WO2019004413A1 - インドリン誘導体及びそれを含む細胞毒性剤 - Google Patents

インドリン誘導体及びそれを含む細胞毒性剤 Download PDF

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WO2019004413A1
WO2019004413A1 PCT/JP2018/024762 JP2018024762W WO2019004413A1 WO 2019004413 A1 WO2019004413 A1 WO 2019004413A1 JP 2018024762 W JP2018024762 W JP 2018024762W WO 2019004413 A1 WO2019004413 A1 WO 2019004413A1
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group
reaction
indoline derivative
derivative
mmol
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PCT/JP2018/024762
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幸博 西尾
崇志 永原
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東レ株式会社
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to indoline derivatives and cytotoxic agents comprising the same.
  • Duocarmycin and its derivatives are one of the very potent cytotoxic natural products of DNA alkylation, and many derivatives have been reported so far (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indol-4-one skeleton among known derivatives or 1- (chloromethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro as a precursor thereof
  • a compound having a -3H-benzo [e] indol skeleton is known to be excellent in chemical stability in addition to being easier to synthesize than a skeleton possessed by a natural product while maintaining strong cytotoxicity. (Non-Patent Document 1).
  • Duocarmycin derivatives have a structure that alkylates DNA and a structure that promotes alkylation by interacting with DNA, and, for example, 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [which is possessed by the above-mentioned derivative]
  • the e] indol-4-one skeleton is a structure which alkylates DNA via a cyclopropane structure.
  • Novel Duocarmycin derivatives that have high cytotoxicity, with substituents other than trimethylsilylethyl ester at position 7 of the 1- (chloromethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indol skeleton
  • substituents other than trimethylsilylethyl ester at position 7 of the 1- (chloromethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benzo [e] indol skeleton Substituents at position 6 of the 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indol-4-one skeleton are useful for examining the influence on cytotoxicity, and are novel cytotoxic agents It leads to the creation of
  • the present invention provides 1- (chloromethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro- corresponding to the 6th position in the 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indol-4-one skeleton.
  • An object of the present invention is to provide a novel Duocarmycin derivative which has a functional group at the 7-position of 3H-benzo [e] indol skeleton and exhibits high cytotoxicity.
  • the present invention provides an indoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y represents one hydrogen atom
  • R 2 represents a phenyl group substituted with NH 2
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group or —CH 2 NH 2 .
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a methyl group or —CH 2 NH 2 , and it is —CH 2 NH 2 Is more preferred.
  • Y is preferably a 4-aminophenyl group.
  • R 2 Y is preferably a phenyl group in which one hydrogen atom is substituted by NH 2
  • R 1 is a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 2 is preferably a methyl group or —CH 2 NH 2 .
  • Y is a phenyl group in which one hydrogen atom is substituted by NH 2
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or It is preferably -CH 2 NH 2 .
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group or —CH 2 NH 2 .
  • Y is preferably a 4-aminophenyl group.
  • Y is preferably a 4-aminophenyl group
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a methoxy group.
  • Y is preferably a 4-aminophenyl group, and R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • the present invention also provides a cytotoxic agent comprising, as an active ingredient, the indoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the indoline derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high cytotoxicity to cancer cells and can be used as a cytotoxic agent.
  • the indoline derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • Y represents one hydrogen atom
  • R 2 represents a phenyl group substituted with NH 2
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group or —CH 2 NH 2 .
  • Me means methyl group and Et means ethyl group.
  • phenyl group in which one hydrogen atom is substituted with NH 2 means a 2-aminophenyl group, a 3-aminophenyl group or a 4-aminophenyl group.
  • the compounds listed in Table 1 also include their pharmacologically acceptable salts.
  • the indoline derivative represented by the above general formula (I) contains a conformer, a rotational isomer, a tautomer, an optical isomer, a diastereomer or an epimer, etc. In any case, either isomer or a mixture is also included in the indoline derivative (I). Furthermore, when an indoline derivative (I) has an optical isomer, an optical isomer separated from a racemate is also included in the indoline derivative (I).
  • the indoline derivative (I) of the present invention also includes a prodrug of indoline derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the prodrug of indoline derivative (I) is a compound which is enzymatically or chemically converted to indoline derivative (I) in vivo.
  • the active principle of the prodrug of indoline derivative (I) is indoline derivative (I), but the prodrug of indoline derivative (I) may have activity.
  • prodrugs of indoline derivative (I) include compounds in which the hydroxy group of indoline derivative (I) is esterified, carbonated, carbamated, alkylated, phosphorylated or borated. These compounds can be synthesized from indoline derivative (I) or a synthetic intermediate thereof according to known methods.
  • prodrugs of indoline derivative (I) include compounds in which the amino group of indoline derivative (I) is carbamated or amidated. These compounds can be synthesized from indoline derivative (I) or a synthetic intermediate thereof according to known methods.
  • indoline derivatives (I) are disclosed in the well-known literature ("Development of pharmaceuticals", Hirokawa Shoten, 1990, Volume 7, pages 163-198 and Progress in Medicine, Volume 5, 1985, p. It may be changed to indoline derivative (I) under the physiological conditions described in 2157-2161).
  • the indoline derivative (I) may be labeled with an isotope, and examples of the isotope to be labeled include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O And / or 125 I.
  • Examples of the “pharmacologically acceptable salt” of the indoline derivative (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate; Oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, Ascorbic acid, glutaric acid, mandelic acid, phthalic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, aspartate, glutamate or Organic acid salts such as cinnamic acid salts, triethylamine salt, diisopropylethylamine salt, ethanolamine salt, morpholine salt, piperidine salt or dicyclohexylamine Salts with organic
  • the indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be an anhydride or may form a solvate such as a hydrate.
  • a solvate a pharmacologically acceptable solvate is preferable.
  • the pharmacologically acceptable solvate may be either hydrate or non-hydrate, but hydrate is preferred.
  • the solvent constituting the solvate include alcohol solvents such as methanol, ethanol or n-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or water.
  • the indoline derivative (I) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from its basic skeleton and types of substituents.
  • the starting materials and reagents used for producing these compounds can be generally purchased or can be produced by known methods or methods analogous thereto.
  • the indoline derivative (I) and the intermediates and starting materials used for its preparation can be isolated and purified by known means.
  • Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method.
  • Known methods include, for example, crystallization, enzymatic resolution or chiral chromatography.
  • a protective group may be introduced to these groups, and the protective group may be removed as necessary after the reaction.
  • the target compound can be obtained by protection.
