WO2018155390A1 - 貼付剤及びその包装体 - Google Patents

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Definitions

  • a patch comprising a support layer and an adhesive layer, wherein the adhesive layer is composed of ropinirole and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a patch containing at least one selected from the group consisting of: a mixture of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of ropinirole and potassium bicarbonate in the adhesive layer, that is, ropinirole and its pharmaceutically acceptable By adding a composition containing at least one selected from the group consisting of acid addition salts and potassium hydrogen carbonate, precipitation of the above crystals can be sufficiently suppressed even after a long period of time has elapsed since production. I found out that Further, it has been found that such a suppression effect can be achieved without applying a specific manufacturing method as described in Patent Document 6.
  • Examples of such a polymer having an organopolysiloxane skeleton include polydimethylsiloxane (polymer represented by MQ in the case of ASTM D-1418), polymethylvinylsiloxane (polymer represented by VMQ in the representation of ASTM D-1418, etc.) ), Polymethylphenylsiloxane (polymer represented by PVMQ in the display by ASTM D-1418), and the like.
  • Vegetable oils such as: dibasic acid esters such as dibutyl phthalate and dioctyl phthalate; liquid rubbers such as polybutene and liquid isoprene rubber; diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, etc., one of these May be used alone or in combination of two or more.
  • the plasticizer silicone oil, liquid paraffin, and liquid polybutene are preferable.
  • the content thereof is from the viewpoint that the adhesive strength as a patch becomes better, with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, It is more preferably 5 to 60% by mass, and further preferably 5 to 50% by mass.
  • Example 1 First, 10 parts by mass of ropinirole hydrochloride, 10.11 parts by mass of potassium hydrogen carbonate (corresponding to 3.0 mol with respect to 1.0 mol of ropinirole hydrochloride in terms of ropinirole free form), and rubber-based adhesive group 79.89 parts by mass of the adhesive composition was added to an appropriate amount of solvent (anhydrous ethanol and toluene) and mixed to obtain an adhesive layer composition.
  • solvent anhydrous ethanol and toluene
  • the rubber-based adhesive base composition a mixture of 100 parts by mass of a styrene-isoprene-styrene block copolymer, 200 parts by mass of an aliphatic saturated unit cost hydrogen resin, and 80 parts by mass of liquid paraffin was used.

Abstract

支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、　前記粘着剤層がロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有しており、　前記混合物は、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１種、並びに、炭酸水素カリウムを含有する、 貼付剤。

Description

貼付剤及びその包装体
　本発明は貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤、並びにその包装体に関する。
　ロピニロールはパーキンソン病やレストレスレッグ症候群等の治療に有用な薬物として知られており、近年では、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さといった観点から、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤について経皮投与に関する検討がなされている。
