WO2019009437A1 - 自然発がん予防剤 - Google Patents

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WO2019009437A1
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lactic acid
yeast
acid bacteria
fermented
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PCT/JP2018/034617
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直樹 東
雅寛 中西
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株式会社日本自然発酵
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Definitions

  • the present invention relates to a natural cancer preventive agent using a fermented plant.
  • Non-patent Documents 1 to 4 Most human cancers occur spontaneously, with the number of naturally occurring cancers increasing rapidly with aging and aging. Chronic inflammation has come to be recognized as a cause of spontaneous cancer that rapidly increases with aging.
  • Non-patent Document 5 an evaluation system for natural carcinogenesis using an evaluation system accompanied by aging is essential for the evaluation of carcinogenesis prevention.
  • the present inventors are pursuing the improvement of the evaluation ability of the evaluation system of SAM to confirm whether it can be used for the evaluation system of spontaneous cancer and using this evaluation system, it is also used in Patent Document 1
  • the task was to confirm whether plant fermented products had a natural carcinogenic preventive effect.
  • the present inventors have found that the fermented plant product also used in Patent Document 1 has an effect of preventing spontaneous cancer using the evaluation system of spontaneous cancer of SAM found above.
  • the present invention provides the following (a) to (g) (A) Fermented fermented fungus of one or more types of beans or grains selected from the group consisting of barley, black soybean, red rice, black rice, red beans, wheat, barn, millet and millet (b) orange Grapes, apples, wild grapes, peaches, oysters, papayas, pears, watermelons, plums, figs, cullins, pumpkins, kumquats, yuzus, loquats, apricots, apricots, jujubes, jujubes, chestnuts, matatabi and plum Yeast and / or lactic acid bacteria fermented in the above fruit (c) purple potato, chrysanthemum, carrot, onion, sweet potato, taro, natural radish, radish, red turnip, burdock, lotus root, yacon, lily root, mulberry, ginger, garlic and One or two or two or
  • the present invention is the above-mentioned agent for preventing carcinogenesis, which further comprises a therapeutic agent for cancer and / or an alternative therapeutic agent for cancer.
  • the present invention is a food and drink containing a natural cancer preventive agent.
  • the present invention is a naturally carcinogenic mouse characterized in that it is obtained by breeding SAM P strain mice from 6 to 14 weeks old to 60 weeks old or more while maintaining the SPF conditions.
  • the present invention is a method for producing a spontaneously carcinogenic mouse, characterized by breeding SAM P strain mice from 6 to 14 weeks of age to 60 weeks or more while maintaining SPF conditions.
  • the present invention is a method for evaluating the effect of a test substance on spontaneous carcinogenesis, which comprises administering the test substance to the above-mentioned naturally carcinogenic mouse.
  • the present invention relates to a spontaneous carcinogenesis of a test substance, which comprises administering a test substance while breeding SAM P-type mice from 60 to 14 weeks of age to 60 weeks or more while maintaining SPF conditions. Evaluation method for the effect on
  • the natural carcinogenic preventive agent of the present invention is also suitable as a food and drink, medicine, etc. because it uses as an active ingredient a specific fermented plant rich in eating experience.
  • the naturally carcinogenic mouse of the present invention can be long-term rearing for 70 weeks or more, so it is possible to evaluate its effect on naturally occurring cancer associated with aging that accounts for the majority in humans.
  • FIG. 5 shows a tumor at the mesenteric site of SAMP1 (male) (arrows indicate lymphomas).
  • the natural carcinogenic preventive agent of the present invention contains the following fermented plant as an active ingredient.
  • This fermented plant is a mixture of the following fermented plants (a) to (g).
  • A Fermentation obtained by reacting Aspergillus oryzae with one or more beans / grains selected from the group consisting of barley, black soybeans, red rice, black rice, red beans, wheat, oats, millets and millets object.
  • (B) selected from the group consisting of oranges, grapes, apples, grapevines, peaches, oysters, papayas, pears, watermelons, plums, figs, cullins, pumpkins, kumquats, yuzus, loquats, apricots, apricots, jujubes, chestnuts, matatabi and plums
  • a fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or more kinds of fruits.
  • (C) One or two selected from the group consisting of purple potato, chrysanthemum, carrot, onion, sweet potato, lichen, natural potato, radish, red turnip, red turnip, burdock, lotus root, yacon, lily root, mulberry, ginger, garlic and turmeric
  • (D) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or two or more kinds of flowers and leaf vegetables selected from the group consisting of cabbage, shiso, mulberry leaves, donuts, mugworts, marzasa and dandelion.
  • (E) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or more seaweeds selected from the group consisting of kelp, wakame and mozuku.
  • (F) A fermented product obtained by fermenting yeast and / or lactic acid bacteria to one or more seeds selected from the group consisting of black sesame, walnut and ginnan.
  • (G) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or two types of mushrooms selected from the group consisting of Maitake and Shiitake.
  • the natural carcinogenic preventive agent of the present invention may be a plant fermented product obtained by mixing the above-mentioned fermented products (a) to (g) as it is as an active ingredient, but it may be further tasted or formulated by multistage fermentation. It can be improved.
  • Saccharomyces cervisiae S. cervisiae
  • digosaccharomyces roxio Z. rouxii
  • Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces cerevisiae
  • yeasts belonging to the genus Saccharomyces, genus Digosaccharomyces and the like Saccharomyces cervisiae
  • digosaccharomyces roxio Z. rouxii
  • Saccharomyces cerevisiae S. exiguus
  • the lactic acid bacteria include, for example, lactic
  • Lactobacillus brevis L. brevis
  • Leuconostoc mesenteroides L. mesenteroides
  • Lactobacillus plantarum L. plantarum
  • Lactococcus lactis L. lactis
  • Lactobacillus sakei L. sakei
  • Pediococcus pentosaceus P. pentosaceus
  • Lactobacillus casei L. casei
  • Lactobacillus reuteri L. reuteri
  • Lactobacillus curvatus L. curvatus
  • Aspergillus oryzae Aspergillus oryzae
  • Aspergillus niger Aspergillus niger
  • Aspergillus kawachi Aspergillus kawachii
  • bacillus 1 type (s) or 2 or more types of these can be used. Those commercially available can also be used.
  • Plants such as beans, grains, fruits and the like to be subjected to fermentation may be used as they are, or may be subjected to pretreatment such as grinding and drying as required.
  • pretreatment such as grinding and drying as required.
  • water may be added and diluted as necessary.
  • the fermented products of the above (a) to (g) can be obtained by inoculating and cultivating a plant as a raw material with lactic acid bacteria, yeast or bacilli. Culturing may be carried out by a conventional method, and for example, about 0.001 to 1% by mass of lactic acid bacteria, yeast or bacilli are added to a mixture of one or more kinds of plants, and 70 to 140 at 20 to 50 ° C. It may be fermented for about time.
  • the fermented products of (a) to (g) thus obtained can be mixed and used as the active ingredient as it is, but it is preferable to further culture it at about 20 to 40 ° C. for about 200 to 300 hours, if necessary. . Furthermore, it is preferable to post-ferment (age) this mixture.
  • an acetic acid bacterium may be allowed to act, for example, one obtained by causing the above yeast to act on one or two or more of the plants included in the above (a) to (g), An acetic acid fermentation product treated with acetic acid bacteria such as A. aceti may be added.
  • Post-fermentation may be performed at 25 to 35 ° C. for about 70 hours to about 1 year. The taste and the formulation can be improved and the antioxidant activity can be increased by passing through a post-fermentation ripening process.
  • a multistage complex fermentation system mixes the fermented complex of lactic acid bacteria consisting mainly of fruits, vegetables and seaweed with the fermented yeast consisting mainly of vegetables, root vegetables, seeds, mushrooms and fruits.
  • a fermented product of koji mold comprising cereals and beans as main raw materials is added thereto, and the fermented acetic acid is further added and mixed, followed by filtration and concentration, and further post-fermentation for about one year. It is thought that such a multi-step complex fermentation assimilation and conversion of each fermented product by different kinds of fungi will improve the flavor and enhance the effects such as the antioxidant activity.