  • hydroxy-protecting group for example, trityl group, tetrahydropyranyl group, aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl group) or substituted silyl group (eg, trimethylsilyl group, triethylsilyl group or tert-butyldimethyl group) And silyl groups).
  • Examples of the protecting group for amino group include, for example, an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, acetyl group), trifluoroacetyl group, benzoyl group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, tert-butoxy group) And a carbonyl group or benzyloxycarbonyl group), an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, a benzyl group) or a phthaloyl group.
  • an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms eg, acetyl group
  • trifluoroacetyl group e.g., benzoyl group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, tert-butoxy group) And a carbonyl group or benzyloxycarbonyl group
  • an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group or tert-butyl group) or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl group).
  • the deprotection of the protective group is carried out according to known methods (for example, Greene, TW, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method according thereto, though it varies depending on the kind of protective group. be able to.
  • the indoline derivative (Ia) can be obtained, for example, by a debenzylation reaction of a benzyl-protected indoline derivative (II) as shown in Scheme 1.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Bn represents a benzyl group
  • the other symbols are as defined above.
  • the debenzylation reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method analogous thereto.
  • the indoline derivative (Ib) can be obtained, for example, by a debenzylation reaction of a benzyl-protected indoline derivative (II-a) followed by a deprotection reaction of Pro as shown in Scheme 2.
  • Pro represents a protecting group other than a benzyl group, and the other symbols are as defined above.
  • the debenzylation reaction and the deprotection reaction of Pro can be carried out according to known methods (for example, Greene, TW, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method according thereto. .
  • the benzyl protected indoline derivative (II-a) can be obtained, for example, by electrophilic reaction of aniline derivative (III) as shown in Scheme 3. [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the electrophile used for the electrophilic reaction includes, for example, acid chloride or mixed acid anhydride of glycine whose amino group is protected with Pro, and mixed acid anhydride of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine is preferable. .
  • the amount of the electrophile used in the electrophilic reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, with respect to the aniline derivative (III).
  • the reaction solvent used for the electrophilic reaction is appropriately selected according to the type of the reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Aprotic polar solvents such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate
  • Chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile or mixed solvents thereof may be mentioned, but chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or N N- dimethylformamide, N, N- dimethyl
  • the electrophilic reaction may optionally use a base.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine, or a mixture thereof Organic bases such as ethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine or mixtures thereof are preferred.
  • the amount of the base used for the electrophilic reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents with respect to the aniline derivative (III).
  • the reaction temperature of the electrophilic reaction is preferably -40 ° C to 200 ° C, and more preferably -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of the electrophilic reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the aniline derivative (III) used for the electrophilic reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the electrophile can be purchased or synthesized by known methods or methods analogous thereto.
  • the benzyl-protected indoline derivative (II-b) can be obtained, for example, by condensation reaction of a carboxylic acid derivative (IV) and an amine derivative (V) as shown in Scheme 4. [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the amount of the amine derivative (V) used for the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, to the carboxylic acid derivative (IV).
  • Examples of the condensing agent used for the condensation reaction include ethyl chloroformate, oxalyl chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 2- (7-aza-1H-benzotriazole) hexafluorophosphate 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, benzotriazole-1-yloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N , N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate or 2-methyl-6-nitrobenzoic acid anhydride.
  • the amount of the condensing agent used for the condensation reaction is preferably 0.1 to 100 equivalents, more preferably 0.3 to 30 equivalents with respect to the carboxylic acid derivative (IV).
  • the reaction solvent used for the condensation reaction is appropriately selected according to the type of the reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , Aprotic polar solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, dichloromethane And chlorinated solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, or mixed solvents thereof, but chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or N , - dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide,
  • the condensation reaction may optionally use a base.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine, or a mixture thereof Organic bases such as ethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine or mixtures thereof are preferred.
  • the amount of the base used for the condensation reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents based on the carboxylic acid derivative (IV).
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably -40 ° C to 200 ° C, and more preferably -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the carboxylic acid derivative (IV) used for the condensation reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the amine derivative (V) can be purchased or synthesized by known methods or methods analogous thereto.
  • Aniline derivative (III) can be obtained, for example, by hydrolysis of benzyl-protected indoline derivative (VI) as shown in Scheme 5. [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the hydrolysis reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method analogous thereto.
  • the carboxylic acid derivative (IV) can be obtained, for example, by hydrolysis of a benzyl-protected indoline derivative (II-c) as shown in Scheme 6, respectively.
  • B represents -CO 2 Me or -CO 2 Et, and the other symbols are as defined above.
  • the hydrolysis reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method analogous thereto.
  • the benzyl-protected indoline derivative (II-d / VI) can be prepared, for example, by deprotecting the protected indoline derivative (VII) with Pro followed by a condensation reaction with the indole derivative (VIII) as shown in Scheme 7. You can get it. [Wherein, R 3 represents a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group, and the other symbols are as defined above]. ]
  • the deprotection reaction of Pro can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method analogous thereto.
  • the amount of indole derivative (VIII) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the protected indoline derivative (VII).
  • Examples of the condensing agent used for the condensation reaction include ethyl chloroformate, oxalyl chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 2- (7-aza-1H-benzotriazole) hexafluorophosphate 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, benzotriazole-1-yloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N , N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate or 2-methyl-6-nitrobenzoic acid anhydride.
  • the amount of the condensing agent used for the condensation reaction is preferably 0.1 to 100 equivalents, more preferably 0.3 to 30 equivalents with respect to the indole derivative (VIII).
  • the reaction solvent used for the condensation reaction is appropriately selected according to the type of the reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , Aprotic polar solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, dichloromethane And chlorinated solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, or mixed solvents thereof, but chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or N , - dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide,
  • the condensation reaction may optionally use a base.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine, or a mixture thereof Organic bases such as ethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine or mixtures thereof are preferred.
  • the amount of the base used for the condensation reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents based on the protected indoline derivative (VII).
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably -40 ° C to 200 ° C, and more preferably -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the protected indoline derivative (VII) used for the condensation reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • Benzyl-protected indoline derivative (II-c) can be obtained, for example, by deprotecting reaction of protected indoline derivative (IX) with Pro followed by condensation reaction with indole derivative (VIII) as shown in Scheme 8 Can. [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the deprotection reaction of Pro can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) or a method analogous thereto.
  • the amount of indole derivative (VIII) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the protected indoline derivative (IX).
  • Examples of the condensing agent used for the condensation reaction include ethyl chloroformate, oxalyl chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 2- (7-aza-1H-benzotriazole) hexafluorophosphate 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, benzotriazole-1-yloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N , N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate or 2-methyl-6-nitrobenzoic acid anhydride.
