WO2018131911A1 - 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2018131911A1
WO2018131911A1 PCT/KR2018/000549 KR2018000549W WO2018131911A1 WO 2018131911 A1 WO2018131911 A1 WO 2018131911A1 KR 2018000549 W KR2018000549 W KR 2018000549W WO 2018131911 A1 WO2018131911 A1 WO 2018131911A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethylamino
carboxamide
ethyl
butyl
propyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/000549
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
민정준
김동연
표아영
Original Assignee
전남대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전남대학교 산학협력단 filed Critical 전남대학교 산학협력단
Priority to EP18738954.9A priority Critical patent/EP3569589A4/en
Publication of WO2018131911A1 publication Critical patent/WO2018131911A1/ko
Priority to US16/511,079 priority patent/US11504439B2/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds and their uses, and more particularly to novel radiographic compounds for PET contrast and their use.
  • Malignant melanoma is known to be one of the most deadly cancers due to its high systemic metastatic capacity. Melanoma melanoma accounts for about 5% of all skin cancers, but accounts for more than 50% of skin cancer-related deaths. Moreover, the incidence of the disease has doubled over the last 20 years and is steadily increasing. To date, no effective treatment for melanoma has been developed. However, early diagnosis and accurate determination of disease stage have been suggested as important approaches to improve survival rate of patients with malignant melanoma.
  • Postron emission tomography is one of the functional imaging techniques used in nuclear medicine. It is also called positron emission tomography and is one of the methods of nuclear medicine that uses positron emission to emit positrons. Injecting a radioisotope-containing drug into the body and then tracking it using a positron emission tomography to determine the distribution in the body. Receptor images or metabolic images can also be obtained for cancer screening, heart disease, brain disease, and brain function evaluation. A positron is similar to a electron with a negative charge but with a positive charge, but with a positive charge. These positrons are a type of radiation, emitted from radioactive isotopes such as 11 C, 13 N, 15 O, and 18 F.
  • F-18-fluorinated dioxyglucose F-18-FDG
  • F-18-FDG is a glucose-like substance that, when injected, collects a lot of glucose metabolism in the body, such as cancer.
  • Positron / computed tomography PET / CT
  • PET computed tomography
  • CT computed tomography
  • 18 FN- [2- (diethylamino) ethyl] -4-fluoro-benzamide 18 F-FBZA was developed and reported as a melanin-targeted PET contrast agent for the detection of metastatic melanoma (Ren et. al ., J. Nucl. Med . 50 (10): 1692-1699, 2009).
  • the present invention is to solve a number of problems, including the above problems, an object of the present invention to provide a novel PET contrast radioactive compound with improved melanoma targeting ability.
  • X 1 is a radioisotope halogen element selected from the group consisting of 18 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I or NOTA (1,4,7-triazacyclononane-N, N ', N " -triacetic acid), tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), and TETA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N ', N ", N"'- tetraacetic acid) and a complex of a chelator selected from the group consisting of 68 Ga, Al 18 F, 62 Cu and a radioactive metal or radioactive metal salt selected from the group consisting of 64 Cu, X 2 is and X 3 Are each independently C or N, wherein n is an integer from 1 to 5).
  • a contrast agent for positron emission tomography comprising the compound of Formula 1 or an acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for diagnosing melanoma in the subject comprising administering the radioactive compound to the subject.
  • Radioactive compound according to one embodiment of the present invention can be used as a PET contrast agent.
  • Radioactive compound according to an embodiment of the present invention has the advantage that the target ability for melanoma is improved, the metastasis of melanoma can also be detected clearly.
  • the scope of the present invention is not limited by the above effects.
  • Figure 2 is a graph showing the results of observing the change in the binding capacity with respect to melanin over time in vitro conditions of [ 18 F] DMFB according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is a graph showing the degree of absorption according to the presence or absence of tyrosine by the melanoma cell line B16F10 under in vitro conditions of [ 18 F] DMFB according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 shows the rate of absorption in each organ and cancer lesion over time (10 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes) after injecting [ 18 F] DMFB into a melanoma model mouse according to an embodiment of the present invention.
  • 5 is a micro PET image A and 60 minutes elapsed over time (10 minutes, 30 minutes, and 60 minutes) after injecting [ 18 F] DMFB into a melanoma model mouse according to an embodiment of the present invention. It is a graph showing the absorption rate in post tumor tissue and liver.
  • 6 is a micro PET showing that metastatic cancer can be detected 60 minutes after administration of [ 18 F] DMFB to a normal model (left) and a metastatic model animal (right) according to an embodiment of the present invention. It is a video.
  • FIG. 7 is a micro PET showing that metastatic cancer 60 minutes after the administration of [ 18 F] DMFB according to an embodiment of the present invention to the normal model (left) and liver metastasis model animals (right), respectively It is a video.
  • X 1 is a radioisotope halogen element selected from the group consisting of 18 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I or NOTA (1,4,7-triazacyclononane-N, N ', N " -triacetic acid), tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), and TETA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N ', N ", N"'- tetraacetic acid) and a complex of a chelator selected from the group consisting of 68 Ga, Al 18 F, 62 Cu and a radioactive metal or radioactive metal salt selected from the group consisting of 64 Cu, X 2 is and X 3 Are each independently C or N, wherein n is an integer from 1 to 5).
  • the compound may be prepared by the following scheme:
  • X 1 using a salt containing a radioisotope halogen element such as K 18 F, K 76 Br, K 123 I It is possible to prepare through a substitution reaction (see Examples 3-2 to 3-5).
  • the compound or acceptable salt thereof is N- (2- (dimethylamino) ethyl) -4- [ 18 F] fluorobenzamide,
  • X 1 is a complex of the chelator and the radioactive metal or radioactive metal salt, it can be prepared by the preparation method as shown in Scheme 2:
  • the "acceptable salt” is preferably a salt using an inorganic acid or an organic acid, and more preferably salts, chlorides, bromide, iodides, aromatics or the like using aliphatic such as methoxy, acetoxy, trifluoroacetoxy anion, etc. Salts such as arylaliphatic carboxylates, nitrates, sulfates, phosphates, sulfonates, mesylates, besylates, tosylates, etc., but are not limited thereto.
