WO2018101329A1 - 新規エステル体化合物並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤 - Google Patents

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知一郎 浅野
祐介 中津
久央 伊藤
岡部　隆義
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国立大学法人広島大学
学校法人東京薬科大学
国立大学法人東京大学
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    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel low molecular weight organic compound having a naphthyl group and an ester bond, and also includes a Pin1 inhibitor, a pharmaceutical composition, inflammatory bowel disease and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) using the compound. And the like, and a therapeutic or preventive agent for colorectal cancer.
  • a novel low molecular weight organic compound having a naphthyl group and an ester bond and also includes a Pin1 inhibitor, a pharmaceutical composition, inflammatory bowel disease and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) using the compound.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • Inflammatory bowel disease is a disease that causes chronic inflammation and ulcers in the mucous membrane of the large intestine and small intestine, and ulcerative colitis and Crohn's disease are typical diseases. Ulcerative colitis is a disease that causes chronic inflammation in the large intestine and causes ulcers. Crohn's disease is a disease in which inflammatory lesions such as ulcers and swelling occur in all parts of the digestive tract. These are intractable diseases that are difficult to cure completely for unknown reasons. These diseases frequently occur in young people mainly in their 20s, and the number of patients in Japan is on a marked increase trend. These diseases often require recurrent recurrence even after remission once, necessitating total colectomy, and often develop colorectal cancer after prolonged morbidity.
  • anti-inflammatory drugs are applied to mild cases, and steroids and immunosuppressants are applied as they become more severe.
  • anti-TNF- ⁇ antibodies have also been used.
  • the effects of anti-inflammatory drugs are weak, steroids and immunosuppressants have systemic side effects, and anti-TNF- ⁇ antibodies also have problems such as side effects such as decreased immunity and diminished effects. Therefore, for inflammatory bowel disease, development of a new treatment method is strongly desired.
  • Pin1 a kind of cis-trans isomerase, binds to IRS-1, which plays a central role in insulin signal, and enhances its signal transduction.
  • Pin1 is a type of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes the cis / trans conformational change of proline in proteins, followed by phosphorylated serine or threonine. It has the characteristic of changing the steric structure by acting specifically on the proline located.
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • Pin1 is a molecule that links protein phosphorylation to protein structural changes, and is thought to play an important role in intracellular signal transduction.
  • Pin1 knockout mice exhibit Alzheimer's disease-like symptoms (Non-patent Document 2), and that Pin1 inhibitors suppress the growth of cancer cells (Non-Patent Documents 3 and 4).
  • the present inventors have previously been a compound known as a Pin1 inhibitor, Juglone having the following structure:
  • Non-patent Document 7 describes that a compound that is a derivative of 2-hydroxy-3-naphthylpropionic acid was synthesized by enantioselective asymmetric synthesis, and the compound exhibited a Pin1 inhibitory action. No mention is made of having or a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • NASH Non-alcoholic fatty liver disease
  • NASH has developed into a severe pathological condition accompanied by inflammation and fibrosis of the liver tissue. If NASH is left untreated, it has become clear that it eventually leads to cirrhosis and liver cancer, and has come to be regarded as clinically important.
  • the present invention aims to develop a therapeutic agent for inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and NASH, which has low side effects and high effectiveness.
  • the present inventors have conducted intensive research and developed a new group of compounds by synthesizing many naphthylalkanoic acid derivatives having an ester bond. It has been found that these novel compounds have an activity to inhibit the function of Pin1 and are easily decomposed after acting in the intestine because of having an ester bond, and are useful therapeutic or preventive agents for inflammatory bowel disease. . Further, these novel compounds have NASH therapeutic effects, can be widely used as therapeutic agents for inflammatory diseases, and can also be used as therapeutic agents or preventive agents for colorectal cancer, thereby completing the present invention. It was.
  • the present invention includes the following first invention relating to a novel compound or a salt thereof, the following second invention relating to a Pin1 inhibitor, the following third invention relating to a pharmaceutical composition, and inflammation associated with fibrosis.
  • the following 4th invention regarding the therapeutic agent or preventive agent of a disease, and the following 5th invention regarding the therapeutic agent or preventive agent of colon cancer are provided.
  • the first invention provides a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • Formula (I) is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent
  • R 2 has a polycyclic aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a substituent.
  • each of ring A and ring B represents a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent
  • R 4 has a single bond or a substituent.
