JP2008517905A - ニトロベンズインドールおよび癌治療におけるそれらの使用 - Google Patents
ニトロベンズインドールおよび癌治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
・ジニトロベンズアミド・マスタード(ii)および類似体。ここでは、ニトロ基の同様の還元が、マスタードを活性化する(非特許文献9〜10およびデニー(Denny)らの特許文献1);
・ニトロベンズインドリン(iii)および類似体;これらは、大腸菌NTR酵素によって活性化される潜在的な生物還元薬物として報告された(デニー(Denny)らの特許文献2および非特許文献11〜12)。
Zは、構造(Ia−Ic):
から選択され得るが、ただし、WがHを示す場合、XおよびYは、それぞれ、Hを示さない。
1−(クロロメチル)−5,6−ジニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,6−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
6−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
6−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
7−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
7−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−[(2E)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−プロペノイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)インドール−2−カルボニル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−5,7−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5,9−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,9−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−[5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサキド;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシ−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]−インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
8−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド;
7−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−ヒドロキシ−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンヒドラジド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−N−プロピオニル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;および
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド。
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル;
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル;
リン酸二水素2−({2−[7−(アミノスルホニル)−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル]インドール−5−イル}オキシ)エチル。
Zは、構造(Ia−Ic):
から選択されてよいが、ただし、WがHを示す場合、XおよびYは、それぞれ、Hを示さない。
7−アセチル−5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドールおよび
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール。
テモゾロマイドまたは他のDNAメチル化剤。
ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、
メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、
パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、
チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のDNA切断剤。
の化合物を製造する方法であって、該方法は、第1工程において、式IV:
の化合物をハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V:
の化合物を得る工程と、
第2工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、1,3−ジクロロプロパンと反応させて、式VI:
の化合物を得る工程と、
第3の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する方法を提供する。
の化合物を、t−BuOHおよびEt3Nの有効量、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)と反応させることによって式IVの化合物を製造する工程をさらに包含する。
の化合物をニトロ化して、式IX:
の化合物を得る方法を提供する。
上記に定義されるように、本発明は、ニトロベンズインドールおよびそれらの生理的に機能性のある塩誘導体を提供し、特に、低酸素条件下に活性化されるこれらの化合物の、または、酵素または治療の電離放射線(ionising radiation)によって活性化されるプロドラッグとしての、癌の治療における使用に関する。特に、本発明は、ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドールコア上の種々の位置への種々の置換基の付加が、改善された低酸素症選択性を化合物に提供する点で、以前に記載されたもの(Denny et al., PCT Int.Appl.WO98/11101 A2、W、XおよびYはHを示す、式Iの化合物)より優れたニトロベンズインドールを提供する。置換基が7位のカルボキサミドまたはスルホンアミドである例は、特に高い低酸素選択性を示す。
(ii)濃H2SO4/KNO3;
(iii)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/DMAP/ピリジン;
(iv)5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMF
下記スキームBに示されるような式(IV)の化合物(104)の合成は、WO02/067930(本明細書は、ここにその全体を援用する)に記載されるように2−ナフトエ酸の化合物からなされ得る。
(ii)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(iii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(iv)HCl(g)/ジオキサン、次いで(CF3CO)2O/ピリジン;
(v)AlCl3/AcCl/CS2またはPhNO2
(vi)f.HNO3/CH2Cl2;
(vii)濃H2SO4/KNO3;
(viii)Cs2CO3/CH2Cl2/MeOH、次いで5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/ピリジンまたは5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA
(ii)濃H2SO4/KNO3;
(iii)RNH2/CH2Cl2/THF、次いでCs2CO3、次いでHCl(g)/MeOH/留去、次いでRCO2H/EDCI/TsOH/DMA;
(iv)NH3、次いでCs2CO3/MeOH;
(v)RCO2H/EDCI/TsOH/DMA;
(vi)NH2OH、次いでCs2CO3/MeOH;
(vii)BOCNHNH2、次いでCs2CO3/MeOH;
(viii)HCl/ジオキサン;
(ix)NH2(CH2)2OH、次いでCs2CO3;
(x)Me2NH、次いでCs2CO3/MeOH;
(xi)NH3/THF/−78℃;
(xii)(EtCO)2O/Et3N/DMAP、次いでCs2CO3/MeOH
(ii)KCN/Pd(PPh3)4/CuI;
(iii)f.HNO3/CH2Cl2;
(iv)Cs2CO3/CH2Cl2/MeOH、次いでHCl(g)/ジオキサン、留去、次いで5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH;
(v)90%H2SO4
(ii)Cs2CO3/ジオキサン/MeOH/H2O;
(iii)濃H2SO4/KNO3;
(iv)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/DMAP/ピリジンまたは5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA
(ii)NBS/MeCN;
(iii)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(iv)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(v)濃H2SO4、次いでKNO3;
(vi)aq.H2SO4;
(vii)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/DMAP/ピリジンまたは5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA
(ii)NBS/MeCN;
(iii)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(iv)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(v)濃H2SO4、次いでKNO3;
(vi)濃HCl;
(vii)N,N−ジメチル−1,2−エタンジアミン/DMF、次いでDECP;
(viii)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/DMF/DMAP/ピリジンまたはRCO2H/EDCI/TsOH/DMA;
(ix)H2N(CH2)2OH/PyBOP/THF
(ii)225℃;
(iii)KOH/MeOH/H2O、次いでMe2SO4;
(iv)NaBO3・4H2O/AcOH;
(v)DPPA/Et3N/t−BuOH;
(vi)NBS/MeCN;
(vii)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(viii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(ix)濃H2SO4、次いでKNO3;
(x)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸または5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA
(ii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/DMSO/Et3N、次いでCO(g);
(iii)NaOH/EtOH/CH2Cl2/H2O;
(iv)DPPA/tBuOH/Et3N;
(v)NBS/K2CO3/MeCN;
(vi)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(vii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(viii)HCl/ジオキサン、次いでTFAA/ピリジン;
(ix)濃H2SO4/KNO3;
(x)Cs2CO3/MeOH/CH2Cl2、次いでHCl(g)/ジオキサン;
(xi)5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/DMA
(ii)DPPA/tBuOH/Et3N;
(iii)NBS/K2CO3/MeCN;
(iv)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(v)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(vi)HCl(g)/ジオキサン、次いでTFAA/ピリジン;
(vii)濃H2SO4/KNO3;
(viii)Cs2CO3/MeOH/CH2Cl2;
(ix)HCl(g)/ジオキサン、次いでRCO2H/EDCI/DMA;
(x)90%H2SO4;
(xi)N,N−ジメチルエチレンジアミン/DMA、次いでDECP
(ii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/DMSO/Et3N、次いでCO(g);
(iii)NaOH/EtOH/CH2Cl2/H2O;
(iv)DPPA/tBuOH/Et3N;
(v)NBS/K2CO3/MeCN;
(vi)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(vii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(viii)HCl/ジオキサン、留去、次いで、濃H2SO4/KNO3;
(ix)HCl(g)/ジオキサン、次いで5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/DMA;
(x)90%H2SO4
(ii)BuLi/THF、次いでCO2;
(iii)NaBO3・4H2O/AcOH;
(iv)DPPA/Et3N/t−BuOH;
(v)NBS/MeCN;
(vi)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(vii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(viii)濃H2SO4、次いでKNO3;
(ix)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル クロリド/DMAP/ピリジン;
(x)5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA
(ii)Bn2NH/Et3N/THF;
(iii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/Et3N/DMSO/CO(g);
(iv)KOH/H2O/MeOH/CH2Cl2;
(v)DPPA/t−BuOH/Et3N;
(vi)NBS/K2CO3/MeCN;
(vii)NaH/DMF、次いで1,3−ジクロロプロペン;
(viii)Bu3SnH/AIBN/ベンゼン;
(ix)HCl(g)/ジオキサン、次いで(CF3CO)2O/ピリジン;
(x)濃H2SO4;
(xi)濃H2SO4/KNO3;
(xii)Cs2CO3、次いでHCl(g)/ジオキサン、次いでRCO2H/EDCI/DMA
(ii)(COCl)2/DMF、次いでNaN3、次いでトルエン環流、次いでtBuOH;
(iii)Cs2CO3/MeOH;
(iv)5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA;
(v)TFA、次いでNH3
(ii)H2/Pd/C/MeOH;
(iii)Et3N/THF、次いでCs2CO3/MeOH;
(iv)5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA;
(v)5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸/EDCI/TsOH/DMA;
(vi)TFA/CH2Cl2
(ii)iPr2NP(OtBu)2/テトラゾール/CH3CN、次いでH2O2、次いでH2/Pd/C/MeOH;
(iii)EDCI/TsOH/DMA;
(iv)TFA/CH2Cl2
(本発明の化合物の適用)
本発明の式Iの化合物は、ヒトまたは動物の体の癌の治療方法において用いられ得る。このような治療は、癌患者における低酸素環境での癌細胞の生育を治療する方法であって、治療を必要とする患者に本発明の式Iの化合物を投与する工程を包含する方法を含む。式Iの化合物は、この関連で、単剤としてまたは他の細胞毒性薬または他の治療剤/治療法、特には放射線療法等の低酸素細胞に対して比較的効果が薄いものと組み合わせて用いられ得る。放射線前に式Iの化合物が投与される場合、(Wardman,Radiat.Phys.Chem.,1987,30,423−432によって記載されるように)この化合物の放射線誘導化DNAラジカルとの反応に由来する低酸素細胞の放射線増感作用のため、またはWilson et al.,Anticancer Drug Design 1998,13,663−685によって記載されるように低酸素組織における放射線による化合物の還元の結果として、治療の相乗効果も生じ得る。これらのアプローチは、低酸素領域を示すあらゆる癌のタイプに適用可能である。また、式Iの化合物は、癌療法において後述のADEPTまたはGDEPT治療システムの一環として用いられ得る。癌の治療は、白血病、固形癌(乳癌、腸癌、肺癌(小細胞性肺癌腫を含む))、他の癌種等の状態を含む。
本発明の式Iの化合物は、患者における癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に式Iの化合物の有効量を投与する工程を包含する方法において用いられ得る。本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。
GDEPT(癌の遺伝子使用酵素プロドラッグ療法)は、本発明の化合物を伴う使用に適しているとして想定されるツールである。GDEPT治療は、腫瘍中に、プロドラッグを活性化する酵素を発現させることができるベクター(核酸、ウイルス、細菌または細菌胞子)の投与を必要とする。このようなプロドラッグ活性化酵素は、ニトロリダクターゼを含む。ニトロリダクターゼは、式Iの化合物のニトロ基を還元することができ、これにより、これらをGDEPTプロドラッグとして活性化することができる。このような酵素の例は、大腸菌のnfsB遺伝子の産物であり、これは、ニトロリダクターゼ(NTR)をコードする。このニトロリダクターゼは、有酸素および低酸素の両方の条件下に芳香族ニトロ基を還元することができる(Anlezark et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,44,2289−2295)。GDEPTのためのプロドラッグ活性化ニトロリダクターゼ酵素のさらなる例は、ヒト・シトクロムP450オキシドリダクターゼである(Patterson et al.,Gene Ther.,2002,9,946−954)。GDEPTに適したベクターは、NTRを発現する複製欠陥性アデノウイルスによって示されるようなヒト・アデノウイルス(Chen et al.,Gene Ther.,2004,11,1126−1136)およびプロドラッグ活性化酵素シトシンデアミナーゼを発現する条件付き複製アデノウイルス(Zhan,Cancer Gene Ther.,2005,12,19−25)を含む。GDEPTベクター系として用いられ得る細菌胞子の例は、組換え型Clostridia sp.によって提供される。これは、腫瘍の低酸素領域での発芽の際にNTRを発現する(Lemmon et al.,Gene Ther.,1997,4,791−796)。
ADEPT(癌の抗体使用酵素プロドラッグ療法)は、本発明のいくつかの化合物を伴う使用に適したツールである。
1−(クロロメチル)−5,6−ジニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(1)(スキームA)
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル[J.Org.Chem.,1998,63,9414-9420](101)(600mg,1.65mmol)のジオキサン溶液(15ml)が、無水HClにより飽和させられ、20℃で1時間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に30℃以下で溶媒留去させられた。残渣は、CH2Cl2と希KHCO3水溶液との間で分液され、有機相は、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、シリカゲルのカラムによりろ過され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(102)を赤色固体として得た(372mg,86%)。
(102)(500mg,1.90mmol)の攪拌された濃H2SO4溶液(5mL)が、−5℃に冷却され、粉末状KNO3(288mg,2.85mmol)により処理された。混合物は、さらに15分間にわたり0℃で攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体は集められ、CH2Cl2に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、生成物は、EtOAc/iPr2Oから再結晶され、1−(クロロメチル)−5,6−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(103)を赤色固体として得た(446mg,76%)。
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(122mg,0.49mmol)の無水CH2Cl2(10mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(0.13mL,1.49mmol)、続いてDMF(10μL)により処理された。混合物は、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(103)(100mg,0.33mmol)の氷冷のDMAP(5mg)含有無水ピリジン溶液(2mL)により処理された。攪拌された混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希KHCO3水溶液に注がれた。固体は集められ、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)で溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、CH2Cl2/EtOAcから結晶化させられ、(1)を黄色固体として得た(84mg,48%)。
(実施例2)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,6−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(2)(スキームA)
