；
[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[61]；
3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[62]；
[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺[63]；
3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[64]；
(3-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[65]；
N-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺[66]；
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[67]；
N-{3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[68]；
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[69]；
N-{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[70]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[71]；
3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[72]；
3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[73]；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[74]；
3-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[75]；
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[76]；
[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[77]；
N-异丙基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-乙酰胺[78]；
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[79]；
3-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[80]；
4-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[81]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[82]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[83]；
[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[84]；
N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-苯磺酰胺[85]；
(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[86]；
[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[87]；
3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[88]；
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[89]；
[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[90]；
{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[91]；
3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[92]；
3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[93]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[94]；
3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[95]；
4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[96]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[97]；
4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[98]；
1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-羧酸酰胺[99]；
2-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-乙醇[100]；
(1-{3-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[101]；
(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[102]；
3-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[103]；
(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[104]；
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-甲醇[105]；
4-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[106]；
(1-{3-[2-(3，5-双-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[107]；
(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[108]；
3-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[109]；
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[110]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[111]；
[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[112]；
4-[4-(3-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[113]；
3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[114]；
3-[4-(3-羟基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[115]；
{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[116]；
{3-[2-(3，5-二硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[117]；
(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[118]；
(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[119]；
3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[120]；
3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[121]；
3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[122]；
[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[123]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[124]；
{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[125]；
(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[126]；
(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[127]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[128]；
N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺[129]；
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[130]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[131]；和
N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[132]。
在一个实施方式中，本发明涉及选自下面的化合物：
4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；
(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；
N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-异丁基-乙酰胺[13]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；
(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；
4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；
3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；
N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；
4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；
3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；
N-乙基-N-3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]；
苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；
[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；
[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-甲磺酰胺[40]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；
(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；
4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]；
[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[51]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；和
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]。
在本发明另一特别优选的实施方式中，所述化合物选自[3]、[10]、[11]、[26]、[29]、[30]、[34]、[39]、[40]、[44]、[46]、[53]、[54]、[58]、[78]、[79]、[80]、[81]、[82]、[83]、[99]、[100]和[103]。
在本发明另一特别优选的实施方式中，所述化合物选自[3]、[26]、[29]、[40]、[44]、[46]、[53]、[54]、[78]、[79]、[80]、[81]、[83]、[99]和[100]。
在本发明另一特别优选的实施方式中，所述化合物选自[26]、[44]、[46]、[54]、[79]、[83]和[100]。
在本发明另一特别优选的实施方式中，所述化合物选自[46]、[79]和[100]。
在一优选实施方式中，本发明的化合物能够抑制选自以下的一种或多种蛋白激酶：CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D1、CDK7/细胞周期蛋白H、CDK9/细胞周期蛋白T1、GSK3β、aurora激酶和PLK1，如用适当的测定测量的。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物对激酶抑制显示出小于10μM，更优选小于1μM，甚至更优选小于0.1μM的IC50值。落在这些优选实施方式每个中的化合物可以从表1鉴别，该表显示了化合物[1]-[134]的IC50值。各种激酶测定的详细情况披露于所附的实施例部分。在一优选实施方式中，本发明涉及在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出抗增殖活性的化合物，如用72小时MTT(72-h MTT)细胞毒性确定测量的。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT细胞毒性测定测量的。更优选地，该化合物显示出的IC50值(平均值)小于5uM，更优选小于1uM。落在这些优选实施方式每一个中的化合物可以从表2鉴别，该表显示对于本发明所选化合物的IC50值。各种细胞毒性测定的详细情况披露于所附实施例部分。
在优选实施方式中，本发明涉及能够在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出抗增殖活性的化合物，其中所述化合物选自：
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
和
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更优选地，本发明的化合物在体外能够对一种或多种转化的人细胞系显示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT细胞毒性测定测量的。优选，该化合物选自：
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；和
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]。
更优选地，本发明的化合物在体外能够对一种或多种转化的人细胞系显示出小于5μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT细胞毒性测定测量的。优选地，该化合物选自：
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；和
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]。
在另一优选实施方式中，本发明的化合物能够抑制选自下面的一种或多种蛋白激酶：CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D1、CDK7/细胞周期蛋白H、CDK9/细胞周期蛋白T1、GSK3β、aurora激酶和PLK1，如用适当测定测量的。
优选，该化合物选自：
4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-异丁基-乙酰胺[13]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；
4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；
3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；
4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；和
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更优选地，该化合物显示出小于10μM的IC50值(对于激酶抑制)。优选该化合物选自：
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]；和
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更优选，所述第二方面的化合物显示出小于0.1μM的IC50值(对于激酶抑制)。优选，该化合物选自：
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；和
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]。
治疗用途
已经发现本发明化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治疗增殖性疾病例如癌症、白血病和其它与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。如本发明所定义的，在本发明的范围内抗增殖活性可以由在体外全细胞测定法中抑制细胞增殖的能力得到证明，例如使用A549、HT29、Saos-2中的任何一种细胞系。利用这些测定法，可以确定一种化合物在本发明的意义上是否具有抗增殖性。
因此一种优选的本发明实施方案涉及一或多种本发明化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
这里使用的术语“药物的制备”包括本发明的化合物直接用作药物的用途，还包括其在筛选其它治疗剂的方案中的用途或者其在制备这种药物的任何阶段中的用途。
优选地，增殖性疾病是癌症或白血病。本文所用的术语增殖性疾病在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如，心血管疾病，例如再狭窄和心脏病和心肌梗塞；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；抗炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发症和慢性阻塞性肺病。在这些疾病中，本发明的化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。
本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任意步骤或阶段，例如核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体聚集、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与功能、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分离(separation)与隔开(segregation)、有丝分裂功能的失活、收缩环的生成和胞质分裂活动。确切而言，本发明的化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其它二次修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期发信号通路成分的结合。
在一种本发明的实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
优选地，本发明化合物以足以抑制CDK2和/或CDK4中至少一种的量给药。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在本发明更优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制一或多种与病毒复制相关的宿主细胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[23]的量给药。
如本发明所定义的，在本发明范围的抗病毒活性可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种本发明化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病为CDK水平的失常不是主因而是下游初级异谢失常导致的疾病。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且CDK抑制剂因此可在治疗这类疾病中有活性。
本发明的另一方面涉及一种治疗CDK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制周期蛋白依赖性激酶的量给药如上定义的本发明化合物，或其药用盐。
优选地，CDK-依赖性疾病为病毒性疾病，或增殖性疾病，更优选为癌症。
本发明另一方面涉及本发明化合物或其药用盐，在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。
GSK3为磷酸化糖原合成酶(GS)的数种蛋白激酶之一。骨骼肌中胰岛素对糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其它组织中的胰岛素耐受性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其离开循环或转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺损的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[24]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中被过表达并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[25]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。
