WO2019124423A1 - がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤 - Google Patents

がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤 Download PDF

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cancer
preventing
agent
progression
suppressing
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平一郎 鵜殿
充香子 西田
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国立大学法人 岡山大学
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention mainly relates to agents for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer.
  • Patent Document 1 can suppress the progression of cancer more effectively by using metformin in combination with an anti-PD-1 antibody known as one of the active ingredients in immune checkpoint inhibitors, and this can be used for treatment and prevention. It is disclosed that it can be used as a preventive agent for relapse and / or recurrence.
  • An object of the present invention is to provide a more effective agent for suppressing the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence.
  • the tumor microenvironment was (1) low glucose, (2) hypoxia, (3) The low pH, which exists as a completely different environment from normal tissue, focused on the fact that the function of T cells infiltrating the tumor was significantly reduced. Then, it has come to be thought that by improving low glucose, low oxygen and low pH in the tumor, excellent cancer immunotherapy can be established.
  • the present invention has been completed based on such an idea, after repeated studies.
  • the present invention includes the following aspects.
  • [4] The agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer according to any one of [1] to [3], Head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, intrahepatic cholangiocarcinoma, gallbladder cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, vagina Cancer, vulvar cancer, renal cell carcinoma, urothelial carcinoma, prostate cancer, thymic carcinoma, thymoma, Hodgkin's lymphoma, follicular lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, multiple myeloma, malignant melanoma and An agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of any one or more types of cancer selected from glioblastoma and pleural mesothelioma.
  • [5] The agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer according to any one of [1] to [4], for administration to a fasted patient.
  • a cancer comprising at least one selected from the group consisting of (A) metformin, (B) (i) glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium bicarbonate for cancer patients
  • the present invention further includes the following embodiments.
  • An agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer which comprises an anti-PD-1 antibody as an active ingredient and is administered by combining metformin and glucose.
  • the horizontal axis shows the days after tumor implantation.
  • the horizontal axis shows the days after tumor implantation. It is a graph (the left figure) of the average tumor diameter (Average tumor diameter (mm)) in Example 6, and a graph (the right figure) of an average tumor volume (Average tumor volume (mm 3 )). The horizontal axis shows the days after tumor implantation.
  • a graph of the average tumor diameter in Example 7 (Average tumor diameter (mm) ) ( left), the average tumor volume graph (Average tumor volume (mm 3) ) ( right).
  • the horizontal axis shows the days after tumor implantation.
  • the horizontal axis shows the days after tumor implantation. It is the graph (left figure) of the average tumor diameter (Average tumor diameter (mm)) in Example 9, and the graph (right figure) of an average tumor volume (Average tumor volume (mm 3 )).
  • the horizontal axis shows the days after tumor implantation.
  • the agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer of the present invention is (A) metformin, (B) (i) glucose, (Ii) oxygen, and (iii) at least one selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate.
  • the agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer of the present invention comprises metformin as an essential active ingredient.
  • Metformin is a known medicine known as a biguanide antidiabetic agent.
  • biguanide antidiabetic agents such as metformin are known to reduce cancer morbidity and cancer mortality.
  • the agent for suppressing the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence of cancer according to the present invention is a combination of the above-mentioned metformin as an active ingredient (i) glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium hydrogen carbonate It contains at least one selected.
  • metformin as an active ingredient (i) glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium hydrogen carbonate It contains at least one selected.
  • any two of (i), (ii) and (iii) ((i) and (ii), (i) and (i) iii) including any combination of (ii) and (iii), all three of (i), (ii) and (iii) can be included.
  • Glucose (also referred to as glucose) is a type of monosaccharide and is classified into hexose (hexacarbon sugar) and aldose. Glucose is preferably D-glucose.
  • Oxygen is orally administered as a solid compound containing oxygen molecules or can be generated (for example, a compound containing oxygen molecules and sodium salts), or orally as a solution (preferably, concentrated aqueous solution) in which oxygen molecules are dissolved in a solvent such as water It can be administered by a method such as administration, administration by gas inhalation and the like.
  • oxygen can be administered in the form of mineral-coated concentrated oxygen water.
  • an auto-supple As a commercially available product of such a form, an auto-supple, an auto-supple athlete model (manufactured by Time World Co., Ltd.) and the like are exemplified.
  • oxygen of the present invention products sold as “Stabilized Oxygen” and “Liquid Oxygen” (for example, products sold as an oxygen supplement) can be used.
  • the active ingredient metformin can be administered at 250 to 3000 mg per day, preferably 500 to 2500 mg, more preferably 750 to 2500 mg, especially about 750 to 1500 mg per day for adults.
  • the active ingredient glucose can be administered at 2 g to 12 g, preferably 3 g to 9 g, more preferably 4 g to 9 g, particularly 4 g to 6 g, per adult.
