WO2018131835A1 - 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of dry eye syndrome comprising a sulglicote or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Dry eye syndrom is an ophthalmic disorder called keratoconjunctivitis sicca, which occurs in 5.5-15% of adults worldwide. Dry eye is understood to be a multifunctional disorder of the tear film and the ocular surface, which causes eye surface damage due to discomfort, visual impairment and even tear film instability.
  • the main physiological function of the tear film is the lubrication of the ocular surface and the inner eyelid.
  • the tear film also provides nutrients to the ocular surface, provides a smooth and even optical surface for the eye, and protects the ocular surface.
  • the tear film is composed of a mucous component, an aqueous component, and a lipid component. Problems with lacrimal gland secretion can cause dry eye syndrome.
  • Dry eye syndrome causes eyeball discomfort and tear layer instability due to tears and inflammation of the ocular surface (cornea and conjunctiva), causing damage to the ocular surface, resulting in ocular pain, irregular corneal surface, corneal ulcer, It leads to poor vision.
  • the altered corneal permeability in chronic dry eye causes inflammation and increases the cytokines that mediate inflammation in tears.
  • patients often develop reversible squameous metaphase and punctate erosions of the ocular epithelium.
  • Secondary diseases that can be triggered by dry eye include filamentous keratitis, microbial keratitis, corneal angiogenesis, and ocular surface keratinization.
  • a common approach is to supplement and stabilize the tear layer of the eye using buffered isotonic saline solutions or artificial tears containing water soluble polymers.
  • Artificial tears are, for example, carboxymethylcellulose and its sodium salt (CMC, carmellose), polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, hypromellose), hyaluronic acid and its sodium salt, and hydroxy Profile guar gum and the like.
  • Another approach involves having a lubricating material instead of artificial tears.
  • US Pat. No. 4,818,537 discloses the use of lubricated liposome-based compositions
  • US Pat. No. 5,800,807 discloses a composition for treating dry eye, containing glycerin and propylene glycol.
  • the present inventors conducted various studies to develop a therapeutic agent that can effectively prevent or treat dry eye syndrome.
  • sulglycotide which is used as a therapeutic agent for gastric ulcers and reflux esophagitis
  • it significantly increases tear production, improves corneal surface irregularities, and improves the density of conjunctival goblet cells. It has been found that it can be usefully applied to the treatment of dry eye by increasing inflammatory cytokines in the ocular surface and tear glands.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising a sulglicote or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising a sulglicote or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the sulfiglitide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present at a concentration ranging from 0.01 w / v% to 30 w / v%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may have a formulation of an eye drop, which may be in the form of an aqueous solution or an aqueous suspension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a carrier selected from the group consisting of a buffer, a viscosity modifier, an isotonic agent, an antioxidant, a chelating agent and a pH adjusting agent in an aqueous medium, in addition to a sulfoglycotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or additives.
  • the viscosity modifier is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose And preferably polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be usefully applied for the prevention or treatment of dry eye syndrome.
  • FIG. 1 shows the effect of sulfoglitide-containing eye drops on tear production in dry eye model (DED).
  • FIG. 2 shows the effect of sulglucotide-containing eye drops on corneal surface irregularities in dry eye model (DED).
  • FIG. 3 shows the effect of sulfoglitide-containing eye drops on corneal fluorescence staining in dry eye model (DED).
  • FIG. 4 shows the effect of sulfoglitide-containing eye drops on the isolation of corneal epithelial cells in dry eye animal model (DED).
  • FIG. 5 shows the effect of sulfoglitide-containing eye drops on conjunctival goblet cell density in dry eye model (DED).
  • FIG. 6 shows the effect of sulfoglitide-containing eye drops on inflammation in dry eye animal models (DED).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising a sulglicote or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Sulglycotide is a known substance known as a sulfur polyester of glycopeptide extracted from the mucosa of the stomach or duodenum of pigs. Sulglycotide is used for the protection of the stomach, duodenum, prevention and treatment of ulcers. It is rarely absorbed by the gastro-intestinal tract and is effective only in the lumen. It is usually administered as a gastroprotective agent to individuals whose stomach wall is attacked by drugs such as aspirin and taurocholic acid or by nonsteroidal anti-inflammatory (NSAID) drugs.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory
  • sulfoglycotide when sulfoglycotide is administered to dry eye animal models, tear production is significantly increased, corneal surface irregularities are improved, conjunctival goblet cells are increased, and also inflammatory in the ocular surface and lacrimal glands. It has been newly found to reduce cytokines.
  • the sulfiglitide may be used in a non-salt form.
  • the sulfoglycotide may also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be appropriately prepared by those skilled in the art.
  • the sulfiglitide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be dosed according to the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient. For example, based on an adult patient weighing 70 kg, the dosage ranges from 0.1 to 300 mg / day, preferably 0.5 to 100 mg / day, more preferably 1 to 60 mg / day. It may be, and may be divided once to several times a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist.
  • the sulfoglycotide or pharmaceutically acceptable salt thereof is at a concentration ranging from 0.01 w / v% to 30 w / v%, preferably at a concentration ranging from 0.1 w / v% to 10 w / v%. It may be present, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may preferably have a formulation of an eye drop, which may be in the form of an aqueous solution or an aqueous suspension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a carrier or additive commonly used in the eye drop field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be selected from the group consisting of buffers, viscosity modifiers, tonicity agents, antioxidants, chelating agents and pH adjusting agents in an aqueous medium, in addition to sulfoglitide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may comprise a carrier or additive selected from more than one species.
  • buffers commonly used in the field of eye drops, for example phosphoric acid or salts thereof, boric acid or salts thereof, carbonic acid or salts thereof, citric acid or salts thereof, acetic acid or salts thereof, maleic acid or salts thereof, succinic acid Or salts thereof, tartaric acid or salts thereof, and the like.
