WO2019083132A1 - 사이토칼라신 d 또는 sag를 포함하는 항노화용 조성물 및 항노화 물질 스크리닝 방법 - Google Patents

사이토칼라신 d 또는 sag를 포함하는 항노화용 조성물 및 항노화 물질 스크리닝 방법

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WO2019083132A1
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최현정
김형준
정지용
이태룡
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(주)아모레퍼시픽
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-aging composition comprising a cytokalazine D or SAG, and a method for screening an anti-aging substance.
  • Primary cilia is an organ that protrudes from the cell body and is known as an organ that senses a variety of external stimuli. However, the relationship between anti-aging and primary cilium is not yet known.
  • the present invention addresses new materials that can improve skin aging and new methods for screening such materials.
  • the present invention also relates to a method of treating skin cells, And confirming the degree of relative formation of primary cilia before and after the treatment of the test substance in the skin cells treated with the test substance.
  • the present invention also provides a kit for screening an anti-aging agent for skin, which comprises a measurement portion showing the relative degree of formation of primary cilia before and after treatment of the test substance, and determining the degree of formation of primary cilia, Provides a way to provide the information needed for diagnosis.
  • the present specification provides a new method for discovering new anti-aging substances and new anti-aging substances, and thus, when the present specification is used effectively, it can contribute to meeting the demand for beauty and anti-aging and to develop the beauty industry.
  • Figure 1 shows the primary fiber expression patterns when fibrocytes were treated with cytokalazine D or SAG.
  • FIG. 2 shows Western blot analysis of pro-collagen expression in fibroblasts treated with cytokalazine D or SAG.
  • the term " skin” refers to a tissue covering the body surface of an animal, and is a concept of the broadest notion including a scalp and hair as well as a tissue covering a body surface such as a face or a body.
  • &quot cytokalase D " can be expressed as Cytochalasin D or Cyto D.
  • the "3-chloro - N - [trans-4- (methylamino) -cyclohexyl] - N - [[3- ( 4- pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-car Can be expressed as Smo agonist, Smoothened agonist, Smo agonist, or SAG.
  • isomers refers in particular to optical isomers (e.g., essentially pure enantiomers, intrinsic pure stereoisomers or mixtures thereof, essentially pure diastereomers) Geometric isomers (i.e., isomers differing only in the angle of one or more chemical bonds), structural isomers, position isomers (particularly tautomers) or geometric isomers (e.g., Cis-trans isomer).
  • essentially pure when used in reference to an enantiomer, stereoisomer, or diastereomer, refers to an enantiomer, stereoisomer, or diastereomer, (W / w), preferably at least about 95%, more preferably at least about 97%, or at least about 98%, even more preferably at least about 99%, even more preferably at least about 99.5% It means to exist.
  • acceptable &quot is intended to refer to a substance that is approved by a government or equivalent regulatory agency that is capable of being used by an animal, more specifically a human, by avoiding significant toxic effects when used in conventional or medical dosage forms, Food codes, health functional foods, or those listed in general pharmacopoeias or as described in other general literature.
  • " acceptable salt &quot means a salt according to one aspect of the present invention which is conventional or pharmaceutically acceptable and has the desired activity of the parent compound.
  • the salt may be (1) formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; (3-hydroxybenzoyl) benzoic acid, or an acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentenepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4- chlorobenzenesulfonic acid, 2- 4-methylbicyclo
  • &quot means a compound to which water is bound, and is a broad concept that includes an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.
  • &quot means a higher order compound formed between a molecule or ion of a solute and a molecule or ion of a solvent.
  • primary cilium also referred to as primary cilia, refers to any organelles that protrude from the cell body and that may be exposed to various external sources including chemical stimulation, physical stimulation, light, osmotic pressure, fluid flow, It is a cell organelle that senses stimulation.
  • the term " degree of relative formation" refers to the degree of formation or expression, number, quantity and quality of primary cilia when compared with the formation or expression level of primary cilia in cells subjected to or under no conditions. Of the difference between the two.
  • the degree of formation may include, for example, the number or amount of cells that form or express primary cilia.
  • anti-aging agent is a generic term for a substance that acts to prevent, improve, and treat aging of the entire body or a specific bodily organs (for example, skin) DNA, RNA, peptides, proteins, and the like.
  • the present invention provides a substance that increases the expression of primary ciliary, Saito collar new D (Cytochalasin D), 3- chloro - N - [trans-4- (methylamino) -cyclohexyl] - N - [[3 - (4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide (3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[3- (4- pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [ b ] thiophene-2-carboxamide, SAG), optical or stereoisomers thereof, acceptable salts thereof, hydrates thereof, or solvates thereof, Composition.
  • Saito collar new D (Cytochalasin D), 3- chloro - N - [trans-4- (methylamino) -cyclohexyl] - N - [[3- ( 4- pyridinyl) phenyl] methyl ] benzo
  • thiophene-2-carboxamide (3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[3- (4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising pro-collagen reduction; Prevention, treatment and improvement of any one or more selected from the group consisting of skin wrinkles, skin elasticity, skin regeneration, skin volume sense, scarring and presbyopia; (Cytochalasin D), 3-chloro- N - [trans-4- (methylamino) cyclohexyl] -pyrrolidine as a substance for increasing the expression of primary cilia for use in the preparation of a composition for skin aging, N - [[3- (4- pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide (3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[ Methyl-benzo [ b ] thiophene-2-carboxamide, optical or stereoisomers thereof, acceptable salts thereof, hydrates thereof, or solvates thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising pro-collagen reduction; Prevention, treatment and improvement of any one or more selected from the group consisting of skin wrinkles, skin elasticity, skin regeneration, skin volume sense, scarring and presbyopia; Saito or collar Seen as an active ingredient for increasing the expression of primary ciliary for use as a skin anti-aging purposes D (Cytochalasin D), 3- chloro - N - [trans-4- (methylamino) -cyclohexyl] - N - [ [3- (4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide (3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[3- ( 4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [ b ] thiophene-2-carboxamide, optical or stereoisomers thereof, acceptable salts
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising pro-collagen reduction; Prevention, treatment and improvement of any one or more selected from the group consisting of skin wrinkles, skin elasticity, skin regeneration, skin volume sense, scarring and presbyopia; Saito or collar new D (Cytochalasin D), as an active ingredient for increasing the expression of primary ciliary for skin anti-aging, 3-Chloro - N - [trans-4- (methylamino) -cyclohexyl] - N - [[3- (4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide (3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[3- (4-pyridinyl ) phenyl] methyl] benzo [ b ] thiophene-2-carboxamide, optical or stereoisomers thereof, acceptable salts thereof,
  • the cytokalase D may be an actin polymerization inhibitor, an alkaloid of C 30 H 37 NO 6 , and may be represented by Formula 1 below.