  • the plant fermented product of the active ingredient used in the present invention has the following properties (1) to (4).
  • tasteability Sweetness derived from raw materials such as fruits and vegetables, and organic acids, and sweetness derived from straw. There is little bitterness of what contains polyphenols derived from raw materials.
  • Stable heat, stable to acid, paste does not change in rot and taste even if stored at room temperature for 1 year.
  • Safety The vegetables, fruits, herbs, etc. used as raw materials are consumed daily, and the yeasts, lactic acid bacteria, bacilli used in fermentation all use bacterial species derived from the brewing or pickles of food, etc. They have a lot of eating experience.
  • the fermented plant of the present invention has the following properties (a) to (d).
  • (C) Organic acid composition (per 100 g) Citric acid 0.5 to 1.2 g 0.05 to 0.5 g of malic acid 0.04 to 0.3 g of succinic acid 0.5 to 6.0 g of lactic acid 0.01 to 0.1 g of formic acid Pyruvic acid 0.005 to 0.05 g 0.01 to 0.05 g of free ⁇ -aminobutyric acid
  • the natural cancer preventive agent of the present invention is prepared by adding a pharmacologically acceptable carrier, excipient, water activity regulator and the like to the thus obtained plant fermentate according to a known pharmaceutical production process.
  • Can be obtained by The plant fermentate may be concentrated if necessary to adjust the concentration, or may be powdered by spraying, lyophilization or the like.
  • a carrier or excipient used in formulation for example, lactose, glucose, sucrose, starch, a mixture of saccharides and the like are used.
  • a solution, paste, soft capsule, chewable, capsule is used as a final form.
  • the dose / usage may be, for example, 0.1 g or more, preferably 0.1 to 12 g, more preferably 0.6 to 10 g (solid content equivalent) per adult as a plant fermented product of the active ingredient per day Good.
  • the agent for preventing the natural carcinogenesis of the present invention may be in the form of food and drink by blending it with a known food material as well as pharmaceuticals, quasi-drugs and the like.
  • a known food material as well as pharmaceuticals, quasi-drugs and the like.
  • the above-mentioned fermented plant can be taken as it is, it may be filtered and concentrated after sterilization to improve its shelf life, or it may be powdered as sprayed or lyophilized by adding an excipient as required. It may be Furthermore, in order to improve the shelf life in the distribution process, it is desirable to concentrate to reduce the water activity.
  • Examples of the form of the food and drink include paste, soft capsules, tablets, drinks and the like. Obtain excellent natural carcinogenic prevention effect etc.
  • the food-drinks containing the natural carcinogen-preventive agent of this invention use the plant fermented substance which is this active ingredient as 1 type of a seasoning etc. other than the above-mentioned things, such as seasonings of miso etc., bread etc.
  • the agent for preventing the onset of natural carcinogenesis of the present invention may further contain a therapeutic agent for cancer and / or an alternative therapeutic agent for cancer to enhance the effect.
  • the therapeutic agent for cancer is not particularly limited, but, for example, antimetabolite, alkylating agent, anticancer antibiotic, cytotoxic antitumor agent such as microtubule inhibitor, molecular targeted therapeutic agent, platinum Preparations, topoisomerase inhibitors and the like can be mentioned.
  • Alternative therapeutic agents for cancer include, but are not limited to, for example, Chinese medicine preparations such as Juzhai-dain-bo, Daishaku-ko-to, Hochichu-kei-to, Fucoidan, Meshikakob, Cordyceps, Seven Ginseng, Deer horn Reishi, Hyakuhana snake tongue grass, fermented agaricus etc. are mentioned.
  • Chinese medicine preparations such as Juzhai-dain-bo, Daishaku-ko-to, Hochichu-kei-to, Fucoidan, Meshikakob, Cordyceps, Seven Ginseng, Deer horn Reishi, Hyakuhana snake tongue grass, fermented agaricus etc. are mentioned.
  • the therapeutic agent for cancer and / or the alternative therapeutic agent for cancer are contained in the agent for preventing natural cancer of the present invention, the content may be appropriately set according to the intended effect.
  • the natural cancer preventive agent containing the fermented plant as an active ingredient has not only an action to suppress the onset of natural cancer but also an action to suppress the onset of precancerous lesion.
  • the naturally carcinogenic mouse of the present invention is 60 weeks old or more, preferably maintaining the SPF conditions from 6 to 14 weeks old, preferably 8 to 12 weeks old, more preferably 10 weeks old, for SAM P-type mice. It can be obtained by breeding up to 70 weeks of age.
  • SAM P-type mice include SAMP1 / SkuSlc (available from Sankyo Lab Service Co., Ltd.). Maintaining SPF conditions means further strengthening environmental purification methods to maintain SPF. Although the term "SPF condition" is usually said, the condition is hardly maintained strictly.
  • the SPF condition is a common sense condition in the operation of the animal laboratory.
  • a breeder changes clothes in a controlled room in a front room equipped with a UV irradiation device, changes room wear, wears surgical gloves, and wears a hat.
  • the breeding facility has, for example, a barrier room between the animal breeding room and the corridor and a front room for changing clothes (sterilized with UV light), and further equipped with a differential pressure gauge, an outlet filter, an air conditioner with a filter such as HEPA filter, etc. It does with the breeding equipment.
  • An air-conditioning system is used to make the animal room uncontaminated by differentiating the internal pressure of the front room and the animal room.
  • In the anteroom and animal breeding room in addition to sterilization with disinfectant alcohol and adsorption of dust by adhesive mats, keep the bedding and food in the anteroom until use.
  • the environmental purification method for example, increase the replacement frequency of the air conditioning outlet filter, introduce an air cleaner with sterilization function such as plasma cluster, etc., regularly clean the floor with a sterilizing solution such as hibiten, etc. Can be mentioned.
  • the replacement of the air conditioning outlet filter was based on the differential pressure gauge in the front chamber increasing by 1 Pa or the color change of the filter due to the powder on the floor.
  • test substance By using the naturally carcinogenic mouse of the present invention, the effect of the test substance on carcinogenesis can be evaluated.
  • the test substance is not particularly limited.
  • a method for evaluating the effect of a test substance on natural carcinogenesis using a naturally carcinogenic mouse a method of administering a test substance to a naturally carcinogenic mouse or a P strain mouse of SAM is best Among them, methods of administering a test substance and the like can be mentioned.
  • Production example 1 Production of plant ferments: The following plants were used as raw materials.
  • Lactic acid bacteria P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei
  • a 0.2% by mass culture solution prepared so as to have a bacterial concentration of about 1.0 ⁇ 10 5 cfu / g) was inoculated and culture was performed at 30 ° C. for 50 hours.
  • the bacteria concentration of yeasts 5 species of S. cervisiae, 2 species of Z.
  • rouxii is about 1.0 ⁇ 10 5 cfu / g
  • the culture broth so prepared was inoculated at 0.4% by mass and cultured at 30 ° C. for 50 hours.
  • Beans and cereals-based materials 1000 kg were inoculated with 0.1% by mass of bacilli (yellow bacilli, black bacillus, and birch bacilli) and cultured at 35 ° C. for 70 hours. Then, the cultures were mixed and cultured at 30 ° C. for 200 hours.
  • a solid-liquid separation operation was performed on the moromi which finished the fermentation, and the obtained filtrate was concentrated to a paste, and the paste was dispensed into a container, and fermented (aged) for one more year to obtain a plant fermented product.
  • the plant fermented product obtained in Production Example 1 had the following properties.
  • Amino acid composition per 100 g
  • the sample was hydrolyzed with 6N hydrochloric acid and analyzed by an amino acid automatic analyzer.
  • amino acid automatic analyzer for cystine, hydrochloric acid hydrolysis was used after treatment with formic acid oxidation. Tryptophan used high performance liquid chromatography.
