CN110430891B - 包含硫糖肽或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗干眼症的药学组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包含硫糖肽或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗干眼症的药学组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含硫糖肽或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗干眼症的药学组合物。
背景技术
干眼症(dry eye syndrom)是一种被称为干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)的眼科疾病,在全世界范围内发生于5.5~15%的成人。干眼症被理解为泪膜及眼表的多功能障碍,这种障碍引起不便、视觉障碍,甚至由于泪膜的不稳定性导致眼表损伤。泪膜的主要生理功能是眼表及内眼睑的润滑。另外,泪膜对眼表提供营养,对眼睛提供光滑且均匀的光学表面,并保护眼表。泪膜由粘液质成分、水性成分及脂质成分组成。泪腺分泌发生问题时诱发干眼症。干眼症不仅导致泪液缺乏,而且由于泪液和眼表(角膜及结膜)的炎症诱发眼球的不适感、泪液层的不稳定性,导致眼表损伤,因此导致眼球疼痛、不均匀的角膜表面、角膜溃疡、视力下降。在慢性干眼症中发生变化的角膜透过性引起炎症,并且泪液中介导炎症的细胞因子也增加。根据疾病的严重程度,患者经常会发展成可逆的鳞状中期(squameous metaphase)及眼球上皮的点状糜烂(punctateerosions)。可由干眼症引发的续发性(secondary)疾病包括丝状角膜炎、微生物性角膜炎、角膜新生血管及眼表角化。
已经尝试了几种治疗干眼症的方法。通常的治疗方法是使用含有缓冲的等张盐水溶液或水溶性聚合物的人工泪液补充和稳定眼睛的泪液层。人工泪液包含例如羧甲基纤维素及其钠盐(CMC)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、透明质酸及其钠盐和羟丙基瓜尔胶等。另一种方法包括准备润滑物质来代替人工泪液。例如,美国专利第4,818,537号公开了使用润滑脂质体类组合物,美国专利第5,800,807号公开了包含甘油及丙二醇的用于治疗干眼症的组合物。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了开发能够有效地预防或治疗干眼症的治疗剂进行了各种研究。令人惊奇的是,发现将用作胃溃疡、反流性食管炎等的治疗剂的硫糖肽(sulglycotide)施用于干眼动物模型时,显著增加泪液的生成,改善角膜表面的不均匀,增加结膜杯状细胞的密度,并且减少眼表及泪腺中的炎性细胞因子,因此能够有效地应用于干眼症的治疗。
因此,本发明的目的在于提供一种包含硫糖肽或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗干眼症的药学组合物。
技术方案
根据本发明的一个实施方式,提供一种包含硫糖肽或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗干眼症的药学组合物。
本发明的药学组合物中,硫糖肽或其药学上可接受的盐可以以0.01~30w/v%范围的浓度存在。本发明的药学组合物可以具有滴眼剂的剂型,所述滴眼剂可以是水性溶液或水性悬浮液的形式。
本发明的药学组合物在水性介质中除了包含硫糖肽或其药学上可接受的盐之外,还可以包含选自缓冲剂、粘度调节剂、等张剂、抗氧化剂、螯合剂及pH调节剂中的一种以上的载体或添加剂。
一个具体实施例中,所述粘度调节剂可以是选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种以上,优选可以是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
有益效果
根据本发明,将硫糖肽施用于干眼动物模型时,显著增加泪液的生成,改善角膜表面的不均匀,增加结膜杯状细胞的密度,并且减少眼表及泪腺中的炎性细胞因子。因此,本发明的药学组合物能够有效地应用于干眼症的预防或治疗。
附图说明
图1示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对泪液生成的效果。
图2示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对角膜表面不均匀的效果。
图3示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对角膜荧光染色的效果。