　例えば、国際公開第２０１０／１３４４３３号（特許文献１）には支持体とロピニロール又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する粘着剤層とを備える経皮吸収製剤が記載されており、国際公開第２０１２／１６５２５３号（特許文献２）及び国際公開第２０１２／１６５２５４号（特許文献３）には、支持体層とロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する粘着剤層とを備えるロピニロール含有貼付剤が記載されている。さらに、これらの特許文献１～３には、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩（酸付加物）の脱塩剤として水酸化ナトリウム等が挙げられている。
　また、国際公開第２００９／１０７４７８号（特許文献４）及び国際公開第２００９／１０７４７９号（特許文献５）には、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層がロピニロールの酸付加塩と脱塩剤との反応により生じせしめたロピニロール及び金属塩を含有することが記載されている。さらに、これらの特許文献４～５にも、前記脱塩剤として水酸化ナトリウム等が挙げられている。
　また、特開２０１５－１００６６号公報（特許文献６）には、ロピニロールを含有する貼付剤の製造方法において、特定量のロピニロールフリー体を含有する粘着剤層組成物を特定条件で加熱し、冷却することで、ロピニロールフリー体の結晶析出を長期間抑制できることが記載されている。
国際公開第２０１０／１３４４３３号 国際公開第２０１２／１６５２５３号 国際公開第２０１２／１６５２５４号 国際公開第２００９／１０７４７８号 国際公開第２００９／１０７４７９号 特開２０１５－１００６６号公報
　本発明者らは、特許文献１～５に記載されているようにロピニロールの酸付加塩と脱塩剤との混合物を用いて粘着剤層を得た貼付剤においては、ロピニロールの皮膚透過性に優れるものの、製造から長期間（例えば２０日間以上）が経過すると、極まれにではあるが経時的に前記粘着剤層に結晶の析出がひき起こされる場合があり、より優れた長期保存性が要求されることを見出した。なお、この場合において析出する結晶は、主に、ロピニロールの酸付加塩が前記脱塩剤に脱塩されて生成したロピニロールフリー体の結晶であることも本発明者らは見い出した。
　本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ロピニロールの皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層における結晶析出が長期間十分に抑制される貼付剤、並びにその包装体を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層がロピニロール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する貼付剤として、前記粘着剤層中にロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物、すなわち、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１種、並びに、炭酸水素カリウムを含有する組成物を含有させることにより、製造から長期間が経過しても上記の結晶の析出が十分に抑制されることを見出した。また、このような抑制効果は、特許文献６に記載されているような特定の製造方法を適用しなくとも奏されることを見出した。
　さらに、従来からロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の脱塩剤として用いられていたものは水酸化ナトリウム等の強塩基であったのに対して、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとを用いて得られた貼付剤においては、炭酸水素カリウムが弱塩基であるにもかかわらずロピニロールの皮膚透過性に優れることを本発明者らは見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層がロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有しており、
　前記混合物は、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１種、並びに、炭酸水素カリウムを含有する、
ことを特徴とするものである。
　本発明の貼付剤においては、前記混合物が炭酸水素カリウム由来成分をさらに含有することが好ましい。また、本発明の貼付剤においては、前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の炭酸水素カリウム換算での含有量が、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．５～３．０モルであることが好ましい。
　さらに、本発明の貼付剤においては、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、７．７～２０．０質量％であることが好ましい。また、本発明の包装体は、本発明の貼付剤が包装容器内に封入されていることを特徴とするものである。
　本発明によれば、ロピニロールの皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層における結晶析出が長期間十分に抑制される貼付剤、並びにその包装体を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層がロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有しており、
　前記混合物は、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１種、並びに、炭酸水素カリウムを含有する、貼付剤である。
　本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える。前記支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５～１０００μｍの範囲内であることが好ましい。
　本発明の貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に離型ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる離型ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの離型ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるよう、該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コート、含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。
　本発明に係る粘着剤層は、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有する。