值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高表达。
优选地，以足以意指GSK，更优选为GSK3，甚至更优选为GSK3β的量给药本发明的化合物。
因此本发明另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐，在制备用于治疗CNS疾病例如神经退行性疾病的药物中的用途。
优选地，所述的CNS疾病为阿耳茨海默氏病。
Tau为参与阿耳茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。
希望不被理论所局限，相信GSK3抑制剂能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及许多其它的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆(fronto-temporal dementia)的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[26]。
本发明另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐，在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[27]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。
本发明另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐，在制备用于治疗脱发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白(catenin)的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量显著增加，所述干细胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[28]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[29]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此GSK3抑制剂的异常使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。
在优选的本发明的实施方案中，本发明化合物，或其药用盐，以足以抑制GSK3β的量给药。
更优选地，本发明化合物，或其药用盐，以足以抑制GSK3β的量给药。
本发明另一方面涉及一种治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制GSK3的量给药如上定义的本发明化合物或其药用盐。优选地，GSK3-依赖性疾病为糖尿病。优选地，本发明化合物或其药用盐，以足以抑制GSK3β的量给药。
在本发明的一实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给予。
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[30]，并且发现polo编码有丝分裂激酶[31]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[32]。它们包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[33，34]、调节与其它蛋白的相互作用[35]或可构成自调节结构域部分[36]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[37，38]。
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[39，40]。具体地，据信PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实，该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[41]。
在本发明更优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制PLK1的量给药。
在三种人PLK中，PLK1得到最好的表征；其调节多种细胞裂分周期活性(cell division cycle effect)包括有丝分裂的起始[42，43]、DNA-损害关卡激活[44，45]、后期促进复合物的调节[46-48]、蛋白酶体的磷酸化[49]以及中心体的复制以及成熟[50]。
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[51]。后者在细胞周期的S和G2期聚集并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促进对MPF复合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[52]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[53]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[54，55]。在前期的活性MPF的核聚集被认为对启动M-期事件是重要的[56]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[57-59]。周期蛋白B[60]和CDC25C[61]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[43]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一种特别地优选的实施方案中，本发明化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指通过削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位点结合，抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的能力。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。
哺乳动物PLK2(也称为SNK)和PLK3(也称为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[62]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其它重要的有丝分裂后功能[35]。
本发明的另一方面涉及一种治疗PLK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制PLK的量给药如上定义的本发明化合物，或其药用盐。
优选地，PLK-依赖性疾病为增殖性疾病，更优选地为癌症。
在另一种优选的本发明的实施方案中，本发明化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
本发明另一方面涉及一种治疗aurora激酶-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制aurora激酶的量给药如上定义的本发明化合物，或其药用盐。
优选地，aurora激酶依赖性疾病为如上定义的病毒性疾病。
药物组合物
本发明的其它方面涉及一种药物组合物，包括如上定义的本发明化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体混合。甚至尽管本发明的化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂化物)可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于对人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中人或动物使用。
用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJ Weller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，并且例如，描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的树胶，如阿拉伯树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可提供在药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯
本发明的化合物可以盐或酯尤其是药物可接受的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适药物盐的综述可见Berge等人的J.Pharm Sci， 66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐：无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸(tetraphthalic)；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体
在前述的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括本发明化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体
一些本发明的化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些活性成分所有的单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括活性成分或其药用盐的所有合适的同位素变体。本发明药剂或其药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药剂和其药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的活性成分和其药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药剂和其药用盐的同位素变体。
溶剂化物
本发明还包括本发明药剂的溶剂化物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及用于本发明的化合物的各种结晶形式、多晶型形式和无水/水合形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物
本发明还包括用于本发明的化合物的前体药物形式。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的本发明化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药剂，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类系统为本领域中那些技术人员所熟知。
给药
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶(gellules)、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg和更优选10-100mg的有效成分。
其它给药形式包括溶液或乳液，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳液、洗液、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg、优选10-250mg的有效成分。
组合物可被配制成单元剂型，即包含单元剂量或单元剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
剂量
本领域的普通技术人员不用过度的试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。典型地，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药剂。
在示例性的实施方案中，对病人施用一或多剂10～150mg/天。
组合
在特别优选的实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它的治疗活性剂组合给药，例如，市场上提供的现有药物。在这种情况下，本发明的化合物可连续地、同时地或先后地与一或多种活性剂组合给药。
例如，已知抗癌症药通常在组合使用的时候更有效。尤其地，为避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠，组合疗法是理想的。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔给药大多数药物也是理想地。化学治疗药物组合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。生化相互作用在选择药物组合时的用途的实例通过下述事实得到证实：施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多组合目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的综述可见″Oncologic Therapies″，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
可通过研究受试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性而建议有利的组合。这种方法也可用于测定施用药剂的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴定的所有的细胞周期作用药物的特征。
测定
本发明另一方面涉及如前定义的本发明的化合物在用于鉴别其它的候选化合物的测定(assay)中的用途，所述候选化合物能抑制一或多种蛋白激酶的活性。
本发明另一方面涉及本发明的化合物在用于识别其它的候选化合物的测定中的用途，所述的其它的候选化合物能抑制周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和PLK中的一或多种。
更优选地，所述的测定为竞争性结合测定。
更优选地，竞争性结合测定包括将本发明的化合物与蛋白激酶以及候选化合物接触并检测本发明的化合物和蛋白激酶之间的相互作用中的任何变化。
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备一定量的所述一或多种配体。
本发明另一方面提供了一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)修饰一或多种所述的能结合至配体结合结构域的配体；
(d)进行上述的测定方法；
(e)任选地制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及利用上述方法鉴定的配体。
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及利用上述方法鉴定的配体在制备用于治疗增殖性疾病、病毒性疾病、CNS疾病、中风、脱发和糖尿病的药物组合物中的用途。
优选地，所述的候选化合物是通过对本发明化合物的常规的SAR修饰而产生。
这里所用的术语“常规的SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定的化合物的本领域公知的标准方法。
上述方法可用于筛选用作一或多种蛋白激酶抑制剂的配体。
合成
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法制备。下面在方案1中示出两种便利的合成路径：
方案1
苯基硼酸(III，Y＝B(OH)2)或其衍生物与2，4-二卤化嘧啶(II；例如X1＝X2＝Cl)[63，64]的钯-催化交叉偶联(cross-coupling)得到4-芳基化的2-卤代嘧啶IV，其用苯胺V胺化。或者，用例如R6COCl酰化乙酰苯VI，提供二酮VII。进而这些化合物烯胺化为VIII[65]，接着与芳基胍IX缩合[66]。
因此，本发明的另一方面涉及制备上述式I化合物的方法，所述方法包括下面的步骤：
X1＝X2＝卤素。
(i)反应式III的苯基硼酸和式II的2，4-二卤代的嘧啶，形成式IV化合物；和
(ii)反应所述式IV化合物和式V的苯胺，以形成式I的化合物。
本发明的另一方面涉及用于制备上述式I化合物的方法，所述方法包括下面步骤：
(i)反应式VI化合物和R6COCl，其中R6为如上所示，形成式VII的化合物；
(ii)将所述式VII化合物转化为式VIII化合物；和
(iii)反应所述式VIII化合物和式IX化合物，形成式I化合物。
实施例
实施例1
概述
HPLC保留时间(tR)用Vydac 218TP54柱(C18反相固定相；4.5×250mm柱)测量，以1mL/分钟的流速用标示的乙腈的水溶液(包含0.1％ CF3COOH)进行线性梯度洗脱，然后等梯度洗脱(isocratic elution)。使用UV监测器(254nm)。除非另有说明，所有的纯化工作，利用硅胶60A(粒径35-70微米)进行。1H-NMR谱利用500MHz仪器进行。化学位移用TMS作为标准以ppm给出并且耦合常数(J)以Hz表示。质谱在阳离子或阴离子电喷雾(ESI)条件下进行记录。
本发明所选化合物的结构示于表1中。
实施例2
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(3)
3-氨基乙酰苯(1.35g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.99mL，30mmol)的混合物在102℃加热8h。冷却时，蒸发反应混合物至干燥。收集黄色残余物，用EtOAc/PE(1∶5)洗涤得到1-(3-氨基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(propenone)，为橙色固体(1.85g，97％)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.41(s，6H，CH3)，5.75(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.38(s，1H，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝12.0Hz，CH)；MS(ESI+)m/z 191.22[M+H]+，C11H14N2O理论值190.24。
该材料(0.73g，38.1mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(3mL)中的等分物用N-(4-羟基-苯基)-硝酸胍(0.82g，38.1mmol)处理，所述N-(4-羟基-苯基)-硝酸胍是通过在硝酸和NaOH(0.15g，38.1mmol)存在下缩合4-氨基-苯酚和氰氨水溶液而制备的。回流过夜后，浓缩反应混合物，并通过SiO2凝胶色谱(EtOAc/PE，5∶1)纯化残余物，得到标题化合物(85mg，7％)。1H-NMR(CD3OD)：δ3.36(s，3H OCH3)，3.58(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，4.13(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，6.80(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.86(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)；MS(ESI+)m/z 336.80[M]；C19H20N4O2理论值336.39。
实施例3
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(10)
乙酰氨基乙酰苯(0.2g，1.13mmol)的Me2CO(2mL)溶液用KOH(63mg，1.13mmol)处理，然后碘乙烷(0.45mL，5.64mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应化合物至干燥。将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，得到N-(3-乙酰基苯基)-N-乙基-乙酰胺，为橙色粉末(0.23g，100％)：mp 203-204℃；1H-NMR(CD3OD)：δ1.11(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.82(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，3.77(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)7.56(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.65(t，1H，J＝8Hz，Ph-H)，7.88(s，1H，Ph-H)和8.06(d，1H，J＝8Hz，Ph-H)；MS(EST+)m/z 205.91[M]，C12H15NO2理论值205.25。