图4示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对角膜上皮细胞的分离的效果。
图5示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对结膜杯状细胞密度的效果。
图6示出在干眼动物模型(DED)中含硫糖肽滴眼剂对炎症的效果。
具体实施方式
本发明提供一种包含硫糖肽或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗干眼症的药学组合物。
硫糖肽(sulglycotide)是一种公知物质,已知硫糖肽是从猪的胃或十二指肠的粘膜中提取的糖肽(glycopeptide)的硫酸聚酯(sulphuric polyester)。硫糖肽用于保护胃、十二指肠、预防溃疡并用作治疗剂,在胃肠道(gastro-intestinal tract)中几乎不被吸收,仅在内腔(lumen)中显示出效果。通常,硫糖肽作为胃保护剂施用于胃壁受到阿司匹林及牛磺胆酸等药物或非甾体抗炎(NSAID)药物的攻击的个体。根据本发明有如下新发现:将硫糖肽施用于干眼动物模型时,显著增加泪液的生成,改善角膜表面的不均匀,增加结膜杯状细胞的密度,并且减少眼表及泪腺中的炎性细胞因子。
本发明的药学组合物中,硫糖肽可以以非盐形式(non-salt form)使用。另外,所述硫糖肽也可以以其药学上可接受的盐的形式使用,可以由本领域技术人员进行适当的制备。
本发明的药学组合物中,硫糖肽或其药学上可接受的盐的施用量可以根据患者的年龄、体重、性别、施用形式、健康状态及疾病的程度而不同。例如,以体重为70kg的成年患者为基准时,所述施用量可以为0.1~300mg/天,优选可以为0.5~100mg/天,更优选可以为1~60mg/天,也可以根据医生或药师的判断以一定时间间隔以1天1次至数次分次施用。在一个具体实施例中,硫糖肽或其药学上可接受的盐可以以0.01~30w/v%范围的浓度存在,优选可以以0.1~10w/v%范围的浓度存在,但并不限定于此。
优选地,本发明的药学组合物可以具有滴眼剂的剂型,所述滴眼剂可以是水性溶液或水性悬浮液的形式。
本发明的药学组合物可以包含滴眼剂领域中通常使用的载体或添加剂。例如,本发明的药学组合物在水性介质中除了包含硫糖肽或其药学上可接受的盐,还可以包含选自缓冲剂、粘度调节剂、等张剂、抗氧化剂、螯合剂及pH调节剂中的一种以上的载体或添加剂。
所述缓冲剂的实例包括滴眼剂领域中通常使用的缓冲剂,例如包括磷酸或其盐、硼酸或其盐、碳酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、马来酸或其盐、琥珀酸或其盐、酒石酸或其盐等。另外,所述缓冲剂也可以以如磷酸/磷酸盐缓冲液(phosphate buffersolution)、硼酸/硼酸盐缓冲液(borate buffer solution)等缓冲液(buffer solution)形式使用。
所述粘度调节剂的实例可以是选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种以上。所述粘度调节剂优选可以是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素,更优选可以是羟丙基甲基纤维素。
所述等张剂的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、山梨醇、甘露醇等。
所述抗氧化剂的实例包括抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠(sodium bisulphite)、二丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene)、丁基羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole)、生育酚等。
所述螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺等。
所述pH调节剂的实例包括盐酸、氨基酸、碱金属氢氧化物(alkali metalhydroxide)、碱土金属氢氧化物(alkali earth metal hydroxide)等。
本发明的药学组合物中除了包含所述载体或添加剂之外,还可以包含滴眼剂领域中通常使用的湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。滴眼剂形式的本发明的药学组合物可以通过在水性介质(例如,水或缓冲液)中在搅拌下将硫糖肽或其药学上可接受的盐溶解于溶液中并溶解或悬浮所述载体或添加剂来制备。通常,所得溶液或悬浮液可以通过无菌过滤制成滴眼剂形式。
以下,通过实施例及试验例对本发明进行更详细的说明。但是,下述实施例及试验例仅用于例示本发明,本发明并不受限于此。