  • the active ingredient oxygen can be administered at a dose of 200 mg to 1200 mg, preferably 400 mg to 1000 mg, more preferably 500 mg to 900 mg, particularly about 600 mg to 800 mg per adult per day.
  • the sodium bicarbonate which is an active ingredient can be administered at about 0.1 g to 8 g, preferably about 0.5 g to 6 g, more preferably about 1 to 5 g, and particularly about 2 g to 4 g, per adult.
  • the agent for suppressing the progression of cancer, treatment, prevention and / or relapse of the present invention may further comprise other active ingredients.
  • Other active ingredients include, for example, immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 antibody, aspirin, statins, curcumin, berberine, royal jelly, propolis, anticancer agent with elevated glucose transporter, cancer vaccine, etc.
  • anti-PD-1 antibody, aspirin is more preferred.
  • the above-mentioned active ingredients may be administered once a day, or may be divided into 2 to 4 doses. Furthermore, if necessary, administration can be performed for several days, and the administration interval and the number of administrations can be determined appropriately.
  • the agent for suppressing the progression of cancer, treatment, prevention and / or recurrence of cancer of the present invention may be administered separately for each active ingredient, or may be administered in combination with some or all of the active ingredients. .
  • the order of administration is not limited. Further, in the above administration, there may be a period in which both agents are simultaneously administered for a certain period. Also, the administration method of each drug may be the same or different.
  • the agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer of the present invention can also be provided as a kit of a plurality of preparations.
  • the agent for treating and / or preventing a disease associated with immunocompetence of the present invention can be provided as a preparation.
  • the preparation may be oral or parenteral, and examples include tablets, capsules, powders, inhalants, solutions, drinks, injections, suppositories and the like.
  • Such preparations may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents and stabilizers. It is also possible to administer as a suspension.
  • an enteric film is sprayed with a solution of an enteric substance such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate, styrene-maleic anhydride copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer or the like in an organic solvent or water. And may be formulated as an enteric preparation.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may contain other usually used adjuvants, fragrances, stabilizers or preservatives.
  • the cancer targeted by the agent for suppressing the progression of cancer, treatment, prevention and / or recurrence of the present invention is not particularly limited.
  • the agent for suppressing, treating, preventing and / or preventing the progression of cancer of the present invention is particularly effective when administered to fasted patients.
  • the fasting state refers to fasting for two days continuously within one week. During the two-day fasting period, fluid intake can be taken, but no intake other than fluid. Repeat this weekly.
  • the daily calorie intake can be reduced to about 1/2 to 1/3 of the standard intake, and this can be continued for several days to one week. This is repeated weekly or biweekly.
  • the agent for suppressing the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence of cancer of the present invention can be targeted at cancer patients in an immune-exhausted state from the viewpoint of high efficacy.
  • the immunocompromised state of a cancer patient can be evaluated by a known method.
  • the immune exhaustion state can be evaluated, for example, by the presence or absence of expression of fatigue markers such as Program cell death protein 1 (PD-1) and T cell membrane protein 3 (Tim-3) in CD8 + T cells.
  • fatigue markers such as Program cell death protein 1 (PD-1) and T cell membrane protein 3 (Tim-3) in CD8 + T cells.
  • PD-1 Program cell death protein 1
  • Tim-3 T cell membrane protein 3
  • a fatigue marker when expression of a fatigue marker is present, it can be evaluated as being in an immune fatigued state (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2014-214093).
  • the collected immune cells for example, mononuclear cells (PBMC) in peripheral blood (PBMC), particularly CD8 + T cells
  • PBMC peripheral blood
  • CD8 + T cells a drug containing a biguanide antidiabetic drug such as metformin as an active ingredient
  • a drug containing a biguanide antidiabetic drug such as metformin as an active ingredient
  • metformin a biguanide antidiabetic drug
  • the ability to produce three types of cytokines, IL-2, TNF ⁇ and IFN ⁇ can be measured for the above cells, and the positive rate of cells that are positive for all three types of cytokines can be used as an indicator.
  • the agent for suppressing the progression, treatment, prevention and / or recurrence of cancer of the present invention evaluates whether a cancer patient has an immune fatigued condition and predicts that a patient having an immune fatigued condition has a therapeutic effect. , Can be administered to the cancer patients.
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • cancer patients comprising an effective amount of (A) metformin and (B) (i) at least one member selected from the group consisting of (i) glucose, (ii) oxygen and (iii) sodium bicarbonate,
  • Methods of treating cancer including agents for controlling the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence.
  • -A group consisting of (A) metformin, (B) (i) glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium bicarbonate for use in the suppression of cancer progression, treatment, prevention and / or relapse prevention
  • A metformin
  • B glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium bicarbonate
  • at least one selected from -Consisting of (A) metformin, (B) (i) glucose, (ii) oxygen, and (iii) sodium bicarbonate to produce an agent for suppressing the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence
  • a combination with at least one selected from the group In combination with at least one selected from the group.