アミン(103)(100mg,0.33mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(111mg,0.39mmol)、EDCI[1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩](249mg,1.30mmol)および無水TsOH(40mg,0.23mmol)の無水DMA(4mL)中の混合物が、N2下室温で3時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。固体は集められ、室温でCH2Cl2に溶解させられ、乾燥させられ、30℃以下で減圧下に濃縮された。残渣はEtOAcにより粉体状にされ、粗生成物(2)を得た。フリーな塩基のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、続く、MeOH/Me2CO/EtOAcからの結晶化により、(2)・HClを黄色固体として得た(129mg,69%)。
(実施例3)
6−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(3)(スキームB)
2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(104)[PCT Int.Appl.(2002)WO02/06730,Searcey,M.,Patterson,L.H.](20.3g,83mmol)の攪拌されたMeCN溶液(150mL)が0℃でNBS(17.82g,100mmol)により滴下処理され、次いで、さらに2時間にわたり0℃で攪拌された。混合物は、減圧下に濃縮され、残渣は、CH2Cl2に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのショートカラムによりろ過され、生成物は、MeOHから再結晶され、1−ブロモ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(105)を白色固体として得た(24.09g,90%)。
(105)(800mg,2.48mmol)の攪拌されたDMF溶液(6mL)は、0℃でNaH(119mg,60%(油中),2.98mmol)により滴下処理された。混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、0℃に冷却され、1,3−ジクロロプロペン(0.72mL,7.8mmol,混合異性体)により処理された。混合物は、さらに4時間にわたり室温で攪拌され、次いで、10%NaCl水溶液により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され(×3)、乾燥させられ、100℃で減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/石油エーテル(7:3)により溶出するクロマトグラフィーに付され、、1−ブロモ−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(106)をオイルとして得た(958mg,97%)。
(106)(23.0g,58mmol)、Bu3SnH(16.4mL,61mmol)およびAIBN(1.2g,7.3mmol)の無水ベンゼン(200mL)中の混合物が、N2下2時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/石油エーテルにより溶出するクロマトグラフィーに付され、オイルを得た。これは、MeOHに溶解させられ、続いて、長期にわたる冷蔵に付され、沈殿は集められ、石油エーテルから再結晶され、1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(107)を白色固体として得た(13.6g,74%)。
(107)(400mg,1.26mmol)のジオキサン溶液(15mL)が、無水HClにより飽和させられ、室温で1時間にわたり攪拌され、次いで、30℃以下で減圧下に溶媒留去された。残渣はがピリジン(3mL)中に溶解させられ、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(0.21mL,1.49mmol)により滴下処理された。混合物は、5分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、水により希釈され、沈殿固体は集められ、CH2Cl2に溶解させられ、シリカゲルのカラムによりろ過され、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(108)を白色固体として得た(363mg,92%)。
固体(108)(4.7g,15mmol)が、AlCl3(7.0g,52mmol)およびAcCl(2.5mL,35mmol)のCS2(60mL)中の混合物に0℃で加えられ、攪拌された混合物は、3時間にわたり70℃に加熱された。溶媒は、60℃で沸騰蒸発させられ、黒色残渣は冷却され、氷および濃HClにより処理された。混合物は、CH2Cl2により抽出された(3×100mL)。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。EtOAc/石油エーテル(1:4)による溶出により、生成物を得た(3.9g,73%)。これは、NMRによって、64%の6−アセチル−1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(109)および23%の7−アセチル−1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(110)の混合物であり、残りの物質は、他のアセチル化された生成物の混合物であることが示された。純粋物(109)は、EtOAc/石油エーテルからの結晶化によって白色固体として得られた。
(109)(1.0g,2.8mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)が、発煙HNO3(6mL)により処理された。混合物は、30分間にわたり室温で攪拌され、氷によりクエンチされた。混合物は、CH2Cl2により抽出され(3×50mL)、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:4から1:1に)により溶出するクロマトグラィーに付され、6−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(111)を茶色固体として得た(640mg,57%)。
(111)(53mg,0.13mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1)溶液(20mL)が、Cs2CO3(100mg,0.31mmol)により処理され、混合物は、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、水(100mL)に注がれ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣はCH2Cl2(5mL)に溶解させられた。5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸クロリド[上記の(1)の合成において記載されたようにして5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(60mg,0.24mmol)から合成された]のピリジン溶液(0.1mL)が加えられ、混合物は、30分間にわたり室温で攪拌され、次いで、HCl水溶液(1N)により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。生成物は、シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、CH2Cl2/石油エーテルから結晶化させられ、(3)を黄色固体として得た(40mg,57%)。
(実施例4)
6−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(4)(スキームB)
(111)(200mg,0.5mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1)溶液(50mL)およびCs2CO3(0.5g,1.5mmol)が、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、水(100mL)に注がれた。混合物は、CH2Cl2により抽出され(3×50mL)、抽出物は乾燥させられ、無水HClのジオキサン溶液が加えられた。15分後に、混合物は、減圧下に濃縮され、残渣に、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(180mg,0.63mmol)、EDCI(250mg,1.31mmol)、無水TsOH(20mg,0.12mmol)およびDMA(3mL)が順次加えられた。反応物は、室温で16時間にわたり攪拌され、次いで、氷冷の希NaHCO3水溶液に注がれ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。合わされた有機相は、水により洗浄され(3×30mL)、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮され、(4)を得た(200mg,75%)。
(実施例5)
7−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(11)(スキームB)
PhNO2中の(108)(0.88g,2.8mmol)のAlCl3およびAcClによる0℃でのアシル化、室温での16時間にわたる攪拌、および上記処理により、粗生成物を得た。シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(0:1から1:3へ)により溶出するクロマトグラフィーにより、7−アセチル−1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(110)を得た(196mg,33%(出発材料の消費に基づく))。
さらなる溶出により(108)が回収された(360mg,40%)
(110)(200mg,0.56mmol)の濃H2SO4溶液(10mL)が5℃に冷却され、一度に加えるKNO3(60mg,0.6mmol)により処理された。混合物は、5℃で30分間にわたり激しく攪拌された。反応物は、冷水によりクエンチされ、混合物は、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:4から1:1へ)により溶出する残渣のクロマトグラフィーにより、7−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(112)オレンジ色固体をとして得た(177mg,86%)。
(112)(80mg,0.2mmol)の脱保護および上記の5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸クロリドとの反応、およびクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、(11)を得た(60mg,56%)。
(実施例6)
7−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(12)(スキームB)
(112)(177mg,0.44mmol)の類似の脱保護および5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩との反応により、(12)を得た(230mg,98%)。
(実施例7)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−スルホンアミド(7)(スキームC)
固体(108)(1.6g,5.1mol)が、氷浴冷却しながらクロロスルホン酸(6.0mL,90mmol)に徐々に加えられた。次いで、混合物は、2時間にわたり60℃に加熱され、反応物は、攪拌しながら、氷水をゆっくりと注ぐことによってクエンチされた。沈殿固体は集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付された。EtOAc/石油エーテル(1:4から1:1へ)による溶出により、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホニルクロリド(113)を淡黄色固体として得た(0.53g,25%)。
後の溶出により、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−スルホニルクロリド(114)を得た(1.54g,73%)。
6−スルホニルクロリド(114)(750mg,1.9mmol)は、濃H2SO4(20mL)に溶解させられ、溶液は、氷浴において冷却され、KNO3(195mg,1.95mmol)のH2SO4溶液(5mL)がゆっくりと加えられた。混合物は、30分間にわたり激しく攪拌され、冷水によりクエンチされ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、得られた固体は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって分離された。EtOAc/石油エーテル(1:4から1:1へ)による溶出により、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−スルホニルクロリド(115)を得た(202mg,59%(出発材料の消費に基づく))。
(114)も回収された(457mg,61%)。
(実施例8)
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(25)(スキームC)
(113)(250mg,0.63mmol)の濃H2SO4溶液(10mL)が、上記のようにH2SO4(5mL)中のKNO3(65mg,0.65mmol)によりニトロ化され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホニルクロリド(116)を赤色固体として得た(192mg,67%)。
濃NH3水溶液(0.5mL,7.3mmol)が、0℃で(116)(229mg,0.65mmol)のTHF溶液(10mL)に加えられ、氷浴が取り除かれた。混合物は、7分間にわたり攪拌され、次いで、Cs2CO3(0.55g,1.7mmol)およびMeOH(4mL)が加えられた。さらに15分間にわたり攪拌した後、混合物は、食塩水により希釈され、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(117)をオレンジ色固体として得た(214mg,96%)。サンプル量が、EtOAcにより粉体状にされた。
(117)(161mg,0.47mmol)、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(154mg,0.61mmol)、EDCI(361mg,1.88mmol)およびTsOH(16mg,0.09mmol)のDMA(3mL)中の混合物が、室温で22時間にわたり攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられた。沈殿固体は、ろ取され、NaHCO3水溶液、水により洗浄され、次いで、真空デシケーターにおいて乾燥させられた。粗生成物は、EtOAcにより粉体状にされ、(25)を、黄茶色固体として得た(228mg,84%)。
(実施例9)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(26)(スキームC)
アミン(117)が、実施例7において記載されるように、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸と反応させられた。生成物は、CH2Cl2/MeOHから結晶化させられ、(26)を得た。これは、フリーな塩基として不安定であることが分かり、すぐにCH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)に溶解させられ、メタノール性HCl(5mL)により処理され、続いて、石油エーテルにより沈殿を生じさせた。固体がろ過により集められ、空気乾燥させられ、(26)・HClを得た(110mg,59%)。
(実施例10)
1−(クロロメチル)−3−[(2E)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−プロペノイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(27)(スキームC)
アミン(117)が、実施例7に記載されるように、(2E)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2−プロペン酸と反応させられた。粗生成物は、シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0へ)により溶出するクロマトグラフィーに付され、(27)を得た(82%)。
(実施例11)
1−(クロロメチル)−3−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)インドール−2−カルボニル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(28)(スキームC)
アミン(117)が、実施例7に記載されるように、5−(2−ヒドロキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸と反応させられた。反応混合物は、氷水に注がれ、沈殿物が集められ、(28)を得た(88%)。
(実施例12)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−ヒドロキシ−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド塩酸塩(30)(スキームC)
塩酸ヒドロキシルアミン(55mg,0.8mmol)の水溶液(1mL)、次いで、NaHCO3(132mg,1.6mmol)の水溶液(2mL)が、0℃で(116)(90mg,0.20mmol)のTHF溶液(5mL)に加えられた。オレンジ色の溶液が0℃で10分間にわたり攪拌され、次いで、Cs2CO3(0.12g,0.4mmol)およびMeOH(3mL)が加えられた。冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに1時間にわたり攪拌された。混合物は、食塩水により希釈され、CH2Cl2により抽出された(×4)。合わされた抽出物は乾燥させられ、溶媒留去させられ、1−(クロロメチル)−N−ヒドロキシ−5−ニトロ−1,2−ジヒドロキシ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(118)を赤茶色固体として得た(43mg,61%)。サンプル量が、EtOAc/石油エーテルからオレンジ色固体として再結晶された。
(118)(28mg,0.078mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(29mg,0.10mmol)、EDCI(60mg,0.31mmol)およびTsOH(3mg,0.016mmol)のDMA(2mL)中の混合物が、室温で4時間にわたり攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷のNaHCO3水溶液が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされた抽出物は、水により洗浄され、乾燥させられ、EtOAc溶液は、溶媒留去させられ、シリカを用い、EtOAc/MeOH(9:1次いで4:1次いで3:2)により溶出するクロマトグラフィーに付され、粗生成物(30)を得た(24mg,52%)。粗生成物は、CH2Cl2(4mL)およびMeOH(4mL)中に懸濁状にされ、メタノール性HCl(1mL)により処理された。90分後、沈殿物がろ取され、乾燥させられ、(30)・HClを黄色固体として得た(18mg,37%)。
(実施例13)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンヒドラジド二塩酸塩(31)(スキームC)
カルバジン酸t−ブチル(86mg,0.65mmol)が、(116)(107mg,0.23mmol)のTHF溶液(5mL)に加えられ、混合物は、室温で16時間にわたり攪拌された。Cs2CO3(150mg,0.46mmol)およびMeOH(2mL)が加えられ、混合物は、さらに2時間にわたり攪拌された。混合物は、水により希釈され、CH2Cl2により抽出された(×2)。合わされた抽出物は乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、EtOAc/石油エーテル(1:4次いで2:3)により溶出するクロマトグラフィーによって精製された。生成物は、EtOAc/石油エーテルから再結晶され、2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(119)をオレンジ色結晶固体として得た(72mg,67%)。
(119)(59.4mg,0.13mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(48mg,0.17mmol)、EDCI(100mg,0.52mmol)およびTsOH(4.5mg,0.03mmol)のDMA(2mL)中の混合物が、室温で4.5時間にわたり攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられ、沈殿物がろ取され、水により洗浄され、乾燥させられ、2−{[1−(クロロメチル)−3−({5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−イル}カルボニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(120)を黄色固体として得た(84mg,94%)。
化合物(120)(77mg,0.11mmol)が、HCl/ジオキサン(4M,2.5mL)と共に16時間にわたり攪拌され、溶媒は留去された。残渣は、EtOAcにより粉体状にされ、(31)を黄色固体として得た(74mg,100%)。
(実施例14)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(32)(スキームC)
(116)(50mg,0.11mmol)のメチルアミン水溶液による処理、続く、上記(7)の合成に関する処理により、(32)のフリーの塩基を得た。これは、すぐにHCl塩に変えられた(51mg,75%)。
(実施例15)
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(33)(スキームC)
(116)(456mg,1.00mmol)のTHF(5mL)およびCH2Cl2(5mL)中の溶液が、0℃でエタノールアミン(134mg,2.19mmol)のTHF溶液(0.5mL)により処理された。混合物は、0℃で5分間にわたり攪拌され、次いで、10分間にわたり室温に昇温させられ、Cs2CO3(980mg,3mmol)のMeOH溶液(20mL)により処理された。室温でさらに10分間にわたり攪拌した後、混合物は、水により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は水により洗浄され(×2)、乾燥させられ、シリカゲルのショートカラムによりろ過され、次いで、小容積に濃縮され、i−Pr2O/ヘキサンにより希釈され、1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(121)を得た(346mg,90%)。