实施例1
以50rpm搅拌精制水(400mL)的同时,溶解磷酸(0.0425g)、磷酸氢二钠(4.43g)及磷酸二氢钾(0.29g),然后溶解硫糖肽(5g)。在所述溶液中溶解氯化钠(2.6g)。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至500mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器(syringe filter)进行无菌过滤,制备1w/v%的滴眼液。
实施例2
以50rpm搅拌精制水(400mL)的同时,溶解磷酸(0.0425g)、磷酸氢二钠(4.43g)及磷酸二氢钾(0.29g),然后溶解硫糖肽(10g)。在所述溶液中溶解氯化钠(2.4g)。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至500mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器进行无菌过滤,制备2w/v%的滴眼液。
实施例3
以50rpm搅拌精制水(400mL)的同时,溶解磷酸(0.0425g)、磷酸氢二钠(4.43g)及磷酸二氢钾(0.29g),然后溶解硫糖肽(15g)。在所述溶液中溶解氯化钠(2.2g)。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至500mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器进行无菌过滤,制备3w/v%的滴眼液。
实施例4
以50rpm搅拌精制水(400mL)的同时,溶解磷酸(0.0425g)、磷酸氢二钠(4.43g)及磷酸二氢钾(0.29g),然后溶解硫糖肽(20g)。在所述溶液中溶解氯化钠(2.0g)。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至500mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器进行无菌过滤,制备4w/v%的滴眼液。
实施例5
以50rpm搅拌精制水(400mL)的同时,溶解磷酸(0.0425g)、磷酸氢二钠(4.43g)及磷酸二氢钾(0.29g),然后溶解硫糖肽(10g)。在所述溶液中溶解羟丙基甲基纤维素(1g)及氯化钠(2.4g)。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至500mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器进行无菌过滤,制备2w/v%的滴眼液。
实施例6~15
根据下表1及表2的成分及含量制备滴眼剂。以50rpm搅拌精制水(800mL)的同时,溶解缓冲剂,然后溶解硫糖肽。在所述溶液中溶解缓冲剂、粘度调节剂(实施例9及14)和抗氧化剂(实施例10及15),然后加入pH调节剂,调节至约pH 7。所得溶液中加入精制水,以将最终体积调至1000mL,然后用0.22μm的PVDF针式过滤器进行无菌过滤,制备滴眼液。
[表1]
试验例
1.试验方法
(1)小鼠干眼模型(mouse model of dry eye)及实验步骤
NOD.B10.H2b小鼠购自杰克逊实验室(Jackson Laboratory)(巴尔港(BarHarbor),缅因州(ME),美国)。将12~16周龄的雄性NOD.B10.H2b小鼠以18小时/1天在30~40%的湿度下暴露于来自风扇的气流(air draft)中10天,使其受到干燥胁迫(desiccation stress),在臀部(hindquarters)以一天四次(上午8点、上午11点、下午2点、下午5点)交替进行0.2mL的0.5mg/0.2ml氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide,西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,),圣路易斯(St.Louis),密苏里州(MO))的皮下注射,以诱发干眼。实验期间不限制动物的行动、食量及水摄取量。诱导干眼后,停止注射东莨菪碱,并将小鼠放置在具有正常湿度及温度的环境中,以此去除干燥胁迫。
将未处理的正常NOD.B10.H2b小鼠作为对照组(Control,n=3),如下表2所示,SOS1至SOS 5组分为干眼诱发组和滴眼剂施用组。SOS 1至SOS 5组的滴眼剂施用组中,在去除干燥胁迫后,将实施例1~5的滴眼剂分别以一天4次(上午8点、上午11点、下午2点、下午5点)以5μL/眼睛的剂量滴注(instill)到双眼中10天。
[表2]
(2)泪液生成量的测量