将溶解在MeCN(2mL)中的该材料(0.23g，1.13mmol)用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(150μL，1.12mmol)在微波反应器(SmithCreator，PersonalChemistry Ltd.)180℃处理10min。蒸发溶剂并过滤残余物并EtOAc/PE(1∶3)洗涤，得到N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-N-乙基-乙酰胺，为橙色固体(0.30g，100％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.11(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.82(s，3H，CH3)，2.04(s，6H，CH3)，3.76(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)，5.87(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)；MS(EST+)m/z 261.32[M+H]+，C15H20N2O2理论值260.33。
该材料(0.228g，0.88mmol)、4-羟基-苯基硝酸胍(0.188g，0.88mmol)和NaOH(35mg，0.88mmol)的MeCN(2mL)溶液在微波反应器中于190℃加热15min。蒸去溶剂，通过SiO2凝胶色谱(EtOAc/PE，1∶1)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(117mg，38％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.16(t，3H，J＝7Hz，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，3.38(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.6(s，1H，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)。
实施例4
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(11)
该化合物通过在MeCN中处理N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺和4-羟基-苯基硝酸胍而得到的：98mg黄色固体(30％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ3.32(s，3H，CH3)，6.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.35(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)。
用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理N-(3-乙酰基-苯基)-乙酰胺制备N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(93％)：1H-NMR(CD3OD)：δ2.14(s，6H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，5.79(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.7(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.83(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，8.02(s，1H，2-H)；MS(ESI+)m/z 233.20[M+H]+，C13H16N2O2理论值232.28
实施例5
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(29)
1-间甲苯基-乙酮(ethanone)(5.0g，37.3mmol)的无水MeCN(45mL)溶液用N-溴化琥珀酰亚胺(6.63g，37.3mmol)和过氧化苯甲酰(9.02g，37.3mmol)处理。反应混合物在80℃加热6h。冷却时，浓缩混合物，所得浆状物溶解在Et2O中，并用NaHCO3处理。用盐水洗涤上清层(ethereal layer)，并在MgSO4上干燥。蒸去溶剂，通过SiO2凝胶色谱(庚烷/EtOAc 12∶1-3∶1)纯化残余物，得到1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(5.5g，69％)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.54(s，3H，CH3)，4.45(s，2H，CH2)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.90(s，1H，Ph-H)。
1H-咪唑(0.15g，2.25mmol)的无水DMF(8mL)溶液在冰浴中冷却，用Cs2CO3(0.67g，2.07mmol)处理。在搅拌30分钟后，加入1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(0.4g，1.88mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌20h。加入冰水，用Et2O萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，并在MgSO4上干燥。
蒸去溶剂，通过SiO2凝胶色谱，使用庚烷/EtOAc(12∶1-3∶1)纯化残余物，得到1-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酮(0.23g，60％)，为棕色浆状物。1H-NMR(CDCl3)：δ2.57(s，3H，CH3)，5.16(s，2H，CH2)，6.89(s，1H，咪唑-H)，7.08(s，1H，咪唑-H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，咪唑-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)。
该材料的等分物(0.10g，0.50mmol)用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL，8.39mmol)在100℃处理7h。冷却时，浓缩反应混合物，通过SiO2色谱，使用庚烷/EtOAc(3∶1-1∶10)纯化残余物，得到3-二甲基氨基-1-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮，为黄色固体(0.11g，83％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(s，3H，CH3)，3.11(s，3H，CH3)，5.12(s，2H，CH2)，5.61(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，6.88(s，1H，咪唑-H)，7.04(s，1H，咪唑-H)，7.15(d，1H，J＝6.0Hz，Ph-H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，咪唑-H)，7.71(s，1H，Ph-H)，7.75(m，2H，Ph-H和CH)。
后一化合物(0.10g，0.39mmol)、3-硝基-苯基硝酸胍(0.11g，0.43mmol)和NaOH(0.019g，0.47mmol)在2-甲氧基乙醇(4mL)中的混合物在125℃加热20h。蒸去溶剂，通过SiO2凝胶色谱，使用EtOAc和EtOAc/MeOH(10∶1)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(0.079g，55％)。分析型RP-HPLC：tR＝17min(0-60％MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.32(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，咪唑-H)，7.23(s，1H，咪唑-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.59(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(m，2H，Ph-H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.14(s，1H，咪唑-H)，10.27(s，1H，NH)。13C-NMR(DMS0-d6)：δ60.4，109.8，113.1，116.3，120.3，125.3，126.8，127.2，129.5，130.1，130.5，130.6，137.5，138.1，139.4，142.6，148.9，160.2，160.4，163.9。MS(ESI+)m/z 373.2[M+H]+，C20H16N6O2理论值372.38。
实施例6
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮。以和上述实施例5相似的方式制备化合物：
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(30)。
黄色固体(50％)
分析型RP-HPLC：tR＝17min(0-60％ MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.54(s，2H，CH2)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.98(s，1H，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.21(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.70(s，1H，三唑-H)，9.11(s，1H，三唑-H)，10.27(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 374.4[M+H]+，C19H15N7O2理论值373.37。
3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.89(s，3H，CH3)，3.12(s，3H，CH3)，5.45(s，2H，CH2)，5.76(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.79(s，1H，Ph-H)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，三唑-H)，8.67(s，1H，三唑-H)。
1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-乙酮
1H-NMR(CDCl3)：δ2.58(s，3H，CH3)，5.39(s，2H，CH2)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.87(s，1H，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，三唑-H)，8.11(s，1H，三唑-H)。
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺(48)
通过处理1-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮和N-(6-氯-吡啶-3-基)-硝酸胍，其通过在硝酸存在下缩合5-氨基-2-氯吡啶和氰氨水溶液而制备。黄色固体(35％)。分析型RP-HPLC：tR＝24min(0-60％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(CDCl3)：δ4.30(m，2H，CH2)，4.44(m，2H，CH2)，7.13(m，3H，Ph-H)，7.24-7.28(m，4H，Ph-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.44(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.84(s，1H，Ph-H)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(m，1H，Ph-H)，8.45(m，2H，嘧啶-H和NH)，8.58(m，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 402.5[M+H]+，C23H20ClN5理论值401.89。
1-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮
1H-NMR(CDCl3)：δ2.94(s，3H，CH3)，3.14(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，5.70(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.29(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.34(m，3H，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.87(s，1H，Ph-H)。
1-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-乙酮
1H-NMR(CDCl3)：δ2.61(s，3H，CH3)，3.82(s，2H，CH2)，3.86(s，2H，CH2)，7.26(m，4H，Ph-H)，7.34(m，1H，Ph-H)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)。
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(28)
处理1-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮和N-(3-羟基-苯基)-硝酸胍。黄色固体(10％)。分析型RP-HPLC：tR＝11min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.58(s，2H，CH2)，6.37(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.34(m，2H，Ph-H)，7.47(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，8.03(m，1H，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.54(s，1H，NH)。
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(50)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-硝酸胍。黄色固体(54％)。分析型RP-HPLC：tR＝12min(10-70％MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)：δ3.91(s，3H，CH3)，5.54(s，2H，CH2)，6.25(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.45(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝7.0，8.0Hz，Ph-H)，8.03(m，2H，三唑-H和Ar-H)，8.07(m，2H，Ar-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.50(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.61(s，1H，三唑-H)。MS(ESI+)m/z 360.3[M+H]+，C19H17N7O理论值359.38。
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(32)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-硝酸胍。黄色固体(44％)。分析型RP-HPLC：tR＝11min(10-70％MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)：δ3.12(t，4H，J＝4.0，5.0Hz，CH2)，3.85(t，4H，J＝4.5，5.0Hz，CH2)，5.53(s，2H，CH2)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝7.0，8.0Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，Ph-H)，8.02(s，1H，三唑-H)，8.07(m，1H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.61(s，1H，三唑-H)。MS(ESI+)m/z 414.4[M+H]+，C23H23N7O理论值413.48。
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(33)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和4-羟基-苯基硝酸胍。黄色固体(30％)。分析型RP-HPLC：tR＝9.5min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.51(s，2H，CH2)，6.42(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.43(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.52(m，3H，Ph-H)，8.00(s，1H，三唑-H)，8.04(m，2H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.71(s，1H，三唑-H)。9.35(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ48.50，53.50，107.80，115.70，121.70，121.80，126.90，127.10，127.20，129.90，130.90，130.95，132.60，137.60，137.90，145.00，152.50，153.00，160.95。MS(ESI+)m/z 345.4[M+H]+，C19H16N6O理论值344.37。
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(34)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和3-羟基-苯基硝酸胍。黄色固体(32％)。分析型RP-HPLC：tR＝10.8min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.51(s，2H，CH2)，6.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.07(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.31(s，1H，Ph-H)，7.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.53(t，2H，J＝7.5，8.0Hz，Ph-H)，8.00(s，1H，三唑-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.72(s，1H，三唑-H)，9.55(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ49.30，52.70，106.70，108.60，109.40，110.60，127.10，129.80，129.90，131.00，137.60，137.80，142.20，145.00，152.50，158.20，159.71，160.90，163.90。MS(ESI+)m/z345.3[M+H]+，C19H16N6O理论值344.37。
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(35)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和3-甲氧基-苯基硝酸胍。黄色固体(47％)。分析型RP-HPLC：tR＝14.5min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d5)：δ3.75(s，3H，CH3)，5.51(s，2H，CH2)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.20(t，1H，J＝7.5，8.0Hz，Ph-H)，7.32(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.53(m，2H，Ph-H)，7.99(s，1H，三唑-H)，8.08(m，2H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，8.71(s，1H，三唑-H)，9.67(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ52.70，55.60，105.30，107.50，108.80，109.90，111.90，127.10，127.20，129.90，131.10，137.70，137.80，142.40，145.00，152.50，159.80，160.20，160.80，163.80。MS(ESI+)m/z 359.4[M+H]+，C20H18N6O理论值358.40。
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈(36)