  • Test example 1 Tumor suppressor test: (1) Mouse SAMP1 / SkuSlc ( ⁇ ) mouse (hereinafter referred to as “SAMP1”) was purchased from Sankyo Lab Service Co., Ltd. and used. Twelve-week-old mice were used in this test. Use the SPF-designed mouse breeding facility (23 ⁇ 2 ° C, 50 ⁇ 10% humidity, 20:00 to 8:00 light-dark cycle of lighting), use 8 to 9 mice per sample in each group in Japan. They were reared singly using a Claire polycarbonate cage. The food was free to ingest 500N (gamma-sterilized) purchased from Sankyo Lab Service. The floor was a high temperature pasteurized made by CLEA Japan. The cage was replaced once a week. Breeding was performed until the age of 73 weeks.
  • SAMP1 Mouse SAMP1 / SkuSlc ( ⁇ ) mouse
  • This conversion rate is a numerical value used empirically when applying traditional Chinese medicines to mice at the Institute of Japanese and Chinese Medicine at Toyama University. (Susumu Matsumoto Personal Information The 28th SAM Workshop "Ameliorating effects of Kampo medicine, Choto-san and Chuyaku-san, Chuyaku-yaku and Kangen-ganyaku on cognitive behavioral disorder of aging model animal SAMP8 and their neural mechanisms", 5 July (2013) Aichi Gakuin University).
  • a mouse ingests about 30 ml of a 2.0% concentration sample in one day, it is about 10 g / day in human equivalent.
  • the plant fermentate diluted with ion exchange water as described above was freely consumed as drinking water.
  • the final evaluation of the degree of aging was a total score of 6.0, which indicated the degree of appearance aging (the degree to which the gloss slightly decreases and the degree to which walking is insufficient due to a mass).
  • the degree of aging was evaluated based on the standard of the academic society scored by symptoms (“The Grading Score System: A Method for Evaluating the Degree of Senescence in SAM strains of mice” M. Hosokawa et al, “The Senescence -accelerated Mouse (SAM) achievements and future directions "Elsevier ed. by Toshio Takeda, (2013) p. 561-567).
  • Tumors were not observed in other organs, and mesenteric lymph nodes were presumed to be primary. One case was also observed to grow in a grape-like form with a diameter of about 5 mm, which was also a B-cell lymphoma.
  • the weight was 0.6354 g.
  • histopathological examination revealed abnormal T-lymphocyte proliferation, it was not possible to determine malignancy or not because of the postmortem sample. The cause of death was severe atrophy of the heart and lung due to thymic hypertrophy, which was determined as compression death.
  • the right femoral solid mass observed in one case in the 2% group is dissected into a sclerosing cyst with a strong, fibrotic stroma, and the crust is dissected and dissected into a bony tissue It was observed. Histopathological examination revealed osteosarcoma.
  • the fibrinolytic system is enhanced in the cancer microenvironment to promote metastasis and dissemination of cancer, but on the other hand, the cancer tissues should be tightly enclosed as biological defense to suppress proliferation. It is also known (“Clinicopathological examination of primary retroperitoneal and mesenteric tumors", Masahiro Matsushita et al., Journal of the Non-Japanese Journal, 47 (8) 59-66 (1986)).
  • Table 1 shows the number of tumorigenic individuals divided into the body cavity and the body cavity outside.
  • Table 2 shows the analysis of tumor mean weight.
  • Table 3 shows a list of the characteristics of each tumor.
  • Table 4 shows the number of abnormally proliferating bodies.
  • Tumor incidence was 1 in 6 in the 2% sample concentration group, and 0% in vivo cavity lymphoma frequently occurred in 0% administration mice.
  • orally administered plant ferments significantly suppressed the development of natural tumors. It is the first example at least showing the suppression of spontaneous cancer with plant fermentates.
  • the osteosarcoma which occurred in one case in the sample group is also covered with a strong membrane which seems to be derived from stroma showing bioprotection, and the defense function seems to be working.
  • This mouse had a low apparent age rating score (6.0) and appeared to co-exist with the tumor.
  • the tumor weight in the 2% plant fermented group was less than that in the 0% group.
  • the 2% plant fermented product was found to suppress the growth of natural carcinogenesis.
  • Test example 2 Shortened time of spontaneous cancer: Although SAMP1 spontaneously developed cancer in Test Example 1, the breeding period was long. Therefore, we adjusted breeding conditions and aimed at shortening the onset of spontaneous cancer.
  • the basic breeding conditions are the same as in Test Example 1, but the drinking water concentrations of the fermented plant were 0%, 0.4% and 2%. In addition, 0.4% is about 2 g / day in human equivalent.
  • 9 animals were used in the 0% group, 9 animals in 0.4%, and 9 animals in the 2% group.
  • 6 young mice were used as controls (9-week-old, 10-week-old dissection). The rearing of the mice was carried out in an experimental facility equipped with a barrier room between the animal room and the corridor and a changing room (UV light sterilization). An air conditioning system was used to make the animal room uncontaminated by differentiating the internal pressure of the front room and the animal room.
  • the environmental purification method is further strengthened, and replacement frequency of air conditioning outlet filter is increased (differential pressure gauge in the front room is replaced by 1 Pa increase or discoloration of filter by bed powder)
  • replacement frequency of air conditioning outlet filter is increased (differential pressure gauge in the front room is replaced by 1 Pa increase or discoloration of filter by bed powder)
  • the cleaning of the floor with Hibiten 500-fold dilution was added. Breeding was performed up to 72 weeks old.
  • Table 5 shows the number of survivors over 60 weeks of age at which spontaneous cancer incidence increases, for each sample group. In addition, many of the early death cases were thought to be exhaustion deaths due to self-pity that frequently occur during individual breeding of SAMP1 ( ⁇ ).
  • the% tumor support is clearly smaller at 2% and the total tumor weight is also lower.
  • % tumor support was also concentration-dependent, but the tumor total weight showed an obvious concentration-dependence.
  • most of the developed tumors were B lymphomas, and only one case was determined to be a hepatocellular adenoma. That is, the effect of suppressing the occurrence of spontaneous cancer accompanied by aging of plant fermented matter is clear.
  • Test example 3 Tests for suppression of abnormal crypts (ACF) in the large intestine: Abnormal crypt foci (ACF) are a collection of abnormal tubular glands that may be found on the inner wall surface of the colon and rectum. ACF is formed earlier than colon polyps and is one of the earliest precancerous lesions found in the colon (possibly changes in cancer). Since the present plant fermented material suppressed the development of tumors such as naturally occurring lymphomas by long-term breeding of SAMP1, it was examined whether the present plant fermented matter exhibited prevention of the onset of ACF which is a precancerous lesion in the large intestine.
  • SAMP1 ( ⁇ ) was individually bred in a group of 9 and plant fermented products were prepared in the same manner as in Test Example 1 in 0% and 2% aqueous solutions, which were freely consumed. At the start, 19 weeks old were used, and these were long-term reared until 73 weeks old when spontaneous carcinogenesis was observed. As a control, six young mice at 9 weeks of age were purchased and 10 weeks old were used. After anesthesia of these SAMP1 ( ⁇ ), the large intestine is isolated and immersed in 10% formalin solution overnight, then washed with ion-exchanged water three times in a petri dish to obtain 0.02% methylene blue staining solution (Scy Tek). Immersed and counted deeply stained ACF under a stereomicroscope.
  • high-grade 4 cells or more / Foci number was 4.3 when high-grade mice receiving 2% plant fermentate, It decreased by less than 1.0 and 1/4, and the value was similar to that of 10-week-old young mice without spontaneous cancer.
  • the fermented plant has not only suppressed the development of spontaneous cancer such as lymphoma, but also showed the suppression effect at the stage of ACF which is a precancerous lesion.
  • Example 1 Miso-like food: A paste-like fermented plant produced in Production Example 1 and miso were mixed, and the taste was adjusted with a seasoning to produce a miso-like food.
  • Example 2 Beverage: After dissolving the paste-like fermented plant produced in Production Example 1 in water, the fructose glucose solution and fruit juice were mixed, and the taste was adjusted to produce a beverage.