  • the cytokalase D may be derived from a fungus.
  • the cytochalasin D may be obtained through synthesis, obtained by processing another substance, or may be derived from an organism, a microorganism, or the like.
  • thiophene-2 carboxamide 3-Chloro- N - [trans -4- (methylamino) cyclohexyl] - N - [[3- (4-pyridinyl) phenyl] methyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide) is a chloro-benzothiophene
  • the pentane compound it may contain C 28 H 28 ClN 3 OS and may be represented by the following formula (2).
  • the compound may be obtained through synthesis, may be obtained by processing another substance, or may be derived from an organism or a microorganism.
  • the fungus is a Zygosporium mansonii .
  • the aging may be by collagen or pro-collagen reduction.
  • the active ingredient may be one which promotes the synthesis of collagen or pro-collagen.
  • the skin aging may be prevention, treatment and improvement of any one or more selected from the group consisting of skin wrinkles, skin elasticity, skin regeneration, skin volume sense, scarring and presbyopia.
  • the composition may be for presbyopia prevention, wherein the presbyopia includes cosmetic presbyopia prevention and therapeutic presbyopia prevention.
  • the expression of primary ciliates in the fibroblasts after the treatment of the active ingredient is increased and the expression of collagen or pro-collagen is increased more than before the treatment with the active ingredient, Can be used as an active ingredient of the present invention.
  • the active ingredient when the active ingredient is treated, the number of cells with increased expression of primary cilia increases, and it can be seen that the active ingredient can also be used as an active ingredient of the anti-aging effective composition.
  • the route of administration of the composition may be transdermal or oral administration.
  • the dose of the active ingredient may be 0.0001 mg / kg / day to 20 mg / kg / day. In one embodiment, the dose is greater than 0.0001 mg / kg / day, greater than 0.0005 mg / kg / day, greater than 0.001 mg / kg / day, greater than 0.005 mg / kg / day, greater than 0.01 mg / 1 mg / kg / day, greater than 0.1 mg / kg / day, greater than 0.5 mg / kg / day, greater than 0.8 mg / kg / day, greater than 1 mg / kg / day, greater than 2 mg / more than 5 mg / kg / day, greater than 8 mg / kg / day, greater than 10 mg / kg / day, greater than 12 mg / kg / day, greater than 15 mg / kg / day, or greater than 18 mg / / Day.
  • the dosage may be 20 mg / kg / day, 18 mg / kg / day, 15 mg / kg / day, 12 mg / kg / day, 10 mg / No more than 5 mg / kg / day, no more than 3 mg / kg / day, no more than 2 mg / kg / day, no more than 1 mg / kg / day, no more than 0.8 mg / Kg / day, up to 0.05 mg / kg / day, up to 0.01 mg / kg / day, up to 0.005 mg / kg / day, up to 0.001 mg / kg / day, or up to 0.0005 mg / .
  • the content of the active ingredient may be 0.0001% to 20% by weight based on the total weight of the composition.
  • the content is at least 0.0001 wt%, at least 0.0005 wt%, at least 0.001 wt%, at least 0.005 wt%, at least 0.01 wt%, at least 0.05 wt%, at least 0.1 wt% Or more, 0.5 wt% or more, 0.8 wt% or more, 1 wt% or more, 3 wt% or more, 5 wt% or more, 8 wt% or more, 10 wt% or more, 12 wt% or more, 15 wt% % ≪ / RTI >
  • the content may be 20 wt% or less, 18 wt% or less, 15 wt% or less, 12 wt% or less, 10 wt% or less, 8 wt% or less, 5 wt% or less, Not more than
  • the composition may be a food, pharmaceutical, or cosmetic composition.
  • the formulation of the food composition is not particularly limited and may be formulated into, for example, tablets, granules, pills, powders, liquid preparations such as drinks, caramels, gels, bars, tea bags and the like.
  • the food composition of each formulation can be blended with the ingredients commonly used in the field in addition to the active ingredient without difficulty by those of ordinary skill in the art depending on the purpose of formulation or use, Can happen.
  • the food may also be a health functional food.
  • composition may be administered by various methods such as simple ingestion, drinking, injection administration, spray administration or squeeze administration.
  • the determination of the dosage of the active ingredient is within the level of ordinary skill in the art and may vary depending on various factors such as the age, health condition, and complication of the subject to be administered .
  • the food composition according to one aspect of the present invention can be used in various foods such as chewing gum, caramel product, candy, ice cream, confectionery, beverage such as soft drink, mineral water, alcoholic beverage, health including vitamins and minerals It may be a functional food product.
  • the food composition according to one aspect of the present invention may be used as a flavoring agent such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers (cheese, Salts of alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated beverages and the like.
  • the food compositions according to one aspect of the present invention may include natural fruit juice and pulp for the production of fruit juice drinks and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical, but is generally comprised in the range of from 0 to about 60 parts by weight per 100 parts by weight of the composition according to one aspect of the present invention.
  • the cosmetic composition may further contain ingredients included in a functional additive and a general cosmetic composition.
  • the functional additives may include water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymeric polysaccharides, sphingolipids and seaweed extracts.
  • examples of the other ingredients that can be included in the composition include humectants, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbents, preservatives, bactericides, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, Accelerators, coolants, antiperspirants, purified water, and the like.
  • the formulation of the cosmetic composition is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose.
  • the present invention is not limited thereto, and may be manufactured by any one or more formulations selected from the group consisting of a foam, a cleansing lotion, a cleansing cream, a body lotion and a body cleanser.
  • the formulation according to one aspect of the present invention is a paste, a cream or a gel, an animal fiber, a plant fiber, a wax, a paraffin, a starch, a tracer, a cellulose derivative, a polyethylene glycol, a silicone, a bentonite, Etc. may be used.
  • lactose When the formulation according to one aspect of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, Propellants such as hydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solvent or an emulsifier is used as a carrier component, and examples thereof include water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1,3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or fatty acid esters of sorbitan.
  • the formulation according to one aspect of the present invention is a suspension
  • a carrier such as water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspension such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester , Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant, etc. may be used.