  • the buffer may also be used in the form of a buffer solution such as, for example, phosphate / phosphate buffer solution, boric acid / borate buffer solution.
  • Examples of the viscosity modifier may be selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose. .
  • the viscosity modifier may preferably be polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose, more preferably hydroxypropyl methylcellulose.
  • tonicity agents examples include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sorbitol, mannitol, and the like.
  • antioxidants examples include ascorbic acid and its esters, sodium bisulphite, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol and the like.
  • chelating agents examples include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethylenediamine, and the like.
  • pH adjusting agent examples include hydrochloric acid, amino acids, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, and the like.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may include wetting agents, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending agents, preservatives, and the like, which are commonly used in the eye drop field.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention in the form of eye drops may, for example, be dissolved in a solution with sulglucotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous solution (eg, water or buffer) under agitation and dissolved in the above-mentioned carrier or additive. Or by suspending.
  • the resulting solution or suspension can be prepared in the form of eye drops, typically by aseptic filtration.
  • Purified water 400 mL was stirred at 50 rpm while dissolving phosphoric acid (0.0425 g), sodium dihydrogen phosphate (4.43 g), and potassium dihydrogen phosphate (0.29 g), followed by dissolving sulglucotide (5 g) I was. Sodium chloride (2.6 g) was dissolved in the solution. Purified water was added to the obtained solution to adjust the final volume to 500 ml, and then aseptically filtered with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare 1 w / v% of eye drops.
  • Purified water 400 mL was stirred at 50 rpm while dissolving phosphoric acid (0.0425 g), sodium dihydrogen phosphate (4.43 g), and potassium dihydrogen phosphate (0.29 g), followed by dissolving sulglucotide (10 g) I was. Sodium chloride (2.4 g) was dissolved in the solution. Purified water was added to the obtained solution, the final volume was adjusted to 500 ml, and then aseptically filtered with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare an eye drop of 2 w / v%.
  • Purified water 400 mL was stirred at 50 rpm while dissolving phosphoric acid (0.0425 g), sodium dihydrogen phosphate (4.43 g), and potassium dihydrogen phosphate (0.29 g), followed by dissolving sulglucotide (15 g) I was.
  • Sodium chloride 2.2 g was dissolved in the solution.
  • Purified water was added to the obtained solution, the final volume was adjusted to 500 ml, and then aseptically filtered with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare 3 w / v% of eye drops.
  • Purified water 400 mL was stirred at 50 rpm while dissolving phosphoric acid (0.0425 g), sodium dihydrogen phosphate (4.43 g), and potassium dihydrogen phosphate (0.29 g), followed by dissolving sulglucotide (20 g) I was.
  • Sodium chloride 2.0 g was dissolved in the solution.
  • Purified water was added to the obtained solution, the final volume was adjusted to 500 ml, and then aseptically filtered with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare 4 w / v% of eye drops.
  • Purified water 400 mL was stirred at 50 rpm while dissolving phosphoric acid (0.0425 g), sodium dihydrogen phosphate (4.43 g), and potassium dihydrogen phosphate (0.29 g), followed by dissolving sulglucotide (10 g) I was. Hydroxypropyl methylcellulose (1 g) and sodium chloride (2.4 g) were dissolved in the solution. Purified water was added to the obtained solution, the final volume was adjusted to 500 ml, and then aseptically filtered with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare an eye drop of 2 w / v%.
  • Eyedrops were prepared according to the ingredients and contents of Tables 1 and 2 below. Purified water (800 mL) was stirred at 50 rpm while the buffer was dissolved, followed by dissolving the sulfoglycotide. The buffer, viscosity modifiers (Examples 9 and 14), and antioxidants (Examples 10 and 15) were dissolved in the solution, and then adjusted to about pH 7 by addition of a pH adjuster. Purified water was added to the resulting solution to adjust the final volume to 1000 ml, followed by aseptic filtration with a 0.22 um PVDF syringe filter to prepare an eye drop.
  • NOD.B10.H2 b mice were purchased from Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Male NOD.B10.H2 b mice, 12-16 weeks of age, are subjected to desiccation stress by exposure to air draft from a fan at 30-40% humidity for 18 hours / 1 day for 10 days. 0.5mg / 0.2ml scopolamine hydrobromide (Sigma-Aldrich, St. Johns) four times a day (8am, 11am, 2pm, 5pm) in alternating hindquarters. Louis, MO), 0.2 mL subcutaneous injection to cause dry eyes. Animal behavior and food and water intake were not limited during the experiment. After dry eye induction, the scopolamine injection was discontinued and the dry stress was removed by placing the mouse in an environment with normal humidity and temperature.
  • the eye drop administration group of the SOS 1 to SOS 5 group each used the eye drops of Examples 1 to 5 5 ⁇ L / 4 times a day (8 AM, 11 PM, 2 PM, 5 PM) for 10 days after dry stress relief. Both eyes were instilled at a dose of eye.
  • Tear yield was measured using a phenol-red impregnated cotton thread, according to previously reported methods (Oh HN, Kim CE, Lee JH, Yang JW.Effects of Quercetin in a Mouse Model of Experimental Dry Eye.Cornea. 2015; 34: 1130-6).
  • Phenol-red impregnated cotton yarn (Zone-quick, Oasis, Glendora, Calif.) was grasped by the jeweler's forceps and contacted with the lateral canthus for 20 seconds. Tear volumes were expressed in millimeters of the length of the wet thread turned red by tears, measured under a microscope (SZX7, Olympus Corporation, Tokyo, Japan).