  • Example 3 Soft capsule: A mixture of the paste-like fermented plant produced in Production Example 1, vegetable oil and lecithin was filled into a soft capsule by a conventional method to produce a soft capsule.
  • Example 4 Chewable tablets: A mixture of the paste-like fermented plant produced in Production Example 1, crystalline cellulose and white sugar was tableted by a conventional method to produce a chewable tablet.
  • natural carcinogenesis can be prevented.
  • the natural carcinogenic animal model of the present invention can evaluate the effect of a test substance on natural carcinogenesis.

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Abstract

SAMの評価系の評価能力の向上を追求して自然発生がんの評価系に用いることができるかの確認と、この評価系を用いて、特許第６０１３６７０号公報でも用いられた植物発酵物に自然発がん予防効果があるかどうかを確認する。　次の（ａ）ないし（ｇ） （ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物 （ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする自然発がん予防剤ならびにＳＡＭのＰ系マウスを、６週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育して得られることを特徴とする自然発がんマウスおよびこのマウスを利用した被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法。

Description

自然発がん予防剤
　本発明は、植物発酵物を利用した自然発がん予防剤に関する。
　ヒトのがんの発生は高齢化や老化に伴って急激に増加する自然発生がんが大部分である。老化に伴って急激に増加する自然発生がんの原因として慢性炎症が認識されるようになった（非特許文献１～４）。
　がんの究極の抑制は、発生を抑制することであるが、老化に伴った自然発生がんの発生抑制の評価に長期間を要する事が開発を妨げている。発生までに時間が掛かる自然発生がんの発生抑制試験をヒトで実施する事は時間的および倫理的にもほぼ不可能である。このため、寿命の短いげっ歯類を用いることは可能であるが、老化に伴う自然発生がんを評価する試験系は限定され、しかも２年に近い時間を要する。
　このため、様々な動物モデル試験系が考案されて効果は上がってはいるものの、ヒトのがんの大部分を占める老化を伴うがん自然発生がんの発生抑制効果を評価するには不十分である。したがって、発がん予防の評価には老化を伴った評価系を用いた自然発がんの評価系が必須である（非特許文献５）。
　ところで、我々はすでに老化促進マウス（Senescence　Accelerated　Mouse：SAM）を用いて植物発酵物が有意に寿命延長と老化の抑制をすることを証明し、老化抑制剤として特許を取得している（特許文献１）。この評価系で用いたSAMは、SAM学会（http://www.samrc.jp/）指導の下に販売供給され、その性質はSAMの発見者、開発者である竹田俊男により報告されている（非特許文献６）。この報告によると、SAMの寿命は９．７ヶ月（３８．８週齢）であり、マウスで一般的に発がんが観察される６０週齢に達していないため、自然発ガンの評価系に用いることはできなかった。
特許第６０１３６７０号公報
「慢性炎症とがんのかかわり」高山昭三、安福一恵、モダンメディア、５１巻（４）１７－１９（２００５） 「細胞老化と慢性炎症」山越貴水、日本老年医学会誌、５３巻（２）８８－９４（２０１６） 「免疫老化のメカニズムを解明しました」（http://www.kyoto-u.ac.jp/static/ja/news_data/h/h1/news6/2009/090908_1.htm）、湊教授、京都大学ホームページ、２００９年９月８日公開 「炎症を背景としたマウス大腸発癌モデルによる化学予防研究」安井由美子、北獣会誌　54、688-691（2010） 「発がんモデルマウスの現状と展望」（https://www.pmda.go.jp/files/000198150.pdf）、八尾良司、平成２６年１２月１８日　第２回非臨床試験の活用に関する専門部会　資料３ 「老化促進モデルマウス（SAM）－老化病態とその制御を中心に－」、竹田俊男、日衛誌　51巻569-578（1996）
　本発明者らは、このSAMの評価系の評価能力の向上を追求して自然発生がんの評価系に用いることができるかの確認と、この評価系を用いて、特許文献１でも用いられた植物発酵物に自然発がん予防効果があるかどうかを確認することを課題とした。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した。この研究過程において、複数のマウスの鼠径部や下腹部に腫瘤状の突起が出現し、高濃度の植物発酵物摂取群では出現が抑制される傾向が見られることが分かった。全てのマウスを解剖して腫瘤が観察された全部位を解剖観察したが、嚢胞状の脂肪塊が観察されたのみで、腫瘍は発見されないことが分かった。対照として飼育された正常型のSAM系マウスの４匹中１匹のみは長期（157週齢）まで飼育できることが分かった。剖検するとこのマウスのみ腸間膜リンパ節に白色の固形物が観察されることが分かった。その形状は本明細書に示したリンパ腫に酷似していたことが分かった。そして、SAM系マウスは飼育環境を調整することにより長期飼育が可能であることが分かった。それによりSAM系マウスを用いた系により自然発がんの評価系が構築可能であることを見出した。
　また、本発明者らは、上記で見出したSAMの自然発生がんの評価系を用いて特許文献１でも用いられた植物発酵物に自然発生がんの予防効果があることを見出した。
　すなわち、本発明は、次の（ａ）ないし（ｇ）
（ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物
（ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする自然発がん予防剤である。
　本発明は、更に、がんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有する上記自然発がん予防剤である。
　本発明は、自然発がん予防剤を含有する飲食品である。
　本発明は、ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育して得られることを特徴とする自然発がんマウスである。
　本発明は、ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育することを特徴とする自然発がんマウスの製造方法である。
　本発明は、被験物質を、上記自然発がんマウスに投与することを特徴とする被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法である。
　本発明は、ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育する最中に、被験物質を投与することを特徴とする被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法である。
　本発明により、特定の植物発酵物に自然発生がんの発生抑制効果があることが明瞭に示された。植物発酵物では初めての証明である。
　本発明の自然発がん予防剤は、これまでも食経験の豊かな特定の植物発酵物を有効成分としているため飲食品、医薬品等としても好適である。
　本発明の自然発がんマウスは、７０週齢以上の長期飼育を可能であるため、ヒトでの大部分を占める老化に伴う自然発生がんに対する効果の評価が可能である。
　また、このマウスは試験開始時期を１４週齢まで遅らせても自然発がんが多発する６０週齢までの試験期間を４６週間にまで短縮可能である。そのため、遺伝子改変されたrasH2マウスの試験期間である３６週齢（試験期間は３０週）に迫る試験期間を達成できるため有用である。