处理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(3-氰基-苯基)-硝酸胍。黄色固体(47％)。分析型RP-HPLC：tR＝15.6min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.52(s，2H，CH2)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.46(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.54(m，2H，Ph-H)，8.01(s，1H，三唑-H)，8.09(m，3H，Ph-H)，8.31(s，1H，Ph-H)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.73(s，1H，三唑-H)，10.09(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ52.70，109.70，112.10，119.80，121.90，123.80，125.30，127.20，130.10，130.70，131.20，137.50，137.70，142.10，145.00，452.50，159.00，159.90，160.40，164.10。MS(ESI+)m/z 354.3[M+H]+，C20H15N7理论值353.38。
实施例7
[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(47)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。黄色固体。RP-HPLC：tR＝19.9min(10-70％ MeCN，纯度95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.61(s，2H，CH2)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.61(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，Ph-H)，8.07(d，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.19(m，2H，Ph-H和NH)，8.67(d，1H，J＝5.OHz，嘧啶基-H)，8.70(s，1H，Ar-H)，9.01(1s，1H，Ar-H)，10.31(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 408.12[M+H]+，C15H14ClN7O2理论值407.81。
实施例8
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(58)
用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-(4-甲基-哌嗪基-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。橙色固体。分析型RP-HPLC：tR＝8.9min(10-70％MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)：δ2.91(s，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2x2)，3.41(m，4H，CH2)，3.99(s，3H，OCH3)，4.02(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.15(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.73(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 391.25[M+H]+，C22H26N6O2理论值390.48。
实施例9
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(59)
用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-(咪唑-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝9.8min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ：3.97(s，3H，OCH3)，5.57(s，2H，CH2)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，3H，Ph-H和Ar-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，8.05(m，1H，Ph-H)，8.19(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.64(m，1H，Ar-H)，9.10(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z359.06[M+H]+，C20H18N6O理论值358.40。
实施例10
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(71)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-N，N-二甲基氨基-甲基-苯基)-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.5min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ：2.94(s，6H，CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.50(d，1H，J＝5.5Hz，密啶基-H)，7.53(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，2H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.61(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，9.60(s，1H，Ph-H)，10.31(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z350.43[M+H]+，C19H19N5O2理论值349.39。
实施例11
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(76)
用3-羟基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.9min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(s，3H，CH3)，6.55(1H，d，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(m，2H，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(s，1H，Ph-H)，7.21(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.40(sbr，1H，OH)，7.46(m，1H，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 294.41[M+H]+，C17H15N3O2理论值293.32。
实施例12
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(79)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.9min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(m，2H，CH2)，1.60(m，1H，CH2)，1.73(m，3H，CH2)，2.28(m，1H，CH2)，2.60(m，1H，CH2)，2.94(m，1H，CH2)，3.52(m，1H，CH2)，3.61(dd，1H，J＝4.5Hz，CH2)，3.90(dd，1H，J＝4.5Hz，CH2)，4.23(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，7.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.47-7.55(m，4H，Ph-H)，7.67(s，1H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.99(m，1H，Ph-H)，8.14(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(sbr，1H，NH)。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ23.60，25.50，27.46，28.93，52.18，58.29，63.35，109.79，113.07，116.27，125.31，126.22，127.93，129.47，130.43，132.24，136.86，141.26，142.66，148.86，159.96，160.44，164.53。MS(ESI+)m/z 420.47[M+H]+，C23H25N5O3理论值419.48。
实施例13
3-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(80)
用3-羟基苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝8.9min(10-70％ MeCN，纯度95％)。1H-NMR(CD3OD)：δ2.37(s，6H，CH3x2)，3.63(s，2H，CH2)，6.55(dd，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，6.73(m，1H，Ph-H)，7.16(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.36(s，1H，Ph-H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.87(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.06(s，1H，OH)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，8.45(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z 321.51[M+H]+，C19H20N4O理论值320.39。
实施例14
4-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(81)
用4-羟基苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝7.6min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.36(s，6H，CH3x2)，3.62(s，2H，CH2)，6.81(dd，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.97(m，1H，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(m，2H，Ph-H)，7.96(sbr，1H，OH)，8.06(s，1H，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 321.51[M+H]+，C19H20N4O理论值320.39。
实施例15
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(82)
用4-吗啉代-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝8.3min(10-70％ MeCN，纯度98％)。1H-NMR(CD3OD)δ：2.31(s，6H，CH3x2)，3.14(m，4H，CH2)，3.55(s，2H，CH2)，3.89(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.14(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.45(d，2H，J＝4.5Hz，Ph-H)，7.59(d，2H，J＝9.OHz，Ph-H)，7.97(sbr，1H，OH)，8.01(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 390.55[M+H]+，C23H27N5O理论值389.49。
实施例16
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(83)
用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝9.8min(，10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)：δ2.30(s，6H，CH3)，3.54(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，6.78(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(s，1H，Ph-H/Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.96(m，1H，Ar-H)，8.00(m，1H，Ph-H)，8.04(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 336.51[M+H]+，C19H21N5O理论值335.40。
实施例17
[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(84)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理1-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝14.0min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(t，J＝6.5Hz，6H，CH3)，2.59(m，4H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，7.53-7.60(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.81(m，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，2H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.88(m，1H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.16(m，1H，Ph-H)，10.26(sbr，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ：12.03，31.39，46.85，57.35，109.74，113.09，116.33，125.34，126.41，127.97，129.56，130.45，132.27，136.93，142.66，148.86，160.06，160.44，164.41。MS(ESI+)m/z 378.40[M+H]+，C21H23N5O2理论值377.44。
实施例18
N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-苯磺酰胺(85)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苄基]-1-甲基-3-硝基-苯磺酰胺。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝23.5min(10-70％ MeCN，纯度90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.75(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.53-7.62(m，3H，Ph-H)，7.83(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.21(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.25(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.54(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(m，1H，Ph-H)，9.29(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z 521.33[M+H]+，C24H20N6O6S理论值520.52。
实施例19
(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(86)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝17.8min(10-70％MeCN，纯度93％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(m，1H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.84(m，1H，CH2)，1.99(m，1H，CH2)，2.33(m，1H，CH2)，2.91(m，1H，CH2)，3.04(m，1H，CH2)，3.22(m，1H，CH2)，3.47(m，1H，CH2)，4.08(m，1H，CH2)，6.60(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.67(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.13(t，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.52(m，4H，Ph-H)，7.74(m，1H，Ph-H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.12(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z482.50[M+H]+，C28H28N6O2理论值480.56。
实施例20
1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-羧酸酰胺(99)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理1-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苄基]-哌啶-3-羧酸酰胺。黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝17.8min(10-70％ MeCN，纯度87％)。MS(ESI+)m/z 433.48[M+H]+，C23H24N6O3理论值432.48。
实施例21
2-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-乙醇(100)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-{3-[3-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝14.3min(10-70％MeCN，纯度99％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(m，1H，CH2)，1.48(m，2H，CH2)，1.56(m，1H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.81(m，1H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.23(m，1H，CH2)，2.60(m，1H，CH2)，2.85(m，1H，CH2)，3.33(m，1H，CH2)，3.52(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.66(m，1H，CH2)，4.14(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，7.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，3H，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.87(m，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(m，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.21(m，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)仅仅434.26[M+H]+，C24H27N5O3理论值433.50。
实施例22
(1-{3-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(101)