  • acceptable salts of the invention F - also includes salts with -, Cl -, Br -, or I. However, these are not limited to the acceptable salts of the present invention.
  • a contrast agent for positron emission tomography comprising the radioactive compound or an acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a contrast agent for PET may be combined with a pharmaceutically acceptable carrier according to conventional pharmaceutical preparation techniques.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can take a wide variety of forms depending on the preparation desired, for example, for oral or parenteral administration (including intravenous administration).
  • the contrast agent according to an embodiment of the present invention may be administered at a dose of 0.1 mg / kg to 1 g / kg, more preferably at a dose of 0.1 mg / kg to 500 mg / kg.
  • the dosage may be appropriately adjusted according to the age, sex and condition of the patient within the range of radiation exposure allowed daily or yearly.
  • the contrast agent according to one embodiment of the present invention further comprises an inert component including a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier is a term that refers to a composition, specifically an ingredient other than the active substance of a pharmaceutical composition.
  • pharmaceutically acceptable carriers include binders, disintegrants, diluents, fillers, glidants, solubilizers or emulsifiers and salts.
  • the new contrast agent may be administered to the subject by parenteral administration, which is administered intravenously, intraperitoneal injection, intramuscular injection, or subcutaneous. injection, but intravenous administration is most preferred.
  • a method for diagnosing melanoma in the subject comprising administering the radioactive compound to the subject.
  • the diagnostic method may further include detecting the radiation emitted from the radioactive compound accumulated by binding to the melanoma tissue present in the subject to the radioactive compound administered in the acquired image.
  • the detecting of the radiation may be performed using a PET imaging apparatus.
  • N, N - dimethyl-ethane-l, 2-diamine, followed by the addition of (N, N -dimethylethane-1,2- diamine) 0.244 ml was stirred at room temperature for 2 hours. After 2 hours, the product was extracted into CH 2 Cl 2 layer using 50 mL of CH 2 Cl 2 and DW 100 mL, and the water of CH 2 Cl 2 layer was removed with MgSO 4 and filtered. After the filtrate was evaporated to dryness, the product 5-bromo-N- (2-dimethylamino) ethyl) picolinamide ⁇ 5-bromo- N- (2- (dimethylamino) ethyl) picolinamide ⁇ was isolated by column chromatography. Purified.
  • N , N -dimethylethane-1,2-diamine was added to the labeling compound, followed by heating to form N- (2- (dimedylamino) ethyl) -4- [ 18 F] fluorobenz as a radiation compound.
  • Amide ⁇ N- (2- (dimethylamino) ethyl) -4- [ 18 F] fluorobenzamide ⁇ was synthesized.
  • the synthesized N- (2- (dimedylamino) ethyl) -4- [ 18 F] fluorobenzamide was separated and purified using a semi-preparative column, which was then [ 18 F]. Named DMFB.
  • N- (2-dimethylamino was synthesized - ⁇ (2- (dimethylamino) ethyl ) -6- [18 F] fluoronicotinamide N ⁇ ) ethyl) -6- [18 F] fluoro-picolinic amide.
  • the synthesized N- (2- dimethylamino) ethyl) -6- [18 F] fluoro-picolinic amide is isolated and was purified, it was named as N- [18 F] DMFB.
  • [ 18 F] DMFB 0.74 MBq / 100 ⁇ l was dissolved in 1.0 ml human serum and then evaluated at 37 ° C. for 2 hours for stability testing in vitro .
  • [ 18 F] DMFB according to an embodiment of the present invention was confirmed to be a very stable material even after 2 hours.
  • the melanin binding rate of the [ 18 F] DMFB of the present invention was 85% or more, it can be seen that even after 120 minutes the binding force does not significantly decrease.
  • the mouse malignant melanoma cell line, B16F10 cell line was grown in DMEM medium in 5% CO 2 . Twenty-four hours prior to the experiment, 5 ⁇ 10 5 cell lines were dispensed into 12 well plates, and the cells were divided into media with and without addition of 0.275 mM L-tyrosine. Add 0.74 MBq of [ 18 F] DMFB and incubate at 37 ° C. for 10, 30, and 60 minutes. After washing twice with PBS and treatment with trypsin, the degree of [ 18 F] DMFB in the cell culture medium and cells in each time group was measured with a gamma counter. Three experiments were performed for each time group, and the results indicated the percentage of cell intake relative to the amount injected into the plate.
  • B16F10 cell line was injected into the right shoulder region, and about 10 days later, nude mice grown to a size of 100 to 150 mm 3 were tested. Tumor, blood, and organs were extracted at 10, 30, 60, and 120 minutes after injecting 7.4 MBq of [ 18 F] DMFB into the tail vein of a tumor transplanted small animal mouse, and the distribution in the body was confirmed.
  • the harvested organs were measured in 15 types of blood, heart, lung, liver, spleen, stomach, intestine, kidney, pancreas, normal muscle, bone, brain, skin and eye including the tumor. . Results were corrected by organ weight and expressed as percentage of injection per gram of tissue (% ID / g).
  • Liver metastasis model mice develop metastasis to lymph nodes and other organs after a certain period of time after induction of lung metastasis.
  • mice that have metastasized to the liver are screened using PET images using [ 18 F] FDG. It was. Static images were reconstructed using 3D-ordered subset expectation maximization (3D-OSEM).
  • 3D-OSEM 3D-ordered subset expectation maximization
  • lung and liver were extracted at the expense of lung metastatic tumor mouse, liver metastatic tumor mouse and normal mouse, and lung and liver intake rate was measured by gamma counter. Results were corrected by organ weight and expressed as percentage of injection per gram of tissue (% ID / g).