  • Tear fluid uptake is measured in millimeters and the known uptake volumes of a known stock basic solution (1500 mL of 0.9% saline and 5 mL of 5N NaOH) over 20 seconds. Standard curves prepared from cotton yarns were used and compared to standard curves within the range expected for mouse tears (Villareal AL, Farley W, Pflugfelder SC. Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice.Eye Contact Lens. 2006 32: 272-6; Chen Z, Li Z, Basti S, Farley WJ, Pflugfelder SC.Altered morphology and function of the lacrimal functional unit in protein kinase C alpha knockout mice.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51: 5592- 600). Tear production was measured in both eyes and the mean value of both eyes was analyzed.
  • the reflected image of the white ring of the fiber optic ring illuminator of the stereoscopic zoom microscope was measured.
  • the distortion of the white ring as a reflection off from the corneal epithelium in the digital image was evaluated by grading by two blinded observers (De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, Farley W, Li DQ, Stern ME, Pflugfelder SC.Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47: 2847-56).
  • the corneal irregularity severity score was calculated using the 5-point scale based on the number of distorted quadrants in the reflected ring. Scored as follows: 0, no distortion; distortion in 1 quadrant of the ring; distortion in 2 quadrants; distortion in third and third quarters ( distortion in 3 quadrants; 4, distortion in all 4 quadrants; and 5, severe distortion, in which no ring could be recognized.
  • mice The eyes and adnexa of each group of mice were surgically excised, fixed in 10% formalin, capped with paraffin and cut into 6 ⁇ m fragments. The obtained fragments were stained with H & E (hematoxylin & eosin) and PAS (periodic-Schiff), respectively.
  • H & E hematoxylin & eosin
  • PAS periodic-Schiff
  • the conjunctiva was subjected to H & E staining to calculate the epithelial cell detachment in the 0.1 mm 2 area.
  • the conjunctival tissue was subjected to PAS staining to evaluate the number of goblet cells in the conjunctival inferior fornix in the area of 0.1 mm 2 .
  • the number of isolated corneal epithelial cells and the number of conjunctival goblet cells were averaged from three non-consecutive cross-section slides for each mouse and 3 or 4 mice per group. It was measured by. Sections of each group were examined and imaged using a virtual microscope (NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan).
  • Eyes and adnexa were surgically excised, embedded in paraffin and flash frozen in liquid nitrogen. 6 ⁇ m fragments were cut with cryostat. Fragments were fixed for 5 minutes using pre-cooled acetone and primary antibodies against TNF- ⁇ (Abcam Inc., Cambridge, MA), primary antibodies against MMP-2 (Abcam Inc., Cambridge, MA) , Primary antibody against MMP-9 (Lifespan Biosciences Inc., Seattle, WA), primary antibody against ICAM-1 (Bioss Inc., Woburn, MA), and primary antibody against VCAM-1 (Bioss Inc , Woburn, MA) was added and incubated for 1 hour at room temperature. After washing, each fragment was incubated with secondary antibody (DAKO Corp, Glostrup, Denmark) for 30 minutes.
  • TNF- ⁇ Abcam Inc., Cambridge, MA
  • MMP-2 Abcam Inc., Cambridge, MA
  • MMP-9 Lifespan Biosciences Inc., Seattle, WA
  • ICAM-1 Bioss Inc., Woburn, MA
  • VCAM-1 Bioss
  • the SOS 1 group showed a 6.7-fold increase (0.165 ⁇ 0.027 ⁇ L) compared to the DS 10D group (0.025 ⁇ 0.008 ⁇ L) ( P ⁇ 0.05);
  • the SOS 2 group showed a 7.6-fold increase (0.157 ⁇ 0.027 ⁇ L) compared to the DS 10D group (0.021 ⁇ 0.009 ⁇ L) ( P ⁇ 0.05);
  • the SOS 3 group showed an 8.5-fold increase (0.176 ⁇ 0.030 ⁇ L) compared to the DS 10D group (0.021 ⁇ 0.009 ⁇ L) (P ⁇ 0.05);
  • the SOS 4 group showed a 14.6-fold increase (0.246 ⁇ 0.022 ⁇ L) compared to the DS 10D group (0.017 ⁇ 0.008 ⁇ L) ( P ⁇ 0.05);
  • the SOS 5 group showed a 15.5-fold increase (0.262 ⁇ 0.018 ⁇
  • the corneal irregularity (3.375 ⁇ 0.479 score) of the DS 10D group increased by 13.5 times compared to the control group (0.250 ⁇ 0.289 score), and the decrease observed in the SOS 1 group was 7.4% (3.125) at 10 days. ⁇ 0.250 score, P ⁇ 0.05).
  • corneal irregularities observed in the SOS 2 and SOS 3 groups were 8% (2.875 ⁇ 0.250 score, P ⁇ 0.05) and 20.7% (2.875 ⁇ 0.250 score, P ⁇ 0.05) at 10 days, respectively, compared to the DS 10D group. Decreased.
  • the irregularities in the SOS 4 and SOS 5 groups decreased to 83.3% (0.625 ⁇ 0.479 score, P ⁇ 0.05) and 87.9% (0.500 ⁇ 0.408 score, P ⁇ 0.05) at 10 days, respectively, compared to the DS 10D group. Especially. The distortion of the white ring in the SOS 4 and 5 groups improved near the control at day 10.
  • the control cornea showed no uptatke of fluorescent staining, indicating an intact epithelial barrier.
  • the DS 10D cornea showed a patchy staining pattern, indicating a damaged corneal epithelial barrier.
  • Corneal fluorescence (9.333 ⁇ 1.155 score) in the DS 10D group showed a 28-fold increase compared to the control (0.333 ⁇ 0.577 score) and did not decrease in the SOS 1 group on day 10 (9.333 ⁇ 0.577 score, P ⁇ 0.05).
  • corneal fluorescence observed in the SOS 2 and SOS 3 groups decreased to 3.4% (9.333 ⁇ 0.577, P ⁇ 0.05) and 10% (9.0 ⁇ 0 score, P ⁇ 0.05) at 10 days, respectively, compared to the DS 10D group.