　本発明において、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。
　前記混合物においては、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの脱塩反応（中和反応）により、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩からロピニロール（フリー体、以下、場合により「ロピニロールフリー体」という）が生じ得る。したがって、本発明に係る混合物は、炭酸水素カリウムに加えて、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの反応生成物であるロピニロールフリー体、及び未反応で残存したロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩のうちの少なくとも１種を含有する。ロピニロールフリー体は、貼付剤の製造中においてフリー体となったものであっても、製造後の貼付剤中においてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上が混合されていてもよい。本発明に係る混合物としては、ロピニロールの皮膚透過性により優れ、かつ、粘着剤層における結晶析出がより長期間抑制されるといった観点から、少なくともロピニロールフリー体及び炭酸水素カリウムを含有することがより好ましい。
　また、本発明に係る混合物においては、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの脱塩反応（中和反応）により、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの反応生成物として、炭酸水素カリウムに由来する成分、すなわち炭酸水素カリウム由来成分が生じ得る。したがって、本発明に係る混合物は、前記炭酸水素カリウム由来成分をさらに含有していてもよい。なお、前記炭酸水素カリウム由来成分としては、ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩以外の酸（後述する、必要に応じて前記粘着剤層に含有されていてもよい成分のうちの酸（有機酸、無機酸等））と炭酸水素カリウムとの反応により生成した反応生成物が含まれていてもよい。
　前記炭酸水素カリウム由来成分としては、炭酸ガス（ＣＯ２）、炭酸イオン（ＣＯ３ ２－）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３ －）、カリウムイオン（Ｋ＋）、カリウム塩が挙げられ、これらのうちの１種であっても２種以上が混合されていてもよい。前記カリウム塩としては、前記ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の酸、又は上記の必要に応じて粘着剤層に含有されていてもよい酸の種類によるが、例えば、塩化カリウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、亜リン酸カリウム、臭化カリウム、マレイン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、酒石酸カリウム、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、オレイン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、ラウリル硫酸カリウム、リノレン酸カリウム、フマル酸カリウム、炭酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、酒石酸水素カリウム、チオシアン酸カリウムなどが挙げられる。本発明に係る混合物が前記炭酸水素カリウム由来成分をさらに含有する場合、該炭酸水素カリウム由来成分としては、少なくとも前記カリウム塩のうちの少なくとも１種を含有することがより好ましい。
　本発明に係る粘着剤層において、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩の含有量（ロピニロールフリー体の含有量又はロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩の含有量、或いは、ロピニロールフリー体及びロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩をいずれも含有する場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、ロピニロールフリー体換算で、前記粘着剤層の全質量に対して、７．７～２０質量％であることが好ましく、７．７～１７．６質量％であることがより好ましく、７．７～１３．５質量％又は８．８～１７．６質量％であることがさらに好ましく、８．８～１３．２質量％であることがさらにより好ましく、９．０～１３．２質量％であることが特に好ましい。前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩の含有量が前記下限未満であると、ロピニロールの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、前記粘着剤層における結晶の析出抑制効果が低下したり、粘着剤層中における絶対量が多くなるために前記粘着剤層の形成時に粘着剤層組成物を延展しにくくなり、均一な製剤を得ることが困難となったりする傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層において、前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の含有量（炭酸水素カリウムの含有量、炭酸水素カリウム及び前記炭酸水素カリウム由来成分をいずれも含有する場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）、すなわち、貼付剤製造時における炭酸水素カリウムの配合量としては、炭酸水素カリウム換算で、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．５～３．０であることが好ましく、０．７～３．０モルであることがより好ましく、１．０～３．０モルであることがさらに好ましく、１．０～２．５モルであることがさらにより好ましい。前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の含有量が前記下限未満であると、前記粘着剤層における結晶の析出抑制効果が低下したり、ロピニロールの皮膚透過性が低下したりする傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層中における絶対量が多くなるために前記粘着剤層の形成時に粘着剤層組成物を延展しにくくなり、均一な製剤を得ることが困難となる傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層において、前記粘着剤層の全質量に対する前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の含有量としては、上記のロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量に対するモル比の条件を満たすことが好ましく、同含有量にもよるため一概にはいえないが、炭酸水素カリウム換算で、１．５～２１．０質量％であることが好ましく、１．５～１６．０質量％であることがより好ましく、３．０～１６．０質量％であることがさらに好ましく、３．５～１５．０質量％であることがさらにより好ましい。前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の含有量が前記下限未満であると、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩の含有量に対する相対量が少なくなるために前記粘着剤層における結晶の析出抑制効果が低下したり、ロピニロールの皮膚透過性が低下したりする傾向にあり、他方、前記上限を超えると、前記粘着剤層の形成時に粘着剤層組成物を延展しにくくなり、均一な製剤を得ることが困難となる傾向にある。