用3-硝基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝9.02min(10-70％ MeCN，纯度87％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.35(m，1H，CH2)，1.47-1.59(m，3H，CH2)，1.72-1.81(m，2H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.41(m，1H，CH2)，2.84(m，1H，CH2)，3.11(m，5H，CH2)，3.44(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.73(m，1H，CH2)，3.84(m，4H，CH2)，4.25(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，6.99(dd，2H，J＝2.0，7.0Hz，Ph-H)，7.24(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.44-7.50(m，2H，Ph-H)，7.62(dd，1H，J＝2.0，6.5Hz，Ph-H)，8.01(d，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.16(s，1H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 460.43[M+H]+，C27H33N5O2理论值459.58。
实施例23
(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(102)
用N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝10.1min(10-70％ MeCN，纯度95％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.36(m，1H，CH2)，1.52(m，3H，CH2)，1.78(m，2H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.42(m，1H，CH2)，2.84(m，1H，CH2)，3.45(d，1H，J＝13Hz，CH2)，3.73(dd，1H，CH2)，3.84(m，1H，CH2)，3.89(s，3H，CH3)，4.24(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.30(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.51(m，2H，Ar-H和Ph-H)，8.12(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝3.0Hz，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝3.0Hz，Ar-H)，8.15(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝3.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z406.34[M+H]+，C23H27N5O2理论值405.49。
实施例24
3-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(103)
用3-羟基苯基-硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝9.8min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.38(m，1H，CH2)，1.45-1.59(m，3H，CH2)，1.72-1.82(m，2H，CH2)，2.15(m，1H，CH2)，2.43(m，1H，CH2)，2.88(m，1H，CH2)，3.45(d，1H，J＝13Hz，CH2)，3.74(m，1H，CH2)，3.85(m，1H，CH2)，4.27(d，1HJ＝13.5Hz，CH2)，6.46(m，1H，Ph-H)，7.12(m，3H，Ph-H)，7.30(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，7.50(m，1H，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 391.42[M+H]+，C23H26N4O2理论值390.48。
实施例25
(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(104)
棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.2min(10-70％ MeCN，纯度89％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.07(s，3H，CH3)，7.22(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47-7.51(m，3H，Ph-H)，7.93(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ar-H)，8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.10(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z407.31[M+H]+，C20H18N6O2S理论值406.46。
实施例26
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-甲醇(105)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝12.9min(10-70％ MeCN，纯度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)δ：0.97(m，1H，CH2)，1.61(m，1H，CH2)，1.68-1.82(m，4H，CH2)，2.05(m，1H，CH2)，2.90(d，1H，J＝12.5Hz，CH2)，3.04(d，1H，J＝7.5Hz，CH2)，3.313.42(m，1H，CH2)，3.67(m，2H，CH2)，7.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，3H，Ph-H)，7.84(m，2H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，9.26(d，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z420.15[M+H]+，C23H25N5O3理论值419.48。
实施例27
4-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(106)
棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝8.5min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.40(m，1H，CH2)，1.50-1.62(m，3H，CH2)，1.75-1.83(m，2H，CH2)，2.24(m，1H，CH2)，2.53(m，1H，CH2)，2.90(m，1H，CH2)，3.54(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.82(m，2H，CH2)，4.30(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46-7.53(m，4H，Ph-H)，8.04(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.15(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 391.25[M+H]+，C23H26N4O2理论值390.48。
实施例28
(1-{3-[2-(3，5-双-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(107)
棕色固体分析型RP-HPLC：tR＝8.3min(10-70％ MeCN，纯度90％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.40(m，1H，CH2)，1.50-1.62(m，3H，CH2)，1.75-1.83(m，2H，CH2)，2.24(m，1H，CH2)，2.54(m，1H，CH2)，2.90(m，1H，CH2)，3.57(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.80(m，2H，CH2)，4.33(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，7.02(s，1H，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48-7.56(m，4H，Ph-H)，7.76(s，2H，OH)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 435.39[M+H]+，C25H30N4O3理论值434.53。
实施例29
(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(108)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝15.2min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(m，2H，CH2)，1.61(m，1H，CH2)，1.74(m，3H，CH2)，2.26(m，1H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.60(m，1H，CH2)，2.92(m，1H，CH2)，3.53(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.60(dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，CH2)，3.91(dd，1H，J＝4.5，11.0Hz，CH2)，4.24(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.47-7.53(m，3H，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.65(s，1H，Ph-H)，8.97(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.87(m，1H，OH)。MS(ESI+)m/z 434.51[M+H]+，C24H27N5O3理论值433.50。
实施例30
3-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(109)
用3-羟基-苯基硝酸胍处理3-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酮。棕色固体。分析型RP-HPLC：tR＝15.5min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.54(dd，1H，J＝2.0，7.0Hz，Ph-H)，6.98(m，2H，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.10(s，1H，OH)，7.18(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.32(s，1H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.38(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 308.40[M+H]+，C18H17N3O2理论值307.35。
实施例31
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(110)
黄色固体.分析型RP-HPLC：tR＝12.9(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(s，3H，CH3)，6.79(m，2H，Ph-H)，6.95(m，2H，Ph-H)，6.99(m，1H，嘧啶基-H)，7.40(m，2H，Ph-H)，7.96(m，2H，Ph-H)，8.25(m，1H，嘧啶基-H)。MS(EST+)仅仅294.15[M+H]+，C17H15N3O2理论值293.32。
实施例32
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(111)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.8min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.04(m，4H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.66(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.12(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.33(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 363.09[M+H]+，C21H22N4O2理论值362.43。
实施例33
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(124)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝15.2min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，CH3)，6.81(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.09(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.06(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ar-H)，8.11(dd，2H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.50(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z406.34[M+H]+，C17H16N4O2理论值308.33。
实施例34
{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(125)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝11.3min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1-NMR(DMSO-d6)δ：3.83(s，3H，CH3)，4.59(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝9.5Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，2H，Ph-H)，7.99(m，1H，Ar-H)，8.10(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.55(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.59(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 309.43[M+H]+，C17H16N4O2理论值308.33。
实施例35
(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(126)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝17.8min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.25(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，4.44(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.80(s，1H，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.95(m，2H，Ar-H和Ph-H)，8.04(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(sbr，1H，NH )。MS(ESI+)m/z 388.48[M+H]+，C20H17N7O2理论值387.39。
实施例36
(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇(127)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝13.3min(10-70％ MeCN，纯度96％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(m，2H，CH2)，1.57(m，1H，CH2)，1.70(m，3H，CH2)，2.18(m，1H，CH2)，2.50(m，1H，CH2)，2.89(m，1H，CH2)，3.41(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.57(dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，CH2)，3.88(dd，1H，J＝4.5，11.0Hz，CH2)，4.15(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，7.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48(m，3H，Ph-H)，7.78(dd，2H，J＝2.5，7.5Hz，Ph-H)，7.82(s，1H，Ph-H)，7.87(dd，1H，J＝2.5，7.5Hz，Ph-H)，8.09(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.05(m，1H，OH/NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.76，25.72，29.22，52.48，58.41，63.27，63.75，109.44，113.05，116.17，125.26，127.48，129.62，130.37，135.32，142.68，144.47，148.83，159.81，160.41，164.32。MS(ESI+)m/z 420.40[M+H]+，C23H25N5O3理论值419.48。
实施例37
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(128)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝15.2min(10-70％ MeCN，纯度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，CH3)，3.84(s，3H，CH3)，7.09(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.30(s，2H，Ph-H)，7.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.16(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.46(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 366.47[M+H]+，C20H21N3O4理论值367.40。
实施例38
N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺(129)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝17.0min(10-70％ MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，7.58-7.62(m，4H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.83(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.15(m，2H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.68(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.03(m，1H，Ph-H)，10.29(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 400.50[M+H]+，C18H17N5O4S理论值399.42。
实施例39
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(130)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝12.9min(10-70％ MeCN，纯度92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，7.38(m，1H，Ph-H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(m，1H，Ph-H)，7.37(m，1H，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，1H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.19(s，1H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.25(s 1H，Ph-H)，9.59(s，H，NH)。MS(ESI+)m/z 371.41[M-H]+，C18H18N4O3S理论值370.43。
实施例40