アミン(121)(75mg,0.19mmol)は、室温でMeOH/HCl(g)に溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。次いで、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(59mg,0.23mmol)、EDCI(149mg,0.78mmol)、無水TsOH(30mg,0.17mmol)および無水DMA(3mL)が加えられ、混合物は、室温で1時間にわたり攪拌された。混合物は、水に注がれ、沈殿物は、集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、室温で最小量のDMFに溶解させられた。溶液はEtOAcにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、(33)を得た(89mg,74%)。
(実施例16)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(35)(スキームC)
化合物(121)(46mg,0.11mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(37mg,0.13mmol)およびEDCI(83mg,0.44mmol)のDMA(3mL)中の混合物が、N2雰囲気下に4時間にわたり攪拌された。次いで、混合物は、CH2Cl2および冷(0℃)5%KHCO3水溶液との間で分液された。水性部は、冷CH2Cl2により抽出され(×4)、合わされた抽出物は、H2O(×2)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿が生じ始めるまで留去された。沈殿物は、ろ取され、MeOHにより洗浄され、(35)を得た(14mg,21%)。
(実施例17)
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(37)(スキームC)
アミン(121)(75mg,0.19mmol)が、室温でMeOH/HCl(g)に溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。次いで、(E)−4−メトキシケイ皮酸(41mg,0.23mmol)、EDCI(149mg,0.78mmol)、無水TsOH(30mg,0.17mmol)および無水DMA(3mL)が加えられ、混合物は、室温で2時間にわたり攪拌された。混合物は、水に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、室温で最少容量のDMFに溶解させられた。溶液は、EtOAcにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、(37)を得た(68mg,64%)。
(実施例18)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(38)(スキームC)
ジメチルアミン(40%w/w水溶液、0.12mL,0.9mmol)が、0℃で(116)(104mg,0.23mmol)のTHF溶液(5mL)に加えられた。10分後、冷浴が取り除かれ、Cs2CO3(0.15g,0.46mmol)およびMeOH(2mL)が加えられた。30分後、混合物は、水により希釈され、CH2Cl2により抽出された(×2)。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、得られた赤色オイルは、EtOAcから結晶化させられ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−ジメチルスルホンアミド(122)を赤色粉体として得た(57mg,68%)。
母液が蒸発させられ、残渣が、EtOAc/石油エーテル(3:7)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、より多くの(122)を得た(18mg,21%)。
(実施例19)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(39)(スキームC)
(116)(50mg,0.11mmol)のCH2Cl2/THF(1:1)溶液(20mL)が、N,N−ジメチルエチレンジアミン(25mg,0.28mmol)により処理され、室温で30分間にわたり攪拌された。次いで、Cs2CO3(0.5g,1.5mmol)が加えられ、混合物は、室温でさらに15分間にわたり攪拌され、次いで、水(100mL)に注がれ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。合わされた有機層は乾燥させられ、HCl/MeOH(10mL)が加えられ、溶液は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(80mg,0.28mmol)、EDCI(100mg,0.52mmol)、無水TsOH(20mg,0.12mmol)およびDMA(3mL)が混合され、室温で終夜攪拌された。混合物は、0℃で希NaHCO3に注がれ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。合わされた有機相は、水(3×30mL)および食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、CH2Cl2/MeOHから結晶化させられ、不安定な(39)を得た。これは、CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)に溶解させられ、HCl/MeOH(2mL)が加えられた。石油エーテルによる沈殿により、(39)・HClを得た(54mg,69%)。
(実施例20)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−N−プロピオニル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(40)(スキームC)
濃NH3水(0.32mL,4.7mmol)が、−78℃で(116)(215mg,0.47mmol)のTHF溶液(10mL)に加えられた。10分後に、水(10mL)、HCl水溶液(2N,5mL,9.4mmol)およびEtOAc(20mL)が加えられ、混合物は、室温まで昇温することが可能にされた。食塩水が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、EtOAc溶液は溶媒留去させられ、シリカを用い、EtOAc/石油エーテル(1:10次いで1:3次いで2:1)により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(123)を淡黄色固体として得た(158mg,77%)。
無水プロピオン酸(83μL,0.64mmol)が、(123)(141mg,0.32mmol)およびDMAP(4mg,0.03mmol)のTHF(10mL)およびEt3N(0.18mL,1.3mmol)の溶液に加えられ、混合物は、室温で1.5時間にわたり攪拌された。Cs2CO3(0.21g,0.64mmol)およびMeOH(10mL)が加えられ、混合物はさらに16時間にわたり攪拌された。HCl水溶液(2N,4mL)が加えられ、有機溶媒は減圧下に留去された。水性の残渣は、食塩水により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わせた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、EtOAc/石油エーテルにより粉体状にされ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−プロピオニル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(124)を赤茶色固体として得た(100mg,78%)。
(124)(89mg,0.22mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(83mg,0.29mmol)、EDCI(172mg,0.88mmol)およびTsOH(7.7mg,0.04mmol)のDMA(2mL)中の混合物が、室温で4.5時間にわたり攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられ、微細な沈殿物を生じさせて分離した。混合物は、0℃で遠心分離にかけられ(3000rpm,10分)、得られたペレット状物は、最初にNaHCO3水溶液次いで水を用いて再懸濁させられ、再遠遠心分離にかけられた。得られた固体は、乾燥させられ、次いで、EtOAcにより粉体状にされ、(40)をオレンジ色固体として得た(116mg,83%)。
(実施例21)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボニトリル(6)(スキームD)
ジグライム(10mL)およびTi(OiPr)4(200mg,0.7mmol)が、N2下に、(114)(660mg,1.6mmol)、ZnI2(653mg,2.4mmol)、LiCl(63mg,1.45mmol)およびPdCl2(PhCN)2(16mg,0.04mmol)の混合物に加えられ、混合物は攪拌され、30分間にわたり155℃に加熱された。反応混合物は、HCl水溶液(0.05M,50mL)に注がれ、セライト層を通してろ過された。ろ過ケーキ状物は、CH2Cl2(50mL、次いで3×30mL)と混合され、回毎に混合物はろ過された。ろ液は、乾燥させられ、濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。EtOAc/石油エーテル(1:5から1:2へ)による溶出により、1−(クロロメチル)−6−ヨード−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(125)を淡黄色固体として得た(630mg,90%)。
(125)(148mg,0.34mmol)、KCN(120mg,1.9mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.01mmol)およびCuI(50mg,0.26mmol)の無水THF(30mL)中の混合物が、N2下、激しく攪拌しながら30分間にわたり還流加熱された。混合物は、室温に冷却され、EtOAc(50mL)により希釈され、次いで、セライトによりろ過された。ろ液は、水および食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:5から1:2へ)により溶出する残渣のクロマトグラフィーにより、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボニトリル(126)を得た(97mg,85%)。
(126)(60mg,0.18mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)が、発煙HNO3(1.5mL)により処理され、室温で30分間にわたり攪拌された。反応物は、氷によりクエンチされ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。抽出物は、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、EtOAc/石油エーテル(1:4から1:1へ)により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボニトリル(127)を茶色固体として得た(28mg,41%)。
Cs2CO3(0.5g,1.5mmol)が、(127)(100mg,0.26mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1)溶液(20mL)に加えられた。混合物は、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、水(100mL)に注がれ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。抽出物は、乾燥させられ、溶液は、無水HClのジオキサン溶液(10mL)と混合された。30分後、混合物は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣に、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(100mg,0.34mmol)が加えられ、続いて、EDCI(100mg,0.55mmol)、無水TsOH(20mg,0.12mmol)およびDMA(3mL)が加えられ、混合物は、室温で終夜攪拌された。混合物は、氷冷の希NaHCO3水溶液に注がれ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。合わされた有機相は、水により洗浄され(3×30mL)、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられ、(6)を得た(88mg,66%)。
(実施例22)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド(5)(スキームD)
固体(126)(500mg,1.48mmol)が、90%H2SO4(5mL)に加えられ、1時間にわたり70℃に加熱された。室温に冷却した後、混合物は、氷水に注がれ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用いた残渣のクロマトグラフィー(EtOAC/石油エーテル,1:1から1:0へ)により、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド(128)を白色固体として得た(410mg,78%)。
(128)(300mg,0.84mmol)の攪拌されたCH2Cl2溶液(20mL)が、室温で30分間にわたり発煙HNO3(2mL)により処理され、次いで、氷によりクエンチされ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。抽出物は、乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。EtOAc/石油エーテル/メタノール(5:1:0から9:0:1へ)による溶出により、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド(129)を黄色固体として得た(150mg,45%)。
さらなる溶出により、1−(クロロメチル)−9−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド(130)を得た(100mg,30%)。これは、NMRのみによって特徴付けられた。
Cs2CO3(0.5g,1.5mmol)が、(129)(50mg,0.12mmol)の攪拌されたCH2Cl2/MeOH(1:1)溶液(20mL)に加えられ、15分後、室温で、混合物は、水(100mL)に注がれ、CH2Cl2により抽出された(3×50mL)。抽出物は乾燥させられ、溶液は、無水HClのジオキサン溶液(5mL)と混合された。15分後に、減圧下に溶媒が除かれた。残渣に、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(50mg,0.18mmol)、EDCI(80mg,0.42mmol)、無水TsOH(20mg,0.12mmol)およびDMA(3mL)が順番に加えられた。混合物は、16時間にわたり室温で攪拌され、次いで、NaHCO3の氷水中の希釈溶液に注がれ、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され(3×30mL)、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられ、(5)を得た(48mg,72%)。
(実施例23)
1−(クロロメチル)−5,7−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(8)(スキームE)
(108)(5.24g,16.7mmol)の攪拌された無水CH2Cl2溶液(70mL)が、10℃で発煙HNO3(2.0mL,48mmol)により滴下処理され、次いで、5分間にわたり室温に昇温させられた。混合物は、CH2Cl2(100mL)により希釈され、得られた溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルのカラムによりろ過され、次いで、25mLに濃縮され、EtOAc(25mL)により希釈された。続く冷蔵により沈殿物を生じさせ、この沈殿物は、集められ、EtOAcにより洗浄され、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−7−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(131)を淡黄色固体として得た(2.31g,39%)。
上記結晶化からの母液が減圧下に蒸発させられ、残渣は、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーに付された。CH2Cl2/石油エーテル(1:1)による溶出により、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−9−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(132)を淡黄色固体として得た(1.67g,28%)。
さらなる溶出により、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(133)を得た(165mg,3%)[J.Med.Chem.,1999,42,3400-3411]。
(134)(901mg,3.43mmol)の攪拌された濃H2SO4溶液(10mL)が、−5℃に冷却され、粉末KNO3(520mg,5.14mmol)により処理された。混合物は、さらに15分間にわたって0℃で攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体が集められた。これは、温EtOAcに溶解させられ、溶液は、等容積のCH2Cl2により希釈され、シリカゲルのショートカラムによりろ過された。溶出物は、小容積に濃縮され、MeOHが加えられ、1−(クロロメチル)−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(135)を赤色固体として沈殿させた(824mg,78%)。
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(122mg,0.49mmol)の無水CH2Cl2(10mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(0.13mL,1.49mmol)、続いて、DMF(10μL)により処理された。混合物は、15分間にわたり室温で攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(135)(100mg,0.33mmol)の氷冷のDMAP(5mg)含有無水ピリジン溶液(2mL)により処理された。攪拌された混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希釈KHCO3水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、CH2Cl2/EtOAcから結晶化させられ、(8)をオレンジ色固体として得た(124mg,71%)。
(実施例24)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(9)(スキームE)
アミン(135)(100mg,0.33mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(111mg,0.39mmol)、EDCI(249mg,1.30mmol)および無水TsOH(4.0mg,0.02mmol)の無水DMA(8mL)中の混合物が、N2下室温で6時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。塩基性の混合物は、1時間にわたり攪拌され、次いで、沈殿物が集められ、室温でEtOAc(300mL)に溶解させられた。溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、減圧下、30℃以下で10mLに濃縮され、祖生成物(9)を得た。フリーな塩基のMeOH中の懸濁液のHCl(g)/EtOAcによる処理、続いて、MeOH/Me2CO/EtOAcからの結晶化により、(9)・HClを黄色固体として得た(114mg,60%)。
(実施例25)
1−(クロロメチル)−5,9−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシ−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(51)(スキームE)
(132)(1.54g,4.29mmol)のジオキサン溶液(10mL)が、Cs2CO3(3.26g,10mmol)の水(3mL)およびMeOH(7mL)の溶液により処理され、混合物は、室温で10分間にわたり攪拌された。混合物は、AcOH(1.2mL)により処理され、次いで、小容積に減圧下に濃縮され、水とCH2Cl2との間で分液された。有機相は、水により洗浄され(×2)、乾燥させられ、シリカゲルのカラムによりろ過された。得られたオイルは、EtOAc/石油エーテルから結晶化させられ、1−(クロロメチル)−9−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(136)を赤色固体として得た(1.03g,91%)。
アミン(136)(900mg,3.43mmol)の攪拌された濃H2SO4溶液(9mL)が、−5℃に冷却され、粉末KNO3(520mg,5.14mmol)により処理された。混合物は、さらに15分間にわたり0℃に攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体が集められた。シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(3:1)により溶出するクロマトグラフィー、CH2Cl2/iPr2Oからの2回の再結晶により、1−(クロロメチル)−5,9−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(137)を赤色固体として得た(394mg,37%)。
石油エーテル/EtOAc(2:1)によるさらなる溶出により、1−(クロロメチル)−7,9−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(138)を赤色固体として得た(122mg,12%)。
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(122mg,0.49mmol)の無水CH2Cl2(10mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(0.13mL、1.49mmol)続いてDMF(10μL)により処理された。混合物は、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(137)(100mg,0.33mmol)の氷冷のDMAP(5mg)含有無水ピリジン溶液(2mL)により処理された。攪拌された混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希KHCO3水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、CH2Cl2/EtOAcから結晶化させられ、(51)を黄色固体として得た(106mg,60%)。
(実施例26)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,9−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(52)(スキームE)