  • the amount of the condensing agent used for the condensation reaction is preferably 0.1 to 100 equivalents, more preferably 0.3 to 30 equivalents with respect to the indole derivative (VIII).
  • the reaction solvent used for the condensation reaction is appropriately selected according to the type of the reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , Aprotic polar solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, dichloromethane And chlorinated solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, or mixed solvents thereof, but chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or N , - dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide,
  • the condensation reaction may optionally use a base.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine, or a mixture thereof Organic bases such as ethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine or mixtures thereof are preferred.
  • the amount of the base used for the condensation reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents based on the protected indoline derivative (IX).
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably -40 ° C to 200 ° C, and more preferably -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the protected indoline derivative (IX) used for the condensation reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the protected indoline derivative (IX) can be synthesized by the method shown in the examples below, known methods or methods analogous thereto.
  • the indole derivative (VIII) can be purchased or synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • the protected indoline derivative (VII) can be obtained, for example, by electrophilic reaction of aniline derivative (X) as shown in scheme 9. [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the electrophile used for the electrophilic reaction includes acetic anhydride, acetyl chloride, propionic anhydride, propionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, or trifluoroacetyl chloride.
  • the amount of the electrophile used in the electrophilic reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, with respect to the aniline derivative (X).
  • the reaction solvent used for the electrophilic reaction is appropriately selected according to the type of the reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Aprotic polar solvents such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate
  • Chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile or mixed solvents thereof may be mentioned, but chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or N N- dimethylformamide, N, N- dimethyl
  • the electrophilic reaction may optionally use a base.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine, or a mixture thereof Organic bases such as ethylamine, 4-dimethylaminopyridine or pyridine or mixtures thereof are preferred.
  • the amount of the base used for the electrophilic reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents with respect to the aniline derivative (X).
  • the reaction temperature of the electrophilic reaction is preferably -40 ° C to 200 ° C, and more preferably -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of the electrophilic reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the aniline derivative (X) at the start of the reaction used for the electrophilic reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the electrophile used for electrophilic reaction can be purchased or can be synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • the aniline derivative (X) can be purchased or synthesized by known methods or methods analogous thereto.
  • the cytotoxic agent of the present invention is characterized by containing indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • cytotoxic agent refers to a composition containing, as an active ingredient, a compound that causes cell death by impairing cell function or inhibiting cell growth, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is considered to act on the cell division mechanism by replication of DNA, and there is no particular limitation as long as it is a cell having the mechanism, for example, cancer cells It is suitably used as a cytotoxic agent against immune cells, bacteria, fungi, pathogenic protozoa, yeasts or viruses.
  • the indoline derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, monkey, cow, sheep or human), particularly human In some cases, it can be used as a useful cytotoxic agent.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, monkey, cow, sheep or human
  • it can be used as a useful cytotoxic agent.
  • the indoline derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and orally or parenterally administered to the above-mentioned mammal as a cytotoxic agent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier orally or parenterally administered to the above-mentioned mammal as a cytotoxic agent.
  • Parenter administration includes, for example, injection administration, intranasal administration, pulmonary administration, transdermal administration, sublingual administration or rectal administration, with injection administration being preferred.
  • injection administration refers to systemic or local administration of a cytotoxic agent by injection or infusion, and the site of administration includes, for example, intravenous, intramuscular, intraperitoneal and subcutaneous.
  • the cytotoxic agent comprising the indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient can be a known method generally used in the pharmaceutical art (eg, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition) , Mark Publishing Company, Easton, U.S.A.).
  • the above-mentioned cytotoxic agent may be, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener, a surfactant, a suspending agent, an emulsifying agent, which is usually used in the pharmaceutical field.
  • Additives such as coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners, buffers, tonicity agents, fluidity promoters and the like can be appropriately contained in appropriate amounts.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include these additives.
  • a cytotoxic agent comprising an indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a disease that can be expected to improve the pathological condition or ameliorate the symptoms based on the mechanism of action, for example, cancer, autoimmune disease Or it can be used as a therapeutic drug for infections.
  • a “cancer” is a disease caused by an uncontrolled abnormal cell population, for example, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, uterus Cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, bladder cancer, prostate cancer, malignant melanoma, thyroid cancer, neuro-osteosarcoma, chondrosarcoma, Rhabdomyosarcoma, hemangiosarcoma, fibrosarcoma, glioma, leukemia, malignant lymphoma, neuroblastoma, myeloma or brain tumor.
  • pharyngeal cancer laryngeal cancer, tongue cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer,
  • the "cancer cells” are cells causing cancer, for example, cells of laryngeal cancer, cells of laryngeal cancer, cells of tongue cancer, cells of non-small cell lung cancer, cells of breast cancer, cells of esophageal cancer , Gastric cancer cells, colon cancer cells, uterine cancer cells, endometrial cancer cells, ovarian cancer cells, liver cancer cells, pancreatic cancer cells, gallbladder cancer cells, cholangiocarcinoma cells, kidney cancer Cells, cells of renal pelvic and ureteral cancer, cells of bladder cancer, cells of prostate cancer, cells of malignant melanoma, cells of thyroid cancer, cells of neuroostosarcoma, cells of chondrosarcoma, cells of rhabdomyosarcoma, hemangiosarcoma Cells of fibrosarcoma, cells of glioma, cells of leukemia, cells of malignant lymphoma, cells of neuroblastoma cell, cells of myeloma or cells of
  • the "immune cells” are cells responsible for autoimmune diseases, and include, for example, B cells, T cells, dendritic cells, macrophages, NK cells, neutrophils, eosinophils or basophils.
  • autoimmune disease is a disease caused by an abnormal immune response to a substance or cell in a living body, such as active chronic hepatitis, Addison's disease, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, arthritis, atopicity Allergy, Behcet's disease, cardiomyopathy, celiac's disease, Kogan's syndrome, cold hemostasis, Crohn's disease, Cushing's syndrome, dermatomyositis, discoid lupus erythematosus, erythema, fibromyalgia, glomerulonephritis, Goodpasture syndrome, graft pair Host disease, Graves' disease, Guillain-Barre syndrome, Hashimoto's disease, idiopathic adrenal atrophy, idiopathic pulmonary fibrosis, IgA nephropathy, inflammatory bowel disease, insulin-dependent diabetes, juvenile arthritis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Lichen
  • infectious disease is a disease caused by infection with bacteria, fungi, pathogenic protozoa, yeasts or viruses, etc., and as bacteria, fungi, pathogenic protozoa, yeasts or viruses causing the above-mentioned infectious diseases, For example, staphylococci, streptococci, enterococci, corynebacterium, Bacillus, Listeria, Peptococcus, peptostreptococcus, Clostridium, eubacteria, propionibacteria, lactobacilli, Neisseria, blanchamella, hemophilus, bordella, Escherichia coli, Citro Bacter, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, Eromonas, Pseudomonas, Xanthomonas, Acinetoc, sta
  • influenzae Mycobacterium tuberculosis, tetanus bacteria, adenovirus, herpesvirus, papilloma virus, AIDS virus, phylovirus, Japanese encephalitis virus, rabies virus, polio virus, rhinovirus, influenza virus, hepatitis B virus or Hepatitis C virus is mentioned.