  • the carrier component is selected from the group consisting of aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, Fatty acid amide ether sulfate, alkylamido betaine, aliphatic alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, linolenic derivative or ethoxylated glycerol fatty acid ester.
  • compositions according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, and the like.
  • Formulations for oral administration may be in the form of tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, granules, solutions, emulsions or pellets, It is not.
  • Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or spray formers.
  • the formulations may be readily prepared according to conventional methods in the art and may be prepared by conventional means including, but not limited to, surfactants, excipients, wetting agents, emulsifying accelerators, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, Other adjuvants may also be included.
  • the pharmaceutical composition may be an external preparation for skin, and the external preparation for skin may be any of those applied outside the skin, and may include various formulations of medicines or quasi-drugs.
  • composition according to one aspect of the present invention may comprise a pharmaceutically acceptable salt, wherein the salt is formed of (1) an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; (3-hydroxybenzoyl) benzoic acid, or an acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentenepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4- chlorobenzenesulfonic acid, 2- 4-methylbicyclo [2,2,2] -oct-2-en-1-carboxylic acid, glu
  • the amount or dosage of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathological condition and severity of the subject to be treated, the administration route or the judgment of the prescriber. Determination of the effective ingredient dose based on these factors is within the level of ordinary skill in the art.
  • the present invention provides a method for treating skin cells, comprising the steps of: Determining the degree of relative formation of the primary cilia before and after the treatment of the test substance in the skin cells treated with the test substance can be a screening method of a skin antiaging agent.
  • the skin cells may be fibroblasts.
  • the test substance when the number of primary cilia formed after the treatment of the test substance is greater than that of the primary cilium before treatment, the test substance may be determined to be a skin antiaging agent.
  • the degree of relative formation of the primary cilium may be determined through one or more of a comparison of the number of skin cells expressing primary cilia and a comparison of the primary ciliate expressed within one cell.
  • the degree of relative formation of primary ciliates is determined by immunofluorescence analysis, western blot, dot blot, ELISA, northern blot, PCR, RT-qPCR, GC- LC-MS, NMR, and the like, but the present invention is not limited thereto.
  • the degree of relative formation of the primary cilia is preferably confirmed by fluorescent staining.
  • the degree of relative formation of the primary cilia may be determined by the degree of expression of collagen or pro-collagen.
  • the present invention may be a kit for screening a skin antiaging effect agent, which comprises a measurement portion showing a degree of relative formation of primary cilia before and after treatment of the test substance.
  • the method further comprises a skin cell and an indicator, wherein the indicator may describe the method.
  • the present invention may be a method for providing information necessary for skin condition diagnosis, including the step of confirming the degree of formation of primary cilia.
  • the primary cilium may be primary cilia of fibroblasts throughout the skin or at specific skin regions.
  • the skin condition may be a skin condition associated with collagen or pro-collagen.
  • the term 'skin condition related to collagen or pro-collagen' refers to a skin condition which is directly or indirectly related to collagen or pro-collagen, for example, the skin condition is a condition for forming collagen or pro- Skin with high or low sensitivity to irritation, skin that is more likely to be synthesized by collagen or pro-collagen in the future or is likely to be inhibited, high or low risk of skin disease associated with collagen or pro-collagen, aging With or without wrinkles, with high or low elasticity, with high or low regenerative power, and the like.
  • the confirmation of the degree of primary ciliary formation may be to compare the degree of formation of primary cilia before and after the application of a particular stimulus to inhibit the formation of collagen or pro-collagen.
  • the degree of formation of the primary cilia may be determined by collecting fibroblasts of the skin or measuring the degree of formation of primary cilia directly from an individual without separating the cells. The collection or measurement may be performed by any method known to those skilled in the art.
  • the skin condition diagnosis may be to determine whether the skin is sensitive to stimuli that inhibit the formation of collagen or pro-collagen.
  • the stimulus may be one or more of an exogenous stimulus and an endogenous stimulus.
  • the exogenous stimulus may comprise ultraviolet light, physical pressure, wound, stimulation by heavy metals, stimulation by a chemical, infection by microorganisms, and stress.
  • the endogenous stimulation may include an oxidative stress change in the body, aging, inflammation, hormonal changes, digestive system dysfunction including liver, metabolic dysfunction, malnutrition, vitamins and minerals.
  • the confirmation of the degree of formation of the primary cilium is to compare the degree of formation of primary cilia in the whole skin or at a specific skin region of one individual at two specific time points, Lt; / RTI > For example, it may be to collect fibroblasts across the skin or at specific skin sites, or to measure and compare the degree of formation of primary cilia directly from an individual without separating the cells. The collection or measurement may be performed by any method known in the art.
  • the skin condition diagnosis may be to determine a skin that has reduced collagen or pro-collagen in the entire skin or in a specific skin area and is likely to undergo skin aging.
  • the skin condition diagnosis may be to determine a degree of skin aging potential according to the degree of primary cilia formation.
  • the grade may be a reference value based on data on the degree of formation of primary cilia from a skin sample obtained from a given number of individuals, and a grade determined by dividing the interval based on the reference value.
  • the relationship between the anti-aging and primary intracellular cilium is not known to date, and the present invention has identified such a relationship in one aspect.
  • collagen and pro-collagen synthesis is enhanced when primary fibroblasts are treated with a specific substance to induce primary ciliary formation. That is, the treatment of anti-aging agents with fibroblasts promotes the formation of primary cilia and thereby promotes collagen and pro-collagen synthesis.
  • the formation of primary cilia was inhibited and collagen and pro-collagen synthesis were inhibited accordingly.
  • the present inventors have found a method of screening substances exhibiting anti-aging effects using such a relationship.
  • a kit including a measurement unit capable of confirming or indicating the degree of formation of primary cilia by applying this point.
  • Neonatal derived human dermal normal fibroblasts were placed in a Lab-Tex TM 2 well glass chamber slide (Tnermo Scientific, Waltham, Mass., USA) with 0.5 x 10 5 cells per well. After 24 hours, the test substances (cytochalasin D and SAG) were treated respectively (1.5 ml as cytochalasin D and 0.2 ml as SAG and 1.5 ml as SAG) and the cells were fixed after 48 hours to stain the primary cilia.
  • the antibodies used to stain primary cilia were ARL13B (Proteintech) and alpha-acethylated tubulin (Sigma-Aldrich).