  • corneal fluorescence in the SOS 4 and SOS 5 groups decreased to 72.4% (2.667 ⁇ 0.577, P ⁇ 0.05) and 83.3% (1.667 ⁇ 0.577, P ⁇ 0.05) at 10 days, respectively, compared to the DS 10D group.
  • damage to the corneal epithelial membrane was improved near the control at day 10.
  • the number of isolated corneal epithelial cells increased 8.5-fold in the DS 10D group compared to the control group (0.190 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 ) (1.619 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 , P ⁇ 0.05) .
  • the number of isolated corneal epithelial cells increased 1.1-fold (1.810 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 ) in the SOS 1 group compared to the DS 10D group.
  • the number of isolated corneal epithelial cells (1.238 ⁇ 0.165 and 1.238 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 ) observed in the SOS 2 and SOS 3 groups decreased by 23.5% and 23.5%, respectively, compared to the DS 10D group ( P ⁇ 0.05).
  • the number of isolated corneal epithelial cells was 70.6% (0.476 ⁇ 0.165 / 0.1 mm 2 , P ⁇ 0.05) and 76.5% (0.381 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 in the SOS 4 and SOS 5 groups, respectively, compared to the DS 10D group. , P ⁇ 0.05).
  • the number of conjunctival goblet cells decreased by 57.7% (7.333 ⁇ 1.288 cells / 0.1 mm 2 ) in the DS 10D group compared to the control group (17.333 ⁇ 0.873 cells / 0.1 mm 2 ), but in the SOS 1 group, DS Compared to the 10D group, it was increased 1.1 times (8.095 ⁇ 0.165 cells / 0.1 mm 2 , P ⁇ 0.05).
  • the number of conjunctival goblet cells was 1.2 times (8.762 ⁇ 0.825 cells / 0.1 mm 2 , P ⁇ 0.05) and 1.4 times (10.381 ⁇ 0.436 cells / 0.1 mm 2 , P ⁇ in the SOS 2 and SOS 3 groups, respectively, compared to the DS 10D group. 0.05) increased.

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Abstract

본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
안구건조증(dry eye syndrom)은 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)으로 지칭되는 안과질환으로서, 전 세계적으로 성인의 5.5∼15%에서 발생된다. 안구건조증은 눈물막 및 안구 표면의 다기능 장애로 이해되고 있으며, 이러한 장애는 불편, 시각 장애, 심지어 눈물막 불안정성에 의한 안구 표면 손상을 야기한다. 눈물막의 주된 생리학적 기능은 안구 표면 및 내부 눈꺼풀의 윤활이다. 또한, 눈물막은 안구 표면에 영양소를 제공하며, 눈에 대하여 매끄럽고 고른 광학 표면을 제공하며, 안구 표면을 보호한다. 눈물막은 점액질 성분, 수성 성분, 및 지질 성분으로 구성된다. 눈물샘 분비에 문제를 발생할 경우 안구건조증을 유발하게 된다. 안구 건조증은 눈물부족 뿐만 아니라, 눈물과 안구표면(각막 및 결막)의 염증에 의해 안구의 불편감, 눈물층의 불안정성을 유발하여 안구표면에 손상을 야기함으로써, 안구통증, 불규칙한 각막 표면, 각막 궤양, 시력저하로 이어진다. 만성 안구 건조증에서 변화된 각막 투과성은 염증을 일으키며, 눈물에 염증을 매개하는 사이토카인도 증가된다. 질환의 중증도에 따라, 환자는 종종 가역적인 편평상피 중기(squameous metaphase) 및 안구 상피의 점상 미란(punctate erosions)을 발달시킨다. 안구건조증에 의해서 촉발될 수 있는 속발성(secondary) 질병은 사상각막염, 미생물각막염, 각막혈관신생, 및 안구 표면 각질화를 포함한다.
안구 건조증의 치료에 대한 몇 가지 접근법이 시도된 바 있다. 통상의 접근법은 완충된 등장성 염수 용액이나 수용성 중합체를 함유한 인공 눈물을 사용하여 눈의 눈물층을 보충하고 안정화하는 것이다. 인공 눈물은 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(CMC, 카르멜로오스), 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, 히프로멜로오스), 히알루론산 및 이의 나트륨염, 및 히드록시프로필 구아 검 등을 포함한다. 또다른 접근법은 인공 눈물 대신에 윤활 물질을 구비하는 것을 포함한다. 예를 들면 미국 특허 제4,818,537호는 윤활 리포좀계 조성물의 사용을 개시하고 있고, 미국 특허 제5,800,807호는 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 안구 건조증 치료용 조성물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 안구건조증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 치료제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 위궤양, 역류성식도염 등의 치료제로서 사용되는 설글리코타이드(sulglycotide)를 안구 건조 동물모델에 투여하였을 때, 눈물 생성을 현저하게 증가시키고, 각막 표면의 불균일을 개선하며, 결막 배상세포의 밀도를 증가시키고, 또한 안구표면 및 눈물샘에서 염증성 사이토카인을 감소시킴으로써, 안구건조증의 치료에 유용하게 적용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.01 w/v% 내지 30 w/v% 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 점안제의 제형을 가질 수 있으며, 상기 점안제는 수성 용액 또는 수성 현탁액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수성 매질 중에, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 완충제, 점도 조절제, 등장화제, 항산화제, 킬레이트화제 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 점도 조절제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스일 수 있다.