  • the cytotoxicity of the indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be evaluated using in vitro tests.
  • in vitro tests for example, trypan blue dye exclusion method, lactate dehydrogenase (LDH) activity method, [ 3 H] thymidine incorporation method, propidium iodide method, in which the number of dead cells or viable cells after compound treatment is measured Nuclear staining, methods using dyes such as MTT, MTS and WST (Current Protocol in Toxicology, 2000, 2.6.1-2.6.27) or ATP using CellTiter-Glow (Promega product), etc. Although a method of measuring the amount, etc.
  • a method of measuring the number of viable cells after compound treatment using MTS method and determining the value of cytotoxicity at that time by 50% working concentration (EC 50 ) is preferable.
  • EC 50 50% working concentration
  • combined by the method according to a commercially available or well-known method or it was used.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by Nippon Denshi Co., Ltd.) or a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by Nippon Denshi Co., Ltd.).
  • reaction solution is concentrated, and the obtained residue is added with DMF (3.0 mL), 5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carboxylic acid (66 mg, 0.30 mmol), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3-) Dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter, EDCI) (115 mg, 0.60 mmol) was added, and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted three times with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 1- (Chloromethyl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carbonyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo [e] indole-7- Synthesis of methyl carboxylate: 10 wt% palladium on carbon (31 mg, 50 wt% water content), 25 wt% to a THF-methanol mixed solution (6.0 mL / 2.0 mL) of the compound of Reference Example 7 (argon atmosphere) Aqueous ammonium formate (0.400 mL) was added and stirred at room temperature for 70 minutes.
  • Example 2 N- (4-Aminophenethyl) -1- (chloromethyl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carbonyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-1H Synthesis of -benzo [e] indole-7-carboxamide: Using the compound of Reference Example 9 (7 mg, 0.010 mmol) instead of the compound of Reference Example 7, the synthesis is carried out in the same manner as in Example 1 except for the title compound (hereinafter referred to as Example 2). The compound) was obtained as a white solid (5 mg, 73% yield).
  • 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 2.63-2.69 (2H, m), 3.38-3.
  • Example 3 (N- (1- (chloromethyl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carbonyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo [e] Synthesis of Indol-7-yl) acetamide: Using the compound of Reference Example 11 (9 mg, 0.016 mmol) instead of the compound of Reference Example 7, synthesis was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction time was 30 minutes, and the title compound was synthesized. (Hereafter, the compound of Example 3) was obtained as a white solid (6 mg, yield 71%).
  • 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 2.13 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 3.
  • Reference Example 14 (7-Amino-5- (benzyloxy) -1- (chloromethyl) -1,2-dihydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (5,6-dimethoxy-1H Synthesis of -Indol-2-yl) methanone: Lithium hydroxide monohydrate (11 mg, 0%) was added to a THF / methanol / water mixed solution (1.0 mL / 1.0 mL / 1.0 mL) of the compound of Reference Example 13 (15 mg, 0.024 mmol) under an argon atmosphere. .26 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • Example 4 2-Amino-N- (1- (chloromethyl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carbonyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo Synthesis of [e] indol-7-yl) acetamide hydrochloride: Using the compound of Reference Example 15 (11 mg, 0.015 mmol) instead of the compound of Reference Example 7, synthesis is carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction time is 40 minutes, The body was obtained as a white solid. To the obtained solid was added 4N hydrogen chloride / dioxane solution (1.0 mL), and stirred at room temperature for 1 hour.
  • LC / MS-1 The analysis conditions of LC / MS-1 are as follows.
  • LC / MS-1) Liquid chromatograph system: LC 1200 (manufactured by Agilent Technologies) Mass spectrometer: 6130A (manufactured by Agilent Technologies) Analytical conditions
  • Mobile phase A 0.1% by volume formic acid-distilled water
  • HPLC mobile phase B 0.1% by volume formic acid-acetonitrile
  • HPLC gradient conditions moving bed B% by volume 0-1.5 min: 20% -95% 1.5-3.0 min: 95%
  • Flow rate 0.5 mL / min
  • Injection volume 2.0 ⁇ L
  • LC / MS-2 The analysis conditions of LC / MS-2 are as follows.
  • (LC / MS-2) Liquid chromatograph system: LC1260 Infinity II (manufactured by Agilent Technologies) Mass spectrometer: 6130B (manufactured by Agilent Technologies) Analytical conditions
  • Mobile phase A 0.1% by volume formic acid-distilled water
  • HPLC mobile phase B 0.1% by volume formic acid-acetonitrile
  • HPLC gradient conditions moving bed B% by volume 0-1.5 min: 20% -95% 1.5-3.0 min: 95%
  • Flow rate 0.5 mL / min
  • Injection volume 2.0 ⁇ L
  • Example 5 In vitro cytotoxicity evaluation of indoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof: Using the compounds of Examples 1 to 4 and the compound of Reference Example 17 as test substances, cytotoxicity to L1210 cells was measured using the MTS method.
  • cytotoxicity of each test substance to L1210 cells is shown in Table 2.
  • EC 50 means 50% effective concentration, which represents the concentration showing 50% of the maximum response from the lowest value of pharmacological action of the drug, and L1210 represents L1210 cells.
  • the indoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high cytotoxicity and can be used as a cytotoxic agent.