SAMP1（オス）の腸間膜部位の腫瘍を示す図である（矢印はリンパ腫を示す）。
　本発明の自然発がん予防剤は、下記の植物発酵物を有効成分として含有するものである。この植物発酵物は、以下の（ａ）～（ｇ）の植物発酵物の混合物である。
　（ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀類に麹菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類に酵母および／又は乳酸菌を発酵させることにより得られる発酵物。
　（ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　本発明の自然発がん予防剤は、上記（ａ）～（ｇ）の発酵物を混合した植物発酵物をそのまま有効成分としてもよいが、さらに多段階発酵させることにより、呈味性や製剤性を向上させることができる。
　酵母としては、サッカロマイセス属、ジゴサッカロマイセス属等に属する酵母が挙げられ、中でもサッカロマイセス・セレビシエ（S. cervisiae）、ジゴサッカロマイセス・ロキシー（Z. rouxii）、サッカロマイセス・エキシグス（S.exiguus）等が好ましく用いられる。乳酸菌としては、例えば、ぺディオコッカス（Pediococcus）属、ロイコノストック（Leuconostoc）属、ラクトバチルス（Lactobacillus）属、ラクトコッカス（Lactococcus）属等に属する乳酸菌が挙げられ、中でも、ぺディオコッカス・アシディラクティ（P.acidilacti）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ロイコノストック・メセンテロイデス（L. mesenteroides）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトコッカス・ラクチス（L. lactis）、ラクトバチルス・サケイ（L. sakei）、ペディオコッカス・ペントサセウス（P. pentosaceus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）、ラクトバチルス・ロイテリ（L.reuteri）およびラクトバチルス・クルバタス（L. curvatus）等が好ましく用いられ、これらの１種または２種以上を使用することができる。麹菌としては、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・カワチ（Aspergillus kawachii）等が例示でき、これらの１種又は２種以上を使用できる。これらは市販されているものも使用することができる。
　発酵に供する豆・穀類、果実等の植物は、そのまま使用してもよく、あるいは必要に応じて粉砕、乾燥等の前処理を行ってもよい。また必要に応じて水を添加して希釈してもよい。
　上記（ａ）～（ｇ）の発酵物は、原料となる植物に、乳酸菌、酵母または麹菌を接種し、培養させることによって得られる。培養は、常法によって行えばよく、例えば、１種または２種以上の植物の混合物に対し、乳酸菌、酵母または麹菌を０．００１～１質量％程度添加し、２０～５０℃で７０～１４０時間程度発酵処理させればよい。
　このようにして得られた（ａ）～（ｇ）の発酵物を混合してそのまま有効成分とすることもできるが、必要に応じさらに２０～４０℃で２００～３００時間程度培養することが好ましい。さらにこの混合物を後発酵（熟成）させることが好ましい。後発酵は、必要に応じて、酢酸菌を作用させてもよく、例えば、上記（ａ）～（ｇ）に含まれる植物のうち１種または２種以上に上記酵母を作用させたものに、アセトバクター・アセチ(A．aceti）等の酢酸菌を作用させた酢酸発酵物を添加すればよい。後発酵は、２５～３５℃で７０時間～約１年程度行えばよい。後発酵による熟成過程を経ることより、呈味性や製剤性を改善することができ、また抗酸化活性の増大を図ることもできる。
　上記植物発酵物を製造するための好適な方法の例として、多段階複合発酵方式が挙げられる。この方法は、果実類、野菜類、海藻類を主原料とする複合乳酸菌発酵物と、野菜類、根菜類、種子類、キノコ類、果実類を主要原料とする酵母発酵物を混合し、これに穀類、豆類を主原料とする麹菌発酵物を加え、さらに酢酸発酵物を加え混合した後、ろ過濃縮し、さらに約１年程度の後発酵を行うものである。このような多段階複合発酵によって、それぞれの発酵生産物がさらに別種の菌類によって資化・変換されることにより、風味が向上するとともに、抗酸化活性などの効果が高められると考えられる。
　本発明に用いる有効成分の植物発酵物は、下記（１）から（４）の性質を有する。
（１）呈味性
果物、野菜等原料由来の甘味や有機酸に加え麹由来の甘味を有する。原料由来のポリフェノール類を含むものの苦味は少ない。
（２）水に対する溶解性
水に対して容易に溶解する。
（３）安定性
熱、酸に対して安定であり、ペーストは１年間室温保存しても腐敗や呈味性に変化はない。
（４）安全性
原料に用いた野菜、果物、ハーブ等は日常食しているものであり、また発酵に用いた酵母、乳酸菌、麹菌はいずれも食品の醸造や漬物等に由来する菌種を用いているため食経験が豊富である。
　本発明に用いる植物発酵物は、下記（ア）から（エ）の性質を有する。
（ア）一般成分（１００ｇ当たり）
　　水分　　　　　　　１５～３５ｇ
　　たんぱく質　　　　　５～２０ｇ
　　脂質　　　　　　　　１～８ｇ
　　灰分　　　　　　　　１～５ｇ
　　炭水化物　　　　　３０～７０ｇ
　　ナトリウム　　　　４０～１５０ｍｇ
　　ビタミンＢ６　　　　０．１～０．５ｍｇ
　　エネルギー　　　２００～５００ｋｃａｌ
（イ）アミノ酸組成（１００ｇ当たり）
　　アルギニン　　　　　０．２～０．６ｇ
　　リジン　　　　　　　０．１～０．７ｇ
　　ヒスチジン　　　　　０．１～０．４ｇ
　　フェニルアラニン　　０．２～０．８ｇ
　　チロシン　　　　　　０．１～０．６ｇ
　　ロイシン　　　　　　０．３～１．２ｇ
　　イソロイシン　　　　０．２～０．８ｇ
　　メチオニン　　　　　０．０５～０．３ｇ
　　バリン　　　　　　　０．２～０．９ｇ
　　アラニン　　　　　　０．２～０．９ｇ
　　グリシン　　　　　　０．２～０．７ｇ
　　プロリン　　　　　　０．４～１．２ｇ
　　グルタミン酸　　　　１．２～３．０ｇ
　　セリン　　　　　　　０．２～０．８ｇ
　　スレオニン　　　　　０．２～０．７ｇ
　　アスパラギン酸　　　０．４～１．５ｇ
　　トリプトファン　　　０．０３～０．１５ｇ
　　シスチン　　　　　　０．０５～０．４０ｇ
（ウ）有機酸組成（１００ｇ当たり）
　　クエン酸　　　　　　０．５～１．２ｇ
　　リンゴ酸　　　　　　０．０５～０．５ｇ
　　コハク酸　　　　　　０．０４～０．３ｇ
　　乳酸　　　　　　　　０．５～６．０ｇ
　　ギ酸　　　　　　　　０．０１～０．１ｇ
　　ピルビン酸　　　　　０．００５～０．０５ｇ
　　遊離γ－アミノ酪酸　０．０１～０．０５ｇ
（エ）ミネラル組成（１００ｇ当たり）
　　リン　　　　　　１００～４００ｍｇ
　　鉄　　　　　　　　　１～５ｍｇ
　　カルシウム　　　５００～９００ｍｇ
　　カリウム　　　　６００～１０００ｍｇ
　　マグネシウム　　　７０～１２０ｍｇ
　　亜鉛　　　　　　　　０．８～１．６ｍｇ
　　ヨウ素　　　　　　　１．０～２．５ｍｇ
　本発明の自然発がん予防剤は、かくして得られた植物発酵物に、公知の製剤学的製法に準じて、薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、水分活性調整剤などを加え、製剤化することにより得られる。植物発酵物は、必要に応じ濃縮して濃度を調整したり、噴霧または凍結乾燥等により粉末化してもよい。製剤化において用いられる担体や賦形剤としては、たとえば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、デンプン、糖類混合物などが用いられる。最終的形態としては、溶液、ペースト、ソフトカプセル、チュアブル、カプセルが用いられる。用量・用法としては、例えば、有効成分の植物発酵物として大人１日当たり、０．１ｇ以上、好ましくは０．１～１２ｇ、より好ましくは０．６～１０ｇ（固形分換算）程度経口摂取すればよい。
　また、本発明の自然発がん予防剤は医薬品、医薬部外品等の他、公知の食品素材とともに配合することにより飲食品の形態とすることもできる。上記植物発酵物はそのまま摂取することも可能であるが、日持ち性向上のために殺菌後にろ過、濃縮してもよく、あるいは必要に応じて賦形剤を添加して噴霧または凍結乾燥した粉末状としてもよい。さらに、流通過程におけるシェルフライフ向上のためには、濃縮して水分活性を低下させたものが望ましい。かかる飲食品の形態としては、ペースト、ソフトカプセル、錠剤、ドリンク剤等が例示できる。大人１日当たり植物発酵物として０．１ｇ以上、好ましくは０．１～１２ｇ、より好ましくは０．６～１０ｇ（固形分換算）程度経口摂取することにより、優れた自然発がん予防効果等を得ることができる。このような上記植物発酵物を製剤化、食品の形態とした市販品として、天生酵素金印、天生酵素カプセル（日本自然発酵社製）等が挙げられる。