  • Example 1 The experiment was performed using 8-week-old female mice (C57BL / 6). About 2.2 ⁇ 10 6 ovalbumin-expressing B16 melanomas were transplanted into the dorsal skin of mice as transplanted tumors, and appropriate drug administration was started from the seventh day after transplantation.
  • Example 1 an experiment was conducted as a group to which metformin was administered, a group to which glucose was administered, a group to which metformin and glucose were coadministered, and a non-administered group as a control.
  • the administration of metformin was administered as free water with a concentration of metformin of 5 mg / ml.
  • glucose was administered as free water of water at a glucose concentration of 2 mg / ml.
  • the concentration of metformin was 5 mg / ml
  • the concentration of glucose was 2 mg / ml as free water intake of water.
  • the experimental results are shown in FIG.
  • administration of metformin or glucose can suppress the growth of the tumor, and further, administration of metformin and glucose in combination can further inhibit the growth of the tumor.
  • the survival rate could be improved.
  • metformin and glucose can effectively suppress the progression of cancer, and can be used as an agent for suppressing the progression of cancer, treating, preventing and / or preventing recurrence.
  • Example 2 As Example 2, an experiment was conducted as a group to which an anti-PD-1 antibody was administered, a group to which glucose was administered, a group to which an anti-PD-1 antibody and glucose were coadministered, and an unadministered group as a control. Again, glucose was administered as free water with a concentration of glucose of 2 mg / ml. The anti-PD-1 antibody was administered intraperitoneally at 10 mg / kg, and was administered a total of 4 times every 6 days. The experimental results are shown in FIG.
  • the growth of the tumor could be suppressed by administering anti-PD-1 antibody or glucose, but the combined effect can be obtained by combining anti-PD-1 antibody and glucose. Was not obtained. Further, as shown in the lower part of FIG. 2, the improvement effect of the survival rate similar to the case of the first embodiment was not obtained.
  • Example 3 As Example 3, a group in which anti-PD-1 antibody and metformin were coadministered, a group in which glucose was administered, a group in which anti-PD-1 antibody, metformin and glucose were coadministered, and an unadministered group as a control I did an experiment. Also here, when coadministering anti-PD-1 antibody and metformin, the anti-PD-1 antibody is intraperitoneally administered at 10 mg / kg, and is administered as a total of 4 times every 6 days, and metformin concentration of metformin Was administered as free water of 5 mg / ml. In addition, glucose was administered as free water of water at a glucose concentration of 2 mg / ml.
  • the anti-PD-1 antibody is intraperitoneally administered at 10 mg / kg, and administered as a total of 4 times every 6 days, and metformin and glucose concentration of metformin Of 5 mg / ml and glucose concentration of 2 mg / ml was administered as free water of water.
  • metformin and glucose concentration of metformin Of 5 mg / ml and glucose concentration of 2 mg / ml was administered as free water of water.
  • the administration of glucose can suppress the growth of the tumor, and the administration of anti-PD-1 antibody and metformin in combination can further suppress the growth of the tumor.
  • the combined use of anti-PD-1 antibody, metformin and glucose was able to almost certainly suppress the growth of the tumor.
  • the survival rate could be improved.
  • metformin and glucose may be taken or administered as a combined drug containing an anti-PD-1 antibody, metformin and glucose, not in combination with the anti-PD-1 antibody.
  • Example 4 Meth A fibrosarcoma cells were transplanted into the dorsal skin of BALB / c mice at 2.2 ⁇ 10 5 cells, and 7 days later, O 2 supplement was administered in free water.
  • the O 2 supplement used Time World Co., Ltd. (athlete model), and 5 push into a water supply bottle for mice (200 mL water) (final concentration about 200 ppm).
  • Meth A fibrosarcoma cells were transplanted into the dorsal skin of BALB / c mice at 2.2 ⁇ 10 5 cells, and 7 days later metformin (5 mg / mL in water bottle) alone, or metformin and O 2 supplement (Final concentration about 200 ppm) was started with free drinking water. Metformin and O 2 supplements were placed in the same water bottle.
  • Meth A fibrosarcoma cells were transplanted into the dorsal skin of BALB / c mice at 2.2 x 10 5 cells, and 7 days later, anti-PD-1 antibody (10 mg / kg, intraperitoneal injection) alone or PD-1 antibody and O2 supplement (about 200 ppm, free water) were started.
  • Anti-PD-1 antibody was administered a total of 4 times at intervals of 6 days.
  • Meth A fibrosarcoma cells were transplanted in the back skin of BALB / c mice at 2.2 ⁇ 10 5 cells. Seven days later, metformin (5 mg / mL concentration in the water bottle) alone, or metformin and O 2 supplement (final concentration about 200 ppm) and glucose (Glc) (2 mg / mL concentration in the water bottle) with free water It started.