  • the radioactive compound according to one embodiment of the present invention can be used very usefully to confirm the diagnosis and metastasis of melanoma.
  • Radioactive compound according to an embodiment of the present invention can be very useful as a PET contrast agent for the diagnosis of melanoma.

Abstract

본 발명은 악성 흑색종의 조영을 위한 방사성 화합물 및 이를 포함하는 PET 조영용 조영제로서의 용도를 제공한다.

Description

악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도
본 발명은 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 신규 PET 조영용 방사성 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
악성 흑색종(malignant melanoma)는 높은 전신성 전이능력 때문에 가장 치명적인 암 중의 하나로 알려지고 있다. 악색 흑색종은 전체 피부암의 5% 정도를 차지하지만, 피부암 관련 사망의 50% 이상을 차지하고 있다. 더구나, 상기 질환의 발생율은 지난 20년동안 두 배로 증가하였고 꾸준히 증가중이다. 현재까지, 흑색종에 대한 효과적인 치료제는 개발되지 않고 있는 실정이다. 다만, 조기 진단 및 질병의 병기에 대한 정확한 결정이 악성 흑색종 환자의 생존율을 향상시키는 중요한 접근방법으로 제시되고 있다.
양전자 방출 단층촬영(postron emission tomography, 이하, 'PET'라 약칭함)는 핵의학과에서 사용하는 기능적 영상진단 기술 중 하나로, 양전자 단층 촬영이라고도 부르며 양전자 방출을 이용하는 핵의학 검사 방법 중 하나로 양전자를 방출하는 방사성 동위원소를 결합한 의약품을 체내에 주입한 후 양전자 방출 단층 촬영기를 이용하여 이를 추적하여 체내 분포를 알아보는 방법이다. 암 검사, 심장 질환, 뇌 질환 및 뇌 기능 평가를 위한 수용체 영상이나 대사 영상도 얻을 수 있다. 음전하를 가지고 있는 전자와 물리적 특성이 유사하지만 정반대로 양전하를 가지고 있는 것을 양전자라고 한다. 이러한 양전자는 방사선의 한 종류로서, 11C, 13N, 15O, 18F 등의 방사성 동위원소에서 방출되는데 이러한 원소들은 생체의 주 구성 물질이기 때문에 이를 이용하여 의약품을 만들 수 있다. 가장 흔히 이용하는 방사성 의약품인 F-18-불화디옥시포도당(F-18-FDG)는 포도당 유사 물질이어서, 이를 주사하면 몸 안에서 암과 같이 포도당 대사가 항진된 부위에 많이 모이게 된다.
최근에는 양전자 단층 촬영 스캐너와 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캐너를 하나로 결합시킨 양전자/컴퓨터단층촬영(PET/CT) 스캐너가 널리 보급되어 있다. 양전자/컴퓨터단층촬영은 컴퓨터 단층 촬영 스캐너의 첨가로 해부학적 정보 제공과 함께 좀 더 정확한 영상 보정이 가능하여 기존 양전자 단층 촬영에 비해 영상 화질이 한층 우수하다.
한편, 다양한 종양 분자 표적 및 기전을 영상화하기 위해, 상기 F-18-FDG 외에도 6-18F-Fluoro-L-dihydroxyphenylalanine(18F-DOPA), L-[methyl-11C]methionien (11C-methionine), 3'-18F-fluoro-3'-deoxy-L-thymidine(18F-FLT), 18F-galacto-RGD peptide와 같은, 몇몇 PET용 탐침들이 흑색종 환자에 대하여 평가되어 왔다. 그러나, 이들 탐침분자들의 흑색종에 대한 검출 율은 극히 낮은 것으로 나타났다. 암 검출용 탐침인 18F-FDG 역시 주요 흑색종 전이 부위인 폐, 간 또는 뇌에서의 직경 1 cm 미만의 크기를 갖는 전이 병소를 확인하는데 실패하였다.
최근 전이성 흑색종의 검출을 위한 멜라닌을 표적으로 한 PET용 조영제로 18F-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-fluoro-Benzamide(18F-FBZA)가 개발되어 보고된 바 있다(Ren et al., J. Nucl. Med. 50(10): 1692-1699, 2009).
그러나 상기 흑색종 검출용 PET용 방사성 화합물의 경우, 벤자아마이드 구조의 화학적 변환을 이용해 흑색종의 선택적 섭취를 유도하는 원리이나, 흑색종에 대한 섭취율이 낮고 영상의 질이 좋지 않아 이를 개선해야 하는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 흑색종 표적능이 향상된 신규 PET 조영용 방사성 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화합물를 포함하는 PET 조영제 등 상기 화합물의 다양한 용도를 제공하는 것을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 1을 갖는 신규 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(화학식 1)
Figure PCTKR2018000549-appb-I000001
(상기 식에서 X1은 18F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 동위 할로겐원소 또는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid), DOTA(tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), 및 TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid)로 구성되는 군으로부터 선택되는 킬레이터 및 68Ga, Al18F, 62Cu 및, 64Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 금속 또는 방사성 금속염의 착물일 수 있고, X2는 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 n은 1 내지 5의 정수이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면 상기 방사성 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 흑색종 진단방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규 방사성 화합물 및 그의 허용가능한 염은 PET 조영제로 사용이 가능하다. 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물은 흑색종에 대한 표적능이 향상되고, 흑색종의 전이 역시 뚜렷하게 검출할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 상기 효과에 의해 제한되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB의 안정성을 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB의 시험관 내 조건에서의 멜라닌에 대한 시간에 따른 결합능의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB의 시험관 내 조건에서 흑색종 세포주인 B16F10에 의한 티로신 유무에 따른 흡수정도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB를 흑색종 모델 마우스에 주입 후 시간의 경과(10분, 30분, 60분 및 120분)에 따른 각 기관 및 암 병소에서의 흡수율(ID/g)을 측정한 그래프(A), 60분 경과시 각 기관 및 암 병소에서의 흡수율을 측정한 그래프(B), 및 120분 경과시 각 기관 및 암 병소에서의 흡수율을 측정한 그래프(C)이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB를 흑색종 모델 마우스에 주입한 후 시간의 경과(10분, 30분 및 60분)에 따른 마이크로 PET 영상(A) 및 60분 경과후 종양 조직 및 간에서의 흡수율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB를 각각 정상 모델(좌측) 및 폐전이 모델 동물(우측)에 투여한 후 60분 경과후 전이암을 검출할 수 있음을 보여주는 마이크로 PET 영상이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB를 각각 정상 모델(좌측) 및 간전이 모델 동물(우측)에 투여한 후 60분 경과후 전이암을 검출할 수 있음을 보여주는 마이크로 PET 영상이다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 1을 갖는 신규 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(화학식 1)
Figure PCTKR2018000549-appb-I000002
(상기 식에서 X1은 18F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 동위 할로겐원소 또는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid), DOTA(tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), 및 TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid)로 구성되는 군으로부터 선택되는 킬레이터 및 68Ga, Al18F, 62Cu 및, 64Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 금속 또는 방사성 금속염의 착물일 수 있고, X2는 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 n은 1 내지 5의 정수이다).