泪液生成量是根据现有的方法使用酚红浸渍棉线(phenol-red impregnatedcotton thread)进行测量(Oh HN,Kim CE,Lee JH,Yang JW.Effects of Quercetin in aMouse Model of Experimental Dry Eye.Cornea.2015;34:1130-6)。用镊子(jeweler'sforceps)夹住酚红浸渍棉线(Zone-quick,Oasis公司,格伦多拉(Glendora),加利福尼亚州(CA)),使其接触外眼角处结膜囊(lateral canthus)20秒。对于泪液体积(tear volumes),将由于泪液变成红色的湿棉线(wet thread)的长度以毫米单位表示,其在显微镜(SZX7,奥林巴斯公司,东京,日本)下测量。泪液吸收(tear fluid uptake)以毫米测量,并与标准曲线进行比较,所述标准曲线是在20秒内使用已知的基本吸收溶液(stock basic solution)(1500mL的0.9%盐水和5mL的5N NaOH)的吸收体积(uptake volumes)由棉线制作的标准曲线,其为在小鼠泪液的预期范围内的标准曲线(Villareal AL,Farley W,PflugfelderSC.Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume inmice.Eye Contact Lens.2006;32:272-6;Chen Z,Li Z,Basti S,Farley WJ,PflugfelderSC.Altered morphology and function of the lacrimal functional unit in Proteinkinase C alpha knockout mice.Invest Ophthalmol Vis Sci.2010;51:5592-600)。在双眼中测量泪液生成量,并分析双眼的平均值。
(3)角膜平滑度(corneal smoothness)的评价
牺牲各组的小鼠后立即测量立体变焦显微镜(stereoscopic zoom microscope)的光纤环形照明器(fiber optic ring illuminator)的白环(white ring)的反射图像(reflected image)。对于角膜平滑度,根据现有的方法,由两名观察者(blindedobservers)对数字图像中作为角膜上皮(corneal surface)的反射(reflect off)的白环的扭曲进行分级并评价(De Paiva CS,Corrales RM,Villarreal AL,Farley W,Li DQ,Stern ME,Pflugfelder SC.Apical corneal barrier disruption in experimentalmurine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline.InvestOphthalmol Vis Sci.2006;47:2847-56)。测量双眼的角膜平滑度,并测量双眼的平均值。角膜不均匀程度分数(corneal irregularity severity score)是在反射的环中基于扭曲的象限(distorted quadrants)的数量,使用5分制如下评分:0:无扭曲(no distortion);1:1/4的扭曲(distortion in 1quadrant of the ring);2:两个象限的扭曲(distortionin 2quadrants);3:三个象限的扭曲(distortion in 3quadrants);4:所有象限的扭曲(distortion in all 4quadrants);以及5:扭曲严重而无法识别环(severe distortion,in which no ring could be recognized)。
(4)角膜荧光染色
角膜荧光染色通过Rashid等方法进行(Rashid S,Jin Y,Ecoiffier T,BarabinoS,Schaumberg DA,Dana MR.Topical omega-3and omega-6fatty acids for treatmentof dry eye.Arch Ophthalmol.2008;126:219-25)。在麻醉下,将1μL的荧光素钠(sodiumfluorescein)(1%)施用于小鼠的角膜。3分钟后,用PBS洗涤眼球以去除过量的荧光素,并使用钴蓝光通过裂隙灯生物显微镜(slit lamp biomicroscope)(SL-D7;拓普康(Topcon)公司,东京,日本)对角膜染色进行评价及拍摄。就点状染色(punctate staining)而言,对角膜的5个部位分别使用0至3的标准化的国家眼科研究所(National Eye Institute)评级系统(grading system)进行记录(LemP MA.Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes.Clao J.1995;21:221-32)。