  • Metformin, O 2 supplement and glucose were placed in the same water bottle.
  • Meth A fibrosarcoma cells were transplanted into the dorsal skin of BALB / c mice at 2.2 x 10 5 cells, 7 days later metformin (5 mg / mL in water bottle) alone, sodium bicarbonate alone (NaHCO 3) 3 ) The final concentration was 200 mM), or metformin and sodium hydrogen carbonate were started freely. Metformin and sodium bicarbonate were placed in the same water bottle.
  • Metformin in combination with sodium bicarbonate provided a more potent tumor suppression than the respective monotherapy.
  • 3LL (lung adenocarcinoma) cells were transplanted into the dorsal skin of C57BL / 6 (B6) mice at 2.2 ⁇ 10 5 . Seven days later, administration of metformin + glucose + O 2 supplement (G-MO), metformin + glucose + O 2 supplement + sodium bicarbonate (G-MOC), or G-MOC + anti-PD-1 antibody was started.
  • G-MO metformin + glucose + O 2 supplement
  • G-MOC metformin + glucose + O 2 supplement + sodium bicarbonate
  • G-MOC + anti-PD-1 antibody was started.
  • Metformin and O 2 supplements and glucose were placed in the same water bottle.
  • Sodium bicarbonate was given 2 millimoles daily into the abdominal cavity (The effect of increasing pH by sodium bicarbonate is thought to suppress the generation of oxygen gas from the O 2 supply due to the drop in pH due to gastric acid, so in this experiment it was administered intraperitoneally Did).
  • G-MOC clearly produced stronger tumor suppression than G-MO.
  • G-MOC + anti-PD-1 antibody showed a significant anti-tumor inhibitory effect than G-MOC.
  • Example 10 4T1 (breast cancer) cells were transplanted into the dorsal skin of C57BL / 6 (B6) mice at 2.2 ⁇ 10 5 . Seven days after that, treatment of fasting 48 hours (Fasting), G-MOC, and G-MOC + Fasting was started. Fasting showed a slight tumor growth inhibitory effect.
  • Metformin and O 2 supplements and glucose are in the same water bottle.
  • Sodium bicarbonate was intraperitoneally administered 2 millimoles daily. Fasting was performed twice on day 7-9 (48 hours) and day 14-16 (48 hours).

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Abstract

本発明は、（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び （iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤を提供する。

Description

がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤
　本発明は、主にがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤に関する。
　昨今、免疫チェックポイント阻害剤が注目されている。
　特許文献１には、免疫チェックポイント阻害剤における有効成分の一つとして知られている抗PD-1抗体とともにメトホルミンを併用することでがんの進行をより効果的に抑制でき、これが治療、予防及び／又は再発予防剤として利用できることが開示されている。
国際公開ＷＯ２０１６／０２７７６４号公報
　本発明は、より効果の高いがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、よりいっそうの効果的ながんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予の方法を検討したところ、腫瘍微小環境は、（１）低グルコース、（２）低酸素、（３）低pH、という正常組織とは全く異なる環境として存在しており、このことが腫瘍に浸潤したT細胞の機能を著しく低下させていることに着目した。そして、腫瘍内の低グルコース、低酸素及び低pHを改善することで、優れたがん免疫療法を確立できることに思い至った。本願発明は、係る着想に基づき、さらに検討を重ねて完成したものである。
　本発明は、以下の態様を包含する。
　［１］（Ａ）メトホルミンと、
　（Ｂ）（ｉ）グルコース、
　　　　（ii）酸素、及び
　　　　（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種と