　貼付剤の粘着剤層は、一般に粘着剤を含有する。本発明において、前記粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明に係る粘着剤層に含有される粘着剤としては特に制限されないが、凝集力が強く、ロピニロールフリー体による粘着剤の可塑化作用が抑制されるという観点からは、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有することが好ましく、少なくともゴム系粘着剤を含有することがより好ましい。
　前記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成ゴムが挙げられ、前記粘着剤層中におけるロピニロール類縁物質の発生を十分に抑制できるという観点からは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテン等の水酸基及びカルボキシル基を有していない合成ゴムからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。
　前記ゴム系粘着剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～８９．７質量％であることが好ましく、１５～８７．５質量％であることがより好ましい。前記ゴム系粘着剤の含有量が前記下限未満である場合には、前記粘着剤層の凝集力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、前記粘着剤層が硬くなりすぎて貼付剤の粘着性が低下する傾向にある。
　前記アクリル系粘着剤を用いる場合、前記アクリル系粘着剤としては、「医薬品添加物辞典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられ、これらの中でも、市販されているＤＵＲＯ－ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）、オイドラギットシリーズ（エボニック社製）等を用いることが好ましい。
　前記シリコーン系粘着剤を用いる場合、前記シリコーン系粘着剤としては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを用いることが好ましい。前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーが水酸基（例えばシラノール基）を有している場合は、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされていることがより好ましい。また、前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーは粘着性を有していることがさらに好ましい。なお、前記トリメチルシリル基によるキャッピングとしては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーの末端シラノール基を、トリメチルシリル基によりエンドキャッピングする態様が含まれる。このようなオルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、ポリジメチルシロキサン（ＡＳＴＭＤ－１４１８による表示ではＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルビニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ－１４１８による表示ではＶＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルフェニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ－１４１８による表示ではＰＶＭＱと表されるポリマー等）等が挙げられる。
　前記アクリル系粘着剤及び／又は前記シリコーン系粘着剤を用いる場合、その含有量（混合物の場合には合計含有量）としては、前記粘着剤層の形成性及び有効成分の皮膚透過性が優れるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～８９．７質量％であることが好ましく、１５～８０質量％であることがさらに好ましい。
　本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩以外の薬物；吸収促進剤（経皮吸収促進剤）；吸着剤、粘着付与剤、可塑剤、薬物のための溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤等をさらに含有していてもよい。
　前記ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩以外の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　前記吸収促進剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリセリンモノオレエート（ＧＭＯ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアラート（Ｔｗｅｅｎ６５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ＬＡＤＡ）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　前記粘着付与剤は、主に前記粘着剤の粘着性を高めることを目的として配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂（脂環族飽和炭化水素樹脂等）、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、前記粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、１０～７９．７質量％であることがより好ましく、１５～７０質量％であることがさらに好ましい。