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Abstract

本発明は、１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格での６位に相当する１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格の７位に官能基を有し、高い細胞毒性を示す新規なＤｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ誘導体を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

インドリン誘導体及びそれを含む細胞毒性剤
　本発明は、インドリン誘導体及びそれを含む細胞毒性剤に関する。
　Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ及びその誘導体は、ＤＮＡのアルキル化による極めて強力な細胞毒性を有する天然物の一つであり、これまでに多くの誘導体が報告されている（非特許文献１）。
　報告されている誘導体の中でも１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格あるいはその前駆体となる１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格を有する化合物は、強力な細胞毒性を維持したまま、天然物が有する骨格よりも合成が容易であることに加えて化学的な安定性に優れることが知られている（非特許文献１）。
　Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ誘導体は、ＤＮＡをアルキル化する構造とＤＮＡと相互作用することでアルキル化を促進する構造を有しており、例えば、上記誘導体が有する１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格は、シクロプロパン構造を介してＤＮＡをアルキル化する構造である。
　これまでに、１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格上の置換基としては、３位、５位及び７位の置換基を中心にした報告が為されており、７位の置換基が細胞毒性に大きな影響を有することが知られている。その理由として、７位の置換基の構造によりシクロプロパン構造がＤＮＡと近接し、ＤＮＡのアルキル化に適した位置を取りうることが報告されており、その場合、７位の置換基としてはニトリル基とメトキシ基が好ましいことが知られている（非特許文献１）。一方で、１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格の６位に置換基を有する誘導体の報告はこれまでになく、その前駆体であり上記骨格での６位に相当する１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格の７位にトリメチルシリルエチルエステル基を有する誘導体のみが報告されている（非特許文献２）。
Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第９巻、ｐ．１４９４－１５２４ Ｔｉｅｔｚｅら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｉｅｎｃｅ、２００８年、第９巻、ｐ．８２１－８３７
　しかしながら、上記のように１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格での６位に相当する１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格の７位にトリメチルシリルエチルエステル基以外の置換基を有し、高い細胞毒性を示すＤｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ誘導体は、これまでに報告されていない。
　１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格の７位にトリメチルシリルエチルエステル基以外の置換基を有し、高い細胞毒性を示す新規なＤｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ誘導体は、１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格の６位の置換基が、細胞毒性に与える影響を検証するために有用であり、新たな細胞毒性剤の創出に繋がる。
　そこで本発明は、１，２，９，９ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｃ］ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－４－ｏｎｅ骨格での６位に相当する１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－３Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ骨格の７位に官能基を有し、高い細胞毒性を示す新規なＤｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の官能基を有する新規なインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、高い細胞毒性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｘは、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２を表し、Ｙは、一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基を表し、Ｒ１は、水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２を表す。］
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｒ２は、メチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２であることが好ましく、－ＣＨ２ＮＨ２であることがより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であることが好ましく、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であることがより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｙは、４－アミノフェニル基であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、メチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｙは、一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基であり、Ｒ１は、水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ２は、メチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｙは、一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基であり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、メチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙは、４－アミノフェニル基であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙは、４－アミノフェニル基であり、Ｒ１は、水素原子又はメトキシ基であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙは、４－アミノフェニル基であり、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　この場合、高い細胞毒性が期待できる。
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞毒性剤を提供する。
　本発明のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、がん細胞に対し高い細胞毒性を有するため、細胞毒性剤として使用できる。
　本発明のインドリン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｘは、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２を表し、Ｙは、一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基を表し、Ｒ１は、水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２を表す。］
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
　Ｍｅは、メチル基を意味し、Ｅｔは、エチル基を意味する。
　「一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基」とは、２－アミノフェニル基、３－アミノフェニル基又は４－アミノフェニル基を意味する。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１に記載される化合物は、その薬理学的に許容される塩も包含する。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体（以下、インドリン誘導体（Ｉ））が、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー又はエピマー等を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物もインドリン誘導体（Ｉ）に包含される。さらに、インドリン誘導体（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体もインドリン誘導体（Ｉ）に包含される。
　また、本発明のインドリン誘導体（Ｉ）には、インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、インドリン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、インドリン誘導体（Ｉ）であるが、インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
　インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、インドリン誘導体（Ｉ）のヒドロキシ基が、エステル化、カルボネート化、カルバメート化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、インドリン誘導体（Ｉ）又はその合成中間体から合成することができる。
　インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、インドリン誘導体（Ｉ）のアミノ基が、カルバメート化又はアミド化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、インドリン誘導体（Ｉ）又はその合成中間体から合成することができる。
　また、インドリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で、インドリン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　インドリン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、エタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩若しくはジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩、アルギニン若しくはリジン等の塩基性アミノ酸との塩又はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩若しくは亜鉛塩等の無機塩基との塩が挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ－プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は水が挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法で製造することができる。
　インドリン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
　以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２～６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、炭素数２～８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基）又は炭素数７～１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　インドリン誘導体（Ｉ－ａ）は、例えば、スキーム１に示すように、ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ）の脱ベンジル化反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ａは、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔを表し、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｅｔは、エチル基を表し、Ｂｎは、ベンジル基を表し、それ以外の各記号は、上記定義に同じである。］
　脱ベンジル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　インドリン誘導体（Ｉ－ｂ）は、例えば、スキーム２に示すように、ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ａ）の脱ベンジル化反応と続くＰｒｏの脱保護反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｐｒｏは、ベンジル基以外の保護基を表し、それ以外の各記号は、上記定義に同じである。］
　脱ベンジル化反応及びＰｒｏの脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ａ）は、例えば、スキーム３に示すように、アニリン誘導体（ＩＩＩ）の求電子反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　求電子反応に用いる求電子剤は、例えば、アミノ基がＰｒｏで保護されたグリシンの酸塩化物又は混合酸無水物が挙げられ、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンの混合酸無水物が好ましい。
　求電子反応に用いる求電子剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　求電子反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　求電子反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が好ましい。
　求電子反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　求電子反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　求電子反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　求電子反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　求電子剤は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法により合成することができる。
　ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ｂ）は、例えば、スキーム４に示すように、カルボン酸誘導体（ＩＶ）とアミン誘導体（Ｖ）との縮合反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　縮合反応に用いるアミン誘導体（Ｖ）の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロライド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート又は２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物が挙げられるが、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して０．１～１００当量が好ましく、０．３～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　縮合反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　アミン誘導体（Ｖ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法により合成することができる。