상기 화합물은 하기와 같은 반응식에 의해 제조가 될 수 있다:
(반응식 1)
Figure PCTKR2018000549-appb-I000003
.
아울러 일단 상기 방사선 화합물은 X1이 방사성 동위 할로겐 원소가 아닌 일반 할로겐 원소 상태로 합성된 후, X1을 K18F, K76Br, K123I 등의 방사성 동위 할로겐 원소가 포함된 염을 이용한 치환반응을 통해 제조되는 것이 가능하다(실시예 3-2 내지 3-5 참조).
상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염은 N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[18F]fluoronicotimamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[123I]iodonicotimamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide.
한편, X1이 상기 킬레이터 및 방사성 금속 또는 방사성 금속염의 착물인 경우, 하기 반응식 2와 같은 제조방법에 의해 제조가 될 수 있다:
Figure PCTKR2018000549-appb-I000004
.
(반응식 2)
상기 "허용가능한 염"은 무기산 또는 유기산을 이용한 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 음이온 등과 같은 지방족을 이용한 염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 방향족 또는 아릴지방족 카르복실산염, 질산염, 황산염, 인산염, 설폰산염, 메실산염, 베실산염, 토실산염 등의 염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 허용 가능한 염은 F-, Cl-, Br-, 또는 I-를 이용한 염들도 포함된다. 그러나 이들로 본 발명의 허용 가능한 염이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 일실시예에 따른 PET용 조영제는 통상적인 약제학적 조제 기술에 따른 약학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 한편, 상기 투여량은 일간 또는 연간 허용되는 방사능 피폭양의 범위 내에서 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 학학적으로 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "학학적으로 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
상기 신규 조영제는 비경구 투여로 상기 개체에 투여될 수 있으며, 상기 비경구 투여는 정맥내 투여(intravenous injection), 복강내 투여(intraperitoneal injection), 근육내 투여(intramuscular injection), 또는 피하 투여(subcutaneous injection)일 수 있으나, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면 상기 방사성 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 흑색종 진단방법이 제공된다.
상기 진단방법은 획득된 영상에서 투여된 상기 방사성 화합물이 상기 개체에 존재하는 흑색종 조직에 결합하여 축적된 상기 방사성 화합물로부터 방출된 방사선을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방사선을 검출하는 단계는 PET 영상장치를 이용하여 수행될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 전구체의 제조
1-1: Ethyl 4-[trimethylammonium]benzoate의 제조
벤젠 12 ㎖에 에틸 4-[디메틸아미노]벤조산염{ethyl 4-[dimethylamino]benzoate} 0.64 g을 녹이고 메틸 트리플루오메탄설폰산염(methyl trifluoromethanesulfonate) 0.4 ㎖을 첨가한 후 85℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응물은 실온에서 식혀주고 용매는 감압증류로 제거한 후 하얀색을 띄는 생성물인 에틸-4-[트리메틸암모늄]벤조산염{Ethyl 4-[trimethylammonium]benzoate}이 생성되었다.
상기 생성물에 대한 1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34 (t, 3H), 3.64 (s, 9H), 4.36 (q, 2H), 8.12 - 8.17 (m, 4H)
1-2: 5-bromo- N -(2-(dimethylamino)ethyl)picolinamide의 제조
용매 N,N-디메틸포름아마이드(DMF)에 녹여진 5-브로모피리딘-2-카르복실산(5-bromopyridine-2-carboxylic acid) 0.5 g과 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙시니미딜)우로니움 테트라플루오로보론산염{N,N,N',N'-tetramethyl-O-(N-succinimidyl)uronium tetrafluoroborate, 이하, 'TSTU'로 약칭함} 1.118 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine) 0.647 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 N,N-디메틸에테인-1,2-디아민(N,N-dimethylethane-1,2-diamine) 0.244 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 5-브로모-N-(2-디메틸아미노)에틸)피콜린아마이드{5-bromo-N-(2-(dimethylamino)ethyl)picolinamide}를 분리·정제하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.34 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 7.99 - 8.01 (m, 1H), 8.13 - 8.15 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)
1-3: 6-bromo- N -(2-(dimethylamino)ethyl)nicotinamide의 제조
DMF에 용해된 6-브로모피리딘-2-카르복실산(6-bromopyridine-3-carboxylic acid) 0.65 g과 TSTU 1.453 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민( 0.841 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 N,N-디메틸에테인-1,2-디아민 0.317 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 6-브로모-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아마이드{6-bromo-N-(2-(dimethylamino)ethyl)nicotinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.27 (s, 6H), 2.53 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 7.05 (br, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.73 - 8.74 (m, 1H)
1-4: 5-bromo- N -(3-(dimethylamino)propyl)picolinamide의 제조
DMF에 용해된 5-브로모피리딘-2-카르복실산 0.57 g과 TSTU 1.275 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.738 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 N,N-디메틸에테인-1,3-디아민 0.318 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 5-브로모-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피콜린아마이드{5-bromo-N-(3-(dimethylamino)propyl)picolinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.78 - 1.84 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.39 - 2.42 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 7.98 - 8.00 (m, 1H), 8.11 - 8.13 (m, 1H), 8.67 - 8.68 (m, 1H)
1-5: 5-bromo- N -(4-(dimethylamino)butyl)picolinamide의 제조
DMF에 용해된 5-브로모피리딘-2-카르복실산 0.6 g과 TSTU 1.342 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.776 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 N,N-디메틸부테인-1,4-디아민(N,N-dimethylbutane-1,4-diamine) 0.376 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 5-브로모-N-(4-(디메틸아미노)부틸)피콜린아마이드{5-bromo-N-(4-(dimethylamino)butyl)picolinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.57 - 1.68 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.48 - 2.51 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 7.99 - 8.00 (m, 1H), 8.13 - 8.15 (m, 1H), 8.70 - 8.71 (m, 1H)
실시예 2: 기준물질의 제조
2-1: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-4-fluorobenzamide 합성
DMF에 용해된 4-플루오로벤조산(4-fluorobenzoic acid) 0.2 g과 TSTU 0.645 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.373 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 교반 후 N,N-디메틸에테인-1,2-디아민 0.156 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 141 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아마이드{ N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-fluorobenzamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.23 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 7.0 - 7.06 (m, 3H), 7.77 - 7.81 (m, 2H) 본 발명자들은 상기 화합물을 DMFB로 명명하였다.