　前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。このような可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、貼付剤としての粘着力がより良好になるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して、５～６０質量％であることがより好ましく、５～５０質量％であることがさらに好ましい。
　前記溶解剤は、主に前記薬物の溶解を促進することを目的として配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶解剤としては、有機酸、脂肪族アルコールが好ましい。
　前記充填剤は、主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明に係る粘着剤層の厚さとしては、特に制限されず、例えば、前記粘着剤層の単位面積当たりの質量が２５～２５０ｇ／ｍ２となる厚さが挙げられる。
　本発明の貼付剤としては、ロピニロールの結晶析出をさらに効果的に抑制できるという観点から、製造後から使用時までの間、包装容器内に包装（好ましくは封入）されていることが好ましい。前記包装容器としては、特に制限されず、貼付剤の包装容器として通常使用できるものを適宜用いることができ、例えば、プラスチック製包装袋、金属層（例えばアルミニウム層）が形成されたプラスチック製包装袋、金属製包装袋（例えばアルミニウム性包装袋）等を用いることが好ましい。
　本発明の貼付剤が前記包装容器内に包装された本発明の包装体としては、脱酸素手段をさらに有することがより好ましい。前記脱酸素手段としては、前記包装容器内に封入される、鉄粉を用いた脱酸素剤やビタミンＣを主成分とする脱酸素剤（より具体的には、エージレスシリーズ（三菱ガス化学社製）、ファーマキープシリーズ（三菱ガス化学社製）等）；脱酸素機能を有する層（より具体的には、アルミニウム、亜鉛、マンガン、銅、鉄、ハイドロサルファイト、活性炭等の粉末が混合された層等）を備える前記包装容器が挙げられる。
　本発明の貼付剤は、例えば、次の製造方法により製造することができる。先ず、前記ロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩、炭酸水素カリウム、前記粘着剤、並びに、必要に応じて他の薬物、前記吸収促進剤、前記添加剤及び溶媒等を、常法に従って混合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記溶媒としては、例えば、無水エタノール、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール等が挙げられる。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に塗布した後、必要に応じて前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物を特に加熱する必要はないが、加熱してもよい。
　また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記離型ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記離型ライナーの一方の面上に塗布して前記粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、前記包装容器内に封入して本発明の包装体としてもよい。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例で得られた貼付剤について、皮膚透過試験、結晶析出評価試験及び製剤適性評価試験は、それぞれ以下に示す方法により行った。
　＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
　先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去し、表皮側に２．５ｃｍ２の大きさに切断して離型ライナーを除去した貼付剤を貼付した。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（ＰＢＳ）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約２．５ｍｌ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロピニロール（ロピニロールフリー体）の濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、貼付開始から２４時間における累積皮膚透過量を２４ｈｒ累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）とした。また、基準となる貼付剤（下記の比較例１で得られた貼付剤）における２４ｈｒ累積皮膚透過量を１００としたときの各貼付剤の２４ｈｒ累積皮膚透過量の相対値を算出し、これを相対累積透過率（％）とした。なお、試験はそれぞれ３枚の貼付剤について行い、各結果はこれらの平均値とした。
　＜結晶析出評価試験＞
　先ず、６．２５ｃｍ２の大きさに切断した貼付剤を３枚づつ準備し、乾燥剤（Ｓｕｄ－ＣＨＥＭＩＥ社製、商品名「Ｓｏｒｂ－Ｉｔ」）を入れたアルミニウム性包装袋内に１枚づつ封入して、４℃において２１日間保存した。２１日間保存後の各貼付剤の粘着剤層の表面を目視で観察し、次の基準：
　　Ａ：結晶析出が認められない
　　Ｂ：結晶析出が一部に認められる
　　Ｃ：結晶析出が全面に認められる
によって、粘着剤層における結晶析出を評価した。
　＜製剤適性評価試験＞
　各貼付剤について、粘着剤層から離型ライナーを剥離して粘着剤層と離型ライナーとの間の剥離状態を観察し、次の基準：
　　Ａ：粘着剤層と離型ライナーとが速やかに剥がれ、製剤として問題がない
　　Ｂ：粘着剤層の凝集破壊によって粘着剤層の一部が離型ライナー上に残ってしまい、製剤として問題がある
　　Ｃ：粘着剤層と支持体層との間の投錨破壊によって粘着剤層と支持体層とが剥がれてしまい、製剤として問題がある
によって、製剤適性を評価した。
　（実施例１）
　先ず、ロピニロール塩酸塩１０質量部、炭酸水素カリウム１０．１１質量部（ロピニロール塩酸塩のロピニロールフリー体換算でのモル数１．０モルに対して３．０モルに相当）、及びゴム系粘着基剤組成物７９．８９質量部を、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。前記ゴム系粘着基剤組成物としては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１００質量部、脂肪族飽和単価水素樹脂２００質量部、及び流動パラフィン８０質量部の混合物を用いた。次いで、得られた粘着剤層組成物を離型ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に１００ｇ／ｍ２の厚さになるように塗布し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／離型ライナーの順に積層された貼付剤を得た。
　（実施例２～１４）