  • the ARL13B antibody was diluted to 1/500 by weight in PBS buffer with 0.1% Triton TM X-100, 5% normal goat serum, diluted to 1/1000 by weight with alpha-acethylated tubulin antibody, Lt; / RTI > Alexa Fluor 594 goat anti-mouse IgG and 488 goat anti-rabbit IgG from Invitrogen were used as secondary antibodies for 2 hours at room temperature. Nuclei were stained with DAPI. And then observed with a confocal microscope. The experiment was repeated two or more times as an independent experimental group.
  • cytochalasin D (0.2 ⁇ M), SAG (2 ⁇ M) were used as shown in FIG. 1 (CTL is a control group, Cyto D is a group treated with cytochalasin D and SAG is treated with SAG)
  • CTL is a control group
  • Cyto D is a group treated with cytochalasin D
  • SAG is treated with SAG
  • human normal dermal fibroblasts were cultured in DMEM containing 100% fetal bovine serum (FBS), 100 mg / L streptomycin and 100,000 U / L penicillin.
  • the cultured fibroblasts were seeded at a density of 1 ⁇ 10 5 cells per well in a 6-well plate.
  • 1.5 ml of the medium containing cytochalasin D (0.2 ⁇ M) or SAG (2 ⁇ M) was added to each well.
  • the expression of primary cilia is increased.
  • the medium was collected and the amount of pro-collagen I in the medium was determined by western blotting.
  • the pro-collagen I antibody used was purchased from Developmental Studies Hybridoma Bank and diluted to 1/10000 by weight in PBS buffer containing 0.1% Trito TM X-100, 5% normal goat serum.
  • the control was observed by staining polyacrylamide gel with 0.05% Coommassie blue on the electrophoretic polyacrylamide gel. The experiment was repeated two or more times as an independent experimental group.
  • a composition which can be used for skin anti-aging such as skin wrinkle improvement, skin elasticity enhancement, skin volume enhancement and the like can be produced as a composition containing a substance for enhancing primary ciliary expression.
  • Healthy foods were prepared in a conventional manner according to the composition shown in the following table.
  • composition ratio of the vitamin and the mineral mixture is relatively mixed with the ingredient suitable for health food
  • compounding ratio of the vitamin and the mineral mixture may be arbitrarily varied.
  • the ingredients may be mixed according to a conventional method for producing health food, Can be used for the production of health food compositions.
  • Healthy foods were prepared in a conventional manner according to the composition shown in the following table.
  • the remaining amount of purified water was added to a total volume of 900 ml, and the above components were mixed according to a conventional health drink manufacturing method. After stirring for 1 hour at 85 ⁇ , the solution was filtered Sterilized 2 liter container, sealed sterilized, and stored in a refrigerator to prepare a health drink.

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Abstract

본 명세서는 사이토칼라신 D 또는 SAG를 포함하는 항노화용 조성물 및 항노화 물질 스크리닝 방법에 관한 것으로서, 새로운 항노화 물질 및 신규 항노화 물질을 발굴하는 새로운 방법 등이 제공하므로, 본 명세서를 효과적으로 활용할 경우 미용 및 항노화 관련 수요 충족 및 미용산업 발전에 크게 기여할 수 있을 것이다.

Description

사이토칼라신 D 또는 SAG를 포함하는 항노화용 조성물 및 항노화 물질 스크리닝 방법
본 명세서는 사이토칼라신 D 또는 SAG를 포함하는 항노화용 조성물, 및 항노화 물질 스크리닝 방법에 관한 것이다.
최근 인간의 평균 수명이 점차 길어지면서 얼마나 오래 사느냐가 아니라 얼마나 오랫동안 젊음을 유지하면서 사느냐가 관건이 되고 있다. 나이가 들어감에 따라 노화는 피할 수 없는 현상이다. 게다가 환경 오염, 스트레스가 점점 심해지고 자외선 노출 빈도가 높아지는 현대 사회에서, 노화는 오히려 예전보다 일찍 시작되고 있다.
인체의 모든 기관이 일정한 비율로 서서히 노화가 진행되는데, 그 중 피부 노화는 여러 가지 자연 노화 현상이 외부 환경의 영향을 받아 진행되며, 이는 복합적인 과정에 의한다. 대부분의 초기 피부 노화는 피부의 건성화 현상으로부터 시작되는데, 구체적으로 수분의 부족으로 인한 피부 탄력성 저하와 주름 발생을 들 수 있다. 나이가 들어감에 따라 세포 재생력이 떨어져 탄력성을 잃게 되고 호르몬과 자외선의 영향으로 파괴된 피부의 결합조직이 늘어져 주름이 생성된다. 구체적인 피부 노화 현상으로는 피부 재생이 느려지고 노화 각질이 많이 쌓여 피부가 거칠어지며, 콜라겐 합성량이 감소되어 주름이 생기고, 자외선에 대한 방어력이 떨어짐에 의해 피부색이 얼룩지고 기미, 검버섯 등 색소 침착이 나타나며, 피부 보호 기능이 저하되어 약물이나 자극에 쉽게 반응을 하는 것을 들 수 있다.
일차 섬모(primary cilia)는 세포체에서 돌출된 기관으로서, 다양한 외부자극을 감지하는 기관으로 알려져 있는데, 항노화와 일차 섬모와의 관련성에 대해서는 아직 알려진 바가 없다.
본 명세서는 피부 노화 현상을 개선시킬 수 있는 새로운 물질 및 그러한 물질을 스크리닝하는 새로운 방법을 발굴하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 명세서는 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 항노화용 조성물을 제공한다.
또한, 본 명세서는 피부세포에 시험 물질을 처리하는 단계; 상기 시험 물질을 처리한 피부세포에서, 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모(primary cilia)의 상대적 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 명세서는 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모의 상대적 형성 정도를 나타내는 측정부를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질 스크리닝을 위한 키트를 제공하고, 일차 섬모의 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 명세서는 새로운 항노화 물질 및 신규 항노화 물질을 발굴하는 새로운 방법 등을 제공하므로, 본 명세서를 효과적으로 활용할 경우 미용 및 항노화 관련 수요 충족 및 미용산업 발전에 크게 기여할 수 있을 것이다.
도 1은 섬유아세포에 사이토칼라신 D 또는 SAG를 처리할 경우 일차 섬유 발현 양상을 나타낸 것이다.
도 2는 섬유아세포에 사이토칼라신 D 또는 SAG를 처리할 경우 프로-콜라겐의 발현양상을 웨스턴 블럿으로 확인한 것이다.
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
본 명세서에서 “사이토칼라신 D”는 Cytochalasin D 또는 Cyto D로 표현될 수 있다.