2-2: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-fluoropicolinamide의 제조
DMF에 용해된 5-플루오로피리딘-2-카르복실산(5-fluoropyridine-2-carboxylic acid) 0.25 g과 TSTU 0.8 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.463 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N,N-디메틸에테인-1,2-디아민 0.175 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아마이드{N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-fluoropicolinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.31 (s, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 8.37 - 8.38 (m, 1H)
2-3: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-6-fluoronicotinamide의 제조
DMF에 용해된 6-프루오로피리딘-3-카르복실산{6-fluoropyridine-3-carboxylic acid) 0.28 g과 TSTU 0.897 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.519 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N,N-디메틸에테인-1,2-디아민 0.195 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-플루오로니코틴아마이드{N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-fluoronicotinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.25 (s, 6H), 2.51 (t, 2H), 3.50 (q, 2H), 6.97 - 7.00 (m, 2H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.62 - 8.63 (m, 1H)
2-4: N -(3-(dimethylamino)propyl)-5-fluoropicolinamide의 제조
DMF에 용해된 5-프루오로피리딘-2-카르복실산(5-fluoropyridine-2-carboxylic acid) 0.26 g과 TSTU 0.833 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.482 ㎖를 첨가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 N,N-디메틸프로페인-1,3-디아민{N,N-dimethylpropane-1,3-diamine} 0.208 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아마이드{N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-fluoropicolinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.82 - 1.88 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.50 - 2.53 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 1H), 8.51 - 8.52 (m, 1H)
2-5: N -(4-(dimethylamino)butyl)-5-fluoropicolinamide의 제조
MF에 용해된 5-프루오로피리딘-2-카르복실산 0.3 g과 TSTU 0.96 g을 넣고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.556 ㎖를 첨가한 후 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, N,N-디메틸부테인-1,4-디아민(N,N-dimethylbutane-1,4-diamine) 0.27 ㎖을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 50 ㎖의 CH2Cl2와 D.W. 100 ㎖를 이용하여 생성물을 CH2Cl2 층으로 추출하였고 MgSO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 N-(4-(디메틸아미노)부틸)-5-플루오로피콜린아마이드{N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-fluoropicolinamide}를 분리·정제하였다.
상기 생성물의 1H-NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.65 - 1.75 (m, 4H), 2.674 (s, 6H), 2.90 - 2.93 (m, 2H), 3.45 - 3.47 (t, 2H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 1H), 8.51 - 8.52 (m, 1H)
실시예 3: 방사성 화합물을 제조의 제조
3-1: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[ 18 F]fluorobenzamide 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 전구체 에틸 4-[트리메틸암모늄]벤조산염 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담체 K18F와 반응시켜 에틸 4-[18F]플루오로벤조산염{ethyl 4-[18F]fluorobenzoate}을 합성하였으며, 수산화 테트라프로필암모늄 (tetrapropylammonium hydroxide)와 TSTU를 첨가하여 N-숙시니미딜 4-[18F]플루오로벤조산염{N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate}을 합성하였다. 그 후 표지 화합물에 N,N-디메틸에테인-1,2-디아민 0.1 ㎖을 첨가한 후 가열하여 방사선 화합물인 N-(2-(디메딜아미노)에틸)-4-[18F]플루오로벤즈아마이드{N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[18F]fluorobenzamide}를 합성하였다. 합성된 상기 N-(2-(디메딜아미노)에틸)-4-[18F]플루오로벤즈아마이드는 준-정제 컬럼(semi-preparative column)을 이용하여 분리·정제하였으며, 이를 [18F]DMFB로 명명하였다.
3-2: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[ 18 F]fluoropicolinamide 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 5-브로모-N-(2-디메틸아미노)에틸)피콜린아마이드 2 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담체 K18F와 반응시켜 N-(2-디메틸아미노)에틸)-5-[18F]플루오로피콜린아마이드{N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[18F]fluoropicolinamide}를 합성하였다. 합성된 N-(2-디메틸아미노)에틸)-5-[18F]플루오르피콜린아마이드는 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였으며, 이를 Z-[18F]DMFB로 명명하였다.