　アニリン誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、スキーム５に示すように、ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＶＩ）の加水分解反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　加水分解反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　カルボン酸誘導体（ＩＶ）は、例えば、スキーム６に示すように、ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ｃ）の加水分解反応により、それぞれ得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｂは、－ＣＯ２Ｍｅ又は－ＣＯ２Ｅｔを表し、それ以外の各記号は、上記定義に同じである。］
　加水分解反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ｄ／ＶＩ）は、例えば、スキーム７に示すように、保護されたインドリン誘導体（ＶＩＩ）のＰｒｏの脱保護反応と続くインドール誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ３は、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基を表し、それ以外の各記号は、上記定義に同じである。］
　Ｐｒｏの脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　縮合反応に用いるインドール誘導体（ＶＩＩＩ）の量は、保護されたインドリン誘導体（ＶＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロライド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート又は２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物が挙げられるが、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、インドール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．１～１００当量が好ましく、０．３～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　縮合反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、保護されたインドリン誘導体（ＶＩＩ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　縮合反応に用いる保護されたインドリン誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　ベンジル保護されたインドリン誘導体（ＩＩ－ｃ）は、例えば、スキーム８に示すように、保護されたインドリン誘導体（ＩＸ）のＰｒｏの脱保護反応と続くインドール誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　Ｐｒｏの脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
　縮合反応に用いるインドール誘導体（ＶＩＩＩ）の量は、保護されたインドリン誘導体（ＩＸ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロライド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート又は２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物が挙げられるが、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、インドール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．１～１００当量が好ましく、０．３～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　縮合反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、保護されたインドリン誘導体（ＩＸ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　縮合反応に用いる保護されたインドリン誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　保護されたインドリン誘導体（ＩＸ）は、後述の実施例に示した方法、公知の方法又はそれらに準ずる方法により合成することができる。
　インドール誘導体（ＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法により合成することができる。
　保護されたインドリン誘導体（ＶＩＩ）は、例えば、スキーム９に示すように、アニリン誘導体（Ｘ）の求電子反応により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　求電子反応に用いる求電子剤は、無水酢酸、塩化アセチル、無水プロピオン酸、塩化プロピオニル、無水トリフルオロ酢酸又は塩化トリフルオロアセチルが挙げられる。
　求電子反応に用いる求電子剤の量は、アニリン誘導体（Ｘ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　求電子反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　求電子反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が好ましい。
　求電子反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（Ｘ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　求電子反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　求電子反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　求電子反応に用いるアニリン誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　求電子反応に用いる求電子剤は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法により合成することができる。
　アニリン誘導体（Ｘ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法により合成することができる。
　また、本発明の細胞毒性剤は、インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
　「細胞毒性剤」とは、細胞機能を障害する若しくは細胞増殖を阻害することによって細胞死を引き起こす化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物を意味する。インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＤＮＡの複製による細胞分裂機構に作用すると考えられるため、該機構を有する細胞であれば特に限定はないが、例えば、がん細胞、免疫細胞、細菌、真菌、病原性原虫、酵母又はウィルスに対する細胞毒性剤として好適に用いられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な細胞毒性剤として用いることができる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、細胞毒性剤として上記の哺乳動物に経口的又は非経口的に投与することができる。
　「非経口的な投与」としては、例えば、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与、舌下投与又は直腸投与が挙げられ、注射投与が好ましい。
　「注射投与」とは、注射又は点滴によって細胞毒性剤を全身又は局部的に投与することであり、投与する部位としては、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下が挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞毒性剤は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　ｌａｔｅｓｔ　ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　Ｅａｓｔｏｎ，　Ｕ．Ｓ．Ａ）により製造することができる。また、上記の細胞毒性剤は、必要に応じて、製剤分野において通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤、緩衝剤、等張化剤、流動性促進剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞毒性剤は、当該作用メカニズムに基づき病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患、例えば、がん、自己免疫疾患又は感染症に対する治療薬として利用できる。
　「がん」とは、制御されない異常な増殖を行なう細胞集団によって引き起こされる疾患であり、例えば、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、胆管癌、腎臓癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、悪性黒色腫、甲状腺癌、神経骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、繊維肉腫、神経膠腫、白血病、悪性リンパ腫、神経芽細胞種、骨髄腫又は脳腫瘍が挙げられる。
　「がん細胞」とは、がんの原因となる細胞であり、例えば、咽頭癌の細胞、喉頭癌の細胞、舌癌の細胞、非小細胞肺癌の細胞、乳癌の細胞、食道癌の細胞、胃癌の細胞、大腸癌の細胞、子宮癌の細胞、子宮内膜癌の細胞、卵巣癌の細胞、肝臓癌の細胞、膵臓癌の細胞、胆嚢癌の細胞、胆管癌の細胞、腎臓癌の細胞、腎盂尿管癌の細胞、膀胱癌の細胞、前立腺癌の細胞、悪性黒色腫の細胞、甲状腺癌の細胞、神経骨肉腫の細胞、軟骨肉腫の細胞、横紋筋肉腫の細胞、血管肉腫の細胞、繊維肉腫の細胞、神経膠腫の細胞、白血病の細胞、悪性リンパ腫の細胞、神経芽細胞種の細胞、骨髄腫の細胞又は脳腫瘍の細胞が挙げられる。
　「免疫細胞」とは、自己免疫疾患の原因となる細胞であり、例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、好中球、好酸球又は好塩基球が挙げられる。
　「自己免疫疾患」とは、生体内の物質又は細胞に対する異常な免疫応答によって引き起こされる疾患であり、例えば、活動性慢性肝炎、アディソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、ベーチェット病、心筋症、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝血素症、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、紅斑、線維筋痛、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギラン－バレー症候群、橋本病、特発性副腎萎縮、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群、扁平苔癬、ルポイド肝炎、狼瘡、リンパ球減少症、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、多内分泌腺機能低下症候群、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺亢進、Ｂ型インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑又はウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
　「感染症」とは、細菌、真菌、病原性原虫、酵母又はウィルス等による感染によって引き起こされる疾患であり、上記感染症の原因となる、細菌、真菌、病原性原虫、酵母又はウィルスとしては、例えば、ブドウ球菌、レンサ球菌、腸球菌、コリネバクテリウム、バシラス、リステリア、ペプトコッカス、ペプトストレプトコッカス、クロストリジウム、ユーバクテリウム、プロピオニバクテリウム、乳酸桿菌、ナイセリア、ブランハメラ、ヘモフィルス、ボルデテラ、大腸菌、シトロバクター、サルモネラ、赤痢菌、クレブシエラ菌、エンテロバクター、セラチア、ハフニア、プロテウス、モルガネラ、プロビデンシア、エルシニア、キャンピロバクター、ビブリオ、エロモナス、シュードモナス、キサントモナス、アシネトバクター、フラボバクテリウム、ブルセラ、レジオネラ、ベイロネラ、バクテロイデス、フゾバクテリウム、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、アスペルギルス、ワリプトコッカス、カンジダ、ムコール、スポロトリクム、皮膚糸状菌、マラリア原虫、赤痢アメーバ、膣トリコモナス、ニューモチスカリニ、エキノコックス、肺炎双球菌、インフルエンザ菌、結核菌、破傷風菌、アデノウィルス、ヘルペスウィルス、パピローマウィルス、エイズウィルス、フィロウィルス、日本脳炎ウィルス、狂犬病ウィルス、ポリオウィルス、ライノウィルス、インフルエンザウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス又はＣ型肝炎ウィルスが挙げられる。
　インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が細胞毒性を有することは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、化合物処置後の死細胞数又は生存細胞数を測定する、トリパンブルー色素排除法、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性法、［３Ｈ］チミジン取り込み法、プロピジウムイオダイド核染色法、ＭＴＴ，ＭＴＳ及びＷＳＴ等の色素を用いる方法（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ｉｎ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０００年，２．６．１－２．６．２７）又はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製品）等を用いてＡＴＰ量を測定する方法等が挙げられるが、化合物処置後の生存細胞数をＭＴＳ法を用いて測定し、その時の細胞毒性の値を５０％作用濃度（ＥＣ５０）によって求める方法が好ましい。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験には、マウスリンパ球性白血病由来のＬ１２１０細胞等が用いられる。
　以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販又は公知の方法若しくはそれに準ずる方法で合成した化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）又はＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。分子量は、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、６１３０Ａ（アジレント・テクノロジー社製）（以下、ＬＣ／ＭＳ－１）又はＡｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２６０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ　ＩＩ　Ｓｅｒｉｅｓ、６１３０Ｂ（アジレント・テクノロジー社製）（以下、ＬＣ／ＭＳ－２）を用いて、エレクトロスプレーイオン化（以下、ＥＳＩ）法により測定した。ＬＣ／ＭＳ－１及びＬＣ／ＭＳ－２の分析条件は後段に記す。以下の実施例及び参考例の記載中、以下の略号を用いる。
　Ａｃ：アセチル基；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基；Ｂｎ：ベンジル基；Ｍｅ：メチル基；