を含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［２］（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムの３種を含む、［１］に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［３］抗PD-1抗体をさらに含む、［１］又は［２］に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［４］［１］～［３］のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤であって、
　頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、胸腺癌、胸腺腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫及び膠芽腫及び胸膜中皮腫から選択されるいずれか１種以上のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［５］絶食状態の患者に投与するための、［１］～［４］のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［６］免疫疲弊状態のがん患者に用いるための、［１］～［５］のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　［７］がん患者に対する（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤の効果を予測するために、がん患者が免疫疲弊状態を有するか否かを検査する方法であって、
　がん患者が免疫疲弊状態を有する場合、前記がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は治療効果を有すると予測できる、方法。
　本発明は、以下の態様をさらに包含する。
［Ａ］メトホルミンとグルコースを有効成分とするがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
［Ｂ］抗PD-1抗体を有効成分として含むがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤であって、メトホルミンとグルコースを含むことを特徴とするがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
［Ｃ］抗PD-1抗体を有効成分として含み、メトホルミンとグルコースを組み合わせて投与されるがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
［Ｄ］［Ａ］～［Ｃ］のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤であって、
　頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫及び膠芽腫及び胸膜中皮腫から選択されるいずれか１種以上のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
　本発明によれば、より効果的ながんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤を提供できる。
実施例１における平均腫瘍径のグラフ（上図）と、生存率のグラフ（下部）である。 実施例２における平均腫瘍径のグラフ（上図）と、生存率のグラフ（下部）である。 実施例２における血糖値推移のグラフである。 実施例３における平均腫瘍径のグラフ（上図）と、生存率のグラフ（下部）である。 実施例３における血糖値推移のグラフである。 実施例４における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。 実施例５における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。 実施例６における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。 実施例７における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。 実施例８における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。 実施例９における平均腫瘍径（Average tumor diameter（mm））のグラフ（左図）と、平均腫瘍体積（Average tumor volume（mm3））のグラフ（右図）である。横軸は、腫瘍の移植後の日数（Days after tumor inoculation）を示す。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は
　（Ａ）メトホルミンと、
　（Ｂ）（ｉ）グルコース、
　　　　（ii）酸素、及び
　　　　（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、メトホルミンを必須の有効成分として含む。メトホルミンは、ビグアニド系抗糖尿病薬として知られる公知の医薬である。メトホルミンをはじめとするビグアニド系抗糖尿病薬は、糖尿病治療薬としての効果に加えて、がん罹患率、がん死亡率が低下することが知られている。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、上記メトホルミンと組み合わせて、有効成分として（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む。（ｉ）、（ii）及び（iii）のいずれか１種を含むこと、（ｉ）、（ii）及び（iii）のいずれか２種（（ｉ）及び（ii）、（ｉ）及び（iii）、（ii）及び（iii）のいずれかの組み合わせ）を含むこと、（ｉ）、（ii）及び（iii）の３種すべてを含むことができる。
　グルコース（ブドウ糖ともいう）は、単糖の一種であり、ヘキソース（六炭糖）およびアルドースに分類される。グルコースは好ましくはＤ－グルコースである。
　酸素は、酸素分子を含む若しくは生成可能な固形化合物（例えば、酸素分子及びナトリウム塩を含む化合物）として経口投与、酸素分子を水などの溶媒に溶解させた溶液（好ましくは、濃縮水溶液）として経口投与、ガス吸入による投与などの方法により投与することができる。
　本発明の好ましい態様において、酸素はミネラル分でコーティングされた濃縮酸素水の形態で投与することができる。このような形態の市販品として、オーツーサプリ、オーツーサプリアスリートモデル（株式会社タイムワールド製）などが例示される。
　また、本発明の酸素として、「Stabilized Oxygen」、「Liquid Oxygen」として販売される製品（例えば、酸素サプリメントとして販売される製品）を使用することができる。
　有効成分であるメトホルミンは、成人１日当たり250～3000 mg、好ましくは500～2500 mg、より好ましくは750～2500 mg程度、特に750～1500 mg程度を投与することができる。