(5)组织学(Histology)
通过手术切除各组小鼠的眼睛和附属器(eyes and adnexa),用10%的福尔马林固定,并包埋在石蜡中,然后切成6μm的切片。将所得切片分别用苏木精-伊红(H&E)和过碘酸希夫(periodic-Schiff,PAS)染色。结膜部位进行H&E染色,计算0.1mm2的区域的上皮细胞分离数量。结膜组织进行PAS染色,在0.1mm2的区域中评价结膜下穹窿(conjunctivalinferior fornix)的杯状细胞数量。对于分离的角膜上皮细胞的数量和结膜杯状细胞的数量,通过对每个小鼠和每组3只或4只小鼠的3个非连续横切面载玻片(non-consecutivecross-section slides)的数据取平均值来测量。使用虚拟显微镜(Virtual Microscope)(NanoZoomer 2.0RS,滨松(Hamamatsu)公司,日本)检查各组的切片并进行图像化。
(6)免疫组织化学(Immunohistochemistry)
通过手术切除眼睛和附属器(eyes and adnexa),包埋在石蜡中,并在液氮中快速冷冻(flash frozen)。用低温保持器(cryostat)切割6μm的切片。使用预先冷却的丙酮固定切片5分钟,并加入TNF-α的一抗(艾博抗公司(Abcam Inc.),剑桥(Cambridge),马萨诸塞州(MA))、MMP-2的一抗(艾博抗公司,剑桥,马萨诸塞州)、MMP-9的一抗(LifespanBiosciences公司,西雅图(Seattle),华盛顿州(WA))、ICAM-1的一抗(博奥森(Bioss)公司,沃本(Woburn),马萨诸塞州(MA))及VCAM-1的一抗(博奥森公司,沃本,马萨诸塞州),在室温下培养1小时。洗涤后,各切片与二抗(达科公司(DAKO Corp),格洛斯楚普(Glostrup),丹麦)一同培养30分钟。免疫反应是使用二氨基联苯胺色原体(diaminobenzidinechromogen)进行视觉化,对各切片用梅耶氏苏木精(Mayer's hematoxylin)(西格玛(Sigma)公司)在室温下计时染色30秒。各切片的图像是使用虚拟显微镜(NanoZoomer2.0RS,滨松(Hamamatsu)公司,日本)进行拍摄。
(7)统计分析
利用SPSS 18.0版(SPSS,芝加哥,伊利诺伊州(IL),美国)分析数据,并以平均±SD表示。使用双因素方差分析(2-way analyses of variance)(使用图基检验(Tukey'stest)的分析)对组之间的差异进行分析,统计学显著性定义为P<0.05。
2.试验结果
(1)含硫糖肽滴眼剂对泪液生成量的变化的效果
如图1所示,与DS 10D组(0.025±0.008μL)相比,10天后SOS 1组中增加6.7倍(0.165±0.027μL)(P<0.05);与DS 10D组(0.021±0.009μL)相比,10天后SOS 2组中增加7.6倍(0.157±0.027μL)(P<0.05);与DS 10D组(0.021±0.009μL)相比,10天后SOS 3组中增加8.5倍(0.176±0.030μL)(P<0.05);与DS 10D组(0.017±0.008μL)相比,10天后SOS4组中增加14.6倍(0.246±0.022μL)(P<0.05);与DS 10D组(0.017±0.008μL)相比,10天后SOS5组中增加15.5倍(0.262±0.018μL)(P<0.05)。与DS 10D组相比,在去除干燥胁迫后施用含硫糖肽滴眼剂时,逐渐改善泪液生成量。尤其,SOS 4及SOS 5组中的泪液生成量增加至对照组水平。
(2)含硫糖肽滴眼剂对角膜表面不均匀的效果
如图2所示,与对照组(分数(score)为0.250±0.289)相比,DS 10D组的角膜不均匀程度(分数为3.375±0.479)增加13.5倍,SOS 1组中观察到第10天减少7.4%(分数为3.125±0.250,P<0.05)。另外,与DS 10D组相比,SOS 2及SOS 3组中观察到的角膜不均匀程度在第10天分别减少8%(分数为2.875±0.250,P<0.05)及20.7%(分数为2.875±0.250,P<0.05)。与DS 10D组相比,SOS 4及SOS 5组的不均匀程度在第10天分别减少83.3%(分数为0.625±0.479,P<0.05)及87.9%(分数为0.500±0.408,P<0.05)。尤其,SOS 4及SOS 5组中白环的扭曲在第10天改善至接近对照组的水平。
(3)含硫糖肽滴眼剂对角膜荧光染色的效果