3-3: N -(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[ 18 F]fluoronicotinamide 제조
상기 실시예 1-3에서 제조된 5-브로모-N-(2-디메틸아미노)에틸)피콜린아마이드 2 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담체 K18F와 반응시켜 N-(2-디메틸아미노)에틸)-6-[18F]플루오로피콜린아마이드{N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[18F]fluoronicotinamide}을 합성하였다. 합성된 N-(2-디메틸아미노)에틸)-6-[18F]플루오로피콜린아마이드는 분리·정제하였으며, 이를 N-[18F]DMFB로 명명하였다.
3-4: N -(3-(dimethylamino)propyl)-5-[ 18 F]fluoropicolinamide 제조
상기 실시예 1-4에서 제조된 5-브로모-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피콜린아마이드 2 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담체 K18F와 반응시켜 N-(3-디메틸아미노)에틸)-5-[18F]플루오로피콜린아마이드{N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[18F]fluoropicolinamide}을 합성하였다. 합성된 N-(3-디메틸아미노)에틸)-5-[18F]플루오로피콜린아마이드는 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였으며, 이를 3Z-[18F]DMFB로 명명하였다.
3-5: N -(4-(dimethylamino)butyl)-5-[ 18 F]fluoropicolinamide 제조
상기 실시예 1-5에서 제조된 5-브로모-N-(4-(디메틸아미노)부틸)피콜린아마이드 2 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담체 K18F와 반응시켜 N-(4-디메틸아미노)부틸)-5-[18F]플루오로피콜린아마이드{N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[18F]fluoropicolinamide}를 합성하였다. 합성된 N-(4-디메틸아미노)부틸)-5-[18F]플루오로피콜린아마이드는 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였으며, 이를 4Z-[18F]DMFB로 명명하였다.
실험예 1: in vitro 안정성 검사
시험관내 조건(in vitro)의 안정성 검사를 위해 [18F]DMFB 0.74 MBq/100 ㎕를 1.0 ㎖ 사람 혈청에 녹인 후 37 ℃에서 2 시간 동안 평가하였다. 구조 안정성은 ITLC-sg를 통해 측정하였고 ITLC-sg(1ㅧ10 cm)는 MC:MeOH=10:1 조건을 사용하여 전개시켰으며 결과는 radio TLC를 통해 확인하였다. 그 결과 도 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]DMFB는 2시간 경과시에도 매우 안정한 물질로 확인되었다.
실험예 2: 멜라닌 결합성 실험
[18F]DMFB 0.74 MBq를 멜라닌 2 mg과 증류수 10 ㎖과 함께 10, 30, 60, 120 분 동안 37 ℃에서 교반시키며 반응시켰다. 그 다음 16800 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상층액 100 ㎕를 감마카운터로 측정하였다. 멜라닌 없이 [18F]DMFB와 증류수만을 섞은 것을 기준으로 하여 멜라닌과 결합한 [18F]DMFB의 백분율(%)을 계산하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 [18F]DMFB의 멜라닌 결합율은 85% 이상으로서 120분이 경과한 후에도 결합력이 크게 감소하지 않음을 알 수 있었다.
실험예 3: 멜라노마 세포 섭취율 실험
마우스 악성 흑색종 세포주인 B16F10 세포주를 DMEM 배지에서 5% CO2에 배양 증식하였다. 실험 24 시간 전에 세포주를 12 well plate에 5×105개씩 분주한 후 0.275 mM L-티로신을 첨가한 배지와 첨가하지 않은 배지로 나눠 각각 처리한다. [18F]DMFB를 0.74 MBq씩 넣고 10, 30, 60 분 동안 37℃ 배양기에서 각각 배양한다. PBS로 2회 세척하고 트립신으로 처리한 후 감마카운터로 각 시간군의 세포 배양액과 세포 내에 있는 [18F]DMFB의 정도를 측정하였다. 실험은 각 시간군에 대해서 3개씩 시행하였고, 결과는 plate에 주사한 양에 대한 세포 섭취량을 백분율로 나타내었다.
상기 분석 결과, 도 3에서 나타난 바와 같이, 티로신을 첨가한 배지에서 B16F10 흑색종 세포에서의 상기 [18F]DMFB 흡수는 10분 경과시 바로 현저히 증가하였고, 시간을 60분까지 증가시킬 경우 감소하지 않고 완만하게 증가함을 알 수 있었다. 반면, L-티로신을 처리하지 않은 경우에는 거의 흡수하지 않았음을 알 수 있었다.
실험예 4: 종양 이식 소동물 마우스 모델에서의 체내 분포 확인 실험
[18F]DMFB의 체내 분포를 확인하기 위하여 우측 어깨부위에 B16F10 세포주를 주입하고 약 10일 후 종양의 크기가 100 내지 150 mm3 정도로 자란 누드 마우스를 대상으로 실험하였다. [18F]DMFB를 7.4 MBq씩 종양 이식 소동물 마우스 꼬리정맥에 주사한 후 10, 30, 60, 120분에 희생하여 종양, 혈액 및 장기들을 적출하고 체내 분포를 확인하였다. 적출한 장기는 종양을 포함한 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 장, 신장, 췌장, 정상 근육, 뼈, 뇌, 피부, 눈으로 총 15 가지로 각 장기의 섭취율을 감마카운터로 측정하였다. 결과는 장기의 무게로 보정해주었으며 조직 그램당 주사량의 백분율(%ID/g)으로 나타내었다.
그 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이, [18F]DMFB 주입 10분 경과시에는 혈액, 심장, 간, 폐, 신장 등 다수의 내장기관에서 강한 방사능이 검출되었으나, 이러한 내장기관에서의 방사능은 시간이 경과할수록 급격하게 감소하여 2시간 경과시에는 내장기관에서의 방사능은 거의 검출되지 않은 반면, 종양조직에서의 방사능은 그대로 유지됨을 확인할 수 있었다(도 4C). 특히, 도 4B에서 나타난 바와 같이, 통상 PET 조영제 투여 이후 PET 영상 촬영시점인 1시간 경과시 각 기관 및 암조직에서의 흡수율을 보면, 종양조직에서 가장 높음 흡수율을 나타낸 반면, 위, 간, 신장 등에서의 흡수율은 상대적으로 낮아서 병소의 확인에 매우 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물의 다른 기관 대비 종양조직 특이적 조영 능력은 종래에 보고된 유사 화합물, 특히 상술한 선행문헌에 기재된 18F-FBZA와 비교할 때 매우 우수한 것이었다.