アミン(137)(100mg,0.33mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(111mg,0.39mmol)、EDCI(249mg,1.30mmol)および無水TsOH(40mg,0.23mmol)の無水DMA(6mL)中の混合物が、N2下室温で6時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。固体が集められ、室温でCH2Cl2に溶解させられ、乾燥させられ、減圧下30℃以下で小容積に濃縮され、EtOAC/iPr2Oにより希釈され、(52)を得た。フリーな塩基のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOH/Me2CO/EtOAcからの結晶化により、(52)・HClを黄色固体として得た(99mg,53%)。
(実施例27)
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−[5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(15)(スキームF)
6−シアノ−2−ナフトエ酸[J.Med.Chem.,2004,47,303-324](139)(4.62g,23.4mmol)の無水t−BuOH(120mL)中の粉体状のモレキュラーシーブ(2g)を含有する懸濁液が、Et3N(3.91mL,28.1mmol)により処理され、混合物は、N2下室温で30分間にわたり攪拌された。DPPA(5.55mL,25.8mmol)が加えられ、混合物は、6時間にわたり還流攪拌され、次いで、半分の容積まで濃縮され、希NaHCO3水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、6−シアノ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(140)を得た(4.68g,74%)。
(140)(4.48g,18mmol)およびNBS(3.85g,21.6mmol)のMeCN溶液(80mL)が、1時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、10%Na2SO3水溶液、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−ブロモ−6−シアノ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(141)を得た(5.69g,91%)。
ニトリル(141)(5.78g,16.6mmol)の攪拌された無水DMF溶液(50mL)が、0℃でNaH(0.80g,20.0mmol,60%(油中))により処理された。得られた懸濁液は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、再度0℃に冷却され、1,3−ジクロロプロペン(4.8mL,52mmol,混合異性体)により処理された。室温でさらに6時間にわたり攪拌した後、混合物は、水により希釈され、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され(×3)、乾燥させられ、高真空下に80℃で乾燥するまで濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−ブロモ−6−シアノ−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペニル)カルバミン酸tert−ブチル(142)を発泡体として得た(6.77g,96%)。
(142)(6.78g,16.1mmol)の無水ベンゼン溶液(80mL)が、Bu3SnH(4.33mL,16.1mmol)、続いて、AIBN(0.3g,1.8mmol)により処理された。混合物は、N2下2時間にわたった還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。CH2Cl2による溶出により、オイル状物を得た。これは、iPr2Oにより粉体状にされ、7−シアノ−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチルにより汚染された(143)を得た。CH2Cl2/iPr2Oからの2回の再結晶により、純粋な1−(クロロメチル)−7−シアノ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(143)を得た(4.49g,81%)。
粉体状のカルバミン酸(143)(1.00g,2.9mmol)が、攪拌された濃H2SO4(10mL)に0℃で滴下により加えられ、混合物は、10分間にわたって室温に昇温させられた。得られた溶液は、−5℃に冷却され、KNO3(324mg,3.2mmol)の濃H2SO4溶液(2mL)により滴下処理された。0℃でさらに5分間にわたって攪拌した後、混合物は、氷/水に注がれ、希NH3水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、CH2Cl2、次いでEtOAcから再結晶され、1−(クロロメチル)−7−シアノ−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(144)を赤色固体として得た(522mg,62%)。
(100)(144mg,0.35mmol)の濃H2SO4(1.8mL)および水(0.2mL)の混合溶液が、1時間にわたって65℃に加熱され、次いで、冷却され、飽和KHCO3水溶液により中和された。沈殿物が集められ、水により洗浄され、温EtOAcに溶解させられた。溶液は、シリカゲルと用いたカラムによりろ過され、次いで、濃縮され、iPr2Oにより希釈され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(145)を赤色固体として得た(92mg,86%)。
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(63mg,0.25mmol)の無水CH2Cl2(2mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(65μL,0.75mmol)、続いて、DMF(10μL)により処理され、混合物は、室温で30分間にわたり攪拌された。混合物は、減圧下に溶媒留去させられ、次いで、ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(145)(50mg,0.16mmol)の氷冷のDNAP(4mg)含有無水ピリジン溶液(1mL)により処理された。室温で30分間にわたり攪拌した後、混合物は、希KHCO3水溶液に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、EtOAc/THF(4:1)に溶解させられた。この溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、次いで、濃縮され、(15)を黄色固体として得た(74mg,84%)。
(実施例28)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(16)(スキームF)
(145)(86mg,0.28mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(96mg,0.34mmol)、EDCI(216mg,1.13mmol)および無水TsOH(30mg,0.17mmol)の無水DMA(4mL)中の混合物が、N2下室温で2時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。沈殿物が集められ、水により洗浄され、1時間にわたりMeCN(30mL)中の懸濁液として攪拌され、次いで、再び集められ、祖生成物(16)を得た。フリーな塩基のMeOH中の懸濁液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOHからの結晶化により、(16)・HClを黄色固体として得た(109mg,68%)。
(実施例29)
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル(21)(スキームF)
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(79mg,0.31mmol)の無水CH2Cl2(6mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(80μL,0.92mmol)、続いてDMF(10μL)により処理された。混合物は、室温で30分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に乾燥するまで溶媒留去させられ、ベンゼンを加えた後に再度溶媒留去させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(144)(60mg,0.21mmol)の氷冷DMAP(5mg)含有無水ピリジン溶液(1.5mL)により処理された。混合物は、室温で15分間にわたって攪拌され、次いで、希KHCO3水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、(21)を黄色固体として得た(81mg,75%)。
(実施例30)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル(22)(スキームF)
アミン(144)(60mg,0.21mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(71mg,0.25mmol)、EDCI(160mg,0.83mmol)および無水TsOH(25mg,0.15mmol)の無水DMA(3mL)中の混合物が、N2下に室温で6時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、CH2Cl2に溶解させられた。乾燥溶液が、減圧下に25℃以下で小容積まで濃縮され、iPr2Oにより希釈され、粗生成物(22)を得た。フリーな塩基のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理により、(22)・HClを黄色固体として得た(94mg,81%)。
(実施例31)
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(17)(スキームG)
(153)[合成のためには、実施例36を参照](178mg,0.58mmol)の攪拌された無水THF溶液(6mL)が、0℃でエタノールアミン(142mg,2.32mmol)、続いて、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム(394mg,0.76mmol)により処理された。混合物は、10分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、水により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は、1M AcOH水溶液、10%KHCO3水溶液および温水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、シリカゲルショートカラムによりろ過された。溶媒除去、その後のEtOAcからの2回の再結晶により、1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(155)を得た(166mg,82%)。
アミン(155)(75mg,0.21mmol)が、MeOH/KCl(g)に室温で溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(65mg,0.26mmol)、EDCI(163mg,0.85mmol)、無水TsOH(30mg,0.17mmol)および無水DMA(3mL)が加えられ、混合物は、室温で3時間にわたり攪拌された。混合物は、10%NaCl水溶液に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、最少量のDMFに室温で溶解させられた。溶液は、EtOAcにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、(17)を得た(76mg,61%)。
(実施例32)
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(18)(スキームG)
アミン(155)(75mg,0.21mmol)が、塩酸塩に変えられ、次いで、(E)−4−メトキシケイ皮酸、EDCIおよびTsOHと反応させられ、実施例31におけるのと同じように処理され、(18)を得た(69mg,63%)。
(実施例33)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(19)(スキームG)
アミン(155)(75mg,0.21mmol)が、塩酸塩に変えられ、次いで、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩と実施例31におけるのと同様に反応させられた。混合物は、10%KHCO3水溶液に注がれ、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は、10%KHCO3水溶液および飽和NaCl水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下30℃以下で濃縮され、粗生成物(19)を得た。これは、MeOHに溶解させられ、過剰のEtOAcにより希釈され、ろ過され、次いで、EtOAc/ヘキサン/HCl(g)により処理された。得られた沈殿物は、MeOH/EtOAcから結晶化させられ、(19)・HClを得た(68mg,51%)。
(実施例34)
1−(クロロメチル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(13)(スキームG)
6−(メトキシカルボニル)−2−ナフトエ酸[J.Med.Chem.,2004,47,303-324](146)(1.21g,5.26mmol)の無水t−BuOH(20mL)中の粉体状のモレキュラーシーブ(1g)を含有する懸濁液が、Et3N(0.88mL,6.31mmol)により処理され、N2下室温で30分間にわたり攪拌された。DPPA(1.25mL,5.80mmol)が加えられ、混合物は、7時間にわたり還流攪拌され、次いで、冷却され、希NaHCO3水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、iPr2Oにより粉体化され、EtOAcから再結晶され、6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ナフトエ酸メチル(147)を白色固体として得た(1.24g,78%)。
エステル(147)(977mg,3.24mmol)およびNBS(664mg,3.73mmol)のCH3CN(25mL)中の混合物が、45分間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、10%Na2SO3水溶液および水(×2)により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−ブロモーナフトエ酸メチル(148)を白色固体として得た(1.12mg,91%)。
ブロミド(148)(1.05mg,2.76mmol)の攪拌された無水DMF溶液(8mL)が、0℃でNaH(132mg,60%(油中),3.30mmol)により処理された。得られた懸濁液は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、0℃に冷却され、1,3−ジクロロプロペン(0.80mL,8.7mmol,混合異性体)により処理された。混合物は、室温でさらに4時間にわたって攪拌され、次いで、希AcOH水溶液に注がれ、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は、希NaHCO3水溶液および水(×2)により洗浄され、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に100℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーに付され、2−[(tert−ブトキシカルボニル)−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−1−ブロモ−6−ナフトエ酸メチル(149)をガム状物として得た(1.19g,95%)。
(149)(1.16g,2.55mmol)、Bu3SnH(0.69mg,2.56mmol)およびAIBN(50mg,0.30mmol)の無水ベンゼン(15mL)中の混合物が、N2下、2時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、iPr2Oにより粉体状にされ、得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(150)を白色固体として得た(817mg,85%)。
粉体物(150)(900mg,2.39mmol)が、攪拌された濃H2SO4(6mL)に0℃で加えられ、混合物は、15分間にわたって室温に昇温させられた。得られた溶液は、−5℃に冷却され、KNO3(266mg,2.63mmol)の濃H2SO4溶液(1.5mL)により滴下処理された。混合物は、−5℃でさらに5分間にわたり攪拌され、次いで、氷/水に注がれ、希NH3水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−(クロロメチル)−9−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(151)の粗生成物をオレンジ−茶色固体として得た(102mg,13%)。
CH2Cl2によるさらなる溶出により、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(152)を赤色固体として得た(228mg,30%)。
5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(47mg,0.19mmol)の無水CH2Cl2(2mL)中の懸濁液が、塩化オキサリル(50μL,0.57mmol)、続いてDMF(10μL)により処理された。混合物は、室温で30分間にわたり攪拌され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられ、ベンゼンを加えた後に再溶媒留去させられた。得られた酸クロリドは、−5℃に冷却され、アミン(152)(40mg,0.12mmol)の氷冷のDMAP(4mg)含有無水ピリジン溶液(1mL)により処理された。混合物は、室温で15分間にわたり攪拌され、次いで、希KHCO3水溶液に注がれた。沈殿固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、(13)をオレンジ色固体として得た(49mg,71%)。
(実施例35)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(14)(スキームG)
アミン(152)(80mg,0.25mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(85mg,0.30mmol)、EDCI(191mg,1.00mmol)および無水TsOH(25mg,0.15mmol)の無水DMA(4mL)中の混合物が、N2下室温で7時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。得られた固体は、CH2Cl2/EtOAc/iPr2Oから2回再結晶され、(14)を得た。(14)のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理により、(14)・HClを黄色固体として得た(106mg,72%)。
(実施例36)
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(20)(スキームG)
(152)(142mg,0.44mmol)の濃HCl溶液(15mL)が、1時間にわたり還流加熱され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられ、水を加えた後に再溶媒留去させられた。残渣は、水により粉体状にされ、集められた固体は、EtOAcに溶解させられた。溶液は、シリカゲルを用いたカラムによりろ過され、生成物は、EtOAc/ヘキサンから2回再結晶され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸(153)を赤色固体として得た(106mg,78%)。
(153)(124mg,0.40mmol)の攪拌された無水DMF溶液(1.5mL)が、0℃でN,N−ジメチル−1,2−エタンジアミン(111μL,1.01mmol)により処理され、続いて、シアノリン酸ジエチル(132μL,93%,0.81mmol)が滴下により添加された。混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、NaClにより飽和された希NH3水に注がれた。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、CH2Cl2/iPr2Oから2回再結晶され、1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(154)を赤色固体として得た(102mg,67%)。
(154)(45mg,0.12mmol)のジオキサン(10mL)中の懸濁液が、20℃でHClガスにより無色になるまで処理され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。得られた二塩酸塩に、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(36mg,0.14mmol)、EDCI(92mg,0.48mmol)および無水DMA(1mL)が加えられ、混合物は、室温で2時間にわたり攪拌され、次いで、飽和KHCO3水溶液に注がれた。沈殿固体が集められ、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下25℃以下で濃縮された。残渣は、EtOAc/iPr2Oにより粉体状にされ、粗生成物(20)を得た。フリーの塩基のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOH/EtOAcからの結晶化により、(20)・HClを黄色固体として得た(61mg,79%)。
(実施例37)
1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(23)(スキームH)
6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチル[J.Med.Chem.,2001,44,2869-2878](156)(5.95g,29.4mmol)、DABCO(6.61g,58.9mmol)およびジメチルチオカルバモイルクロリド(5.46g,44.2mmol)の無水DMF(40mL)中の混合物が、室温で8時間にわたって攪拌された。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、CH2Cl2に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、生成物は、iPr2Oにより粉体状にされ、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶され、6−{[(ジメチルアミノ)カルボチオイル]オキシ}−2−ナフトエ酸メチル(157)を白色固体として得た(7.47g,88%)。