　また、本発明の自然発がん予防剤を含有する飲食品は、上記のものの他に、この有効成分である植物発酵物を、調味料等の一種として用いて、みそ等の調味料、食パン等のパン類、せんべい、クッキー、チョコレート、飴、饅頭、ケーキ等の菓子類、ヨーグルト、チーズ等乳製品、たくわん等の漬物類、ラーメン、そば、うどん等の麺類、コーンポタージュ、わかめスープ等のスープ類、清涼飲料、健康飲料、炭酸飲料、果汁飲料等の飲食品に含有させたものであってもよい。
　更に、本発明の自然発がん予防剤には、更にがんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有させて、効果を増強させてもよい。がんの治療薬としては、特に限定されないが、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害薬等の細胞障害性抗がん剤、分子標的治療薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害剤等が挙げられる。がんの代替治療薬としては、特に限定されないが、例えば、十全大補湯、大柴胡湯、補中益気湯等の漢方製剤、フコイダン、メシマコブ、冬虫夏草、田七人参、鹿角霊芝、百花蛇舌草、発酵アガリクス等が挙げられる。これらがんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を本発明の自然発がん予防剤に含有させる場合、含有量は目的とする効果にあわせて適宜設定すればよい。
　この植物発酵物を有効成分とする自然発がん予防剤は、自然発がんの発生抑制作用だけでなく、前がん病変の発生抑制作用を有する。
　本発明の自然発がんマウスは、ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢、好ましくは８～１２週齢、より好ましくは１０週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上、好ましくは７０週齢まで飼育することにより得られる。ＳＡＭのＰ系マウスとしては、例えば、SAMP1/SkuSlc（三協ラボサービス株式会社から購入可能）等が挙げられる。ＳＰＦ条件を維持しながらとは、ＳＰＦを維持するため、環境浄化方法をさらに強化することである。通常、ＳＰＦ条件と言いながらも、厳密にその条件が維持されていることはほとんどない。
　ここでＳＰＦ条件とは、動物実験室の運用では常識的な条件である。例えば、飼育者はＵＶ照射装置のある前室で殺菌した実権衣への着替えや室内履きの履き替え、手術用手袋の着用、帽子の着用をする。飼育設備は、例えば、動物飼育室と廊下とのバリヤー兼着替え用の前室（ＵＶライトで殺菌する）を備え、更に、差圧計、出口フィルター、ＨＥＰＡフィルター等のフィルター付きの空調設備等を備えた飼育設備で行う。前室と動物飼育室の内圧に差をつけて動物室が汚染されないような空調システムとする。前室と動物飼育室は、消毒用アルコールによる殺菌、粘着マットによるほこりの吸着の他に、床敷や餌は使用するまで前室で保管しておく。
　環境浄化方法としては、例えば、空調の出口フィルターの交換頻度を増やす、プラズマクラスター等の殺菌機能付きの空気清浄機の導入、ヒビテン等の殺菌液による床の定期的な清拭等を行うこと等が挙げられる。特に空調の出口フィルターの交換は、前室にある差圧計が１Ｐａ増加あるいは床敷の粉末によるフィルターの変色を目安にした。
　上記のようにして飼育されたＳＡＭのＰ系マウスは、６０週齢を超えるとがんを自然発生（５６週齢ではがんは確認されない）する。がんが発生したかどうかは、従来公知の方法により確認することができる。
　本発明の自然発がんマウスを利用すれば、被験物質の自然発がんに対する効果の評価を行うことができる。なお、被験物質は特に限定されない。
　具体的に、自然発がんマウスを利用した、被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法としては、被験物質を、自然発がんマウスに投与する方法や、ＳＡＭのＰ系マウスを、上記条件で飼育する最中に、被験物質を投与する方法等が挙げられる。
　以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
製　造　例　１
　　　植物発酵物の製造：
　以下の植物を原料として使用した。
（ａ）豆・穀類（大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワ、キビ）
（ｂ）果実類（ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビ、スモモ）
（ｃ）根菜類（紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにく、ウコン）
（ｄ）花・葉菜類（キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサ、タンポポ）
（ｅ）海草類（コンブ、ワカメ、モズク）
（ｆ）種子類（黒ゴマ、クルミ、ギンナン）
（ｇ）キノコ類（マイタケ、シイタケ）
　上記（ｃ）、（ｄ）および（ｇ）の原料（７３０ｇ）に対し、乳酸菌類（P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei）が約１．０×１０５ｃｆｕ／ｇの菌濃度となるように調製した培養液を０．２質量％接種し、３０℃で５０時間培養を行った。また上記（ｂ）、（ｅ）および（ｆ）の原料（９００ｋｇ）に対し、酵母類（S. cervisiae ５種、Z. rouxii ２種）が約１．０×１０５ｃｆｕ／ｇの菌濃度となるように調製した培養液を０．４質量％接種し３０℃で５０時間培養を行った。（ａ）豆類および穀類系原料（１０００ｋｇ）には、麹菌類（黄麹菌、黒麹菌、白麹菌）を０．１質量％接種して３５℃で７０時間培養を行った。次いでそれぞれの培養物を混合後、３０℃で２００時間培養を行った。発酵を終了したモロミについて固液分離操作を行い、得られた濾液を濃縮してペースト状にしたものを容器に分注し、更に１年間後発酵（熟成）させ植物発酵物を得た。
　製造例１で得られた植物発酵物は以下の性質を有するものであった。
（ア）一般分析値（１００ｇ当たり）
　　水分　　　　　２５．２ｇ
　　たんぱく質　　１１．８ｇ
　　脂質　　　　　　３．６ｇ
　　灰分　　　　　　２．１ｇ
　　炭水化物　　　５７．３ｇ
　　ナトリウム　　５４．０ｍｇ
　　ビタミンＢ６　　０．２０ｍｇ
　　エネルギー　　３０９ｋｃａｌ
（イ）アミノ酸組成（１００ｇ当たり）
　試料を６規定塩酸で加水分解したものをアミノ酸自動分析計によって分析した。シスチンについては過蟻酸酸化処理後、塩酸加水分解を用いた。トリプトファンは高速液体クロマト法を用いた。
　　アルギニン　　　　　　０．３３ｇ
　　リジン　　　　　　　　０．３４ｇ
　　ヒスチジン　　　　　　０．２２ｇ
　　フェニルアラニン　　　０．５１ｇ
　　チロシン　　　　　　　０．３２ｇ
　　ロイシン　　　　　　　０．７４ｇ
　　イソロイシン　　　　　０．４２ｇ
　　メチオニン　　　　　　０．１３ｇ
　　バリン　　　　　　　　０．５４ｇ
　　アラニン　　　　　　　０．４８ｇ
　　グリシン　　　　　　　０．４２ｇ
　　プロリン　　　　　　　０．９２ｇ
　　グルタミン酸　　　　　２．２５ｇ
　　セリン　　　　　　　　０．４ｇ
　　スレオニン　　　　　　０．３６ｇ
　　アスパラギン酸　　　　０．８４ｇ
　　トリプトファン　　　　０．０６ｇ
　　シスチン　　　　　　　０．１５ｇ
（ウ）有機酸組成（１００ｇ当たり）
　　クエン酸　　　　　　　０．８１ｇ
　　リンゴ酸　　　　　　　０．３１ｇ
　　コハク酸　　　　　　　０．１２ｇ
　　乳酸　　　　　　　　　１．１７ｇ
　　ギ酸　　　　　　　　　０．０３ｇ
　　ピルビン酸　　　　　　０．０１ｇ
　　遊離γ－アミノ酪酸　　　２４ｍｇ
（エ）ミネラル組成（１００ｇ当たり）
　　リン　　　　　　　２６２ｍｇ
　　鉄　　　　　　　　　　２．６５ｍｇ
　　カルシウム　　　　　７２．１ｍｇ
　　カリウム　　　　　７９８ｍｇ
　　マグネシウム　　　　９７．８ｍｇ
　　亜鉛　　　　　　　　　１．１９ｍｇ
　　ヨウ素　　　　　　　　１．７ｍｇ
試　験　例　１
　　　発がん抑制試験：
（１）マウス