실험예 6: 종양 이식 소동물 마우스 모델 PET 영상
[18F]DMFB의 체내 동태를 확인하기 위하여 우측 어깨부위에 B16F10 세포주를 주입하고 약 10일 후 종양의 크기가 100 내지 150 mm3정도로 자란 누드 마우스를 이용하여 microPET으로 실험을 시행하였다. Isoflurane 흡입 마취를 통해 소동물 마우스를 마취시킨 후 [18F]DMFB 7.4 MBq를 꼬리정맥으로 주사하였다. 정적 microPET 영상은 표지화합물 주사 후 10, 30, 60 분에 영상을 획득하여 확인하였다. 결과 분석을 위해 종양의 섭취율을 확인하였으며 영상은 3D-ordered subset expectation maximization(3D-OSEM)을 사용하여 재구성 하였다.
그 결과, 도 5A 및 5B에서 나타난 바와 같이, [18F]DMFB 주입 후 시간이 경과할수록 간에서의 방사능은 감소한 반면, 종양조직에서의 방사선은 그대로 유지됨을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 폐/간 전이 종양 소동물 마우스 모델에서의 체포 분포 및 PET 영상
폐/간 전이 종양 소동물 마우스 모델에서의 [18F]DMFB의 체내 분포와 동태를 확인하기 위하여 B16F10 세포주 1-105개를 꼬리정맥 주사한 모델과 주사하지 않은 모델로 나눠 약 14일이 지난 C57BL/6 마우스를 대상으로 실험하였다. [18F]DMFB를 7.4 MBq씩 폐 전이 종양 소동물 마우스와 정상 소동물 마우스 꼬리정맥에 주사한 후 60 분에 영상을 획득하여 확인하였다. 마찬가지로 상기 B16F10 세포주 1×105개를 꼬리정맥에 주사하여 간전이를 유발시킨 간전이 모델 소동물 마우스와 정상 마우스에 대하여 [18F]DMFB를 7.4 MBq씩을 꼬리정맥에 주사한 후 60분 경과후 microPET 영상을 획득하였다. 간전이 모델 마우스는 폐전이 유도 후 일정 시간이 경과하면 림프절 및 다른 장기로의 전이가 일어나는데, 이들 2차 전이 동물 중 간으로 전이가 일어난 마우스를 [18F]FDG를 이용한 PET 영상을 이용하여 선별하였다. 정적 영상은 3D-ordered subset expectation maximization(3D-OSEM)을 사용하여 재구성 하였다. 영상을 얻은 후 폐 전이 종양 마우스, 간 전이 종양 마우스와 정상 마우스를 희생하여 폐 및 간을 적출하고 감마카운터로 폐 및 간의 섭취율을 측정하였다. 결과는 장기의 무게로 보정해주었으며 조직 그램당 주사량의 백분율(%ID/g)으로 나타내었다.
상기 분석 결과 도 6 및 7에 기재된 바와 같이, 전이된 병소에 대하여 정확하게 암 병소를 이미징하는데 성공하였다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물은 흑색종의 진단 및 전이 여부를 확인하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물은 흑색종의 진단을 위한 PET 조영제로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명되었다. 그러나 상기 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 완전히 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 보호범위가 상기 실시예 및 실험예로 제한되지 않음은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술을 가진자에게 자명하다고 할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 보호범위는 후술할 특허청구범위에 기재된 바에 정해진다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 신규 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염:
    (화학식 1)
    Figure PCTKR2018000549-appb-I000005
    (상기 식에서 X1은 18F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 동위 할로겐원소 또는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid), DOTA(tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), 및 TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid)로 구성되는 군으로부터 선택되는 킬레이터 및 68Ga, Al18F, 62Cu 및, 64Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 금속 또는 방사성 금속염의 착물일 수 있고, X2는 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 n은 1 내지 5의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[18F]fluorobenzamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[123I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[124I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[131I]iodobenzamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-4-[76Br]bromobenzamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[18F]fluoronicotimamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[123I]iodonicotimamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[18F]fluoronicotinamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[123I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[124I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[131I]iodonicotinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[76Br]bromonicotinamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[18F]fluoropicolinamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[123I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[124I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[131I]iodopicolinamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-5-[76Br]bromopicolinamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
    N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
    N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(3-(dimethylamino)propyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
    N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(4-(dimethylamino)butyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
    N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(5-(dimethylamino)pentyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[18F]fluoropyridazine-3-carboxamide,
    N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[123I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[124I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[131I]iodopyridazine-3-carboxamide, N-(6-(dimethylamino)hexyl)-6-[76Br]bromopyridazine-3-carboxamide인, 화합물 또는 그의 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 방사성 화합물 또는 그이 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제.
  4. 제1항 또는 제2항의 방사성 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 흑색종 진단방법.
  5. 제4항에 있어서,
    획득된 영상에서 투여된 상기 방사성 화합물이 상기 개체에 존재하는 흑색종 조직에 결합하여 축적된 상기 방사성 화합물로부터 방출된 방사선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 진단방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 방사선을 검출하는 단계는 PET 영상장치를 이용하여 수행되는, 진단방법.