チオカルバマート(157)(8.10g,28mmol)が、N2下に225℃で3時間にわたり加熱された。冷却された混合物は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAcにより溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、iPr2Oにより粉体化され、6−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル}−2−ナフトエ酸メチル(158)を白色固体として得た(6.91g,85%)。
(158)(6.36g,22mmol)のKOH水溶液(5N,340mL,1.7mol)およびMeOH(205mL)の混合液中の懸濁液が、3時間にわたり還流攪拌され、次いで、5℃に冷却され、Me2SO4(26mL,275mmol)により滴下処理された。室温でさらに4時間にわたり攪拌した後、混合物は、半分の容積に濃縮され、希HCl水溶液により酸性にされ、沈殿生成物は、EtOAc/ヘキサンから結晶化させられ、6−(メチルスルファニル)−2−ナフトエ酸(159)を白色固体として得た(4.39g,91%)。
(159)(4.24g,19.4mmol)およびNaBO3・4H2O(20.0g,130mmol)のAcOH(150mL)中の混合物が、55℃で2時間にわたり攪拌された。さらなるNaBO3・4H2O(5.4g,35mmol)が加えられ、混合物は、55℃でさらに2時間にわたり攪拌され、次いで、水(1L)により希釈された。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、MeOH次いでDMF/H2Oから再結晶され、6−(メチルスルホニル)−2−ナフトエ酸(160)を白色結晶として得た(3.98g,82%)。
酸(160)(4.08g,16.30mmol)の無水t−BuOH(70mL)中の粉体のモレキュラーシーブ(2g)を含有する懸濁液は、Et3N(2.73mL,19.59mmol)により処理され、N2下に室温で30分間にわたり攪拌された。DPPA(3.87mL,17.96mmol)が加えられ、混合物は、6時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に小容積に濃縮され、希NaHCO3水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、6−(メチルスルホニル)−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(161)を白色固体として得た(4.57g,87%)。
(161)(4.47g,13.91mmol)およびNBS(2.72g,15.28mmol)のMeCN(80mL)中の混合物が、3時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、10%Na2SO3水溶液および水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(162)を白色固体として得た(4.79g,86%)。
(162)(4.70g,11.74mmol)の攪拌された無水DMF(40mL)中の懸濁液が、0℃でNaH(564mg,60%(油中),14.10mmol)により滴下処理された。混合物は、1時間にわたって室温に昇温させられ、次いで、0℃に冷却され、1,3−ジクロロプロペン(3.4mL,37mmol,混合異性体)により処理された。混合物は、さらに6時間にわたって室温で攪拌され、次いで、10%NaCl水溶液により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は、水により洗浄され(×2)、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に100℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(163)を発泡体として得た(5.41g,97%)。
(163)(5.38g,11.33mmol)、Bu3SnH(3.05mL,11.34mmol)およびAIBN(0.25g,1.5mmol)の無水ベンゼン(80mL)中の混合物が、N2下に2時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、過剰のヘキサンにより希釈され、冷蔵された。沈殿半固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(164)を白色固体として得た(3.53g,79%)。
粉体物(164)(1.50g,3.79mmol)が、攪拌された濃H2SO4(16mL)に0℃で加えられ、混合物は、30分間にわたり室温に昇温させられた。得られた溶液は、−5℃に冷却され、KNO3(421mg,4.16mmol)の濃H2SO4溶液(3mL)により滴下処理された。混合物は、さらに10分間にわたって0℃で攪拌され、次いで、氷/水に注がれ、NH3水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(165)を赤色固体として得た(926mg,72%)。
アミン(165)(250mg,0.73mmol)、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(221mg,0.88mmol)、EDCI(563mg,2.94mmol)および無水TsOH(100mg,0.58mmol)の無水DMA(8mL)中の混合物が、室温で4時間にわたり攪拌され、次いで、希KHCO3水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、DMF/H2Oから結晶化させられ、(23)を黄色固体として得た(353mg,84%)。
(実施例38)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(24)(スキームH)
アミン(165)(350mg,1.03mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(351mg,1.23mmol)、EDCI(788mg,4.11mmol)および無水TsOH(140mg,0.81mmol)の無水DMF(20mL)中の混合物が、N2下室温で6時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。沈殿固体が集められ、CH2Cl2に溶解させられ、乾燥させられた溶液は、EtOAcにより希釈され、減圧下に25℃以下で小容積まで濃縮され、粗生成物(24)を得た。フリーな塩基のMeOH懸濁液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOH/EtOAcからの結晶化により、(24)・HClを黄色固体として得た(484mg,78%)。
(実施例39)
8−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(41)(スキームI)
Ac2O(340mg,3.35mmol)のCH2Cl2溶液(2.5mL)が、AlCl3(490mg,3.66mmol,99.99%)のCH2Cl2(15mL)中の懸濁液に0℃で滴下により加えられた。7−ブロモ−2−(トリメチルシリル)ナフタレン[J.Am.Chem.,1993,115,3182](166)(850mg,3.05mmol)のCH2Cl2溶液(2.5mL)が、滴下により加えられた。15分後、混合物は、氷水に注がれ、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。セライトによるろ過、その後の石油エーテル/EtOAc(95:5次いで4:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、2−アセチル−7−ブロモナフタレン(167)を無色固体として得た(120mg,88%)。
[報告されたものと同一である:Bull.Soc.Chem.Japan,1979,52,3033]
(167)(750mg,3.01mmol)、Pd(OAc)2(68mg,0.30mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(124mg,0.30mmol)、MeOH(10mL)、Et3N(5mL)およびDMSO(5mL)の混合物が、Berghof反応器(HR−200)中に置かれ、5分間にわたりCO(g)によりパージされた。次いで、反応器は、CO(g)(25バール)により加圧され、15時間にわたり70℃に加熱された。冷却後、EtOAcが加えられ、混合物は、セライト/シリカゲルによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、CH2Cl2および水が加えられた。混合物は、CH2Cl2により抽出され(×3)、合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過、その後の石油エーテル/EtOAc(4:1次いで1:1次いで2:3)により溶出するクロマトグラフィーにより、7−アセチル−2−ナフトエ酸メチル(168)を白色固体として得た(640mg,93%)。サンプル量が、石油エーテル/CH2Cl2から再結晶された。
KOH(570mg,10mmol)の水溶液(3.5mL)が、エステル(168)(640mg,2.81mmol)の冷却されたMeOH(10mL)およびCH2Cl2(10mL)の溶液に0℃で滴下により加えられた。混合物が室温に昇温することを可能にし、96時間にわたり攪拌した後、過剰のCH2Cl2および水が加えられた。水相は、2N HClにより酸性にされ(pH2)、得られた白色沈殿物は、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされたEtOAc抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、7−アセチル−2−ナフトエ酸(169)を無色固体として得た(575mg,96%)。サンプル量が、石油エーテル/CH2Cl2/Et2Oから再結晶された。
酸(169)(550mg,2.57mmol)、DPPA(850mg,3.08mmol)およびEt3N(570mg,5.65mmol)のt−BuOH溶液(20mL)が、15時間にわたり還流加熱された。混合物は、EtOAcに注がれ、セライトによりろ過された。シリカゲルを用い、石油エーテル/CH2Cl2/EtOAc(8:1:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、7−アセチル−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(170)を無色固体として得た(451mg,62%)。
カルバマート(170)(420mg,1.47mmol)、NBS(292mg,1.62mmol)およびK2CO3(244mg,1.77mmol)のMeCN(10mL)中の混合物が、40℃でN2下に30分間にわたって加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。EtOAcおよび水が残渣に加えられ、EtOAc層が、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、7−アセチル−1−ブロモ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(171)を無色固体として得た(530mg,99%)。
NaH(7mg,0.17mmol,60%(油中))が、(171)(50mg,0.14mmol)のDMF溶液(3mL)に−40℃で加えられた。1,3−ジクロロプロペン(25mg,0.21mmol)が加えられ、混合物は、1時間にわたって室温に昇温することを可能にされ、次いで、減圧下に濃縮された。CH2Cl2および水が加えられ、有機層は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc(4:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、7−アセチル−1−ブロモ−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(172)を黄色オイルとして得た(55mg,92%)。
(172)(470mg,1.07mmol)、Bu3SnH(380mg,1.29mmol)およびAIBN(18mg,0.11mmol)のベンゼン(10mL)中の混合物が、15時間にわたり還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。EtOAcおよび水が加えられ、EtOAc層は、水(×2)、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc(4:1)により溶出するクロマトグラフィー、その後の再結晶(MeOH)により、8−アセチル−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(173)を無色針状物として得た(320mg,82%)。
(173)(100mg,0.28mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(10mL)が、4時間にわたって攪拌された。減圧下に溶媒が除かれ、粗アミン塩酸塩を得た(82mg,0.26mmol,100%)。これは、すぐにピリジン(5mL)に溶解させられ、冷却され(0℃)、TFAA(88mg,0.42mmol)により処理された。1時間後、混合物は、氷水に注がれ、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、HCl水溶液(1N,×3)、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc(1:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、8−アセチル−1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(174)を無色固体として得た(92mg,93%)。
固体(174)(57mg,0.16mmol)が、0℃で濃H2SO4(5mL)に溶解させられ、次いで、KNO3(16mg,0.16mmol)の冷脚された(0℃)濃H2SO4溶液(0.5mL)により滴下処理された。15分後に、混合物は、氷水に注がれ、CH2Cl2により抽出された(×6)。合わされた有機抽出物は、水(×2)、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc(7:3)により溶出するクロマトグラフィーにより、8−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(175)をオレンジ色粉体として得た(25mg,39%)。
(175)(45mg,0.11mmol)およびCs2CO3(38mg,0.11mmol)のMeOH(3mL)およびCH2Cl2(6mL)の溶液が、15分にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされたEtOAc抽出物は、水(×2)、食塩水(×3)により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、HCl(g)飽和ジオキサン(5mL)に溶解させられ、1時間にわたり攪拌された。ジオキサンが留去され、8−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(176)を得た(38mg,100%)。
この物質は、次の工程において直接的に用いられた。
(実施例40)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(42)(スキームJ)
KOH(340mg,6.17mmol)のMeOH(8mL)および水(1mL)の溶液が、2,7−ナフタレンジカルボン酸ジメチル[Bioorg.Med.Chem.,1998,6,1799](177)(1.52g,6.23mmol)のMeOH(8mL)およびCH2Cl2(8mL)の溶液に滴下により加えられた。20時間後、さらにCH2Cl2および水が加えられ、分離された水相は、2N HClにより酸性にされた(pH2)。得られた白色沈殿物は、ろ取され、水により洗浄され、真空デシケータの中で乾燥させられた。CH2Cl2/MeOH(9:1次いで4:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、回収(177)(0.50g,33%)および7−(メトキシカルボニル)−2−ナフトエ酸(178)(672mg,47%)を無色結晶として得た。
酸(178)(50mg,0.22mmol)、DPPA(72mg,0.26mmol)およびEt3N(48mg,0.48mmol)のt−BuOH溶液(5mL)が、20時間にわたって還流加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、CH2Cl2/MeOH(49:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、再結晶され(EtOAc/石油エーテル)、7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ナフトエ酸メチル(179)を無色針状物として得た(52mg,80%)。サンプル量が再結晶された。
(179)(50mg,0.17mmol)、NBS(33mg,0.18mmol)およびK2CO3(28mg,0.20mmol)のMeCN(3mL)中の混合物が、60℃でN2下に30分間にわたって加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、石油エーテル/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、再結晶(石油エーテル)され、8−ブロモ−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ナフトエ酸メチル(180)を無色結晶として得た(57mg,90%)。
NaH(57mg,1.42mmol,60%(油中))が、ブロミド(180)(450mg,1.18mmol)のDMF溶液(5mL)に0℃で加えられた。1,3−ジクロロプロペン(260mg,2.37mmol)が加えられ、混合物は、1時間にわたり室温に昇温することを可能にされ、次いで、減圧下に濃縮された。CH2Cl2および水が加えられ、有機相は、水(×2)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルによりろ過され、8−ブロモ−7−[(tert−ブトキシカルボニル)−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−2−ナフトエ酸メチル(181)を黄色オイルとして得た(520mg,97%)。
(181)(500mg,1.10mmol)、Bu3SnH(350mg,1.21mmol)およびAIBN(19mg,0.11mmol)のベンゼン(8mL)中の混合物が、1.5時間にわたって還流加熱された。減圧下にベンゼンが除かれ、残渣は、ペンタンにより粉体状にされ、得られた固体は、再結晶され(MeOH)、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(182)を無色針状物として得た(369mg,78%)。
エステル(182)(200mg,0.53mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(10mL)が、4時間にわたって攪拌され、溶媒留去させられ、アミン塩酸塩(169mg,100%)を得た。これ(85mg,0.27mmol)の冷(0℃)ピリジン溶液(4mL)が、TFAA(66mg,0.32mmol)により処理された。0℃で30分後、混合物は、氷水に注がれ、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、HCl(1N,×2)、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc/CH2Cl2(7:2:1次いで8:1:1)により溶出するクロマトグラフィー、その後のn−ヘキサンによる粉体化によって、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(183)を無色結晶として得た(88mg,87%)。
冷(0℃)濃H2SO4(8mL)が、冷却された(0℃)(183)(350mg,0.94mmol)に加えられた。次いで、KNO3(95mg,0.94mmol)の冷却された(0℃)98%H2SO4溶液(0.5mL)が滴下により加えられた。15分後、混合物は、氷水に注がれ、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされたCH2Cl2抽出物は、水(×2)、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。EtOAc/石油エーテル(4:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、1−(クロロメチル)−7−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(185)を茶色粉体として得た(136mg,36%)。
さらなる溶出により、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(184)をクリーム色粉体として得た(140mg,36%)。サンプル量がMeOHにより粉体状にされ、無色結晶を得た。
(184)(100mg,0.24mmol)およびCs2CO3(312mg,0.96mmol)のMeOH(10mL)およびCH2Cl2(15mL)の溶液が、1.5時間にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿物が生じ始めるまで留去された。沈殿物は、ろ取され、MeOHにより洗浄され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル(186)を得た(76mg,100%)。
アミン(186)(70mg,0.22mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(5mL)が、2時間にわたって攪拌された。ジオキサンは、減圧下に除かれ、塩酸塩(78mg,100%)を得た。5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(75mg,0.26mmol)、EDCI(126mg,0.66mmol)およびDMA(5mL)が加えられ、混合物は、N2雰囲気下に5時間にわたって攪拌された。混合物は、CH2Cl2と氷冷5%KHCO3水溶液との間で分液された。水層は、冷CH2Cl2により抽出され(×3)、合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿物が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ過取され、MeOHにより洗浄され、粗生成物(42)をオレンジ色粉体として得た(101mg,84%)。HRMS (FAB) C28H27 35ClN4O6 (MH+) m/zについての計算値 551.1697,実測値 551.1696。1H NMR分析は、このサンプルが8%の対応するエクソメチレン化合物(3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1−メチレン−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル)を含んでいたことを示した。サンプル量が、HPLC(Synergi MAXカラム,CH3CN/H2O/TFA,pH2.5)によって精製され、(42)・TFAをオレンジ色粉体として得た(38mg,99%純度(HPLC分析による))。