４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ；
８－（ベンジルオキシ）－２－ナフトエ酸メチル誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（参考例１）４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン誘導体の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　アルゴン雰囲気下、（４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）溶液（１．０ｍＬ）に４－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ）（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（以下、Ｂｏｃ２Ｏ）（１２５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／６）により精製し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）を無色固体として得た（１０５ｍｇ，収率８６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（１８Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．３８－７．５１（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例２）８－（ベンジルオキシ）－２－ナフトエ酸メチル誘導体の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　アルゴン雰囲気下、参考例１の化合物（１．１９ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にＮ－ホルミルサッカリン（１．４３ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６５４ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、簡易脱気（反応系を真空ポンプで吸引し、泡出たせ、アルゴンガスを吹き込む操作を３回繰り返す操作）し、８０℃で終夜撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）、脱水メタノール（１．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０）により精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）を無色アモルファスとして得た（４１８ｍｇ，収率３７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（１８Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例３）８－（ベンジルオキシ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ナフトエ酸メチルの合成： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　アルゴン雰囲気下、参考例２の化合物（７２２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）（０．２１８ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣を再沈殿法（クロロホルム／ｎ－ヘキサン）により精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）を無色固体として得た（４８０ｍｇ，収率８３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３６－７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例４）８－（ベンジルオキシ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨード－２－ナフトエ酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　アルゴン雰囲気下、参考例３の化合物（４８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）－メタノール混合溶液（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）にＮ－ヨードスクシンイミド（３９８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌し、さらに０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ－ヘキサン＝１／２）により精製し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）を無色固体として得た（５７６ｍｇ，収率９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．３７－７．５８（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例５）８－（ベンジルオキシ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－クロロアリル）アミノ）－５－ヨード－２－ナフトエ酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　アルゴン雰囲気下、参考例４の化合物（５７６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）にヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物）（１１８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。さらに１，３－ジクロロプロペン（０．２６６ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。さらに室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ－ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）を黄色アモルファスとして得た（５８９ｍｇ，収率９０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），３．７５－３．８１（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４５－４．６２（１Ｈ，ｍ），５．２３－５．３４（２Ｈ，ｍ），５．９３－６．１０（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．５２（６Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），９．０２－９．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例６）３－（ｔｅｒｔ－ブチル）　７－メチル－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３，７－ジカルボキシラートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例５の化合物（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（５．０ｍＬ）をアルゴンガスで３０分間バブリングした。この溶液にトリストリメチルシラン（０．０７２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（以下、ＡＩＢＮ）（９ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ－ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物（以下、参考例６の化合物）を黄色アモルファスとして得た（９６ｍｇ，収率８３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．３０（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．３５－７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５２－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ），９．００－９．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例７）５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボン酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　アルゴン雰囲気下、参考例６の化合物（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＤＭＦ（３．０ｍＬ）、５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、ＥＤＣＩ）（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ－ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）を黄色アモルファスとして得た（８０ｍｇ，収率６８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６３－３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６２－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７６－４．８１（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（実施例１）１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボン酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　アルゴン雰囲気下、参考例７の化合物（３１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－メタノール混合溶液（６．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に１０重量％パラジウム／カーボン（３１ｍｇ、５０重量％含水）、２５重量％ギ酸アンモニウム水溶液（０．４００ｍＬ）を加え、室温で７０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１００→１／５０）により精製し、表題化合物（以下、実施例１の化合物）を黄色固体として得た（８ｍｇ，収率３０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ），４．２２－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．９３－７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例８）５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボン酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　アルゴン雰囲気下、参考例７の化合物（３６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（４．０ｍＬ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２日間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／５０）により精製し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）を黄色アモルファスとして得た（１４ｍｇ，収率３７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４９－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１１－４．１８（２Ｈ，ｍ），５．０２－５．０６（２Ｈ，ｍ），５．３０－５．３９（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．００－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０９－８．２３（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ－Ｈ］－．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例９）Ｎ－（４－アミノフェネチル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボキサミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　アルゴン雰囲気下、参考例８の化合物（１２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、４－（２－アミノエチル）アニリン（４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００５ｍＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（１４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／５０）により精製し、表題化合物（以下、参考例９の化合物）を茶色アモルファスとして得た（１１ｍｇ，収率４８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６５－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．７７－４．８２（１Ｈ，ｍ），５．２７－５．３６（２Ｈ，ｍ），６．２９－６．３４（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（実施例２）Ｎ－（４－アミノフェネチル）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボキサミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　参考例７の化合物の代わりに、参考例９の化合物（７ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を用いて、それ以外は実施例１と同様の方法にて合成を行い、表題化合物（以下、実施例２の化合物）を白色固体（５ｍｇ，収率７３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６３－２．６９（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．７５－４．８５（２Ｈ，ｍ），６．４５－６．４９（２Ｈ，ｍ），６．８６－７．１１（５Ｈ，ｍ），７．８４－７．９１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６３－８．６８（２Ｈ，ｍ），１０．６９（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１０）７－アセトアミド－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　アルゴン雰囲気下、７－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）に、１Ｍのフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（以下、ＴＢＡＦ）－ＴＨＦ溶液（０．２４７ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により粗精製し、得られた茶色アモルファスにジクロロメタン（２．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１８ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４→１／２）により精製し、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）を茶色アモルファスとして得た（４２ｍｇ，収率８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（９Ｈ，ｓ），２，２１（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８－３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．