설글리코타이드를 안구 건조 동물모델에 투여하였을 때, 눈물 생성을 현저하게 증가시키고, 각막 표면의 불균일을 개선하며, 결막 배상세포의 밀도를 증가시키고, 또한 안구표면 및 눈물샘에서 염증성 사이토카인을 감소시킨다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 안구건조증의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 안구 건조 동물 모델(DED)에서 눈물 생산에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
도 2는 안구 건조 동물 모델(DED)에서 각막 표면 불균일에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
도 3은 안구 건조 동물 모델(DED)에서 각막 형광 염색에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
도 4는 안구 건조 동물 모델(DED)에서 각막 상피 세포의 분리에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
도 5는 안구 건조 동물 모델(DED)에서 결막 배상세포 밀도에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
도 6은 안구 건조 동물 모델(DED)에서 염증에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과를 나타낸다.
본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
설글리코타이드(sulglycotide)는 돼지의 위 또는 십이지장의 점막에서 추출된 글리코펩타이드(glycopeptide)의 황 폴리에스터(sulphuric polyester)로서 알려져 있는 공지의 물질이다. 설글리코타이드는 위, 십이지장의 보호, 궤양의 예방, 치료제로 사용되고 있으며, 위장관(gastro-intestinal tract)에서 거의 흡수되지 않으며, 내강(lumen) 내에서만 효과를 나타낸다. 통상, 아스피린 및 타우로콜산과 같은 약물에 의해 또는 비스테로이드 항염증(NSAID) 약물에 의해 위벽이 공격받은 개체들에게 위보호제로서 통상 투여된다. 본 발명에 의해, 설글리코타이드를 안구 건조 동물모델에 투여하였을 때, 눈물 생성을 현저하게 증가시키고, 각막 표면의 불균일을 개선하며, 결막 배상세포의 밀도를 증가시키고, 또한 안구표면 및 눈물샘에서 염증성 사이토카인을 감소시킨다는 것이 새롭게 밝혀졌다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 설글리코타이드는 비-염 형태(non-salt form)로 사용될 수 있다. 또한, 상기 설글리코타이드는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 적절히 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1 ∼ 300 ㎎/일, 바람직하게는 0.5 ∼ 100 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 60 ㎎/일의 범위일 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 일 구현예에서, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.01 w/v% 내지 30 w/v% 범위의 농도, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 10 w/v% 범위의 농도로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 점안제의 제형을 가질 수 있으며, 상기 점안제는 수성 용액 또는 수성 현탁액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 수성 매질 중에, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 완충제, 점도 조절제, 등장화제, 항산화제, 킬레이트화제 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 완충제의 예는 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 완충제, 예를 들어 인산 또는 이의 염, 붕산 또는 이의 염, 탄산 또는 이의 염, 구연산 또는 이의 염, 초산 또는 이의 염, 말리에이트산 또는 이의 염, 숙신산 또는 이의 염, 주석산 또는 이의 염 등을 포함한다. 또한, 상기 완충제는 예를 들어 인산/인산염 완충액(phosphate buffer solution), 붕산/붕산염 완충액(borate buffer solution)과 같은 완충액(buffer solution) 형태로도 사용될 수 있다.
상기 점도 조절제의 예는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 점도 조절제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스일 수 있다.
상기 등장화제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 솔비톨, 만니톨 등을 포함한다.
상기 항산화제의 예는 아스코르브산 및 그 에스테르, 중아황산나트륨(sodium bisulphite), 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 토코페롤 등을 포함한다.
상기 킬레이트화제의 예는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌디아민 등을 포함한다.
상기 pH 조절제의 예는 염산, 아미노산, 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxide), 알칼리 토금속 수산화물(alkali earth metal hydroxide) 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 상기한 담체 또는 첨가제에 추가하여, 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 점안제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 수성 매질(예를 들어, 물 또는 완충액)에 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용액에 교반하에서 용해시키고, 상기한 담체 또는 첨가제를 용해 또는 현탁함으로써 제조할 수 있다. 얻어지는 용액 또는 현탁액은 전형적으로 무균 여과함으로써 점안제 형태로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
정제수(400 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 인산(0.0425 g), 인산일수소나트륨(4.43 g), 및 인산이수소칼륨(0.29 g)을 용해시킨 다음, 설글리코타이드(5 g)을 용해시켰다. 상기 용액에 염화나트륨(2.6 g)을 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 500 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터(syringe filter)로 무균여과하여 1 w/v%의 점안액을 제조하였다.
실시예 2
정제수(400 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 인산(0.0425 g), 인산일수소나트륨(4.43 g), 및 인산이수소칼륨(0.29 g)을 용해시킨 다음, 설글리코타이드(10 g)을 용해시켰다. 상기 용액에 염화나트륨(2.4 g)을 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 500 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터로 무균여과하여 2 w/v%의 점안액을 제조하였다.
실시예 3
정제수(400 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 인산(0.0425 g), 인산일수소나트륨(4.43 g), 및 인산이수소칼륨(0.29 g)을 용해시킨 다음, 설글리코타이드(15 g)을 용해시켰다. 상기 용액에 염화나트륨(2.2 g)을 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 500 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터로 무균여과하여 3 w/v%의 점안액을 제조하였다.
실시예 4
정제수(400 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 인산(0.0425 g), 인산일수소나트륨(4.43 g), 및 인산이수소칼륨(0.29 g)을 용해시킨 다음, 설글리코타이드(20 g)을 용해시켰다. 상기 용액에 염화나트륨(2.0 g)을 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 500 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터로 무균여과하여 4 w/v%의 점안액을 제조하였다.
실시예 5
정제수(400 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 인산(0.0425 g), 인산일수소나트륨(4.43 g), 및 인산이수소칼륨(0.29 g)을 용해시킨 다음, 설글리코타이드(10 g)을 용해시켰다. 상기 용액에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(1 g) 및 염화나트륨(2.4 g)을 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 500 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터로 무균여과하여 2 w/v%의 점안액을 제조하였다.