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(131)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝11.0min(10-70％ MeCN，纯度93％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.86(s，3H，CH3)，3.37(s，3H，CH3)，6.82(m，2H，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.44(m，2H，Ph-H)，7.49(m，2H，Ph-H)，7.88(m，1H，Ph-H)，8.13(s，1H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 371.41[M+H]+，C18H18N4O3S理论值370.43。
实施例41
N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(132)
黄色固体。分析型RP-HPLC：tR＝12.9min(10-70％ MeCN，纯度94％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，CH3)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.50(m，2H，Ph-H)，7.92(m，1H，Ph-H)，7.99(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)，m/z 386.40[M+H]+，C18H19N5O3S理论值385.44。
实施例42
下面实施例(43-45)的一般条件
使用CEM Discover或Explorer System进行微波反应。使用BiotageParallexFLEX系统进行HPLC分离，该系统具有自动(UV检测)级分收集器，使用SUPLELCOSIL C18反相制备柱，用水(含有0.05％ CF3COOH)-乙腈作为溶剂梯度洗脱。HPLC样品使用CHRIST Beta-RVC离心蒸发器系统真空干燥。使用Micromass Platform II机械进行电喷雾质谱分析。使用BruckerARX 250(MHz)工具记录NMR光谱。
实施例43
3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(62)
2，4-二氯嘧啶(50mg，0.33mmol)、2，5-二甲基苯基硼酸(50mg，0.33mmol)、碳酸铯(136mg，1.0mmol)、乙酸钯(II)(5mg，0.02mmol)、乙腈(2mL)和水(0.2mL)的混合物在10-mL微波管中密封并在130℃微波加热15min。冷却时，有机相转移到另一微波管中，向其中加入3-氨基苯酚(55mg，0.50mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(95mg，0.50mmol)。对管解除密封，在130℃在微波炉中照射15min。过滤反应混合物，通过HPLC纯化，得到58mg(61％)标题化合物。1H-NMR(MeCN-d3)δ：2.55(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，6.78-8.59(m，9H，Ar-H)，10.97(s，1H，NH)。MS(ESIT)m/z 292[M+H]+，C15H17N3O理论值291.35)。
实施例44
3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(55)
向微波管中加入2，4-二氯嘧啶(0.075g，0.50mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.069g，0.50mmol)、乙酸钯(II)(0.011g，0.05mmol)、碳酸铯(0.245g，0.75mmol)，MeCN(3mL)和水(0.5mL)。将容器密封并在微波130℃加热15min。冷却时，将反应混合物(大约0.17mmol)转移到另一微波管中。向混合物中加入3-硝基苯胺(0.028g，0.2mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(0.065g，0.34mmol)和MeCN(1mL)。对容器解除密封，并在130℃微波炉中照射15min。冷却时，过滤反应混合物，并通过HPLC纯化得到20mg标题化合物。产率38％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.92-9.08(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 309[M+H]+，C16H22N4O3理论值308.29。
实施例45
以与实施例43和44相似的方式制备下面的化合物：
[3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(56)
产率65％；1H-NMR(CD3OD)δ6.92-8.71(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z280[M+H]+，C16H13N3O2理论值279.29。
3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(57)
产率61％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.93-8.55(m，10H，Ar-H)，10.34(s，1H，OH)。MS(ESI+)m/z 282[M+H]+，C16H12FN3O理论值281.28。
3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(64)
产率53％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.35-8.87(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z309[M+H]+，C16H12N4O3理论值308.29。
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(67)
产率12％；1H-NMR(CD3OD)δ：2.28(s，3H，CH3)，6.33-9.54(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 321[M+H]+，C18H16N4O2理论值320.35。
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(69)
产率24％；1H-NMR(CD3OD)δ：2.21(s，3H，CH3)，7.47-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 350[M+H]+，C18H15N5O3理论值349.34。
3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(72)
产率14％；1H-NMR(CD3OD)δ：2.39(s，1H，OH)，4.70(s，2H，CH2)，8.40-7.02(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理论值293.32。
3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(88)
产率23％；1H-NMR(CD3OD)δ：3.93(s，3H，CH3)，6.64-8.41(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理论值293.32。
{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(91)
产率15％；1H-NMR(CD3OD)δ：4.65(s，2H，CH2)，7.34-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 323[M+H]+，C17H14N4O3理论值322.32。
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(94)
产率43％；1H-NMR(CD3OD)δ：3.82(s，3H，CH3)，6.96-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 323[M+H]+，C17H14N4O3理论值322.32。
3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(95)
产率38％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.76-8.71(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z332[M+H]+，C17H12F3N3O理论值331.29。
4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(96)
产率49％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.75-8.43(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z332[M+H]+，C17H12F3N3O理论值331.29。
4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(98)
产率25％；1H-NMR(CD3OD)δ：3.92(s，3H，CH3)，6.89-8.38(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理论值293.32。
[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(112)
产率19％；1H-NMR(CD3OD)δ：7.33-9.08(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z326[M+H]+，C16H11ClN4O2理论值326.74。
3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(114)
产率17％；1H-NMR(CD3OD)δ：6.63-8.59(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z300[M+H]+，C16H11F2N3O理论值299.27。
{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(116)
产率22％；MS(ESI+)m/z 295[M+H]+，C17H14FN3O理论值295.31。
(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(118)
产率34％；1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(s，3H，CH3)，6.66-8.42(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 296[M+H]+，C17H14FN3O理论值295.31。
(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(119)
产率34％；1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H，CH3)，6.83-8.40(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 296[M+H]+，C17H14FN3O理论值295.31。
3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(122)
产率65％；1H-NMR(CD3OD)δ6.92-8.71(m，10H，Ar-H)。MS MS(ESI+)m/z 280[M+H]+，C16H13N3O2理论值279.29。
实施例46
激酶测定
考察上述实施例的化合物抑制多种蛋白激酶的酶活性的能力。通过测量来自ATP的放射活性磷酸对适当的多肽底物的掺入而实现。制备或通过商业途径得到重组蛋白激酶和激酶复合物。测定利用96-孔板以及适当的分析缓冲液(通常为25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mMDTR，1mM Na3VO3，pH 7.4)进行，向其中加入2-4μg活性酶以及适当的底物。通过加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃下按照需要培养。将反应在冰上终止，然后滤过p81滤板或GF/C滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体(scintillant)并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％ DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPadPrism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。所选的化合物的IC50值显示在表1中。
MTT细胞毒性测定
将上述实施例的化合物进行标准的细胞增殖分析，利用从ATCC(American Type Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人肿瘤细胞系。进行标准的72-小时MTT(噻唑蓝；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)分析[67，68]。简言之：根据倍增时间将细胞接种到96-孔板上并在37℃培养过夜。将测试化合物配制成DMSO溶液并以1/3连续稀释配制成100μL细胞培养基溶液，加入至细胞(一式三份)中并在37℃培养72小时。将MTT制备成5mg/mL在细胞培养基中的储存液并过滤灭菌。从细胞中移去培养基然后用200μLPBS洗涤。然后将MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培养4小时。移出MTT溶液并将细胞再次以200μL PBS洗涤。在振荡下将MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm处读取吸光度并利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San DiegoCalifornia USA)进行数据分析以测定IC50值(抑制50％细胞生长的测试化合物的浓度)。并且选择化合物的IC50值显示在表2中。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种修饰以及变体对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对化学领域或相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
表1：示例性化合物的结构及对于各种蛋白激酶的抑制活性。
Figure A20048002847700681
Figure A20048002847700691
Figure A20048002847700701
Figure A20048002847700711
Figure A20048002847700731
Figure A20048002847700741
Figure A20048002847700751
Figure A20048002847700791
Figure A20048002847700811
Figure A20048002847700831
Figure A20048002847700841
表2：所选化合物对于体外转化人细胞系的抗增殖活性
  化合物编号                            72-h MTT IC50(μM)
                 细胞系 平均值
  A549   HT29   Saos-2
  1   14.5   22.9   44.2   27.2   ±   15.3
  3   1.8   3.6   5.2   3.5   ±   1.7
  10   8.0   9.7   5.4   7.7   ±   2.2
  11   8.3   7.5   7.1   7.6   ±   0.6
  20   35.5   35.8   24.7   32.0   ±   6.3
  21   11.7   15.1   41.5   22.8   ±   16.3
  22   43.5   85.2   100   76.2   ±   29.3
  23   12.9   3.4   23   13.1   ±   9.8
  24   100   7.8   80.4   62.7   ±   48.6
  26   1.7   1.2   1.1   1.3   ±   0.3
  27   14.1   4.9   43.8   20.9   ±   20.3
  28   8.0   16.0   7.1   10.4   ±   4.9
  29   3.6   1.8   4.5   3.3   ±   1.4
  30   8.0   7.1   4.4   6.5   ±   1.8
  32   19.7   6.1   40.3   22.0   ±   17.2
  33   10.3   20.7   7.4   12.8   ±   7.0
  34   4.1   8.3   3.7   5.4   ±   2.5
  35   15.0   7.7   23.2   15.3   ±   7.7
  37   22   15.2   60.7   32.6   ±   24.5
  39   6.8   2   8   5.6   ±   3.2
  40   1.6   1.2   4.3   2.4   ±   1.7
  42   10.6   6.7   25.8   14.4   ±   10.1
  43   14.9   7.8   30.9   17.9   ±   11.8
  44   1.5   1.3   1   1.3   ±   0.3
  45   25.9   8.1   17.4   17.1   ±   8.9
  46   0.96   0.53   1.1   0.9   ±   0.3
  48   13.4   5.1   20.4   13.0   ±   7.7
  50   14.3   11.9   33.8   20.0   ±   12.0
  51   35.7   10.3   67   37.7   ±   28.4
  52   20.5   10.8   14.9   15.4   ±   4.9
  53   2.2   0.85   3.2   2.1   ±   1.2
  54   1.1   0.77   1.3   1.1   ±   0.3
  58   7   5.7   9.6   7.4   ±   2.0
  78   3.7   0.96   5.4   3.4   ±   2.2
  79   0.33   0.2   0.62   0.4   ±   0.2
  80   0.86   1.6   4   2.2   ±   1.6
  81   1.5   1.2   5   2.6   ±   2.1
  82   6.2   4.5   6.6   5.8   ±   1.1
  83   1.4   0.91   1.6   1.3   ±   0.4
  85   76.9   10.4   44.6   44.0   ±   33.3
  86   49.3   8.9   55.8   38.0   ±   25.4
  99   3   2.6   4.1   3.2   ±   0.8
  100   0.56   0.64   1.3   0.8   ±   0.4
  101   17.3   6   25   16.1   ±   9.6
  102   17   11.1   23.4   17.2   ±   6.2
  103   6.9   7   5.6   6.5   ±   0.8
参考文献
1.Manning，G.；Whyte，D.B.；Martinez，R.；Hunter，T.；Sudarsanam，S.The proteinkinase complement of the human genome.Science 2002，298，1912-1934.
2.Kostich，M.；English，J.；Madison，V.；Gheyas，F.；Wang，L.et al.Human membersof the eukaryotic protein kinase family.Genome Biology 2002，3，research0043.0041-0043.0012.
3.Dancey，J.；Sausville，E.A.Issues and progress with protein kinase inhibitors forcancer treatment.Nat.Rev.Drug Disc.2003，2，296-313.
4.Cockerill，G.S.；Lackey，K.E.Small molecule inhibitors of the class 1 receptortyrosine kinase family.Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，1001-1010.
5.Fabbro，D.；Ruetz，S.；Buchdunger，E.；Cowan-Jacob，S.W.；Fendrich，G.et al.Protein kinases as targets for anticancer agents：from inhibitors to useful drugs.Pharmacol.Ther.2002，93，79-98.
6.Cohen，P.Protein kinases-the major drug targets of the twenty-first century？Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，309-315.