(実施例41)
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド(44)(スキームJ)
(184)(314mg,0.75mmol)の濃H2SO4(4.5ml)および水(0.5mL)の混合液中の懸濁液が、90℃で3時間にわたり攪拌され、次いで、冷却され、水(80mL)により希釈された。溶液は、ろ過により浄化され、NH3水によりpH4に調整された。得られた沈殿物が集められ、EtOAcに溶解させられ、次いで、溶液はろ過され、減圧下に小容積に濃縮され、ヘキサンにより希釈され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸(187)を赤色固体として得た(226mg,95%)。
(187)(120mg,0.39mmol)の攪拌された無水DMF溶液(1.5mL)が、0℃でN,N−ジメチル−1,2−エタンジアミン(107μL,0.97mmol)により処理され、続いて、シアノリン酸ジエチル(128μL,93%,0.78mmol)が滴下により加えられた。混合物は、45分間にわたって室温に昇温させられ、次いで、NaClに飽和された希NH3水に注がれた。得られた固体は、集められ、水により洗浄され、CH2Cl2/iPr2Oから2回再結晶され、1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド(188)を赤色固体として得た(88mg,60%)。
(188)(72mg,0.19mmol)のジオキサン(15mL)中の懸濁液が、20℃でHCl(g)により無色になるまで処理され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。得られた二塩酸塩に、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(58mg,0.23mmol)、EDCI(148mg,0.77mmol)および無水DMA(2.0mL)が加えられ、混合物は、室温で1.5時間にわたり攪拌された。混合物は、飽和KHCO3水溶液に注がれ、沈殿固体が集められ、CH2Cl2に溶解させられた。溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に25℃以下で濃縮され、次いで、ヘキサンにより希釈され、粗生成物(44)を得た。(44)のCH2Cl2溶液のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOH/EtOAcからの結晶化により、(44)・HClを黄色固体として得た(71mg,57%)。
(実施例42)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド(43)(スキームK)
2,7−ジブロモナフタレン(189)(20.0g,0.07mol)の1−メチル−2−ピロリジノン溶液(60mL)が、N2により10分間にわたりパージされた。CuCN(7.52g,0.09mol)およびピリジン(0.5mL)が加えられ、混合物は、1.5時間にわたりN2下に180℃で加熱された。80℃に冷却した後、FeCl3(40g)、水(200mL)および濃HCl(50mL)が加えられ、混合物は、1時間にわたり80℃で攪拌された。混合物は冷却され、食塩水が加えられ、混合物は、CH2Cl2により抽出された(×3)。有機抽出物は、HCl水溶液(2N,×2)、水、10%NaOH水溶液、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。CH2Cl2/石油エーテル(1:1次いで4:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、7−ブロモ−2−ナフトニトリル(190)をクリーム色粉体として得た(6.40g,39%)。サンプル量が再結晶され(石油エーテル)、無色針状物を得た。
ニトリル(190)(6.0g,26mmol)、Pd(OAc)2(0.58g,2.59mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.07g,2.59mmol)、MeOH(30mL)、Et3N(12mL)およびDMSO(30mL)がBerghof反応器(HR−200)内に置かれ、CO(g)により5分間にわたりパージされた。次いで、反応器は、CO(g)により加圧され(15バール)、20時間にわたり70℃で加熱された。冷却後、EtOAcが加えられ、混合物は、セライト/シリカゲルによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、CH2Cl2と食塩水との間で分液された。有機層が乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、再結晶され(MeOH)、7−シアノ−2−ナフトエ酸メチル(191)を無色固体として得た(5.15g,92%)。
NaOH(1.36g,34mmol)の水溶液(35mL)が、(191)(4.95g,24mmol)のEtOH(100mL)およびCH2Cl2(30mL)の溶液に滴下により加えられ、混合物は、15時間にわたって攪拌された。水が加えられて白色固体が溶解させられ、混合物は、CH2Cl2(×2)およびEtOAcにより抽出された。水層が、HCl水溶液(2N)により酸性にされ(pH2)、得られた沈殿物は、ろ取され、水により洗浄され、真空デシケータにおいて乾燥させられ、7−シアノ−ナフトエ酸(192)を無色粉体として得た(4.60g,99%)。
酸(192)(6.60g,23mmol)、ジフェニルリン酸アジド(7.71g,28mmol)およびEt3N(5.19g,51mmol)のt−BuOH溶液(50mL)が、6時間にわたって還流加熱された。混合物は、EtOAcと食塩水との間で分液された。EtOAc層は乾燥させられ、シリカゲルによりろ過された。CH2Cl2/石油エーテル/MeOH(25:24:1)により溶出するクロマトグラフィー、その後の再結晶(CH2Cl2/石油エーテル)により、7−シアノ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(193)を無色針状物として得た(5.30g,85%)。サンプル量が再結晶された(EtOAc/n−ヘキサン)。
(193)(1.90g,7.09mmol)、NBS(1.41g,7.20mmol)およびK2CO3(1.11g,8.50mmol)のMeCN(20mL)中の混合物が、N2下30分間にわたり60℃で加熱された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、CH2Cl2と水との間で分液された。有機層は、水(×2)、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過により、1−ブロモ−7−シアノ−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(194)を無色粉体として得た(2.45g,100%)。サンプル量が再結晶され(石油エーテル)、無色針状物を得た。
(194)(2.50g,7.21mmol)のDMF溶液(20mL)が、NaH(350mg,8.65mmol,60%(油中))のDMF(20mL)中の懸濁液に0℃で加えられた。1,3−ジクロロプロペン(1.60g,14mmol)が加えられ、混合物は、2時間にわたって室温に昇温することが可能にされた。減圧下にDMFが除かれ、残渣は、CH2Cl2と水との間で分液された。有機層は、水(×2)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過により、1−ブロモ−7−シアノ−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(195)を淡黄色オイルとして得た(3.28g,100%)。
(195)(3.00g,7.13mmol)、Bu3SnH(2.49g,8.55mmol)およびAIBN(120mg,0.71mmol)のベンゼン(20mL)中の混合物が、1.5時間にわたって還流加熱された。減圧下にベンゼンが除かれ、残渣は、ペンタンにより粉体化され(×4)、再結晶され(MeOH)、1−(クロロメチル)−8−シアノ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(196)を無色針状物として得た(2.24g,92%)。
(196)(30mg,0.088mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(3mL)が、1時間にわたって攪拌された。溶媒が留去され、粗アミン塩酸塩を得た(24mg,100%)。この固体は、0℃に冷却され、濃H2SO4(2mL)により処理された。次いで、KNO3(9mg,0.088mmol)の冷却された(0℃)濃H2SO4溶液(0.5mL)が滴下により加えられた。15分後、混合物は、氷水に注がれ、濃アンモニア水が、混合物のpHが3〜4になるまで注意しながら加えられた。次いで、固体のKHCO3が、混合物のpHが8になるまで注意しながら加えられた。混合物は、CH2Cl2と水との間で分液され、水層は、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。減圧下にCH2Cl2は除かれ、残渣は、MeOHにより粉体状にされ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボニトリル(197)を赤色結晶として得た(18mg,72%)。
(197)・HCl(81mg,0.25mmol)の濃H2SO4(9mL)および水(1mL)の溶液が、1時間にわたって60℃で加熱され、次いで、冷水に注がれた。濃NH3水が、混合物のpHが3になるまで注意しながら加えられ、続いて、固体のKHCO3が混合物のpHが8になるまで注意しながら加えられた。混合物は、冷CH2Cl2により抽出され(×3)、合わされた有機抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられた。沈殿が生じ始めるまで溶媒が濃縮された。沈殿物は、ろ取され、MeOHにより洗浄され、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド(198)の粗生成物を赤色結晶として得た(37mg,48%)。
1H NMRはまた、未確認の不純物の存在を示した(約10%)。これは、クロマトグラフィーによって除去されなかった。
(198)(30mg,0.098mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(5mL)が、1時間にわたって攪拌され、次いで、溶媒留去させられ、アミン塩酸塩を得た(34mg,0.098mmol,100%)。5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(34mg,0.098mmol)、EDCI(57mg,0.30mmol)およびDMA(4mL)が加えられ、混合物は、N2雰囲気下に15時間にわたって攪拌された。混合物は、EtOAcと冷(0℃)の5%KHCO3水との間で分液された。水層は、冷EtOACにより抽出され(×3)、合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられ、溶媒は、沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、MeOHにより洗浄され、粗生成物(43)をオレンジ色粉体として得た(35mg,66%)。HRMS (FAB) C27H26 35ClN5O5 (MH+) m/zについての計算値 536.1701,実測値 536.1710.1H NMR分析は、このサンプルが、13%の対応するエクソメチレン化合物(3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1−メチレン−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド)を含むこと示した。サンプル量が、HPLC(Synergi MAXカラム,CH3CN/H2O/TFA,pH2.5)によって精製され、(43)・TFAをオレンジ色粉体として得た(38mg)。
(実施例43)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボニトリル(45)(スキームK)
ニトリル(197)(160mg,0.56mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(15mL)が、1時間にわたって攪拌され、次いで、減圧下にジオキサンが除かれ、粗アミン塩酸塩を得た(180mg,0.56mmol,100%)。5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(190mg,0.67mmol)、EDCI(319mg,1.67mmol)およびDMA(5mL)が加えられ、混合物は、N2雰囲気下に4時間にわたって攪拌された。次いで、混合物は、CH2Cl2と冷(0℃)の5%KHCO3水溶液との間で分液された。水層は、冷CH2Cl2により抽出され(×4)、合わされた抽出物は、水(×3)、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、CH2Cl2/MeOHに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、MeOHにより洗浄され、(45)をオレインジ色粉体として得た(256mg,89%)。
(実施例44)
1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(46)(スキームL)
(189)(5.72g,20.0mmol)の攪拌されたTHF溶液(80mL)が、N2下−78℃でn−BuLi(2.5M(ヘキサン中),8.40mL,21.0mmol)により滴下処理された。混合物は、−78℃で20分間にわたり攪拌され、次いで、ジメチルジスルフィド(2.16mL,24mmol)によりゆっくり処理され、室温に昇温することを可能にされた。減圧下に溶媒が除かれ、残渣を得た。残渣は、水により振り混ぜられ、得られた固体は、石油エーテルから結晶化させられ、2−ブロモ−7−(メチルスルファニル)ナフタレン(199)を得た(4.14g,82%)。
(199)(850mg,3.36mmol)の攪拌されたTHF溶液(10mL)が、N2下−78℃でn−BuLi(2.5M(ヘキサン中),1.48mL,3.70mmol)により処理された。混合物は、−78℃で15分間にわたって攪拌され、次いで、過剰のCO2(g)により処理され、室温に昇温することを可能にされた。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、水とEtOAcとの間で分液された。水層は酸性にされ、得られた固体は、MeOHから結晶化させられ、7−(メチルスルファニル)−2−ナフトエ酸(200)を得た(577mg,79%)。
(200)(2.00g,9.16mmol)およびNaBO3・4H2O(8.00g,52mmol)のAcOH(50mL)中の混合物が、55℃で2時間にわたり攪拌され、次いで、冷却され、水により希釈された。得られた固体は、EtOAcから2回再結晶され、7−(メチルスルホニル)−2−ナフトエ酸(201)を白色固体として得た(2.02g,88%)。
酸(201)(2.08g,8.31mol)の無水t−BuOH(30mL)中の粉体状モレキュラーシーブ(1g)を含む懸濁液が、Et3N(1.39mL,9.97mmol)により処理され、N2下に室温で30分間にわたり攪拌された。DPPA(1.97mL,9.14mmol)が加えられ、混合物は、7時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に半分の容積に濃縮され、希KHCO3水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、CH2Cl2/iPr2Oから再結晶され、7−(メチルスルホニル)−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(202)を白色固体として得た(2.11g,79%)。
(202)(2.05g,6.38mmol)およびNBS(1.31g,7.36mmol)のMeCN(40mL)中の混合物が、2時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、10%Na2SO3水溶液および水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、MeOHから再結晶され、1−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(203)を白色固体として得た(2.37g,93%)。
(203)(2.29g,5.72mmol)の攪拌された無水DMF溶液(20mL)が、0℃でNaH(275mg,60%(油中),6.88mmol)により滴下処理された。混合物は、30分間にわたって室温に昇温させられ、次いで、0℃に冷却され、1,3−ジクロロプロペン(1.66mL,18mmol,混合異性体)により処理された。混合物は、さらに6時間にわたって室温で攪拌され、次いで、10%NaCl水溶液により希釈され、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた有機層は、水により洗浄され(×2)、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に100℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーに付され、1−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−2−ナフチル−(3−クロロ−2−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(204)の粗生成物を発泡体として得た(2.63g,97%)。
(204)(1.60g,3.37mmol)の無水ベンゼン溶液(30mL)が、Bu3SnH(0.91mL,3.38mmol)、続いて、AIBN(0.1g,0.6mmol)により処理された。混合物は、N2下に2時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、EtOAcに溶解させられ、溶液は、ヘキサンにより希釈され、冷蔵された。得られた半固体は、シリカゲルを用い、CH2Cl2/EtOAc(19:1)により溶出するクロマトグラフィーに付され、生成物は、iPr2O/ヘキサンにより粉体化され、1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(205)を非晶質固体として得た(0.88g,66%)。
粉体物(205)(350mg,0.88mmol)が、攪拌された濃H2SO4(4mL)に0℃で加えられ、混合物は、20分間にわたり室温に昇温させられた。得られたアミン溶液は、−5℃に冷却され、KNO3(98mg,0.97mmol)の濃H2SO4溶液(1mL)により滴下処理された。混合物は、さらに5分間にわたって0℃で攪拌され、次いで、氷/水に注がれ、希NH3水により中和された。得られた固体は、ろ取され、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、乾燥するまで溶媒留去させられた。CH2Cl2/i−Pr2O、続いてEtOAからの再結晶により、1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(206)を赤色固体として得た(207mg,69%)。
(206)の構造は、x線結晶学によって確認された。図1参照。
(実施例45)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(47)(スキームL)
アミン(206)(80mg,0.23mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(80mg,0.28mmol)、EDCI(180mg,0.94mmol)および無水TsOH(30mg,0.17mmol)の無水DMA(5mL)中の混合物が、N2下室温で3時間にわたり攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。沈殿固体が集められ、MeOH(10mL)中の懸濁液として15分間にわたり攪拌され、0℃に冷却され、次いで、再度集められ、粗生成物(47)を得た。MeOH/CH2Cl2中の(47)のHCl(g)/EtOAc/ヘキサンによる処理、その後のMeOHからの結晶化により、(47)・HClを黄色固体として得た(71mg,50%)。
(実施例46)
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(48)(スキームM)
n−BuLi(1.50mL,3.50mmol,2.3M溶液(ヘキサン中))が、(189)(1.00g,3.50mmol)のTHF溶液(15mL)に窒素下−78℃で加えられた。20分後、SO2(g)が、溶媒にバブリングされ、得られた混合物は、室温に昇温することを可能にされ、12時間にわたって攪拌された。THFが留去され、得られた固体は、CH2Cl2(25mL)に0℃で懸濁状にされ、NCS(0.47g,3.50mmol)が加えられた。1時間後、混合物は、セライトによりろ過され、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(95:5)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、再結晶され(石油エーテル/Et2O)、7−ブロモ−2−ナフタレンスルホニルクロリド(207)を無色結晶として得た(1.86g,87%)。
(207)(1.50g,4.92mmol)、ジベンジルアミン(1.45g,7.38mmol)およびEt3N(0.75g,7.38mmol)のTHF(15mL)中の混合物が、室温で48時間にわたって攪拌された。減圧下に溶媒が留去され、残渣は、EtOAcにより抽出された。EtOAc抽出物は、水および食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(95:5次いで1:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、N,N−ジベンジル−7−ブロモ−2−ナフタレンスルホンアミド(208)を得た(2.11g,92%)。サンプル量が、石油エーテル/EtOAcから無色結晶として再結晶された。
(208)(2.10g,4.51mmol)、Pd(OAc)2(101mg,0.45mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(186mg,0.45mmol)、MeOH(30mL)、Et3N(10mL)およびDMSO(5mL)の混合物が、圧力容器内に置かれ、CO(g)により5分間にわたりパージされた。次いで、反応器は、CO(g)により加圧され(50バール)、12時間にわたって70℃に加熱された。冷却後、EtOAcが加えられ、混合物は、セライトによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、CH2Cl2と食塩水との間で分液された。CH2Cl2層は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc/CH2Cl2(7:1:2)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、7−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−2−ナフトエ酸メチル(209)を得た(1.75g,87%)。サンプル量が、石油エーテル/EtOAcから無色結晶として再結晶された。