실시예 6 내지 15
하기 표 1 및 표 2의 성분 및 함량에 따라 점안제를 제조하였다. 정제수(800 mL)를 50 rpm으로 교반하면서, 완충제를 용해시킨 다음, 설글리코타이드를 용해시켰다. 상기 용액에 완충제, 점도 조절제(실시예 9 및 14), 및 항산화제(실시예 10 및 15)를 용해시킨 다음, pH 조절제를 가하여 약 pH 7로 조정하였다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피를 1000 ml로 맞춘 다음, 0.22 um PVDF 시린지 필터로 무균여과하여 점안액을 제조하였다.
Figure PCTKR2018000149-appb-T000001
시험예
1. 시험방법
(1) 마우스 건성안 모델(mouse model of dry eye) 및 실험절차
NOD.B10.H2b 마우스는 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하였다. 12 내지 16주령의 수컷 NOD.B10.H2b 마우스를 10일 동안 18시간/1일 동안 30-40%의 습도에서 팬으로부터의 공기 드래프트(air draft)에 노출시켜 건조 응력(desiccation stress)을 받게 하고, 둔부(hindquarters)를 번갈아 가면서 하루 네 번(오전 8시, 오전 11시, 오후 2시, 오후 5시) 0.5mg/0.2ml 스코폴라민 브롬화수소산염(scopolamine hydrobromide, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)의 0.2 mL 피하주사를 실시하여 건성안을 유발하였다. 실험 동안 동물의 행동과 식량 및 물 섭취량은 제한하지 않았다. 건성안 유도 후 스코폴라민 주사를 중단하고 정상 습도 및 온도를 갖는 환경에 마우스를 놓음으로써 건조 응력을 제거하였다.
무처리 정상 NOD.B10.H2b 마우스를 대조군(Control, n=3)으로 하고, SOS 1 내지 SOS 5 그룹은 다음 표 2에서와 같이 건성안 유발군 및 점안제 투여군으로 나누었다. SOS 1 내지 SOS 5 그룹의 점안제 투여군은 각각 실시예 1 내지 5의 점안제를 건조 응력 제거후 10일 동안 하루에 4번(오전 8시, 오후 11시, 오후 2시, 오후 5시) 5 μL/눈의 용량으로 양쪽 눈에 투여(instill)하였다.
건성안군(DS 10D, n=3) 점안제 투여군(n=3)
SOS 1 건성안-유발 마우스 실시예 1의 점안제를 투여한 마우스
SOS 2 건성안-유발 마우스 실시예 2의 점안제를 투여한 마우스
SOS 3 건성안-유발 마우스 실시예 3의 점안제를 투여한 마우스
SOS 4 건성안-유발 마우스 실시예 4의 점안제를 투여한 마우스
SOS 5 건성안-유발 마우스 실시예 5의 점안제를 투여한 마우스
(2) 눈물 생산량 측정
눈물 생산량은 기존에 보고된 방법에 따라, 페놀-레드 함침 면사(phenol-red impregnated cotton thread)를 사용하여 측정하였다(Oh HN, Kim CE, Lee JH, Yang JW. Effects of Quercetin in a Mouse Model of Experimental Dry Eye. Cornea. 2015; 34:1130-6). 페놀-레드 함침 면사(Zone-quick, Oasis, Glendora, CA)를 포셉(jeweler's forceps)으로 잡고, 외안각쪽 결막낭(lateral canthus)에 20초 동안 접촉시켰다. 눈물 부피(tear volumes)는 눈물에 의해 적색으로 변한 젖은 면사(wet thread)의 길이를 밀리미터 단위로 표시하였으며, 이는 현미경(SZX7, 올림푸스 코포레이션, 도쿄, 일본) 하에서 측정하였다. 눈물액 흡수(tear fluid uptake)는 밀리미터로 측정하고, 20초에 걸쳐 알려져 있는 기본 흡수 용액(stock basic solution)(0.9 % 식염수 1500 mL와 5N NaOH 5 mL)의 기지의 흡수 부피(uptake volumes)를 사용하여 면사로부터 준비된 표준 곡선으로서 마우스 눈물에 대해 예상되는 범위내인 표준 곡선과 비교하였다(Villareal AL, Farley W, Pflugfelder SC. Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice. Eye Contact Lens. 2006; 32:272-6; Chen Z, Li Z, Basti S, Farley WJ, Pflugfelder SC. Altered morphology and function of the lacrimal functional unit in protein kinase C alpha knockout mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51:5592-600). 눈물 생산량을 양안에서 측정하고, 양안의 평균값을 분석하였다.
(3) 각막 평활도(corneal smoothness) 평가
각군의 마우스를 치사시킨 직후, 입체 줌 현미경((stereoscopic zoom microscope)의 광섬유 링 조명기(fiber optic ring illuminator)의 백색 링(white ring)의 반사 이미지(reflected image)를 측정하였다. 각막 평활도는 기존의 방법에 따라 디지털 영상에서 각막 상피(corneal surface)로부터의 반사(reflect off)로서 백색 링의 왜곡을 두 명의 관찰자(blinded observers)에 의해 등급화하여 평가하였다(De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, Farley W, Li DQ, Stern ME, Pflugfelder SC. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47:2847-56). 두 눈의 각막 평활도를 측정하고, 양안의 평균값을 측정하였다. 각막 불규칙 정도 점수(corneal irregularity severity score)는 반사된 링에서 왜곡된 사분(distorted quadrants)의 수에 기초하여 5점 척도를 사용하여 다음과 같이 점수화하였다: 0, 왜곡 없음(no distortion); 1, 1/4의 왜곡(distortion in 1 quadrant of the ring); 2, 2 분기의 왜곡(distortion in 2 quadrants); 3, 3 분기의 왜곡(distortion in 3 quadrants); 4, 모든 사분에 왜곡(distortion in all 4 quadrants); 및 5, 왜곡이 심하여 링이 인식되지 아니함(severe distortion, in which no ring could be recognized).