　有効成分であるグルコースは、成人１日当たり2g～12g、好ましくは3g～9g、より好ましくは4g～9g程度、特に4g～6g程度を投与することができる。
　有効成分である酸素は、成人１日当たり200mg～1200mg、好ましくは400mg～1000mg、より好ましくは500mg～900mg程度、特に600mg～800mg程度を投与することができる。
　有効成分である炭酸水素ナトリウムは、成人１日当たり0.1g～8g、好ましくは0.5g～6g、より好ましくは1～5g程度、特に2g～4g程度を投与することができる。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、さらに他の有効成分を含むことができる。他の有効成分としては、例えば抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害薬、アスピリン、スタチン類、クルクミン、ベルベリン、ロイヤルゼリー、プロポリス、グルコーストランスポーターが上昇する抗がん剤、がんワクチンなどが挙げられ、抗ＰＤ－１抗体、アスピリンがより好ましい。
　上記の有効成分は１日１回でもよく、２～４回に分けて投与してもよい。さらに、必要に応じて数日間にわたり投与することができ、投与間隔、投与回数は適宜決定することができる。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、各有効成分を別々に投与してもよく、一部の有効成分又はすべての有効成分を組み合わせて投与してもよい。別々に投与する場合は、その投与の順番は限定されない。また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、複数の製剤のキットとして提供することもできる。
　本発明の免疫能異常に伴う疾患の治療及び／又は予防剤は、製剤として提供することができる。製剤は経口剤でも非経口剤でもよく、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入剤、液剤、ドリンク剤、注射剤、坐剤などが挙げられる。このような製剤にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えてもよい。また懸濁剤として投与することも可能である。
　また錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等の固形製剤を調製するには、例えばデンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法により行うことができる。またセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン－無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて、腸溶性被膜を施して、腸溶性製剤として製剤化することもできる。薬学上許容しうる担体には、その他通常、必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤又は防腐剤を含むことができる。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤が対象とするがんは、特に限定されず、例えば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、胸腺癌、胸腺腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫及び膠芽腫及び胸膜中皮腫から選択されるいずれか１種以上が挙げられる。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、絶食状態の患者に投与すると特に効果が高い。ここで、絶食状態とは、１週間のうち継続して２日間の絶食をいう。２日間の絶食期間中、水分の摂取は行うことができるが、水分以外の摂取は行わない。これを毎週繰り返す。
　或いは絶食状態の別の態様として、１日カロリー摂取量を標準摂取量の1/2～1/3程度に減らし、これを数日～１週間継続することもできる。これを、毎週、或いは隔週で繰り返す。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、効果が高いとの観点から、免疫疲弊状態のがん患者を対象とすることができる。がん患者が免疫疲弊状態にあることは、公知の手法により評価することができる。
　免疫疲弊状態は、例えばＣＤ８＋Ｔ細胞におけるProgram cell death protein 1(PD-1)、T cell membrane protein 3 (Tim-3)等の疲弊マーカーの発現の有無により評価することができる。具体的には、疲弊マーカーの発現がある場合、免疫疲弊状態にあると評価することができる（例えば、日本国特開2014-214093号参照）。
　また、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２などのサイトカインの産生量が、健常者に比して低下していることを免疫疲弊状態の指標とすることができる（例えば、特許文献１参照）。
　また、採取した免疫細胞（例えば、末梢血に含まれる単核球（ＰＢＭＣ）、特にＣＤ８＋Ｔ細胞）をメトホルミンなどのビグアニド系抗糖尿病薬を有効成分として含む薬剤で、in vitroで処理し、当該処理した細胞についてIL-2、TNFα及びIFNγの３種類のサイトカインの産生能を測定し、当該３種類のサイトカイン産生能がいずれも陽性である細胞の陽性率を指標とすることができる。
　本発明のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は、がん患者が免疫疲弊状態を有するかを評価し、免疫疲弊状態を有する患者が治療効果を有すると予測した上で、当該がん患者に投与することができる。
　本発明は、以下の態様も包含する。
－がん患者に、有効量の（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種と
を含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤を含む、がんの治療方法。
－がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防に使用するための、（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種との組み合わせ。
－がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤を製造するための、（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種との組み合わせ。
　以下において、実施例を示しながら、本発明を詳説する。
　［実施例１］
　８週齢のメスのマウス（C57BL/6）を用いて実験を行った。マウスの背部皮内に卵白アルブミン発現B16メラノーマを移植腫瘍として約2.2×106個移植し、移植後７日目から適宜の薬剤投与を開始した。