KOH(720mg,12,8mmol)のMeOH(5mL)およびH2O(2mL)の溶液が、(209)(1.90g,4.27mmol)のMeOH(10mL)およびCH2Cl2(15mL)の溶液に滴下により加えられた。48時間後、室温でCH2Cl2およびH2Oが加えられた。水層が分離され、2M HClによりpH2に酸性にされた。得られた白色沈殿物が集められ、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、H2Oおよび食塩水により洗浄された。CH2Cl2層が乾燥させられ、溶媒が留去され、残渣は、真空デシケータにおいて乾燥させられた。CH2Cl2/石油エーテルからの再結晶により、7−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−2−ナフトエ酸(210)を無色結晶として得た(2.00g,99%)。
(210)(1.95g,4.52mmol)、DPPA(1.49g,5.43mmol)およびEt3N(1.01g,9.95mmol)のt−BuOH溶液(40mL)が、15時間にわたって還流加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(4:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、7−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(211)を得た(1.37g,62%)。サンプル量が、Et2O/石油エーテルから無色針状物として再結晶された。
(211)(1.15g,2.29mmol)、NBS(450mg,2.52mmol)およびK2CO3(380mg,2.75mmol)のMeCN(25mL)中の混合物が、40℃で窒素下30分間にわたり攪拌された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、EtOAcとH2Oとの間で分液された。EtOAc層は、H2O、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、EtOAc/Et2O/石油エーテルから再結晶され、1−ブロモ−7−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−2−ナフチルカルバミン酸tert−ブチル(212)を無色結晶として得た。
NaH(107mg,2.69mmol,60%(油中))が、(212)(1.3g,2.24mmol)のDMF溶液(15mL)に0℃で加えられた。1,3−ジクロロプロペン(414mg,3.36mmol,混合異性体)が加えられ、混合物は、12時間にわたって室温に昇温することを可能にされた。減圧下にDMFは留去され、残渣は、EtOAcとH2Oとの間で分液された。EtOAc層は、H2O、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(4:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−ブロモ−7−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−2−ナフチル(3−クロロ−プロペン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(213)を黄色発泡体として得た(1.39g,95%)。
(213)(1.00g,1.53mmol)、Bu3SnH(550mg,1.83mmol)およびAIBN(50mg,0.31mmol)のベンゼン(25mL)中の混合物が、15分間にわたって還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、EtOAcとH2Oとの間で分液され、EtOAc層は、H2O、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−(クロロメチル)−8−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸tert−ブチル(214)を得た(850mg,97%)。サンプル量が、Et2O/石油エーテルから無色針状物として再結晶された。
(214)(850mg,1.48mmol)のHCl(g)飽和ジオキサン溶液(10mL)が、4時間にわたって室温で攪拌された。減圧下ジオキサンは留去され、得られた淡黄色固体は、ピリジン(10mL)に0℃で溶解させられた。無水トリフルオロ酢酸(470mg,2.23mmol)が加えられ、混合物は、0℃で30分間にわたり攪拌され、次いで、氷水に注がれ、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされたEtOAc抽出物は、1M HCl(×3)、H2Oおよび食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(9:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、N,N−ジベンジル−1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(215)を得た(840mg,99%)。サンプル量が、EtOAc/Et2O/石油エーテルから無色結晶として再結晶された。
スルホンアミド(215)(750mg,1.31mmol)が、0℃に冷却され、濃H2SO4(20mL)に0℃で溶解させられ、溶液は、この温度で2時間にわたって攪拌された。氷水およびEtOAcが加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され(×3)、乾燥させられ、溶媒留去させられ、1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(216)を得た(490mg,96%)。サンプル量が、CH2Cl2/EtOAcから黄色結晶として再結晶された。
氷冷濃H2SO4(14mL)が(216)(450mg,1.15mmol)に0℃で攪拌しながら加えられた。次いで、KNO3(128mg,1.26mmol)の濃H2SO4溶液(1mL)が、0℃で滴下により加えられた。15分後、混合物は、氷水に注がれ、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされた抽出物は、H2O、食塩水により洗浄され、減圧下に溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル/EtOAc(3:2)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、1−(クロロメチル)−7−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(218)を得た(76mg,15%)。サンプル量が、石油エーテル/EtOAcから黄色結晶として再結晶された。
さらなる溶出により、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(217)を得た(383mg,77%)。サンプル量が、石油エーテル/EtOAcからオレンジ色結晶として再結晶された。
(217)(50mg,0.114mmol)およびCs2CO3(58mg,0.172mmol)のMeOH(2mL)、THF(2mL)およびCH2Cl2(2mL)の溶液が、室温で15分間にわたって攪拌された。水が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされたEtOAc抽出物は、H2O(×2)、食塩水(×3)により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、HCl(g)飽和ジオキサン(5mL)において30分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられた。5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(34mg,0.137mmol)、EDCI(87mg,0.456mmol)およびDMA(3mL)が加えられ、混合物は、窒素下に室温で15時間にわたって攪拌された。混合物は、EtOAcと氷冷5%KHCO3水溶液との間で分液された。水層が冷EtOAcにより抽出され(×4)、合わされた抽出物は、H2O(×3)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられた。Et2Oが加えられ、(48)の沈殿物を赤色粉体として得た(43mg,66%)。
(実施例47)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(49)(スキームM)
(217)(50mg,0.114mmol)およびCs2CO3(58mg,0.172mmol)のMeOH(2mL)、THF(2mL)およびCH2Cl2(2mL)の溶液が、室温で15分間にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされたEtOAc抽出物は、H2O(×2)、食塩水(×3)により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、HCl(g)飽和ジオキサン(5mL)において30分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられた。5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(39mg,0.137mmol)、EDCI(87mg,0.456mmol)およびDMA(3mL)が加えられ、混合物は、室温で窒素下に15時間にわたり攪拌された。混合物は、CH2Cl2と氷冷5%KHCO3水溶液との間で分液された。水層は、冷CH2Cl2により抽出され(×4)、合わされた抽出物は、H2O(×3)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられた。Et2Oが加えられ、(49)の沈殿物をオレンジ色粉体として得た(43mg,66%)。
(実施例48)
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(50)(スキームM)
氷冷濃H2SO4(98%,5mL)が、(218)(30mg,0.069mmol)に0℃で攪拌しながら加えられた。次いで、KNO3(9mg,0.089mmol)の氷冷H2SO4(98%)溶液(1mL)が、滴下により加えられた。1時間後、混合物は、氷水に注がれ、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされたEtOAc抽出物は、H2O、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル/EtOAc(1:1)により溶出するクロマトグラフィーにより、1−(クロロメチル)−5,7−ジニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド(219)をオレンジ色粉体として得た(7mg,21%)。
(219)(10mg,0.021mmol)およびCs2CO3(21mg,0.062mmol)のMeOH(2mL)およびCH2Cl2(2mL)の溶液が、15分間にわたって攪拌された。水が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×3)。合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、HCl(g)飽和ジオキサン(3mL)おいて30分間にわたり攪拌された。減圧下にジオキサンは除かれた。DMA(1mL)中の5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(7mg,0.025mmol)、TsOH(1mg)およびEDCI(16mg,0.082mmol)が加えられ、混合物は、N2下に56時間にわたって攪拌された。次いで、混合物は、EtOAcと氷冷KHCO3水溶液(5%)との間で分液された。水層は、冷EtOAcにより抽出され(×4)、合わされた抽出物は、水(×3)、食塩水(×2)により洗浄され、乾燥させられ、(50)(20%の脱離生成物を含む)をオレンジ色粉体として得た(3mg,25%)。
(実施例49)
7−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(10)(スキームN)
(153)(400mg,1.30mmol)の攪拌されたTHF溶液(20mL)が、TFAA(0.74mL,5.24mmol)により処理され、20℃で30分間にわたって攪拌された。減圧下での濃縮し、残渣が水と振り混ぜられ、得られた固体が集められ、EtOAc/i−Pr2Oから結晶化させられ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸(220)を褐色固体として得た(484mg,92%)。
(220)(410mg,1.02mmol)のCH2Cl2(15mL)中のDMF(1滴)を含有する懸濁液が、塩化オキサリル(0.27mL,3.10mmol)により処理され、室温で30分間にわたって攪拌された。混合物は、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、アセトン(5mL)に溶解させられ、0℃でNaN3(300mg,4.6mmol)の水溶液(1mL)により処理された。混合物は、室温で1分間にわたって振り混ぜられ、沈殿物は、集められ、乾燥させられ、トルエン(15mL)中で1.5時間にわたって還流攪拌された。t−BuOH(1.0mL,10mmol)が加えられた後、混合物は、5分間にわたって還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、CH2Cl2により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させられ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(トリフルオロアセチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルバミン酸tert−ブチル(221)をオレンジ色固体として得た(347mg,72%)。
(221)(218mg,0.46mmol)のジオキサン(5mL)中の懸濁液が、室温でCs2CO3(0.33g,1.0mmol)の水(1mL)およびMeOH(9mL)の溶液により処理された。混合物は、室温で5分間にわたって攪拌され、次いで、AcOH(0.15mL)により処理され、水により希釈された。沈殿物は、集められ、CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させられ、1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルバミン酸tert−ブチル(222)を赤色固体として得た(164mg,94%)。
(222)(75mg,0.20mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸無水物(73mg,0.26mmol)、EDCI(152mg,0.79mmol)およびTsOH(5mg,0.03mmol)のDMA(1.5mL)中の混合物が、室温で1時間にわたって攪拌され、次いで、希NH3水に注がれた。沈殿物は、集められ、水により洗浄され、CH2Cl2(250mL)に溶解させられた。溶液は、乾燥させられ、ろ過され、減圧下に小容積に濃縮され、次いで、i−Pr2Oにより希釈され、1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルバミン酸tert−ブチル(223)を黄色固体として得た(91mg,75%)。
(223)(72mg,0.12mmol)のTFA(3mL)中の懸濁液が、室温で30分間にわたって攪拌され、得られた溶液は、乾燥するまで減圧下に30℃以下で溶媒留去させられた。残渣は、希NH3水中、室温で30分間にわたって攪拌され、得られた塩基は、集められ、水により洗浄され、乾燥させられた。これは、DMF(0.2mL)に溶解させられ、溶液は、過剰のCH2Cl2により希釈され、ろ過により浄化され、次いで、冷蔵され、(10)を赤色固体として得た(54mg,90%)。
(実施例50)
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル(34)(スキームO)
テトラゾール(3重量%のCH3CN溶液,32mL,11.0mmol)およびジ−tert−ブチル N,N−ジイソプロピルホスホラミダイト(95%,2.73mL,8.2mmol)が、N−2−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジル(224)(1.07g,5.48mmol)のTHF溶液(20mL)に加えられ、混合物は、室温で16時間にわたって攪拌された。混合物は、0℃に冷却され、H2O2(70%水溶液、1.0mL,24mmol)が加えられた。15分後、冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに6時間にわたって攪拌され、次いで、Na2SO3水溶液(10%,50mL)が、水浴で冷却しながら加えられた。25分後、減圧下にオレンジ色溶媒が除かれ、水性残渣は、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、EtOAc/石油エーテル(1:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、2−{[ジ(tert−ブトキシ)ホスホリル]オキシ}エチルカルバミン酸ベンジル(225)を無色オイルとして得た(1.36g,64%)。
(225)(1.17g,3.02mmol)のMeOH溶液(30mL)が、Pd/C(5%,0.21g)により50psiで2.5時間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、MeOHにより洗浄され、ろ液は、溶媒留去させられた。残渣は、CH2Cl2に溶解させられ、溶液は、再度ろ過され、次いで、溶媒留去させられ、2−アミノエチル ジ(tert−ブチル)ホスファート(226)を無色オイルとして得た(604mg,79%)。
アミン(226)(203mg,0.80mmol)およびEt3N(0.11mL,0.80mmol)のTHF溶液(2mL)が、(116)(306mg,0.67mmol)のTHF溶液(8mL)に0℃で加えられた。5分後に、冷浴が取り除かれ、10分後に、Cs2CO3(0.44g,1.3mmol)およびMeOH(4mL)が加えられた。さらに25分後に、混合物は、水により希釈され、CH2Cl2により抽出された(×3)。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、EtOAc/石油エーテル(1:1次いで2:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、ジ(tert−ブチル) 2−({[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノ)エチル ホスファート(227)を赤色−オレンジ色発泡体として得た(351mg,91%)。
(227)(77mg,0.13mmol)、5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボン酸(44mg,0.17mmol)、EDCI(102mg,0.52mmol)およびTsOH(5mg,0.03mmol)のDMA(1.5mL)中の混合物が、室温で2時間にわたって攪拌された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され(×2)、乾燥させられ、溶液は溶媒留去させられた。シリカを用い、EtOAc/石油エーテル(3:2次いで4:1次いでEtOAcのみ)により溶出するクロマトグラフィーにより、ジ(tert−ブチル) 2−[({1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル}スルホニル)アミノ]エチル ホスファート(228)を黄色固体として得た(71mg,66%)。サンプル量が、CH2Cl2により粉体化された。
TFA(0.06mL,0.7mmol)が、(228)(60mg,0.074mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に加えられ、溶液は、16時間にわたって室温に立ち上がるのを可能にされた。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、CH2Cl2に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、EtOAc/MeOHにより粉体化され、(34)を黄色固体として得た(45mg,87%)。
(実施例51)
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル・トリフルオロ酢酸塩(36)(スキームO)
(227)(351mg,0.61mmol)、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボン酸塩酸塩(225mg,0.79mmol)、EDCI(466mg,2.4mmol)およびTsOH(21mg,0.12mmol)のDMA(3mL)中の混合物が、室温で3.5時間にわたって攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられ、得られた沈殿物は、ろ取され、NaHCO3水溶液および水により洗浄され、乾燥させられた。アセトンによる粉体化により、ジ(tert−ブチル) 2−({[1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノ)エチル ホスファート(229)を黄色固体として得た(433mg,88%)。
TFA(0.41mL,5.4mmol)が、(229)(433mg,0.54mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に加えられ、溶液は、室温で16時間にわたって攪拌された。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、CH2Cl2に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、EtOAcにより粉体化され、(36)を黄色固体として得た(417mg,96%)。
(実施例52)
リン酸二水素2−({2−[7−(アミノスルホニル)−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル]インドール−5−イル}オキシ)エチル(29)(スキームP)
5−(2−ヒドロキシエチル)インドール−2−カルボン酸エチル(230)(1.22g,4.9mmol)およびジブチルスズオキシド(0.12g,0.49mmol)のベンジルアルコール(12mL)中の混合物が、20時間にわたって110℃に加熱された。ベンジルアルコールは留去され、残渣は、EtOAc/石油エーテル(1:2)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、5−(2−ヒドロキシエチル)インドール−2−カルボン酸ベンジル(231)を白色固体として得た(1.34g,88%)。