２７（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３５－７．６１（７Ｈ，ｍ），７．８６－８．０４（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１１）Ｎ－（５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　参考例６の化合物の代わりに、参考例１０の化合物（４２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、それ以外は参考例７と同様の方法にて合成を行い、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）を白色固体（９ｍｇ，収率１９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９８－４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７４（１Ｈ，ｍ），４．７８－４．８２（１Ｈ，ｍ），５．２６－５．３５（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．３１－９．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（実施例３）（Ｎ－（１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例７の化合物の代わりに、参考例１１の化合物（９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として、それ以外は実施例１と同様の方法にて合成を行い、表題化合物（以下、実施例３の化合物）を白色固体（６ｍｇ，収率７１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１２）５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－７－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　アルゴン雰囲気下、７－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（７０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）に、１ＭのＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１．５９ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣にジクロロメタン（３．０ｍＬ）、ピリジン（０．０９４ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．２２４ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／３）により精製し、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）を茶色アモルファスとして得た（５０４ｍｇ，収率８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（９Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６－３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．２４（２Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．３６－７．５３（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８－７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１１－８．２２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１３）Ｎ－（５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　参考例６の化合物の代わりに、参考例１２の化合物（２６２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、それ以外は参考例７と同様の方法にて合成を行い、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）を黄色固体（２１５ｍｇ，収率６９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６４－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７４－４．８２（１Ｈ，ｍ），５．２３－５．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），８．１８－８．２９（３Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１４）（７－アミノ－５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　アルゴン雰囲気下、参考例１３の化合物（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水混合溶液（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）を黄色固体として得た（１０ｍｇ，収率９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ），４．１０－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９６－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５２－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－１）
（参考例１５）（２－（（５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）にクロロギ酸エチル（０．０１２ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮することにより得られた残渣にジクロロメタン（３．０ｍＬ）、参考例１４の化合物（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム＝１／４）により精製し、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）を黄色アモルファスとして得た（１１ｍｇ，収率３５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．３０－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７６－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９５－４．０７（３Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３０－５．３６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３５－７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４９－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．０２－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－２）
（実施例４）２－アミノ－Ｎ－（１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－イル）アセトアミド塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例７の化合物の代わりに、参考例１５の化合物（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を４０分間として、それ以外は実施例１と同様の方法にて合成を行い、脱ベンジル体を白色固体として得た。得られた固体に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮することにより、表題化合物（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た（５ｍｇ，収率６６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．４０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８－３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ），４．１３－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），４．７０－４．８０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－２）
（参考例１６）（２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボキサミド）エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　アルゴン雰囲気下、参考例８の化合物（７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に（２－アミノエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．００３ｍＬ，０．０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、続いて濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１→１／０）により精製し、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）を黄色アモルファスとして得た（４ｍｇ，収率５１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），３．４１－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５７－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７５－４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．３７（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３３－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９０－７．９８（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－２）
（参考例１７）Ｎ－（２－アミノエチル）－１－（クロロメチル）－３－（５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－７－カルボキサミド塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例７の化合物の代わりに、参考例１６の化合物（４ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を４０分として、それ以外は実施例１と同様の方法にて合成を行い、脱ベンジル体を白色固体として得た。得られた脱ベンジル体に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮することにより、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）を無色固体として得た（３ｍｇ，収率９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．２２－３．４８（６Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９５－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５３－４．６０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４２－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５０－８．５８（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＬＣ／ＭＳ－２）
　ＬＣ／ＭＳ－１の分析条件は以下の通りである。
（ＬＣ／ＭＳ－１）
液体クロマトグラフシステム：ＬＣ１２００（アジレント・テクノロジー社製）
質量分析計：６１３０Ａ（アジレント・テクノロジー社製）
分析条件
カラム：ラピッドレゾリューションＨＴカートリッジ
移動相Ａ：０．１体積％ギ酸－蒸留水、ＨＰＬＣ用
移動相Ｂ：０．１体積％ギ酸－アセトニトリル、ＨＰＬＣ用
グラジエント条件：移動層Ｂ体積％
０－１．５　ｍｉｎ：２０％－９５％
１．５－３．０　ｍｉｎ：９５％
流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２．０μＬ
カラム温度：４０℃
　ＬＣ／ＭＳ－２の分析条件は以下の通りである。
（ＬＣ／ＭＳ－２）
液体クロマトグラフシステム：ＬＣ１２６０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ　ＩＩ（アジレント・テクノロジー社製）
質量分析計：６１３０Ｂ（アジレント・テクノロジー社製）
分析条件
カラム：ラピッドレゾリューションＨＴカートリッジ
移動相Ａ：０．１体積％ギ酸－蒸留水、ＨＰＬＣ用
移動相Ｂ：０．１体積％ギ酸－アセトニトリル、ＨＰＬＣ用
グラジエント条件：移動層Ｂ体積％
０－１．５　ｍｉｎ：２０％－９５％
１．５－３．０　ｍｉｎ：９５％
流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２．０μＬ
カラム温度：４０℃
（実施例５）インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞毒性評価：
　実施例１～４の化合物及び参考例１７の化合物を被験物質として、Ｌ１２１０細胞に対する細胞毒性をＭＴＳ法を用いて測定した。
　各被験物質のＬ１２１０細胞に対する細胞毒性を表２に示す。表２中、ＥＣ５０は、５０％効果濃度を意味し、薬物が示す薬理作用の最低値からの最大反応の５０％を示す濃度を表し、Ｌ１２１０は、Ｌ１２１０細胞を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表２の結果から明らかな通り、インドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、がん細胞に対して高い細胞毒性を有することが示された。
　本発明のインドリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、高い細胞毒性を有するため、細胞毒性剤として利用できる。
 

Claims (5)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘは、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２を表し、Ｙは、一個の水素原子がＮＨ２で置換されたフェニル基を表し、Ｒ１は、水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２を表す。］
  2. 　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、メチル基又は－ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１記載のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１は、水素原子である、請求項１又は２記載のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｙ又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙは、４－アミノフェニル基である、請求項１～３のいずれか一項記載のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞毒性剤。
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