7.Bridges，A.J.Chemical inhibitors of protein kinases.Chem.Rev.2001，101(8)，2541-2571.
8.Wang，S.；Meades，C.；Wood，G.；Osnowski，A.；Fischer，P.M.N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferativecompounds.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2003029248；Cyclacel Limited，UK.
9.Wu，S.Y.；McNae，I.；Kontopidis，G.；McClue，S.J.；McInnes，C.et al.Discoveryof a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS：Structural Basisfor Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop.Structure 2003，11，399-410.
10.Fischer，P.M.；Wang，S.；Wood，G.Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 02/079193；Cyclacel Limited，UK，.
11.Wang，S.；Fischer，P.M.Anti-cancer compounds.US Patent Appl.Publ.2002/0019404.
12.Fischer，P.M.；Wang，S.2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in thetreatmetn of proliferative disorders.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2001072745；Cyclacel Limited，UK.
13.Knockaert，M.；Greengard，P.；Meijer，L.Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases.Trends Pharmacol.Sci.2002，23，417-425.
14.Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.Cyclin-dependent kinase inhibitors.Progress in Cell Cycle Research；Editions de la Station Biologique de Roscoff：Roscoff，France，2003；pp 235-248.
15.Fravolini，A.；Grandolini，G.；Martani，A.New heterocyclic ring systems from α-hydroxymethylene ketones.V.Reaction of 2-methyl-6-hydroxymethylene-4，5，6，7-tetrahydrobenzothiazol-7-one with amines and amidines.Gazz.Chim.Ital.1973，103，1063-1071.
16.Cleaver，L.；Croft，J.A.；Ritchie，E.；Taylor，W.C.Chemical studies of theProteaceae.IX.Synthesis of 5-alkylresorcinols from aliphatic precursors.Aust.J.Cham.1976，29，1989-2001.
17.Fadda，A.A.；El-Houssini，M.S.Synthesis of cyclic ketones by activated nitriles.J.Ind Chem.Soc.1990，67，915-917.
18.Kost，A.N.；Ovseneva，L.G.Synthesis of 4-substituted dihydroresorcinols.Zh.Obshch.Khim 1962，32，3983-3986.
19.Lehmann，G.；Luecke，B.；Schick，H.；Hilgetag，G.2-Substituted 7-oxo-4，5，6，7-tetrahydrobenzothiazoles.Z.Chem.1967，7，422.
20.Bell，R.P.；Davis，G.G.Kinetics of the bromination of some enols and theiranions.J.Chem.Soc 1965，353-361.
21.Fravolini，A.；Grandolini，G.；Martani，A.New heterocyclic ring systems from α-hydroxymethylene ketones.III.Pyrazolobenzothiazoles and thiazolo-benzoisoxazoles.Gazz.Chim.Ital.1973，103，755-769.
22.Bredereck，H.；Effenberger，F.；Botsch，H.Acid amide reactions.XLV.Reactivityof formamidines，dimethylformamide diethyl acetal(amide acetal)，andbis(dimethylamino)methoxymethane(aminal ester).Chem.Ber.1964，97，3397-3406.
23.Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，SteinD，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinaseinhibitors.J.Virol.2001；75：7266-7279.
24.Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234.
25.Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263.
26.Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343.
27.Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120.
28.Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285.
29.DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557.
30.Sunkel et al.，J.Cell Sci.，1988，89，25.
31.Llamazares et al.，Genes Dev.，1991，5，2153.
32.Glover et al.，Genes Dev.，1998，12，3777.
33.Lee et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301.
34.Leung et al.，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719.
35.Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528.
36.Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776.
37.Yuan et al.，Cancer Res.，2002，62，4186.
38.Seong et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，32282.
39.Lane et al.，J.Cell.Biol.，1996，135，1701.
40.Cogswell et al.，Cell Growth Differ.，2000，11，615.
41.Liu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672.
42.Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215.
43.Roshaket al.，Cell.Signalling，2000，12，405.
44.Smits et al.，Nat.Cell Biol.，2000，2，672.
45.van Vugt et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，41656.
46.Sumara et al.，Mol.Cell，2002，9，515.
47.Golan et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，15552.
48.Kotani et al.，Mol.Cell，1998，1，371.
49.Fcng et al.，Cell Growth Differ.，2001，12，29.
50.Dai et al.，Oncogene，2002，21，6195.
51.Nurse，Nature，1990，344，503.
52.Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21.
53.Hagting et al.，EMBO J.，1998，17，4127.
54.Hagting et al.，Curr.Biol.，1999，9，680.
55.Yang et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，3604.
56.Takizawa et al.，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658.
57.Seki et al.，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373.
58.Heald et al.，Cell，1993，74，463.
59.Dalal et al.，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465.
60.Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215.
61.Toyoshima-Morimoto et al.，EMBO Rep.，2002，3，341.
62.Wang et al.，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450.
63.Tyrrell，E.；Brookes，P.Synthesis 2003，469-483.
64.Molander，G.A.；Biolatto，B.J.Org.Chem.2003，68，4302-4314.
65.Bredereek，H.；Effenberger，F.；Botsch，H.Chem.Ber.1964，97，3397-3406.
66.Zimmermann，J.；Caravatti，G.；Mett，H.；Meyer，T.；Müller，M.et al.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1996，329，371-376.
67.Hasclsberger，K.；Petcrson，D.C.；Thomas，D.G.；Darling，J.L.Anti Cancer Drugs1996，7，331-8.
68.Loveland，B.E.；Johns，T.G.；Mackay，I.R.；Vaillant，F.；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.Biochemistry International 1992，27，501-10.

Claims (61)

1.式I的化合物或其药用盐，
Figure A2004800284770002C1
其中：
Z为CR10或N；
R1和R2之一选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m为0、1、2、3或4，n为1、2、3或4；
R1和R2中的另一个为H或R11；
R3和R5都是H；
R4为H或R11；
R6为H或(CH2)pR11，其中p为0或1；
R7、R9和R10各自独立地为H或R11；
R8选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基；
R11各自独立地为卤素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、吗啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自独立地为0、1、2、3或4；
R12各自独立地为烃基，其任选含有一个或多个杂原子，并且任选地被一个或多个R11基团取代；
每个R13和每个R14独立地为H或烷基；和
R15为烷基；
条件是
-当Z为CR10和R9为H时，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和
-当Z为CR10和R7-9全部为H时，R10不是OCF2CHF2。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1和R2之一选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mCOR12。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1选自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mOR12。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1和R2之一选自NO2、CN、卤素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1选自NO2、CN、卤素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
6.前述权利要求任一项中的化合物或其药用盐，其中R12独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、环状基团、饱和或不饱和脂环族基团和芳基，其各自可以任选地含有1-4个选自O、S和N的杂原子，且其各自可以任选地被一个、两个或三个R11基团取代。
7.前述权利要求中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R13和每个R14独立地为H或C1-5烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物或其药用盐，其中R15为C1-5烷基。
9.前述权利要求中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R11独立地选自卤素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR13R14、吗啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自独立地为0、1、2、3或4。
10.前述权利要求中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R11选自卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
11.根据权利要求2或4的化合物或其药用盐，其中R1和R2之一选自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
12.根据权利要求11的化合物或其药用盐，其中R1选自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
13.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R2为H、卤素、OR13或(CH2)mR12。
14.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R2选自H、Cl、OMe、OEt
和
Figure A2004800284770005C2
15.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R4为H、OR13、卤素或R13。
16.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R4为H、OMe、Me或F。
17.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R7、R8、R9，和R10各自独立地选自H、卤素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
18.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R6和R9都是H。
19.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R7选自H、NO2、NR13R14、OR13、CN、CF3、CH2OR13、SO2R13和卤素。
20.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R7选自H、NO2、NH2、OH、OMe、CN、CH2OH、F、CF3和SO2Me。
21.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R8选自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、卤素、NR13R14、N-吗啉基和OR13。
22.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中R8选自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-吗啉基、Me和OMe。
23.前述权利要求任一项的化合物或其药用盐，其中Z为CR10。
24.权利要求23的化合物或其药用盐，其中R10选自H、卤素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
25.权利要求23或24的化合物或其药用盐，其中R10选自NO2、NH2、H、OH、OMe、CN、F、CH2OH、CF2和SO2Me。
26.权利要求23或24的化合物或其药用盐，其中R10为H。
27.前述权利要求中任一项的化合物或其药用盐，其中Z为N。
28.一种化合物或其药用盐，其选自：
4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；
(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；
N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-异丁基-乙酰胺[13]；
4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；
4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；
(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；
4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；
3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]
[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；
N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；
4-[4-(3，4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；
3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；
[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；
3-{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；
(4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[36]
苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；
[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；
[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-甲磺酰胺[40]；
(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；
(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；
N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；
4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]；
[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；
{4-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[51]；
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；
(4-{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]；
{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[54]；
3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[55]；
[3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[56]；
3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[57]；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[58]；
[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[59]；
N-{3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[60]；
[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[61]；
3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[62]；
[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺[63]；
3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[64]；
(3-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[65]；
N-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺[66]；
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[67]；
N-{3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[68]；
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[69]；