본 명세서에서, “3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드”는 Smo 아고니스트, Smoothened agonist, Smo agonist, 또는 SAG로 표현될 수 있다. 상기 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드는 헷지호그 신호 경로(hedgehog signaling pathway)에서 주요한 역할을 담당하는 Smoothened 단백질의 발현을 유도하는 물질을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 구조 이성질체, 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 부분 입체 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 부분 입체 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “허용 가능"이란 통상적 또는 의약학적 사용량(dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 식품공전(Food code), 건강기능식품공전, 또는 일반적인 약전에 열거되거나 기타 일반적인 문헌에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “허용 가능한 염”은 통상적 또는 의약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "일차 섬모"는, primary cilium(복수일 경우 primary cilia)라고도 하며, 세포체에서 돌출된 소기관으로서, 화학적 자극, 물리적 자극, 빛, 삼투압, 유체 흐름, 및 중력 신호 등을 포함하는 다양한 외부자극을 감지하는 세포 소기관을 말한다.
본 명세서에서 "상대적 형성 정도"는, 어떠한 조건에 처하거나 처하지 않은 세포에서의 일차 섬모(primary cilia)의 형성 또는 발현 정도를 비교하였을 때, 형성 또는 발현의 여부, 수, 양, 질(quality)의 차이를 나타내는 정도일 수 있다. 또한, 상기 형성 정도는, 예컨대, 일차 섬모를 형성 또는 발현하는 세포의 수나 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "항노화 효능 물질"은, 신체 전체 또는 특정 신체 기관(예를 들어, 피부)의 노화 현상을 예방, 개선, 및 치료하는 등의 작용을 하는 물질을 총칭하며, 단일 화합물, 중합체, DNA, RNA, 펩티드, 단백질 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 일 측면에서, 일차섬모의 발현을 증가시키는 물질로서, 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide, SAG), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 항노화용 조성물일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물을 일차섬모의 발현을 증가시키는 물질로서 개체에 투여하는 것을 포함하는 프로-콜라겐 감소 방법; 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선 방법; 또는 피부 항노화 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 프로-콜라겐 감소; 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선; 또는 피부 항노화를 위한 조성물의 제조에 사용하기 위한 일차섬모의 발현을 증가시키는 물질로서의 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 프로-콜라겐 감소; 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선; 또는 피부 항노화 용도로 사용하기 위한 일차섬모의 발현을 증가시키는 유효성분으로서의 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 프로-콜라겐 감소; 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선; 또는 피부 항노화를 위한 일차섬모의 발현을 증가시키는 유효성분으로서 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물의 비치료적 화장용 용도를 제공한다.
일 구현 예로서, 상기 사이토칼라신D는 액틴 중합 억제제(actin polymerization inhibitor)일 수 있고, C30H37NO6의 알칼로이드일 수도 있으며, 하기 화학식 1로 나타나는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2018008344-appb-C000001
다른 구현 예로서, 상기 사이토칼라신D는 곰팡이로부터 유래된 것일 수 있다. 또는, 상기 사이토칼라신D는 합성을 통해 얻은 것일 수도 있고, 다른 물질을 가공하여 얻을 수도 있으며, 생물체나 미생물 등으로부터 유래된 것일 수도 있다.
일 구현 예로서, 상기 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide)는 클로로벤조티오펜계 화합물로서, C28H28ClN3OS 를 포함하는 것일 수 있고, 하기 화학식 2로 나타나는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2018008344-appb-C000002
상기 화합물은 합성을 통해 얻은 것일 수도 있고, 다른 물질을 가공하여 얻을 수도 있으며, 생물체나 미생물 등으로부터 유래된 것일 수도 있다.
다른 구현 예로서, 상기 곰팡이는 자이고스포리움 만소니(Zygosporium mansonii)일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 노화는 콜라겐 또는 프로-콜라겐 감소에 의한 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 유효성분은 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 합성을 증진시키는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 피부 항노화는 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선일 수 있다. 일 구현 예로서, 상기 조성물은 노안 방지용인 것일 수 있고, 상기 노안 방지는 미용적 노안 방지와 치료적 노안 방지를 포함한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 유효성분 처리 후 섬유아세포에서 일차섬모의 발현이 증가하고 그에 따라 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 발현도 유효성분 처리 전보다 증가하므로, 이를 통해 상기 유효성분을 항노화 효능 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 유효성분을 처리할 경우 일차섬모의 발현이 증가된 세포수를 증가시키기도 하는데, 이를 통해서도 유효성분을 항노화 효능 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 조성물의 투여경로는 경피 투여 또는 경구 투여일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 유효성분의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 20mg/kg/일일 수 있다. 일 구현 예에서, 상기 투여량은 0.0001 mg/kg/일 이상, 0.0005 mg/kg/일 이상, 0.001 mg/kg/일 이상, 0.005 mg/kg/일 이상, 0.01 mg/kg/일 이상, 0.05 mg/kg/일 이상, 0.1 mg/kg/일 이상, 0.5 mg/kg/일 이상, 0.8 mg/kg/일 이상, 1 mg/kg/일 이상, 2 mg/kg/일 이상, 3 mg/kg/일 이상, 5 mg/kg/일 이상, 8 mg/kg/일 이상, 10 mg/kg/일 이상, 12 mg/kg/일 이상, 15 mg/kg/일 이상, 또는 18 mg/kg/일 이상일 수 있다. 또한, 상기 투여량은 20 mg/kg/일 이하, 18 mg/kg/일 이하, 15 mg/kg/일 이하, 12 mg/kg/일 이하, 10 mg/kg/일 이하, 8 mg/kg/일 이하, 5 mg/kg/일 이하, 3 mg/kg/일 이하, 2 mg/kg/일 이하, 1 mg/kg/일 이하, 0.8 mg/kg/일 이하, 0.5 mg/kg/일 이하, 0.1 mg/kg/일 이하, 0.05 mg/kg/일 이하, 0.01 mg/kg/일 이하, 0.005 mg/kg/일 이하, 0.001 mg/kg/일 이하, 또는 0.0005 mg/kg/일 이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 유효성분의 함량은 상기 조성물 총중량 대비 0.0001 중량% 내지 20 중량%일 수 있다. 일 구현 예에서, 상기 함량은 상기 조성물 총중량 대비 0.0001 중량% 이상, 0.0005 중량% 이상, 0.001 중량% 이상, 0.005 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 1 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 8 중량% 이상, 10 중량% 이상, 12 중량% 이상, 15 중량% 이상, 또는 18 중량% 이상일 수 있다. 또한, 상기 함량은 상기 조성물 총 중량 대비 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 15 중량% 이하, 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8 중량% 이하, 5 중량% 이하, 3 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.05 중량% 이하, 0.01 중량% 이하, 0.005 중량% 이하, 0.001 중량% 이하, 또는 0.0005 중량% 이하일 수 있다.