(4) 각막 형광 염색
각막 형과 염색은 Rashid 등의 방법에 따라 수행하였다(Rashid S, Jin Y, Ecoiffier T, Barabino S, Schaumberg DA, Dana MR. Topical omega-3 and omega-6 fatty acids for treatment of dry eye. Arch Ophthalmol. 2008; 126:219-25). 소듐 플루오레신(sodium fluorescein)(1%) 1 μL를 마취하에서 마우스의 각막에 가하였다. 3분후, 안구를 PBS로 세척하여 과잉의 플루오레신을 제거하고, 코발트 블루 광을 사용하여 슬릿 램프 바이오현미경(slit lamp biomicroscope)(SL-D7; Topcon, Tokyo, Japan)으로 각막 염색을 평가 및 촬영하였다. 점모양 염색(punctate staining)을 각막의 5개 부위 각각에 대하여 0 내지 3의 표준 National Eye Institute 점수화 시스템(grading system)을 사용하여 기록하였다(Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes. Clao J. 1995; 21:221-32).
(5) 조직학(Histology)
각군의 마우스의 눈과 부속기(eyes and adnexa)를 외과적으로 절제하여, 10 % 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포배한 후 6 ㎛ 단편으로 잘랐다. 얻어진 단편을 H&E(헤마톡실린&에오신) 및 PAS(periodic-Schiff)로 각각 염색하였다. 결막부위는 H&E 염색을 실시하여 0.1 mm2의 영역의 상피세포 박리 수를 산출하였다. 결막조직은 PAS 염색을 실시하여 결막 하 구석(conjunctival inferior fornix)의 배상세포수를 0.1 mm2의 영역에서 평가하였다. 분리된 각막 상피 세포의 수 및 결막 배상세포의 수를 각각의 마우스 및 그룹당 3 또는 4 마리의 마우스에 대한 3 개의 비-연속 크로스-섹션 슬라이드(non-consecutive cross-section slides)로부터의 데이터를 평균하여 측정하였다. 가상 현미경(Virtual Microscope)(NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)을 사용하여 각 그룹의 섹션을 검사하고 이미지화했다.
(6) 면역조직화학(Immunohistochemistry)
눈과 부속기(eyes and adnexa)를 외과적으로 절제하여, 파라핀에 포매하고 액체 질소에서 동결(flash frozen)시켰다. 6 ㎛ 단편을 크리오스타트(cryostat)로 절단하였다. 단편을 미리 냉각시킨 아세톤을 사용하여 5분 동안 고정하고, TNF-α에 대한 1차 항체(Abcam Inc., Cambridge, MA), MMP-2에 대한 1차 항체(Abcam Inc., Cambridge, MA), MMP-9에 대한 1차 항체(Lifespan Biosciences Inc., Seattle, WA), ICAM-1에 대한 1차 항체(Bioss Inc., Woburn, MA), 및 VCAM-1에 대한 1차 항체(Bioss Inc., Woburn, MA)를 가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세척 후, 각 단편을 2차 항체(DAKO Corp, Glostrup, Denmark)와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 면역반응은 디아미노벤지딘 크로모젠(diaminobenzidine chromogen,)을 사용하여 시각화하였고, 간 단편은 마이어 헤마톡실린(Mayer's hematoxylin)(Sigma)dmfh 30초 동안 실온에서 카운터염색하였다. 각 단편의 이미지는 가상 현미경(NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)을 사용하여 촬영하였다.
(7) 통계 분석
데이터는 SPSS version 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)을 이용하여 분석하였으며, 평균 ± SD로 표시하였다. 그룹간의 차이는 2원 분석(2-way analyses of variance)(Tukey's test를 사용한 분석)을 사용하여 분석하였으며, 통계학적 유의성은 P < 0.05로서 정의하였다.
2. 시험결과
(1) 눈물 생산량의 변화에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과
도 1에 나타낸 바와 같이, 10일 후 SOS 1 그룹은 DS 10D 그룹(0.025 ± 0.008 μL)에 비하여 6.7 배의 증가(0.165 ± 0.027 μL)를 나타내었으며(P < 0.05); 10일 후 SOS 2 그룹은 DS 10D 그룹(0.021 ± 0.009 μL)에 비하여 7.6 배의 증가(0.157 ± 0.027 μL)를 나타내었으며(P < 0.05); 10일 후 SOS 3 그룹은 DS 10D 그룹(0.021 ± 0.009 μL)에 비하여 8.5 배의 증가(0.176 ± 0.030 μL)를 나타내었으며(P < 0.05); 10일 후 SOS 4 그룹은 DS 10D 그룹(0.017 ± 0.008 μL)에 비하여 14.6 배의 증가(0.246 ± 0.022 μL)를 나타내었으며(P < 0.05); 10일 후 SOS 5 그룹은 DS 10D 그룹(0.017 ± 0.008 μL)에 비하여 15.5 배의 증가(0.262 ± 0.018 μL)를 나타내었다(P < 0.05). 건조 응력 제거후 설글리코타이드-함유 점안제의 투여는 DS 10D 그룹에 비하여 점차로 개선된 눈물 생성량을 나타내었다. 특히, SOS 4 및 5 그룹에서는 눈물 생성량은 대조군 수준으로 증가하였다.