如图3所示,对照组角膜未显示出荧光染色的吸收(uptatke),这表示完整的(intact)上皮屏障。但是,DS 10D角膜显示出不协调的(patchy)染色图案,表示损伤的角膜上皮屏障。与对照组(分数为0.333±0.577)相比,DS 10D组的角膜荧光(分数为9.333±1.155)增加28倍,第10天在SOS 1组中并未减少(分数为9.333±0.577,P<0.05)。但是,与DS10D组相比,SOS 2及SOS 3组中观察到的角膜荧光在第10天分别减少3.4%(9.333±0.577,P<0.05)及10%(分数为9.0±0,P<0.05)。另外,与DS10D组相比,SOS 4及SOS 5组的角膜荧光在第10天分别减少72.4%(2.667±0.577,P<0.05)及83.3%(1.667±0.577,P<0.05)。尤其,SOS4及SOS 5组中角膜上皮屏障的损伤在第10天改善至接近对照组的水平。
(4)含硫糖肽滴眼剂对角膜上皮细胞的分离的效果
如图4所示,与对照组(0.190±0.165细胞(cells)/0.1mm2)相比,在DS10D组中分离的角膜上皮细胞数量增加8.5倍(1.619±0.165细胞/0.1mm2,P<0.05)。与DS 10D组相比,在SOS 1组中分离的角膜上皮细胞数量增加1.1倍(1.810±0.165细胞/0.1mm2)。相比之下,与DS 10D组相比,在SOS 2及SOS 3组中观察到的分离的角膜上皮细胞数量(1.238±0.165及1.238±0.165细胞/0.1mm2)分别减少23.5%及23.5%(P<0.05)。另外,与DS10D组相比,在SOS 4及SOS 5组中分离的角膜上皮细胞数量分别减少70.6%(0.476±0.165/0.1mm2,P<0.05)及76.5%(0.381±0.165细胞/0.1mm2,P<0.05)。
(5)含硫糖肽滴眼剂对结膜杯状细胞的效果
如图5所示,与对照组(17.333±0.873细胞/0.1mm2)相比,在DS 10D组中结膜杯状细胞数量减少57.7%(7.333±1.288细胞/0.1mm2),但是,与DS 10D组相比,SOS 1组中增加1.1倍(8.095±0.165细胞/0.1mm2,P<0.05)。与DS 10D组相比,在SOS 2及SOS 3组中结膜杯状细胞数量分别增加1.2倍(8.762±0.825细胞/0.1mm2,P<0.05)及1.4倍(10.381±0.436细胞/0.1mm2,P<0.05)。另外,与DS 10D组相比,在SOS 4及SOS 5组中分别增加1.9倍(14.286±1.143细胞/0.1mm2,P<0.05)及2.4倍(17.714±2.268细胞/0.1mm2,P<0.05)。
(6)在小鼠干眼模型中含硫糖肽滴眼剂的抗炎效果
如图6所示,对泪腺(lacrimal gland)的切片(sections)进行TNF-α、MMP-2、MMP-9、ICAM-1及VCAM-1的免疫染色。炎症标志物TNF-α在去除干燥胁迫后在泪腺中显著过度表达。但是,在SOS 4及SOS 5组中TNF-α的表达减少。另外,MMP-2及MMP-9的免疫染色在泪腺中提供强染色,但是在SOS 4及SOS 5组中该染色显著减少。ICAM-1及VCAM-1的染色在DS 10D组中高度受限于泪腺。与DS 10D组相比,在SOS 4及SOS 5组中泪腺的阳性标志物受到抑制。
Claims (7)
1.一种硫糖肽或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗干眼症的药学组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述硫糖肽或其药学上可接受的盐以0.01~30w/v%范围的浓度存在于所述药学组合物中。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药学组合物具有滴眼剂的剂型。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述滴眼剂是水性溶液或水性悬浮液的形式。
5.根据权利要求3或4所述的用途,其特征在于,所述药学组合物在水性介质中除了包含硫糖肽或其药学上可接受的盐之外,还包含选自缓冲剂、粘度调节剂、等张剂、抗氧化剂、螯合剂及pH调节剂中的一种以上的载体或添加剂。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述粘度调节剂为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述粘度调节剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
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