　SAMP1/SkuSlc（♂）マウス（以下、これを「SAMP1」という）を三協ラボサービス株式会社から購入して使用した。この試験では１２週齢のマウスを用いた。飼育は、SPF仕様のマウス飼育施設（２３±２℃、湿度５０±１０％、２０：００～８：００の照明の明暗サイクル）を用い、マウスは各サンプル１群８～９匹を用い日本クレア製のポリカーボネートケージを用い単独飼育した。餌は三協ラボサービスから購入した５００Ｎ（γ線滅菌済）を自由摂取させた。床敷きは日本クレア製の高温殺菌済みを用いた。ケージ交換は週１回行った。飼育は７３週齢相当まで行った。
（２）サンプル
　サンプルとして製造例１で製造したペースト状の植物発酵物を用いた。植物発酵物はイオン交換水に２．０％となるように溶解し、５００ｍｌ容のメジウム瓶に分注したものを全てオートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分）し、生じた沈殿は給水瓶のノズルが詰らないように上清を無菌的に給水瓶（滅菌済）に移したものを供した。なお、植物発酵物の投与量は、植物発酵物を日常的に多めに摂取している事例（７７ｇ／週＝１１ｇ／日）を参考にし、この３０倍相当量を体重Ｋｇ当たりに換算して、算出された値である。この換算率は富山大学和漢医薬研究所において漢方薬類をマウスに適用する場合に経験的に用いられている数値である。（松本欣三　Personal Information第28回ＳＡＭ研究会「老化モデル動物ＳＡＭＰ８の認知行動障害に対する漢方薬・釣藤散及び中薬・冠元顆粒の改善効果とそれらの神経機構」、5　July（2013）　愛知学院大学）。マウスが２．０％の濃度のサンプル３０ｍｌ程度を１日で飲用した場合、ヒト換算だと約１０ｇ／日である。上記のようにしてイオン交換水で希釈した植物発酵物は飲水として自由摂取させた。
（３）がんの評価
１）外観、触診
　異常な腫瘤の有無な外観と触診、腹部の膨満などの腹水貯留傾向の外観、触診を行って記録した。腹部膨満は、１匹に観察された。サンプル群の１例の大腿部に約１０ｍｍ角の固い腫瘤が７１週目に発生し（老化度＝５．５）、急激に膨大したが７２週目には増大は緩やかになった。行動にやや支障はあるものの老化評価点数も高くなく、良好なＱＯＬであった（老化度＝６．０、皮膚外観と背骨の曲がりが主）。最終的の老化度評価は総合点数６．０であり、外観の老化（毛艶がやや低下する程度および腫瘤のために歩行不十分な程度）を示す程度であった。なお、老化度は症状別に点数化された学会での基準に基づいて評価した（“The Grading Score System: A Method for evaluating the degree of senescence in SAM strains of mice” M. Hosokawa et al, “The Senescence-accelerated Mouse (SAM) achievements and future directions” Elsevier ed. by Toshio Takeda, (2013)p.561-567）。
２）体腔内臓器
　７３週目に生存していた全てのマウスにソムノペンチル７０μｌ／１００ｇを腹腔投与してから、開腹し、体腔内臓器を観察した。頚部まで切開し、体腔内他の臓器を観察したところ、対照群（イオン交換水）の腸間膜部分に小指指頭程度の白色腫瘤が１個／匹見出された（図１）。この図において、毛細血管の浸襲を伴うものも見られた。これらの病理組織検査を株式会社バイオ病理研究所へ委託検査に供したところ、Ｂ細胞リンパ腫と判定された。マウスではリンパ腫とはヒトの悪性リンパ腫に相当する。
　他の臓器には腫瘍は観察されず、腸間膜リンパ節が原発と推定された。１例は直径５ｍｍ程度のブドウ房状に増殖したものも見られ、これもＢ細胞リンパ腫であった。他に、解剖前日に死亡した個体では胸腺が解剖直前に急な頸部肥大が見られた例があり、重量は０．６３５４ｇであった。病理組織検査では異常なＴリンパ球の増殖体であったが、死後サンプルのため悪性か否かの判定は出来なかった。死因は胸腺肥大による心臓と肺臓の極度の萎縮が見られ、圧迫死と判定された。２％群の１例で観察された右大腿部の固形腫瘤は切開したところ、強固な繊維化した間質に繭状に包嚢され、この包皮を切開して摘出したところ骨状の組織が見られた。病理組織検査で骨肉腫と判定された。がん組織においてがん微小環境において線溶系が亢進してがんの転移や播種の促進になるという報告も見られるが、一方、生体防御としてがん組織を強固に取り囲み、増殖を抑制することも知られている（「原発性後腹膜ならびに腸間膜腫瘍の臨床病理学的検討」松下昌裕ら、日臨外会誌４７巻（８）５９－６６（１９８６））。このマウス個体の場合は他の部位に腫瘍組織の存在が認められず、また老化評価点も高くなく、ＱＯＬの低下も見られず、生体防御の反応例と思われた。表１に腫瘍発生個体数を体腔内と体腔外に分けて示した。表２では、腫瘍平均重量の解析を示した。表３には各腫瘍の特性の一覧を示した。表４には、異常増殖体の数を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１において、０％群の老化点数は２％群に比べて有意に高かった（ｔ－検定のＰ＝０．００９９）。特に２％群は毛艶が優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示したように、７３週齢において生存していたマウスの腫瘍あるいは異常増殖物の発生頻度は、０％群の水対照群で高く、６匹中４匹であり、発生率は約６６％であった。なお、外観から腹水貯留が著しかった個体については、剖検では強度の肝臓肥大が見られ、腹水貯留は無かった。肝臓の色調にも異常はなく、割面内部に腫瘍は観察されなかった。水投与群には、脾臓の肥大が見られる個体が多発したが、腫瘍の存在は見出されなかった。この打切り時点での平均生存率は０％群の３８５．８５日に比べ２％群は４５６．２５日と長かったが、カプランマイヤー解析では有意ではなかった。
　サンプル濃度２％群では腫瘍発生は６匹中１匹であり、０％投与のマウスで頻発した体腔内リンパ腫は０％であった。このように経口投与された植物発酵物は自然腫瘍の発生を顕著に抑制した。少なくとも植物発酵物で自然発生がんの抑制を示したはじめての例である。サンプル群で１例発生した骨肉腫についても生体防御を示す間質由来と思われる強固な膜で周囲全体が覆われ、防御機能が働いていると思われる。このマウスは、見かけの老化度評価点数が低く（６．０）、腫瘍と共存しているように思われた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３からも明らかなように、２％植物発酵物投与群の腫瘍重量は０％群に比べ少なかった。２％植物発酵物は自然発がんの増殖抑制効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示したように、０％植物発酵物群の異常増殖物は１０個であるのに対し、２％植物発酵物群では１個であった。これにより２％植物発酵物の自然発生がんの発生抑制効果は明らかであった。
　以上のことから、２％植物発酵物の自然発生がんの発生抑制効果があることが分かった。そのため、２％植物発酵物は自然発生がんの予防剤となることも分かった。また、SAMP1はがんを自然発生したため、自然発生がんのモデル動物となりうることも分かった。
試　験　例　２
　　　自然発生がんの発生時期の短縮：
　試験例１でSAMP1はがんを自然発生したものの、飼育期間が長かった。そのため、飼育条件などを調整して自然発生がんの発生時期の短縮を狙った。
　基本的な飼育条件は試験例１と同様であるが、植物発酵物の飲水中濃度については、０％、０．４％、２％とした。なお、０．４％はヒト換算だと約２ｇ／日である。この試験では０％群を９匹、０．４％を９匹、２％群を９匹用いた。また、対照として若齢マウス６匹を用いた（９週齢入荷、１０週齢解剖）。マウスの飼育は、動物飼育室と廊下とのバリヤー兼着替え用の前室（ＵＶライトで殺菌する）を備えた実験設備で行った。前室と動物飼育室の内圧に差をつけて動物室が汚染されないような空調システムとした。飼育条件は、SPF条件を維持するため、環境浄化方法をさらに強化し、空調の出口フィルターの交換頻度の増加（前室にある差圧計が１Ｐａ増加あるいは床敷の粉末によるフィルターの変色で交換）、プラズマクラスター付きの空気清浄機の導入に加えて、ヒビテン５００倍希釈液による床の清拭を追加した。飼育は７２週齢相当まで行った。
　表５に自然発生がん発生率の高まる６０週齢以上生存数を各サンプル群ごとに示した。なお、早期死亡例の多くは、SAMP1（♂）個別飼育時に頻発する自虐行為による消耗死と思われた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　１２週齢開始の場合は、担癌体％は明らかに２％の方が小さく、腫瘍総重量も低い。１４週齢開始群では、担癌体％も濃度依存的であるが、腫瘍総重量では明らかな濃度依存性をしめした。発生した腫瘍は病理組織判定をバイオ病理研究所に委託した結果Ｂリンパ腫が殆どであり、１例のみ肝細胞腺腫と判定された。即ち、植物発酵物の老化を伴う自然発生がんの発生抑制効果は明らかである。