テトラゾール(3重量%のCH3CN溶液,10.2mL,3.5mmol)およびジ−tert−ブチル N,N−ジイソプロピルホスホラミダイト(95%,0.86mL,2.6mmol)が、(231)(432mg,1.73mmol)のTHF溶液(10mL)に加えられ、混合物は、17時間にわたって室温で攪拌された。混合物は、0℃に冷却され、H2O2(35%水溶液,0.63mL,7.6mmol)が加えられた。15分後、冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに50分間にわたって攪拌され、次いで、Na2SO3水溶液(10%,20mL)が加えられた。15分後、減圧下に有機溶媒は除かれ、水性残渣は、EtOAcにより抽出された(×2)。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、EtOAc/石油エーテル(1:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、粗5−(2−{[(tert−ブトキシ)ホスホリル]オキシ}エトキシ)インドール−2−カルボン酸ベンジルを得た(630mg)。この生成物は、MeOH(20mL)に溶解させられ、Pd/C(5%,170mg)により50psiで2時間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、ろ液は、溶媒留去させられた。残渣は、EtOAcに溶解させられ、この溶液は、NaHCO3水溶液により抽出された(×2)。合わされた抽出物は、0℃に冷却され、氷冷HCl水溶液(1N)により酸性にされた。沈殿固体は、ろ取され、乾燥させられ、EtOAcにより粉体化され、5−(2−{[ジ(tert−ブトキシ)ホスホリル]オキシ}エトキシ)インドール−2−カルボン酸(232)を白色固体として得た(278mg,49%(231から))。
(117)(145mg,0.42mmol)、(232)(210mg,0.50mmol)、EDCI(325mg,1.7mmol)およびTsOH(15mg,0.08mmol)のDMA(2.5mL)中の混合物が、室温で2.5時間にわたって攪拌され、次いで、0℃に冷却された。氷冷NaHCO3水溶液が加えられ、混合物は、EtOAcにより抽出された(×4)。合わされた抽出物は、NaHCO3水溶液、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられた。EtOAc溶液は、溶媒留去させられた。シリカを用い、EtOAcにより溶出するクロマトグラフィー、その後のEtOAcによる粉体化により、2−[(2−{[7−(アミノスルホニル)−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)エチル ジ(tert−ブチル)ホスファート(233)を黄色粉体として得た(247mg,79%)。
TFA(0.23mL,3.0mmol)が(233)(218mg,0.30mmol)のCH2Cl2溶液(35mL)に加えられ、混合物は、室温で24時間にわたって攪拌された。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、CH2Cl2に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、EtOAcにより粉体化され、(29)を黄色粉体として得た(161mg,87%)。
(実施例53)
7−アセチル−5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(53)(スキームQ)
(12)(24mg,0.045mmol)のTHF溶液(15mL)が、PtO2(25mg)により、50psiで20分間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、ろ液は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣は、EtOAc/MeOH(4:1)により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物は、EtOAcにより粉体化され、(53)を黄色固体として得た(7mg,31%)。
(実施例54)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル(54)(スキームQ)
化合物(14)(フリーな塩基として)が、実施例53において記載されるようにして水素化され(45分間にわたって50psi)、(54)を黄色固体として得た(82%)。
(実施例55)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド(55)(スキームQ)
化合物(16)(フリーな塩基として)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(45分間にわたって50psi)、(55)を緑色固体として得た(70%)。
(実施例56)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル(56)(スキームQ)
化合物(22)(フリーな塩基として)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(60分間にわたって50psi)、(56)を黄色固体として得た(48%)。
(実施例57)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(57)(スキームQ)
化合物(23)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(90分間にわたって45psi)、(57)を黄色固体として得た(42%)。
(実施例58)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(58)(スキームQ)
化合物(24)(フリーな塩基として)が、実施例53において記載されたようにして水素化され(60分間にわたって45psi)、(58)を黄色固体として得た(81%)。
(実施例59)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(59)(スキームQ)
化合物(25)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(60分間にわたって50psi)、(59)を黄色粉体として得た(65%)。
(実施例60)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2―ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(60)(スキームQ)
化合物(26)(フリーな塩基として)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(60分間にわたって50psi)、(60)を黄色固体として得た(43%)。
(実施例61)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(61)(スキームQ)
化合物(32)(フリーな塩基として)が、実施例53に記載されるようにして水素化され(35分間にわたって50psi)、(61)を黄色固体として得た(83%)。
(実施例62)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド(62)(スキームQ)
化合物(35)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(30分間にわたり50psi)、(62)を黄色固体として得た(74%)。
(実施例63)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(63)(スキームQ)
化合物(46)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(90分間にわたって45psi)、(63)を黄色固体として得た(84%)。
(実施例64)
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(64)(スキームQ)
化合物(47)(フリーな塩基として)が、実施例53に記載されたようにして水素化され(60分間にわたって50psi)、(64)を淡黄色固体として得た。
(表3:表1の選択された化合物の活性)
下記表は、集合としての本発明の式Iの化合物が、低酸素性細胞に対して選択毒性であることを示し、それらのほぼ全部が、増殖IC50アッセイにおいて細胞系(SKOV3およびHT29)の一方または両方に対してある程度の低酸素症の選択性を示し(HCR≧3)、いくつかは、>200倍の選択性を有している。クローン形成アッセイ(clonogenic assay)において評価された選択された化合物も、相当な低酸素症選択性を示す。一般的に、最も選択的な化合物は、7位SO2NHRまたは7位CONHR置換基を有するものである。この活性は、これらの化合物の高い有効性と共に、それらが、低酸素症選択的細胞毒素としての有用性を有することを示唆する。表はまた、式Iの化合物が、既知の化合物R1およびR2(ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール構造が6−9位に置換基を持たない)より選択的に低酸素性細胞に対して毒性であることを示す。これらの参照化合物の両方は、このアッセイにおいてHCRs≦3を示す。
aW、X、Y、Zは、表1において、式Iの化合物について定義された通りである。
hHCR:低酸素細胞毒性比=C10(有酸素)/C10(低酸素)
i参照化合物R1およびR2(Denny et al.,PCT Int.Appl.WO98/11101 A2,1998)は、下記に示される構造を有している。
下記の表は、集合としての本発明の式IIの化合物が、強力な細胞毒素であり、両細胞増殖アッセイにおいて低ナノモラー範囲のIC50を有していることを示す。表はまた、式IIの化合物のいずれも、低酸素細胞に対して有意な選択毒性を有していないことを示す(全化合物についてHCR≦3)。
aW、X、Y、Zは、表2において式IIの化合物について定義された通りである。
(グラフ1および表5:式Iの化合物の低酸素代謝)
式Iの化合物の代謝が、CD−1マウスにおいて異種移植片として生育されたHT29腫瘍からのS9動物標本(preparation)を用いて調査された。下記グラフは、S9(12mg/mLタンパク質)と共に、37℃でリン酸緩衝液(67mM,pH7.4,1mMでNADPHを含む)中において2時間にわたり、有酸素または低酸素条件下に、10μMでインキュベートされた化合物(26)のHPLCクロマトグラムの代表例を示す。このグラフは、真正標準との比較によって識別された化合物(60)が、低酸素代謝の主要生成物であることを示す。有酸素条件では、(60)は検出されなかった。
下記表は、腫瘍S9(12mg/mLタンパク質)と共に、37℃で、リン酸緩衝液(67mM,pH7.4,1mMでNADPHを含有する)中で2時間にわたって低酸素条件下に10μMで式Iの化合物がインキュベートされた中での式Iの化合物からの式IIの化合物の形成速度を示す。この表は、低酸素性腫瘍が式Iの化合物を式IIの化合物に代謝することができること、および、式IIの化合物の形成速度が、置換基Xの性質に依存するようであることを示す。
a式Iの化合物(または表3におけるような化合物R2)
b置換基Xは、表1において定義された通りである
cHCR:表3において定義されたようなHT29細胞系の低酸素毒性比。
下記グラフは、式Iの高水溶性ホスファートの代表例としての化合物(36)が、充分な耐量(42.1μmol/kg;静脈内投与後の最大耐量は100μmol/kgである)でCD−1マウス(nu/+ヘテロ接合体)に静脈内投与した後に対応するアルコール(この例では(35))に加水分解されることを示す。化合物(36)は、2当量のNaHCO3,pH7.5を含有するリン酸緩衝食塩水において注射用に調剤される(この媒体における溶解性の限界は25mM)。化合物は、メタノールによりタンパク質が沈殿した後に、LC/MS/MS(三連四重極質量分析計)を用いて、血漿中でアッセイされた。
a誘導された薬物動態学的パラメータ:AUC:area under concentration-time curve(濃度−時間曲線下面積)、T1/2:最終半減期、Vd:最終期に基づく分布容積、C1:クリアランス
b値は、1グループ当たり3匹マウスである
下記は、文献から知られる:101、104、133、139、146、156、166、167、191,192、224、230
Claims (30)
- 式I:
Zは、構造(Ia〜Ic):
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体(ただし、WがHを示す場合には、XおよびYは、それぞれ、Hを示さない)。 - 請求項1または2に記載の式Iの化合物であって、
1−(クロロメチル)−5,6−ジニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,6−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
6−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
6−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
7−アセチル−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシ−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
7−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−[(2E)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−プロペノイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)インドール−2−カルボニル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−6−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−5,7−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5,9−ジニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,9−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−[5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]−インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(E)−4−メトキシシンナモイル]−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
8−アセチル−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボン酸メチル;
1−(クロロメチル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボキサミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−カルボニトリル;
1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)―5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−5−ニトロ−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド;
7−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−ヒドロキシ−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホノヒドラジド;
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5−ニトロ−N−プロピオニル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;および
1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−5,7−ジニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−8−スルホンアミド
から選択される、化合物。 - X、Y、WおよびQのうちの少なくとも1つが、ホスファート[P(O)(OH)2]基によって置換される、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- 請求項4に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル;
リン酸二水素2−{[1−(クロロメチル)−5−ニトロ−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−イル]スルホニル}アミノエチル;および
リン酸二水素2−({2−[7−(アミノスルホニル)−1−(クロロメチル)−5−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル]インドール−5−イル}オキシ)エチル
から選択される、化合物。 - 式II:
Zは、構造(Ia〜Ic):
の化合物およびおよびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体(ただし、WがHを示す場合には、XおよびYは、それぞれ、Hを示さない)。 - 請求項6または7に記載の式IIの化合物であって、
7−アセチル−5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−2−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボン酸メチル;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボキサミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−カルボニトリル;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−7−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−7−スルホンアミド;
5−アミノ−1−(クロロメチル)−8−(メチルスルホニル)−3−(5,6,7−トリメトキシインドール−2−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール;および
5−アミノ−1−(クロロメチル)−3−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]インドール−2−カルボニル}−8−(メチルスルホニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール
から選択される、化合物。 - 癌治療を必要とする対象に、請求項1に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
- 対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項10に記載の方法。
- 腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および/または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項11に記載の方法。
- 式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項10〜12のいずれか1つに記載の方法。
- 式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、1以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項10〜13のいずれか1つに記載の方法。
- 1以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のDNAメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のDNAアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のDNA切断剤から選択される、請求項14に記載の方法。
- 対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項10〜15のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
- ADEPTおよび/またはGDEPT療法の方法における1以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のnfsB遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項18に記載の使用。
- 癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項1に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
- 低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項20に記載の使用。
- 腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および/または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項21に記載の使用。
- 式III:
の化合物を製造する方法であって、
第1のハロゲン化工程において、式IV:
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V:
の化合物を得る工程と、
第2の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、1,3−ジクロロプロペンと反応させて、式VI:
の化合物を得る工程と、
第3の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。 - ハロゲン化工程は、M−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項23に記載の方法。
- 第2工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項23または24に記載の方法。
- 環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項23〜25のいずれか1つに記載の方法。
- ニトロ化は、KNO3/H2SO4または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項27に記載の方法。
- 還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項1に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項6に記載される式IIの化合物を得る、方法。
- 化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項29に記載の方法。
- 還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項29に記載の方法。
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