또 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 식품, 약학, 화장료 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 환제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바, 티백 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업계의 통상의 기술자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다. 또한 상기 식품은 건강기능식품일 수도 있다.
상기 조성물은 단순 섭취, 음용, 주사 투여, 스프레이 투여 또는 스퀴즈 투여 등 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업계의 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능식품 제품일 수 있다.
상기 외에, 본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않으나 본 발명의 일측면에 따른 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 60 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
상기 화장료 조성물에는 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 의약품 또는 의약외품이 여기에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수도 있는데, 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물의 적용량 또는 투여량은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 유효성분 투여량 결정은 당업계 통상의 기술자의 수준 내에 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 피부세포에 시험 물질을 처리하는 단계; 상기 시험 물질을 처리한 피부세포에서, 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모(primary cilia)의 상대적 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법일 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 피부세포는 섬유아세포(fibroblast)일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 시험 물질 처리 후에 형성된 일차 섬모가 처리 전의 일차 섬모에 비해 많을 경우 상기 시험 물질을 피부 항노화 효능 물질로 결정하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 일차 섬모가 발현된 피부세포의 수의 비교 및 한 세포 내에 발현된 일차 섬모 양의 비교 중 하나 이상을 통하여 판정하는 것일 수 있다.
일 구체 예에서, 일차 섬모의 상대적 형성 정도는, 면역형광 분석, 웨스턴 블롯(western blot), 닷 블롯(dot blot), ELISA, 노던 블롯(northern blot), PCR, RT-qPCR, GC-MS, LC-MS, NMR 등 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 구체 예에서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 형광염색을 통해 확인하는 것이 바람직하다.
다른 구현 예로서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 발현 정도로 확인하는 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모의 상대적 형성 정도를 나타내는 측정부를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질 스크리닝을 위한 키트일 수 있다.
일 구현 예로서, 피부세포 및 지시서를 더 포함하고, 상기 지시서에는 상기 방법이 기재되어 있는 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 일차 섬모의 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법일 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 일차 섬모는 피부 전체 또는 특정 피부 부위의 섬유아세포의 일차 섬모일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 피부 상태는 콜라겐 또는 프로-콜라겐과 관련된 피부 상태일 수 있다. 본 명세서에서 ‘콜라겐 또는 프로-콜라겐과 관련된 피부 상태’는 콜라겐 또는 프로-콜라겐과 직접적 또는 간접적으로 관계가 있는 피부 상태를 뜻하는 것이며, 예를 들어 상기 피부 상태는 콜라겐 또는 프로-콜라겐을 형성시키는 자극에 대하여 민감도가 높거나 낮은 피부, 향후 콜라겐 또는 프로-콜라겐이 더 합성될 가능성이 있거나 억제될 가능성이 있는 피부, 콜라겐 또는 프로-콜라겐과 관련된 피부질환에 걸릴 위험이 높거나 낮은 피부, 노화 현상이 있거나 없는 피부, 주름이 많거나 적은 피부, 탄력이 높거나 낮은 피부, 재생력이 높거나 낮은 피부 등을 포함한다.
다른 구현 예로서, 일차 섬모 형성 정도의 확인은, 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 형성을 억제시키는 특정 자극이 가해지기 전과 후의 일차 섬모의 형성 정도를 비교하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 일차 섬모의 형성 정도의 확인은 피부의 섬유아세포를 채취하거나, 세포를 분리하지 않고 개체로부터 직접 일차 섬모의 형성 정도를 측정하여 비교하는 것일 수 있다. 상기 채취 또는 측정은 당업자에게 알려진 어떠한 방법으로도 가능하다.
다른 구현 예로서, 상기 피부 상태 진단은 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 형성을 억제시키는 자극에 대하여 민감도가 높은 피부인지 여부를 판정하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 자극은 외인성 자극 및 내인성 자극 중 하나 이상인 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 외인성 자극은 자외선, 물리적 압력, 상처, 중금속에 의한 자극, 화학 물질에 의한 자극, 미생물에 의한 감염, 및 스트레스를 포함하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 내인성 자극은 체내 산화적 스트레스 변화, 노화, 염증, 호르몬 변화, 간을 포함한 소화기관 기능 이상, 대사기능 이상, 영양상태 이상, 비타민 및 무기질의 과부족을 포함하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 일차 섬모의 형성 정도 확인은 특정한 두 시점에, 한 개체의 피부 전체 또는 특정 피부 부위에서 일차 섬모의 형성 정도를 비교하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법일 수 있다. 예를 들어, 피부 전체 또는 특정 피부 부위에서 섬유아세포를 채취하거나, 세포를 분리하지 않고 개체로부터 직접 일차 섬모의 형성 정도를 측정하여 비교하는 것일 수 있다. 상기 채취 또는 측정은 당업계에 알려진 어떠한 방법으로도 가능하다.
다른 구현 예로서, 상기 피부 상태 진단은 피부 전체 또는 특정 피부 부위에서 콜라겐 또는 프로-콜라겐이 감소하여 피부 노화가 진행될 가능성이 있는 피부로 판정하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 피부 상태 진단은 일차 섬모가 형성된 정도에 따라 피부의 노화 가능성에 관한 등급을 판정하는 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 등급은 일정한 수의 개체에게서 구한 피부 시료로부터 얻은 일차 섬모의 형성 정도에 관한 자료를 기초로 정한 기준값, 및 이를 근거로 구간을 나누어 정한 등급일 수 있다.
항노화와 세포 내 일차 섬모 간의 관계에 대해서는 현재까지 알려진 바가 없는데, 본 발명은 일 측면에서 그러한 관계를 규명한 것이다. 본 발명은 일 측면에서, 섬유아세포에 특정 물질을 처리하여 일차 섬모 형성을 유도할 경우 콜라겐 및 프로-콜라겐 합성이 증진됨을 확인하였다. 즉, 항노화 효능 물질이 섬유아세포에 처리되면 일차 섬모의 형성이 증진되고 그에 따라 콜라겐 및 프로-콜라겐 합성이 증진됨을 규명한 것이다. 이를 통해, 노화를 유도하는 물질이 섬유아세포에 처리되면, 반대로 일차 섬모의 형성이 억제되고 그에 따라 콜라겐 및 프로-콜라겐 합성이 억제됨도 자명함을 확인하였다.