(2) 각막 표면 불균일에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과
도 2에 나타낸 바와 같이, DS 10D 그룹의 각막 불규칙 정도(3.375 ± 0.479 score)는 대조군(0.250 ± 0.289 score)에 비하여 13.5 배 증가하였으며, SOS 1 그룹에서 관찰된 감소는 10일째에 7.4% (3.125 ± 0.250 score, P < 0.05)이었다. 또한, SOS 2 및 SOS 3 그룹에서 관찰된 각막 불규칙 정도는 DS 10D 그룹에 비하여 각각 10일째에 8% (2.875 ± 0.250 score, P < 0.05) 및 20.7% (2.875 ± 0.250 score, P < 0.05)로 감소하였다. SOS 4 및 SOS 5 그룹의 불규칙 정도는 DS 10D 그룹에 비하여 각각 10일째에 83.3% (0.625 ± 0.479 score, P < 0.05) 및 87.9% (0.500 ± 0.408 score, P < 0.05)로 감소하였다. 특히. SOS 4 및 5 그룹에서 백색 링의 왜곡은 10일째에 대조군 가까이 개선되었다.
(3) 각막 형광 염색에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과
도 3에 나타낸 바와 같이, 대조군 각막은 형광 염색의 흡수(uptatke)를 보이지 않았으며, 이는 원래의(intact) 상피 장벽을 나타낸다. 그러나, DS 10D 각막은 부조화된(patchy) 염색 패턴을 나타내어, 손상된 각막 상피 장벽을 나타내었다. DS 10D 그룹의 각막 형광(9.333 ± 1.155 score)은 대조군(0.333 ± 0.577 score)에 비하여 28배의 증가를 나타내었고 10일째에 SOS 1 그룹에서는 감소하지 않았다(9.333 ± 0.577 score, P < 0.05). 그러나, SOS 2 및 SOS 3 그룹에서 관찰된 각막 형광은 DS 10D 그룹에 비하여 각각 10일째에 3.4% (9.333 ± 0.577, P < 0.05) 및 10% (9.0 ± 0 score, P < 0.05)로 감소하였다. 또한, SOS 4 및 SOS 5 그룹의 각막 형광은 DS 10D 그룹에 비하여 각각 10일째에 72.4% (2.667 ± 0.577, P < 0.05) 및 83.3% (1.667 ± 0.577, P < 0.05)로 감소하였다. 특히. SOS 4 및 5 그룹에서 각막 상피 장막의 손상은 10일째에 대조군 가까이 개선되었다.
(4) 각막 상피 세포의 분리에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과
도 4에 나타낸 바와 같이, 분리된 각막 상피 세포의 수는 대조군(0.190 ± 0.165 cells/0.1 mm2)에 비하여 DS 10D 그룹에서 8.5배 증가하였다(1.619 ± 0.165 cells/0.1 mm2, P < 0.05). 분리된 각막 상피 세포의 수는 DS 10D 그룹에 비하여 SOS 1 그룹에서는 1.1배 증가(1.810 ± 0.165 cells/0.1 mm2)하였다. 대조적으로, SOS 2 및 SOS 3 그룹에서 관찰된 분리된 각막 상피 세포의 수(1.238 ± 0.165 및 1.238 ± 0.165 cells/0.1 mm2)는 DS 10D 그룹에 비하여 각각 23.5% 및 23.5% 감소하였다(P < 0.05). 또한, 분리된 각막 상피 세포의 수는 DS 10D 그룹에 비하여 SOS 4 및 SOS 5 그룹에서 각각 70.6% (0.476 ± 0.165/0.1 mm2, P < 0.05) 및 76.5% (0.381 ± 0.165 cells/0.1 mm2, P < 0.05)로 감소하였다.
(5) 결막 배상세포에 대한 설글리코타이드-함유 점안제의 효과
도 5에 나타낸 바와 같이, 결막 배상세포의 수는 대조군(17.333 ± 0.873 cells/0.1 mm2)에 비하여 DS 10D 그룹에서 57.7% (7.333 ± 1.288 cells/0.1 mm2) 감소하였으나, SOS 1 그룹에서는 DS 10D 그룹에 비하여 1.1배(8.095 ± 0.165 cells/0.1 mm2, P < 0.05) 증가하였다. 결막 배상세포의 수는 DS 10D 그룹에 비하여 SOS 2 및 SOS 3 그룹에서 각각 1.2배 (8.762 ± 0.825 cells/0.1 mm2, P < 0.05) 및 1.4배 (10.381 ± 0.436 cells/0.1 mm2, P < 0.05) 증가하였다. 또한, DS 10D 그룹에 비하여 SOS 4 및 SOS 5 그룹에서 각각 1.9배 (14.286 ± 1.143 cells/0.1 mm2, P < 0.05) 및 2.4배 (17.714 ± 2.268 cells/0.1 mm2, P < 0.05) 증가하였다.
(6) 마우스 건성안 모델에서 설글리코타이드-함유 점안제의 항-염증 효과
도 6에 나타낸 바와 같이, 눈물샘(lacrimal gland)의 단편(sections)을 TNF-α, MMP-2, MMP-9, ICAM-1, 및 VCAM-1에 대하여 면역염색하였다. 염증 마커인 TNF-α는 건조 스트레스의 제거 후 눈물샘 내에서 유의성 있게 과발현되었다. 그러나, TNF-α 발현은 SOS 4 및 SOS 5 그룹에서 감소되었다. 또한, MMP-2 및 MMP-9에 대한 면역염색은 눈물샘에서 강한 염색을 제공하였으나, 이 염색은 SOS 4 및 SOS 5 그룹에서 유의성 있게 감소되었다. ICAM-1 및 VCAM-1에 대한 염색은 DS 10D 그룹에서 눈물샘에 높게 제한되었다. 눈물샘의 양성 마커는 DS 10D 그룹에 비하여 SOS 4 및 SOS 5 그룹에서 억제되었다.

Claims (7)

  1. 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.01 w/v% 내지 30 w/v% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 점안제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 점안제가 수성 용액 또는 수성 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 수성 매질 중에, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 완충제, 점도 조절제, 등장화제, 항산화제, 킬레이트화제 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 점도 조절제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 점도 조절제가 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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