　粘着剤層組成物の組成を下記の表３、５～７に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。
　（比較例１～１３）
　炭酸水素カリウムに代えて、下記の表１、２、４、７に記載の組成に従って、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化カリウムをそれぞれ用い、粘着剤層組成物の組成を各表に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。
　実施例及び比較例で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験、結晶析出評価試験及び製剤適性評価試験を行った。比較例１～５及び実施例１で得られた貼付剤について皮膚透過試験を行って得られた結果（２４ｈｒ累積皮膚透過量）を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表１に示す。なお、以下の表中において、ロピニロール塩酸塩の欄内の括弧内の数値は、ロピニロールフリー体換算での質量部を示し、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム及び水酸化カリウムの欄内の括弧内の数値は、それぞれ、各組成中のロピニロール酸付加塩のロピニロールフリー体換算でのモル数１．０モルに対するこれらのモル数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示した結果から明らかなように、炭酸水素カリウムを用いて得られた本発明の貼付剤（実施例１）においては、従来から脱塩剤として用いられていた水酸化ナトリウムを用いた場合（比較例１）と同様に２４ｈｒ累積皮膚透過量が十分に多く、皮膚透過性に優れることが確認された。なお、ゴム系粘着基剤組成物をシリコーン系粘着剤に代えたこと以外は実施例１と同様にして得られた貼付剤についても前記皮膚透過試験を行ったところ、同等の結果が確認された。他方、乳酸ナトリウムを用いた場合（比較例４～５）には２４ｈｒ累積皮膚透過量が著しく低くなることが確認された。
　次いで、比較例２、６～９及び実施例２～６で得られた貼付剤について皮膚透過試験を行って得られた結果（比較例１で得られた貼付剤の２４ｈｒ累積皮膚透過量を基準とする相対累積透過率）を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表２～３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２～３に示した結果から明らかなように、炭酸水素カリウムを用いて得られた本発明の貼付剤（実施例２～６）においては、水酸化ナトリウムを用いた場合（比較例１）や炭酸水素ナトリウムを用いた場合（比較例２、６～９）と同等又はそれ以上に皮膚透過性に優れることが確認された。なお、ゴム系粘着基剤組成物をシリコーン系粘着剤に代えたこと以外は実施例２～６とそれぞれ同様にして得られた貼付剤についても皮膚透過試験を行ったところ、同等の結果が確認された。
　次いで、比較例１、２、８～１１及び実施例４～１３で得られた貼付剤について結晶析出評価試験を行って得られた結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表４～６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４～６に示した結果から明らかなように、水酸化ナトリウムを用いた場合（比較例１）や、炭酸水素カリウムと同様にアルカリ金属の炭酸水素塩である炭酸水素ナトリウムを用いた場合（比較例２、８～１１）には、製造から長期間が経過すると結晶の析出が認められたのに対して、炭酸水素カリウムを用いて得られた本発明の貼付剤（実施例４～１３）においては、当該結晶の析出が抑制されることが確認された。なお、結晶析出評価試験において、比較例１、２、８～１１及び実施例４～１３の各々についてそれぞれ準備した３枚の貼付剤間では、２１日間保存後の各貼付剤の粘着剤層の表面状態に差異はなく、表４～６に示す評価結果であった。また、結晶析出が認められた比較例１の貼付剤についてラマンスペクトル測定を行ったところ、析出した結晶はロピニロールフリー体の結晶であることが確認された。ゴム系粘着基剤組成物をシリコーン系粘着剤に代えたこと以外は実施例４～１３とそれぞれ同様にして得られた貼付剤についても結晶析出評価試験を行ったところ、同等の結果が確認された。
　次いで、比較例１２、１３及び実施例１４で得られた貼付剤について製剤適性評価試験を行って得られた結果を各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７に示した結果から明らかなように、炭酸水素カリウムを用いて得られた本発明の貼付剤（実施例１４）においては、製剤適性に優れることが確認された。他方、炭酸水素カリウムと同様にカリウム化合物である水酸化カリウムを用いた場合（比較例１３）には粘着剤層と支持体層との間に投錨破壊が起こって製剤適正評価がＣとなり、製剤として用いることが困難であることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、ロピニロールの皮膚透過性に優れ、かつ、粘着剤層における結晶析出が長期間十分に抑制される貼付剤、並びにその包装体を提供することが可能となる。

Claims (6)

  1. 　支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
    　前記粘着剤層がロピニロールの薬学的に許容される酸付加塩と炭酸水素カリウムとの混合物を含有しており、
    　前記混合物は、ロピニロール及びその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１種、並びに、炭酸水素カリウムを含有する、
    貼付剤。
  2. 　前記混合物が炭酸水素カリウム由来成分をさらに含有する請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　前記炭酸水素カリウム及び／又は前記炭酸水素カリウム由来成分の炭酸水素カリウム換算での含有量が、前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量１．０モルに対して、０．５～３．０モルである請求項１又は２に記載の貼付剤。
  4. 　前記ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩のロピニロールフリー体換算での含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して、７．７～２０．０質量％である請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  5. 　前記粘着剤層がゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  6. 　請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤が包装容器内に封入されている包装体。
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