본 발명자들은 이러한 관계를 이용하여 항노화 효능을 발휘하는 물질을 스크리닝하는 방법을 찾아냈다. 또한, 이러한 점을 응용하여 일차 섬모의 형성 정도를 확인할 수 있거나 나타낼 수 있는 측정부를 포함하는 키트의 제작이 가능하다. 아울러, 일차 섬모의 형성 정도를 확인하여 콜라겐 또는 프로-폴라겐과 관련된 피부 상태를 평가하거나 진단하는데 필요한 정보를 제공하는 방법 등을 찾아낸 것이다.
이하, 실시예, 실험예 등을 통하여, 본 발명 일측면의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실험예 1] 피부세포에서의 일차섬유 발현 증가 여부 확인
neonatal 유래 인간 진피 정상 섬유아세포를 Lab-TexTM 2 웰(well) 유리 챔버 슬라이드(Tnermo Scienticific 사, Waltham, MA, USA)에 웰 당 세포수를 0.5X105로 하여 배치하였다. 24 시간 후에 시험 물질(cytochalasin D 및 SAG)를 각각 처리(cytochalasin D는 0.2 μM로서 1.5ml, SAG는 2μM로서 1.5ml)하고 48시간 후에 세포를 고정하여 일차섬모(primary cilia)를 염색하였다.
일차섬모(Primary cilia)를 염색하는데 사용한 항체는 ARL13B(Proteintech사)와 알파-아세틸레이티드 튜불린(alpha-acethylated tubulin, Sigma-Aldrich사)이다. 0.1% TritonTM X-100, 5% normal goat serum을 가진 PBS 버퍼에 ARL13B 항체를 중량 기준으로 1/500으로 희석하고, alpha-acethylated tubulin 항체를 중량기준으로 1/1000으로 희석하여 4도씨에서 하룻밤 동안 배양하였다. Invitrogen 사의 Alexa Fluor 594 goat anti-mouse IgG와 488 goat anti-rabbit IgG를 2차 항체로 사용하여 상온에서 2시간 처리하였다. 핵은 DAPI로 염색하였다. 그 후 공초점 현미경으로 관찰하였다. 상기 실험은 독립된 실험군으로 2번 이상 반복 실험하였다.
그 결과, 도 1(‘CTL’은 대조군, ‘Cyto D’는 사이토칼라신D를 처리한 군, ‘SAG’는 SAG를 처리한 군)에서 볼 수 있는 바와 같이 cytochalasin D 0.2 μM, SAG 2 μM을 처리했을 때 섬유아세포의 바이오 안테나인 일차섬모가 증가함을 확인할 수 있었다. 도 1에서 화살표가 가리키는 부분이 일차 섬모를 나타내고, 둥근 모양의 어두운 회색 부분들은 세포 핵을 나타내며, 백색 부분은 알파-아세틸레이티드 튜불린을 나타내는 것이다. 일차 섬모는 세포 하나 당 1개씩 존재함을 알 수 있었다.
[실험예 2] 피부 노화 방지 효과 확인
상기와 같이 일차 섬모가 증가할 때 배지로 분비되는 pro-collagen의 양이 증가하는지 확인하였다.
구체적으로, 인간 진피 정상 섬유아세포 (Normal human dermal fibroblast)를 10% FBS (fetal bovine serum)와 스트렙토마이신(streptomycin) 100 mg/L, 페니실린(penicillin) 100,000 U/L 들어 있는 DMEM에서 배양하였다. 배양된 섬유아세포를 6 well plate에 well 당 1X105 cells 만큼 시딩(seeding) 하고 24시간 후에 시험 물질인 cytochalasin D가 0.2 μM 또는 SAG가 2μM 들어 있는 배지를 well 당 1.5 ml씩 넣어주었다. 이 경우 상기 실험예 1과 같이 일차 섬모의 발현이 증가하게 된다. 시험 물질 처리 후 48시간에 배지를 모으고 웨스턴 블럿팅(western blotting)으로 배지 속에 있는 프로-콜라겐 I(pro-collagen I)의 양을 측정하였다. 사용한 pro-collagen I 항체는 Developmental Studies Hybridoma Bank 사에서 구입하여 0.1% TritoTM X-100, 5% normal goat serum가 포함된 PBS 버퍼에 중량 기준으로 1/10000으로 희석하여 사용하였다. 대조군(Loading control)은 전기 영동을 한 폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)을 0.05% 쿠마시 블루(Coommassie blue)로 염색하여 관찰하였다. 상기 실험은 독립된 실험군으로 2번 이상 반복 실험하였다.
그 결과, 도 2와 같이 시험 물질을 처리한 경우, 즉 일차섬모의 발현이 증가한 경우, 섬유아세포에서의 프로-콜라겐의 양이 대조군에 비해 많이 증가되어 있음을 확인할 수 있었다(도 2에서 C는 대조군(loading control)). 양성 대조군(positive control)으로 레티노산(Retinoic acid, 10 μM)과 TGF beta(5 ng/ml)를 같이 실험하였는데 두 물질 모두 알려진 바와 같이 프로-콜라겐을 증가시켰다. 프로-콜라겐은 콜라겐의 전구물질이므로, 프로-콜라겐 발현 증진을 통해 콜라겐을 증진시키면, 피부 주름 개선, 피부 탄력 증진, 피부 볼륨감 증진, 노안 방지 등과 같은 피부 항노화를 이룰 수 있다. 따라서, 사이토칼라신 D와 SAG는 둘 다 일차섬모의 발현을 증진시키는 물질이고, 일차섬모를 증진시켰더니 피부 항노화 효과가 나타났으므로, 일차섬모의 발현 증진 여부를 통해 피부 주름 개선, 피부 탄력 증진, 피부 볼륨감 증진 등과 같은 피부 항노화 효과를 발휘하는 물질을 스크리닝할 수 있음을 확인하였다. 또한, 일차섬모의 발현을 증진시키는 물질을 포함하는 조성물로서, 피부 주름 개선, 피부 탄력 증진, 피부 볼륨감 증진 등과 같은 피부 항노화 용도로 사용할 수 있는 조성물을 제조할 수 있음을 알 수 있었다.
[제형예 1] 연질캅셀제
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 20mg, L-카르니틴 80~140mg, 대두유 180mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 6mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 1캡슐에 충진하여 연질캅셀제를 제조하였다.