　実施例１として、メトホルミンを投与した群と、グルコースを投与した群と、メトホルミンとグルコースを併用投与した群と、コントロールとしての未投与群として、実験を行った。ここで、メトホルミンの投与は、メトホルミンの濃度を5mg/mlとした水の自由飲水として投与した。また、グルコースの投与は、グルコースの濃度を2mg/mlとした水の自由飲水として投与した。また、メトホルミンとグルコースを併用投与は、メトホルミンの濃度を5mg/mlとし、グルコースの濃度を2mg/mlとした水の自由飲水として投与した。実験結果を図１に示す。
　図１上図に示すように、メトホルミンあるいはグルコースを投与することで、腫瘍の成長を抑制することができ、さらにはメトホルミンとグルコースを併用投与することで、腫瘍の成長をさらに抑制することができた。その結果として、図１下図に示すように、生存率を向上させることができた。
　すなわち、メトホルミンとグルコースの併用投与によりがんの進行を効果的に抑制でき、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤として用いることができることを確認した。
　［実施例２］
　実施例２として、抗PD-1抗体を投与した群と、グルコースを投与した群と、抗PD-1抗体とグルコースを併用投与した群と、コントロールとしての未投与群として、実験を行った。ここでも、グルコースの投与は、グルコースの濃度を2mg/mlとした水の自由飲水として投与した。抗PD-1抗体は、10mg/kgで腹腔内投与しており、６日ごとに計４回として投与した。実験結果を図２に示す。
　図２上図に示すように、抗PD-1抗体あるいはグルコースを投与することで、腫瘍の成長を抑制することができたが、抗PD-1抗体とグルコースをを併用投与しても併用効果は得られなかった。また、図２下図に示すように、第１実施例の場合と同程度の生存率の向上効果は得られなかった。
　本実施例では、グルコースを投与しているが、このグルコースの投与による血糖値の影響を確認した結果を図３に示す。図３に示すように、グルコースの投与によって血糖値に異常が生じることはなかった。
　以上のことから、抗PD-1抗体とグルコースの併用投与では、がんの進行を抑制できないことが確認された。
　［実施例３］
　実施例３として、抗PD-1抗体とメトホルミンを併用投与した群と、グルコースを投与した群と、抗PD-1抗体とメトホルミンとグルコースを併用投与した群と、コントロールとしての未投与群として、実験を行った。ここでも、抗PD-1抗体とメトホルミンを併用投与する際には、抗PD-1抗体を10mg/kgで腹腔内投与とし、６日ごとに計４回として投与し、メトホルミンを、メトホルミンの濃度を5mg/mlとした水の自由飲水として投与した。また、グルコースの投与は、グルコースの濃度を2mg/mlとした水の自由飲水として投与した。また、抗PD-1抗体とメトホルミンとグルコースの併用投与は、抗PD-1抗体を10mg/kgで腹腔内投与とし、６日ごとに計４回として投与し、メトホルミンとグルコースを、メトホルミンの濃度を5mg/mlとし、グルコースの濃度を2mg/mlとした水の自由飲水として投与した。実験結果を図４に示す。
　図４上図に示すように、グルコースを投与することで、腫瘍の成長を抑制することができ、抗PD-1抗体とメトホルミンを併用投与することで、腫瘍の成長をさらに抑制することができ、抗PD-1抗体とメトホルミンとグルコースを併用投与することで、腫瘍の成長をほぼ確実に抑制することができた。その結果として、図４下図に示すように、生存率を向上させることができた。
　また、グルコースの投与による血糖値の影響を確認した結果を図５に示す。図５に示すように、グルコースの投与によって血糖値に異常が生じることはなかった。
　すなわち、抗PD-1抗体とともにメトホルミンとグルコースを併用投与することで、がんの進行を効果的に抑制でき、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤として用いることができることを確認した。
　なお、メトホルミンとグルコースは、抗PD-1抗体と併用するのではなく、抗PD-1抗体と、メトホルミンと、グルコースとを含有する合剤として服用あるいは投与してもよい。
　［実施例４］
　Meth A 繊維肉腫(fibrosarcoma)細胞を2.2 x 105 個、BALB/cマウスの背部皮内に移植し、その7日後にO2サプリを自由飲水にて投与した。O2サプリは株式会社タイムワールド（アスリートモデル）を使用し、マウス用の給水ボトル（200mL水）に5 プッシュ入れたものを用いた（最終濃度は約200ppm）。
　結果を図６に示す。O2サプリを与えなかったコントロール群に比べ、O2サプリを与えた群では軽微な腫瘍増殖抑制効果が認められた。
　［実施例５］
　Meth A 繊維肉腫(fibrosarcoma)細胞を2.2 x 105 個、BALB/cマウスの背部皮内に移植し、その7日後にメトホルミン（給水瓶中5 mg/mL濃度）単独、或いはメトホルミンとO2サプリ（最終濃度は約200ppm）を自由飲水にて開始した。メトホルミンとO2サプリは同一の給水瓶に入れた。
　結果を図７に示す。メトホルミンはO2サプリとの併用により、単独治療の場合よりもさらに強い腫瘍抑制効果をもたらした。
　［実施例６］
　Meth A 繊維肉腫(fibrosarcoma)細胞を2.2 x 105 個、BALB/cマウスの背部皮内に移植し、その7日後に抗PD-1抗体（10 mg/kg, 腹腔内投与）単独、或いは抗PD-1抗体とO2サプリ（約200ppm, 自由飲水）を開始した。抗PD-1抗体は６日間隔で計４回投与した。
　結果を図８に示す。抗PD-1抗体単独治療の場合と比較し、抗PD-1抗体とO2サプリとの併用は有意な相乗効果を示さなかった。
　［実施例７］
　Meth A 繊維肉腫(fibrosarcoma)細胞を2.2 x 105 個、BALB/cマウスの背部皮内に移植した。その7日後にメトホルミン（給水瓶中5 mg/mL濃度）単独、またはメトホルミンとO2サプリ（最終濃度は約200ppm）とグルコース（Glc）(給水瓶中2 mg/mL濃度)を自由飲水にて開始した。
　メトホルミン、O2サプリとグルコースは同一の給水瓶に入れた。
　結果を図９に示す。メトホルミンはO2サプリとグルコースの併用により、単独治療の場合よりも明らかに強い腫瘍抑制効果をもたらした。
　［実施例８］
　Meth A 繊維肉腫(fibrosarcoma)細胞を2.2 x 105 個、BALB/cマウスの背部皮内に移植し、その7日後にメトホルミン（給水瓶中5 mg/mL濃度）単独、炭酸水素ナトリウム単独（NaHCO3最終濃度は200mM）、或いはメトホルミンと炭酸水素ナトリウムを自由飲水にて開始した。メトホルミンと炭酸水素ナトリウムは同一の給水瓶に入れた。
　結果を図９に示す。メトホルミンは炭酸水素ナトリウムとの併用により、それぞれの単独治療の場合よりもさらに強い腫瘍抑制効果をもたらした。
　［実施例９］