N-{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[70]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[71]；
3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[72]；
3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[73]；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[74]；
3-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[75]；
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[76]；
[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[77]；
N-异丙基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-乙酰胺[78]；
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[79]；
3-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[80]；
4-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[81]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[82]；
[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[83]；
[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[84]；
N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-苯磺酰胺[85]；
(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[86]；
[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[87]；
3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[88]；
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[89]；
[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[90]；
{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[91]；
3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[92]；
3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄腈[93]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[94]；
3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[95]；
4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[96]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[97]；
4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[98]；
1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-羧酸酰胺[99]；
2-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-乙醇[100]；
(1-{3-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[101]；
(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[102]；
3-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[103]；
(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[104]；
(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-3-基)-甲醇[105]；
4-{4-[3-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[106]；
(1-{3-[2-(3，5-双-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[107]；
(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[108]；
3-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[109]；
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[110]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[111]；
[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[112]；
4-[4-(3-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[113]；
3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[114]；
3-[4-(3-羟基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[115]；
{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[116]；
{3-[2-(3，5-二硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[117]；
(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[118]；
(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[119]；
3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[121]；
3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[122]；
[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[123]；
[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[124]；
{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[125]；
(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[126]；
(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苄基}-哌啶-2-基)-甲醇[127]；
N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺[129]；
N-{3-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[130]；
N-{3-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[131]；和
N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[132]。
29.权利要求28的化合物或其药用盐，其对激酶抑制的IC50值小于10μM。
30.权利要求28的化合物或其药用盐，其对激酶抑制的IC50值小于1μM。
31.权利要求28的化合物或其药用盐，其对激酶抑制的IC50值小于0.1μM。
32.权利要求28的化合物或其药用盐，其在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-小时MTT细胞毒性测定测量的。
33.权利要求28的化合物或其药用盐，其在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出小于5μM的IC50值(平均值)，如用72-小时MTT细胞毒性测定测量的。
34.权利要求28的化合物或其药用盐，其在体外对一种或多种转化的人细胞系显示出小于1μM的IC50值(平均值)，如用72-小时MTT细胞毒性测定测量的。
35.药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物以及混合有药用稀释剂、赋形剂或载体。
36.权利要求1-34任一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中增殖性疾病为癌症或白血病。
38.权利要求37的用途，其中增殖性疾病是肾小球肾炎、类风湿关节炎、牛皮藓或慢性阻塞性肺病。
39.权利要求1-34中任一项的化合物在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途。
40.权利要求39的用途，其中病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘带状疱疹病毒(VZV)。
41.权利要求1-34中任一项的化合物在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中CNS疾病为阿耳茨海默氏病或双极疾病。
43.权利要求1-34中任一项的化合物在制备用于治疗脱毛症的药物中的用途。
44.权利要求1-34中任一项的化合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。
45.权利要求36-44中任一项的用途，其中化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
46.权利要求45的用途，其中PLK酶为PLK1。
47.权利要求36-44中任一项的用途，其中化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
48.权利要求47的用途，其中CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
49.权利要求36-44中任一项的用途，其中化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
50.权利要求1-34中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
51.权利要求50的用途，其中糖尿病为II型糖尿病。
52.权利要求50或51的用途，其中化合物以足以抑制GSK的量给药。
53.权利要求53的用途，其中化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
54.权利要求1-34中任一项的化合物在用于鉴别其它候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、GSK和PLK酶中的一种或多种。
55.权利要求54的用途，其中所述测定是竞争性结合测定。
56.制备权利要求1定义的式I化合物的方法，所述方法包括下面的步骤：
Figure A2004800284770012C1
X1＝X2＝卤素
(i)反应式III的苯基硼酸和式II的2，4-二卤代的嘧啶，形成式IV化合物；和
(ii)反应所述式IV化合物和式V的苯胺，以形成式I的化合物。
57.制备权利要求1定义的式I化合物的方法，所述方法包括下面步骤：
Figure A2004800284770013C1
(i)反应式VI化合物和R6COCl，其中R6如权利要求1所定义，形成式VII的化合物；
(ii)将所述式VII化合物转化为式VIII化合物；和
(iii)反应所述式VIII化合物和式IX化合物，形成式I化合物。
58.治疗aurora激酶-依赖性疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者以足以抑制aurora激酶的量给药权利要求1-34中任一项的化合物或其药用盐。
59.治疗PLK-依赖性疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者以足以抑制PLK的量给药权利要求1-34中中任一项的化合物或其药用盐。
60.治疗CDK-依赖性疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者以足以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的量给药权利要求1-34中任一项的化合物或其药用盐。
61.治疗GSK-依赖性疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者以足以抑制GSK的量给药权利要求1-34中任一项的化合物或其药用盐。
CNA2004800284775A 2003-07-30 2004-07-30 作为激酶抑制剂的2－氨基苯基－4－苯基嘧啶 Pending CN1860104A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317841.5A GB0317841D0 (en) 2003-07-30 2003-07-30 Compound
GB0317841.5 2003-07-30
GB0318345.6 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1860104A true CN1860104A (zh) 2006-11-08

Family

ID=27799483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800284775A Pending CN1860104A (zh) 2003-07-30 2004-07-30 作为激酶抑制剂的2－氨基苯基－4－苯基嘧啶

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1860104A (zh)
GB (1) GB0317841D0 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857572A (zh) * 2010-06-08 2010-10-13 东南大学 4-芳香胺基嘧啶类衍生物及其应用
CN103119025A (zh) * 2010-07-19 2013-05-22 多米尼克斯有限公司 作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物
CN103732067A (zh) * 2011-04-12 2014-04-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物，组合物及它们的治疗用途
CN101861313B (zh) * 2007-03-12 2014-06-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
WO2019154177A1 (zh) * 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
USRE48285E1 (en) 2014-06-12 2020-10-27 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide
CN115403516A (zh) * 2021-08-03 2022-11-29 河南省儿童医院郑州儿童医院 含3,4,5-三取代基苯环的芳杂环化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115703760A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 山东大学 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2024051717A1 (zh) * 2022-09-08 2024-03-14 上海深势唯思科技有限责任公司 作为plk1抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104030990B (zh) * 2007-03-12 2017-01-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
CN101861313B (zh) * 2007-03-12 2014-06-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
US9233934B2 (en) 2007-03-12 2016-01-12 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
US9238628B2 (en) 2007-03-12 2016-01-19 YM Biosicences Australia PTY LTD Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
CN101857572A (zh) * 2010-06-08 2010-10-13 东南大学 4-芳香胺基嘧啶类衍生物及其应用
CN103119025A (zh) * 2010-07-19 2013-05-22 多米尼克斯有限公司 作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物
CN103119025B (zh) * 2010-07-19 2015-09-09 多米尼克斯有限公司 作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物
CN103732067A (zh) * 2011-04-12 2014-04-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物，组合物及它们的治疗用途
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
USRE48285E1 (en) 2014-06-12 2020-10-27 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide
USRE49445E1 (en) 2014-06-12 2023-03-07 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide
WO2019154177A1 (zh) * 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN115403516A (zh) * 2021-08-03 2022-11-29 河南省儿童医院郑州儿童医院 含3,4,5-三取代基苯环的芳杂环化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115403516B (zh) * 2021-08-03 2024-01-26 河南省儿童医院郑州儿童医院 含3,4,5-三取代基苯环的芳杂环化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115703760A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 山东大学 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用
CN115703760B (zh) * 2021-08-11 2024-05-31 山东大学 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2024051717A1 (zh) * 2022-09-08 2024-03-14 上海深势唯思科技有限责任公司 作为plk1抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
GB0317841D0 (en) 2003-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1914199A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的吡啶基或者嘧啶基噻唑化合物
CN1198825C (zh) 8－苯基－6,9－二氢－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮衍生物
CN1420884A (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶及它们在治疗增殖性疾病中的用途
CN1849325A (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1711258A (zh) 嘧啶化合物
CN1188415C (zh) 抑制5型环鸟苷3',5'－单磷酸磷酸二酯酶(cG MP PDE5)并用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮类化合物
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1675211A (zh) 新的嘌呤衍生物
CN1675225A (zh) 大环嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的应用
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1433417A (zh) 用于治疗神经变性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物
CN1503794A (zh) 作为抗癌剂的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
CN1720049A (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶的治疗用途
CN1617870A (zh) 作为抗增殖化合物的n－(4－(4－甲基噻唑－5－基)嘧啶－2－基)－n－苯胺
CN1494541A (zh) Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN1726217A (zh) 用作激酶抑制剂的取代的吡咯并吡唑衍生物
CN1549817A (zh) 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN1742010A (zh) 新的化学化合物
CN1668610A (zh) 苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物
CN1649581A (zh) 取代的3－氨基－噻吩并[2,3－b]吡啶－2－羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途
CN1350528A (zh) 作为抗肿瘤剂的4,5,6,7－四氢吲唑衍生物
CN1422268A (zh) 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂
CN1518543A (zh) 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20061108