　SAMP1（♂）の７２週齢までの自然発生がんの性質と腫瘤の組織検査結果をみると、試験例１の結果と同様な傾向であり、腸間膜に発生するリンパ腫が主であるが、発生したがんには腸間膜部発生のリンパ腫だけでなく、肝がんも見られ、発がん発生抑制効果はリンパ腫に限定されない事を示唆している。
　以上の結果より、SAMP1をSPF条件下を厳しく維持しながら飼育することにより自然発生がんの発生時期を短縮できることが分かった。
試　験　例　３
　　　大腸の異常腺窩（ＡＣＦ）の抑制試験：
　異常腺窩巣（ACF）は結腸および直腸の内壁表面にみられることのある異常な管状の腺の集合体である。ACFは、大腸ポリープよりも早い時期に形成され、結腸内で最も早期に発見される前がん病変（がん化の可能性のある変化）のひとつである。SAMP1の長期飼育により自然発生するリンパ腫等の腫瘍を本植物発酵物が発生抑制を示したことから、大腸における前がん病変であるACFを本植物発酵物が発症予防を示すかを調べた。
　SAMP1（♂）を１群９匹個別飼育をし、植物発酵物は０％と２％水溶液を試験例１と同様に調製し、これを自由摂取させた。開始時は１９週齢を用い、これらを自然発がん発生が観察される７３週齢まで長期飼育した。対照として、若齢マウスは９週齢のものを６匹購入し、１０週齢を用いた。これらSAMP1（♂）を麻酔後、大腸を摘出し、１０％ホルマリン液に１晩浸漬後、シャーレの中で３回イオン交換水で洗浄し、０．０２％メチレンブルー染色液（Ｓｃｙ　Ｔｅｋ社）に浸漬し、実体顕微鏡下で濃染されたACFをカウントした。麻酔は公知の三種混合液を用いた。悪性度の高い４細胞以上／ACFと４細胞以下／ACFを分けて計数した（染色方法は、「熟成ニンニク抽出液による大腸腫瘍の抑制効果に関する研究」直原　寛、広島大学博士論文（２０１５）を参考に、判定方法は、「大腸癌：診断と治療の進歩、Ｉ．疫学と病態；４．大腸癌の前癌状態」高山哲治、勝木伸一、新津洋司郎、日本内科学会誌、96巻24-29（平成19年2月10日）を参考にした）。これらの結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　高週齢（７３週齢）飼育で０％の場合は、悪性度の高い４細胞以上／Ｆｏｃｉ数は４．３個であったが、２％植物発酵物を摂取した高週齢マウスは、１．０個と１／４以下低下し、その値は自然発生がんが見られない１０週齢の若齢マウスと同程度の値であった。本植物発酵物はリンパ腫などの自然発生がんの発生抑制だけでなく、前がん病変であるACFの段階でも発生抑制効果を示した。
実　施　例　１
　　　みそ様食品：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物とみそを混合し、調味料で味を調整してみそ様食品を製造した。
実　施　例　２
　　　飲料：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物を水に溶解した後、果糖ブドウ糖液と果汁を混合し、味を調整して飲料を製造した。
実　施　例　３
　　　ソフトカプセル：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物と、植物油、レシチンを混合したものを常法でソフトカプセルに充填してソフトカプセルを製造した。
実　施　例　４
　　　チュアブル錠：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物と、結晶セルロース、白糖を混合したものを常法で打錠してチュアブル錠を製造した。
　本発明によれば、自然発がんを予防することができる。また、本発明の自然発がんモデル動物は、被験物質の自然発がんに対する効果を評価することができる。

Claims (12)

  1. 　次の（ａ）ないし（ｇ）
    （ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物
    （ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする自然発がん予防剤。
  2. 　植物発酵物が、植物発酵物１００ｇ当たり以下の組成のアミノ酸を含有するものである請求項１に記載の自然発がん予防剤。
    　　アルギニン　　　　　　　　０．２～０．６ｇ
    　　リジン　　　　　　　　　　０．１～０．７ｇ
    　　ヒスチジン　　　　　　　　０．１～０．４ｇ
    　　フェニルアラニン　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　チロシン　　　　　　　　　０．１～０．６ｇ
    　　ロイシン　　　　　　　　　０．３～１．２ｇ
    　　イソロイシン　　　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　メチオニン　　　　　　　　０．０５～０．３０ｇ
    　　バリン　　　　　　　　　　０．２～０．９ｇ
    　　アラニン　　　　　　　　　０．２～０．９ｇ
    　　グリシン　　　　　　　　　０．２～０．７ｇ
    　　プロリン　　　　　　　　　０．４～１．２ｇ
    　　グルタミン酸　　　　　　　１．２～３．０ｇ
    　　セリン　　　　　　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　スレオニン　　　　　　　　０．２～０．７ｇ
    　　アスパラギン酸　　　　　　０．４～１．５ｇ
    　　トリプトファン　　　　　　０．０３～０．１５ｇ
    　　シスチン　　　　　　　　　０．０５～０．４０ｇ
  3. 　植物発酵物が、植物発酵物１００ｇ当たり以下の組成の有機酸を含有するものである請求項１又は２に記載の自然発がん予防剤。
    　　クエン酸　　　　　　　　　　０．５～１．２ｇ
    　　リンゴ酸　　　　　　　　　　０．０５～０．５ｇ
    　　コハク酸　　　　　　　　　　０．０４～０．３ｇ
    　　乳酸　　　　　　　　　　　　０．５～６．０ｇ
    　　ギ酸　　　　　　　　　　　　０．０１～０．１ｇ
    　　ピルビン酸　　　　　　　　　０．００５～０．０５ｇ
    　　遊離γ－アミノ酪酸　　　　　０．０１～０．０５ｇ
  4. 　乳酸菌が、ぺディオコッカス・アシディラクティ（P.acidilacti）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ロイコノストック・メセンテロイデス（L. mesenteroides）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトコッカス・ラクチス（L. lactis）、ラクトバチルス・サケイ（L. sakei）、ペディオコッカス・ペントサセウス（P. pentosaceus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）およびラクトバチルス・クルバタス（L. curvatus）よりなる群から選ばれた１種または２種以上である請求項１～３のいずれかの項記載の自然発がん予防剤。
  5. 　酵母が、サッカロマイセス・セレビシエ（S. cervisiae）および／又はジゴサッカロマイセス・ロキシー（Z. rouxii）である請求項１～４のいずれかの項記載の自然発がん予防剤。
  6. 　更に、がんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有する請求項１～５のいずれかの項記載の自然発がん予防剤。
  7. 　請求項１～６のいずれかの項記載の自然発がん予防剤を含有する飲食品。
  8. 　医薬品である請求項１～６のいずれかの項記載の自然発がん予防剤。
  9. 　ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育して得られることを特徴とする自然発がんマウス。
  10. 　ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育することを特徴とする自然発がんマウスの製造方法。
  11. 　被験物質を、請求項９に記載の自然発がんマウスに投与することを特徴とする被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法。
  12. 　ＳＡＭのＰ系マウスを、６～１４週齢からＳＰＦ条件を維持しながら、６０週齢以上まで飼育する最中に、被験物質を投与することを特徴とする被験物質の自然発がんに対する効果の評価方法。
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