PCT/KR2018/000549 2017-01-13 2018-01-11 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도 WO2018131911A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18738954.9A EP3569589A4 (en) 2017-01-13 2018-01-11 RADIOACTIVE CONNECTION FOR THE DIAGNOSIS OF MALIGNER MELANOMAS AND THEIR USE
US16/511,079 US11504439B2 (en) 2017-01-13 2019-07-15 Radioactive compound for diagnosis of malignant melanoma and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0006088 2017-01-13
KR20170006088 2017-01-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/511,079 Continuation-In-Part US11504439B2 (en) 2017-01-13 2019-07-15 Radioactive compound for diagnosis of malignant melanoma and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018131911A1 true WO2018131911A1 (ko) 2018-07-19

Family

ID=62840424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/000549 WO2018131911A1 (ko) 2017-01-13 2018-01-11 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11504439B2 (ko)
EP (1) EP3569589A4 (ko)
KR (2) KR102044480B1 (ko)
WO (1) WO2018131911A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020004785A1 (ko) * 2018-06-28 2020-01-02 전남대학교 산학협력단 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150023877A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of parkinsons disease diagnosis and monitoring treatment

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BILLAUD, E. M. F. ET AL.: "Development and Preliminary Evaluation of TFIB, a New Bimodal Prosthetic Group for Bioactive Molecule Labeling", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 6, no. 2, 2015, pages 168 - 172, XP055517377 *
BRANDAU, W. ET AL.: "Structure Distribution Relationship of Iodine-123 -iodobenzamides as Tracers for the Detection of Melanotic Melanoma", THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 37, no. 11, November 1996 (1996-11-01), pages 1865 - 1871, XP008145469 *
DITTMANN, H. ET AL.: "In Vitro Studies on the Cellular Uptake of Melanoma Imaging Aminoalkyl-Iodobenzamide Derivatives (ABA)", NUCLEAR MEDICINE & BIOLOGY, vol. 26, 1999, pages 51 - 56, XP004151300 *
LABARRE, P. ET AL.: "Evaluation in Mice of Some Iodinated Melanoma Imaging Agents Using Cryosectioning and Multi-wire Proportional Counting", EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 26, no. 5, May 1999 (1999-05-01), pages 494 - 498, XP055613791, ISSN: 1619-7070, DOI: 10.1007/s002590050416 *
MOINS, N. ET AL.: "Synthesis, Characterization and Comparative Biodistribution Study of a New Series of p-lodine-125 Benzamides as Potential Melanoma Imaging Agents", NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, vol. 28, no. 7, 2001, pages 799 - 808, XP085018784 *
MOREAU, M. F. ET AL.: "Synthesis, Radiolabeling, and Preliminary Evaluation in Mice of Some (N-Diethylaminoethyl)-4-Iodobenzamide Derivatives as Melanoma Imaging Agents", NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, vol. 22, no. 6, 1995, pages 737 - 747, XP004051738 *
NICHOLL, C. ET AL.: "Pharmacokinetics of Iodine-123-IMBA for Melanoma Imaging", THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 38, no. 1, January 1997 (1997-01-01), pages 127 - 133, XP055517368 *
REN ET AL., J. NUCL. MED, vol. 50, no. 10, 2009, pages 1692 - 1699
See also references of EP3569589A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020004785A1 (ko) * 2018-06-28 2020-01-02 전남대학교 산학협력단 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도
CN112601740A (zh) * 2018-06-28 2021-04-02 全南大学校产学协力团 用于治疗黑素瘤的放射性化合物及其用途
JP2021528461A (ja) * 2018-06-28 2021-10-21 インダストリー、ファウンデーション、オブ、チョンナム、ナショナル、ユニバーシティＩｎｄｕｓｔｒｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｃｈｏｎｎａｍ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途
JP7205930B2 (ja) 2018-06-28 2023-01-17 インダストリー、ファウンデーション、オブ、チョンナム、ナショナル、ユニバーシティ 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20190336621A1 (en) 2019-11-07
EP3569589A4 (en) 2020-12-23
EP3569589A1 (en) 2019-11-20
KR102044480B1 (ko) 2019-11-14
US11504439B2 (en) 2022-11-22
KR20190104498A (ko) 2019-09-10
KR20180083812A (ko) 2018-07-23
KR102050904B1 (ko) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110038725A (ko) Ｐｓｍａ-결합제 및 그의 용도
CN112194651B (zh) 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用
CA3049470A1 (en) 18/19f-labelled compounds which target the prostate specific membrane antigen
US20110213000A1 (en) N-(2-thiazolyl)-amide derivatives for the treatment of obesity, diabetes and cardiovascular diseases
CN115260160B (zh) 一种靶向成纤维细胞活化蛋白fap的化合物及其制备方法和应用
JP2002525325A (ja) 放射標識化ニューロキニン−１受容体拮抗薬
CN111662270A (zh) 碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2024067531A1 (zh) 一种成纤维细胞活化蛋白FAP和整合素αvβ3双重靶向化合物及其制备方法和应用
WO2018131911A1 (ko) 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도
JP4554202B2 (ja) 放射性標識神経ペプチドｙｙ５受容体拮抗薬
JP5085824B2 (ja) 低酸素の検出のために有用な化合物の製造
US10442767B2 (en) Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging
KR20080105766A (ko) 베타아밀로이드 침착의 영상화를 위한 헤테로사이클릭 인덴계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소 표지화합물
JP2004526671A (ja) 診断および治療への適用において使用するための抗酸化剤の金属キレート配位子との結合体
AU2009204427B2 (en) N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
CA2911307C (en) Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging
US20180064742A1 (en) Pet imaging tracer for imaging prostate cancer
EP3294291B1 (en) Radiotracer derivatives of trimethoprim for diagnostic imaging
EP1545525B1 (en) Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists
WO2023030509A1 (zh) 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
JP2023106756A (ja) ボロノフェニルアラニンアミド誘導体
JP2667505B2 (ja) イソオキサゾール類誘導体およびその用途
CN116217505A (zh) 用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂
TW202412767A (zh) 一種成纖維細胞活化蛋白FAP和整合素αvβ3雙重靶向化合物及其製備方法和應用
CN116375709A (zh) 一种叶酸受体靶向药物、金属络合物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18738954

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018738954

Country of ref document: EP

Effective date: 20190813