[제형예 2] 정제
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 20mg, 갈락토올리고당 200mg, 유당 60mg 및 맥아당 140mg을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester)를 6mg을 첨가하여 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 3] 과립제
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 20mg, 무수결정 포도당 250mg 및 전분 550mg을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
[제형예 4] 드링크제
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 20mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300ml를 가하여 각 병에 200ml씩 충진한다. 병에 충진한 후 130℃ 에서 4~5 초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
[제형예 5] 주사제
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 50mg, 주사용 멸균증류수 적량, pH조절제 적량을 이용하여 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
[제형예 6] 유연화장수(스킨로션)
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 3.0 중량%, L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00 중량%, 수용성 콜라겐 (1% 수용액) 1.00 중량%, 시트르산나트륨 0.10 중량%, 시트르산 0.05중량%, 감초 엑기스 0.20 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 3.00 중량%, 정제수 잔량을 이용하여 유연화장수(스킨로션)을 제조하였다.
[제형예 7] 크림
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 3.00중량%, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 2.00 중량%, 자기유화형 모노스테아르산글리세린 5.00 중량%, 프로필렌글리콜 4.00 중량%, 스쿠알렌 6.00 중량%, 트리2-에틸헥산글리세릴 6.00 중량%, 스핑고당지질 1.00 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 7.00 중량%, 밀랍 5.00 중량%, 정제수 잔량을 사용하여 크림형 제제를 제조하였다.
[제형예 8] 팩
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 3.00 중량%, 폴리비닐알코올 13.00 중량%, L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00 중량%, 라우로일히드록시프롤린 1.00 중량%, 수용성 콜라겐 (1% 수용액) 2.00 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 3.00 중량%, 에탄올 5.00 중량%, 정제수 잔량을 사용하여 팩을 제조하였다.
[제형예 9] 건강식품
하기 표에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강 식품을 제조하였다.
성분 함량
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 10㎎
비타민 혼합물
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기 비타민 및 무기질 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 예로 혼합 조성하였으나, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
[제형예 10] 건강음료
하기 표에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강 식품을 제조하였다.
성분 함량
사이토칼라신D 또는 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 15㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수 잔량
총 부피 900 ㎖
상기 표 2와 같이 총 부피 900㎖가 되도록 잔량의 정제수를 첨가하여 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2리터 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료를 제조하였다.
이상, 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (29)

  1. 일차섬모의 발현을 증가시키는 물질로서, 사이토칼라신 D(Cytochalasin D), 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드(3-Chloro-N-[trans-4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[[3-(4-pyridinyl)phenyl]methyl]benzo[b]thiophene-2-carboxamide), 이들의 광학 또는 입체 이성질체, 이들의 허용가능한 염, 이들의 수화물, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 항노화용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사이토칼라신 D는 곰팡이로부터 유래된 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 곰팡이는 자이고스포리움 만소니(Zygosporium mansonii)인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 노화는 프로-콜라겐 감소에 의한 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 피부 항노화는 피부 주름, 피부 탄력, 피부 재생, 피부 볼륨감, 흉터 및 노안으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 대한 예방, 치료 및 개선인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여경로는 경피 투여 또는 경구 투여인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유효성분의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 20mg/kg/일인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유효성분의 함량은 상기 조성물 총중량 대비 0.0001 중량% 내지 20 중량%인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식품, 약학, 화장료 조성물인, 조성물.
  10. 피부세포에 시험 물질을 처리하는 단계;
    상기 시험 물질을 처리한 피부세포에서, 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모(primary cilia)의 상대적 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 피부세포는 섬유아세포(fibroblast)인, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 시험 물질 처리 후에 형성된 일차 섬모가 처리 전의 일차 섬모에 비해 많을 경우 상기 시험 물질을 피부 항노화 효능 물질로 결정하는 단계를 더 포함하는, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 일차 섬모가 발현된 피부세포의 수의 비교 및 한 세포 내에 발현된 일차 섬모 양의 비교 중 하나 이상을 통하여 판정하는 것인, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 형광염색을 통해 확인하는 것인, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 일차 섬모의 상대적 형성 정도는 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 발현 정도로 확인하는 것인, 피부 항노화 효능 물질의 스크리닝 방법.
  16. 시험 물질 처리 전과 후의 일차 섬모의 상대적 형성 정도를 나타내는 측정부를 포함하는, 피부 항노화 효능 물질 스크리닝을 위한 키트.
  17. 제16항에 있어서, 피부세포 및 지시서를 더 포함하고, 상기 지시서에는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법이 기재되어 있는, 피부 항노화 효능 물질 스크리닝을 위한 키트.
  18. 일차 섬모의 형성 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 일차 섬모는 피부 전체 또는 특정 피부 부위의 섬유아세포의 일차 섬모인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 피부 상태는 콜라겐 또는 프로-콜라겐과 관련된 피부 상태인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 일차 섬모 형성 정도의 확인은, 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 형성을 억제시키는 특정 자극이 가해지기 전과 후의 일차 섬모의 형성 정도를 비교하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 피부 상태 진단은 콜라겐 또는 프로-콜라겐의 형성을 억제시키는 자극에 대하여 민감도가 높은 피부인지 여부를 판정하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 자극은 외인성 자극 및 내인성 자극 중 하나 이상인 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 외인성 자극은 자외선, 물리적 압력, 상처, 중금속에 의한 자극, 화학 물질에 의한 자극, 미생물에 의한 감염, 및 스트레스를 포함하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 내인성 자극은 체내 산화적 스트레스 변화, 노화, 염증, 호르몬 변화, 간을 포함한 소화기관 기능 이상, 대사기능 이상, 영양상태 이상, 비타민 및 무기질의 과부족을 포함하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 일차 섬모의 형성 정도 확인은 특정한 두 시점에, 한 개체의 피부 전체 또는 특정 피부 부위에서 일차 섬모의 형성 정도를 비교하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 상기 피부 상태 진단은 피부 전체 또는 특정 피부 부위에서 콜라겐 또는 프로-콜라겐이 감소하여 피부 노화가 진행될 가능성이 있는 피부로 판정하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 상기 피부 상태 진단은 일차 섬모가 형성된 정도에 따라 피부의 노화 가능성에 관한 등급을 판정하는 것인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 등급은 일정한 수의 개체에게서 구한 피부 시료로부터 얻은 일차 섬모의 형성 정도에 관한 자료를 기초로 정한 기준값, 및 이를 근거로 구간을 나누어 정한 등급인, 피부 상태 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
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