　3LL (肺腺癌)細胞を2.2 x 105 個、C57BL/6 (B6)マウスの背部皮内に移植した。その7日後にメトホルミン＋グルコース＋O2サプリ（G-MO）、メトホルミン＋グルコース＋O2サプリ＋炭酸水素ナトリウム（G-MOC）、または、G-MOC＋抗PD-1抗体の投与を開始した。
　メトホルミンとO2サプリとグルコースは同一の給水瓶に入れた。炭酸水素ナトリウムは2ミリモルを連日腹腔内に投与した（炭酸水素ナトリウムによるpH上昇効果は、胃酸によるpH低下に伴うO2サプリからの酸素ガス発生を抑制すると考えられるため、本実験では腹腔内投与を行った）。
　結果を図１０に示す。G-MOCはG-MOよりも明らかに強い腫瘍抑制効果をもたらした。G-MOC＋抗PD-1抗体は、G-MOCよりも有意な抗腫瘍抑制効果を示した。
　［実施例１０］
　4T1 (乳癌)細胞を2.2 x 105 個、C57BL/6 (B6)マウスの背部皮内に移植した。その7日後に絶食48時間（Fasting）、G-MOC、さらには、G-MOC＋Fastingの治療を開始した。Fasting は軽微の腫瘍増殖抑制効果を示した。
　メトホルミンとO2サプリとグルコースは同一の給水瓶に入れてある。炭酸水素ナトリウムは2ミリモルを連日腹腔内に投与した。Fastingはday7-9(48時間), day14-16(48時間)の２度行った。
　結果を図１１に示す。G-MOCは有意な腫瘍抑制効果をもたらした。Fastingとの併用（G-MOC＋Fasting）により格段に優れた腫瘍増殖抑制効果をもたらした。

Claims (7)

  1. 　（Ａ）メトホルミンと、
    　（Ｂ）（ｉ）グルコース、
    　　　　（ii）酸素、及び
    　　　　（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種と
    を含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  2. 　（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムの３種を含む、請求項１に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  3. 　抗PD-1抗体をさらに含む、請求項１又は２に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤であって、
    　頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、胸腺癌、胸腺腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫及び膠芽腫及び胸膜中皮腫から選択されるいずれか１種以上のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  5. 　絶食状態の患者に投与するための、請求項１～４のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  6. 　免疫疲弊状態のがん患者に用いるための、請求項１～５のいずれか１項に記載のがんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤。
  7. 　がん患者に対する（Ａ）メトホルミンと、（Ｂ）（ｉ）グルコース、（ii）酸素、及び（iii）炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む、がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤の効果を予測するために、がん患者が免疫疲弊状態を有するか否かを検査する方法であって、
    　がん患者が免疫疲弊状態を有する場合、前記がんの進行抑制、治療、予防及び／又は再発予防剤は治療効果を有すると予測できる、方法。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014214093A (ja) * 2013-04-23 2014-11-17 国立大学法人岡山大学 免疫疲弊ｃｄ８＋ｔ細胞の機能改善薬、がん治療薬及びメタボリック症候群の予防または治療薬
JP2015534946A (ja) * 2012-10-12 2015-12-07 ビジョン グローバル ホールディングス リミテッドＶｉｓｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ． がんの標的治療およびがんの再発予防のためのヘモグロビンベース系酸素運搬体含有医薬組成物
WO2016027764A1 (ja) * 2014-08-19 2016-02-25 国立大学法人 岡山大学 免疫細胞の機能増強方法及び免疫細胞の多機能性評価方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015534946A (ja) * 2012-10-12 2015-12-07 ビジョン グローバル ホールディングス リミテッドＶｉｓｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ． がんの標的治療およびがんの再発予防のためのヘモグロビンベース系酸素運搬体含有医薬組成物
JP2014214093A (ja) * 2013-04-23 2014-11-17 国立大学法人岡山大学 免疫疲弊ｃｄ８＋ｔ細胞の機能改善薬、がん治療薬及びメタボリック症候群の予防または治療薬
WO2016027764A1 (ja) * 2014-08-19 2016-02-25 国立大学法人 岡山大学 免疫細胞の機能増強方法及び免疫細胞の多機能性評価方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESTRELLA, V. ET AL.: "Acidity Generated by the Tumor Microenvironment Drives Local Invasion", CANCER RESEARCH, vol. 73, no. 5, 3 January 2013 (2013-01-03), pages 1524 - 1535, XP055620422, ISSN: 1538-7445 *
TOMONOBU, N. ET AL.: "Metformin demands glucose for the maintenance of polyfunctional effector T cells in tumor microenvironment", RECORDS OF GENERAL CONFERENCE AND ACADEMIC CONFERENCE OF JAPANESE SOCIETY FOR IMMUNOLOGY, vol. 45, 14 November 2016 (2016-11-14), pages 139, ISSN: 0919-1984 *

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