  • alkylene group which may having 1 to 3 carbon atoms, alkenylene group which has 2 carbon atoms which may be 1-3 have a substituent, or a divalent group, one of ring a, ring B or R 4 It is linked to X at the site of And R 3 is 0-7 identical or different substituents linked to a naphthyl group and having 1 to 10 atoms, X is a single bond, an optionally substituted alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, an —R 5 —NH— group, —NH—R 5 — group (R 5 represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or an optionally substituted alkenylene group having 2
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is a polycyclic aryl group which may have a substituent, a polycyclic heterocyclic group which may have a substituent, or a polycyclic which may have a substituent.
  • An aryloxy group or a group represented by the following formula (II) is preferable.
  • each of ring A and ring B represents a monocyclic or polycyclic aryl group which may have a substituent
  • R 4 has 1 carbon which may have a substituent.
  • R 2 is a polycyclic aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent and contains two or more benzene rings, or It may be a polycyclic aryloxy group which may have a substituent.
  • the configuration at the asymmetric carbon atom indicated by * is preferably R.
  • the second invention provides a Pin1 inhibitor comprising any of the above compounds or salts thereof.
  • the third invention provides a pharmaceutical composition comprising any one of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth invention provides a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis, comprising any one of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the inflammatory bowel disease is, for example, Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the fourth invention also provides any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis.
  • the fourth invention also provides use of any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing an inflammatory disease associated with fibrosis.
  • the fourth invention also provides a method for treating or preventing an inflammatory disease associated with fibrosis by administering any of the above compounds to a patient.
  • 5th invention provides the therapeutic agent or preventive agent of colon cancer containing any one of the said compounds or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the fifth invention also provides any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for colorectal cancer.
  • the fifth invention also provides use of any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing colorectal cancer.
  • the fifth invention also provides a method for treating or preventing colorectal cancer by administering any of the above compounds to a patient.
  • the novel compound of the first invention or a salt thereof becomes a compound having an activity of inhibiting the function of Pin1 or a precursor thereof, or a compound or a prodrug thereof that suppresses tissue inflammation
  • the Pin1 inhibitor There is an effect that it can be used for development or development of pharmaceuticals such as inflammatory diseases.
  • the Pin1 inhibitor of the second invention has an activity of inhibiting the function of Pin1, or changing to a compound having such an activity.
  • the pharmaceutical composition of the third invention has an effect of treating or preventing a disease by using inhibition of Pin1 function as one action mechanism.
  • the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis according to the fourth invention has an effect of reducing or preventing symptoms of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). .
  • the therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis according to the fourth aspect of the present invention has a compound that is easily decomposed by having an ester bond, so that it acts in the digestive tract after oral administration or the like. It is easy to be decomposed later and has the effect that the concentration in blood is difficult to increase.
  • the therapeutic agent or preventive agent for colorectal cancer of the fifth invention has the effect of treating or preventing colorectal cancer by reducing inflammation of the intestinal tissue and suppressing the growth of cancer.
  • the therapeutic or preventive agent for colorectal cancer of the fifth invention comprises a compound that is easily decomposed by having an ester bond as an active ingredient, it is easily decomposed after acting in the large intestine by oral administration, etc. There is an effect that the concentration inside is difficult to increase.
  • FIG. 4A is a graph showing the measurement result of the body weight of the mouse as a ratio (percentage) with the body weight before the start of administration.
  • FIG. 4 (B) is a photograph showing the result of staining a mouse large intestine section.
  • “normal” indicates the case where water is administered
  • “DSS” indicates the case where DSS-containing water is administered.
  • “non” indicates a case where no compound is administered
  • “5-ASA”, “H-31”, and “H-179” indicate cases where each compound is administered.
  • It is a graph replaced with drawing which shows the result of having verified the difference in the effect by an administration method.
  • FIG. 5 (A) shows a graph showing changes in body weight of mice when orally administered
  • FIG. 5 (B) shows a graph showing changes in body weight of mice when administered intraperitoneally.
  • FIG. 6 (A) is a graph showing the results of measuring the weight of the mouse
  • FIG. 6 (B) is a graph showing the results of measuring the length of the colon of the mouse
  • FIG. 7 (A) shows the results of detecting changes over time in the expression level of Pin1 protein in mice in which DSS was administered but no compound was administered.
  • FIG. 7 (B) shows the measurement of the expression level of Pin1 protein in the intestine after administration for 7 days under each administration condition.
  • FIG. 8 (A) is a graph showing the results of measuring the concentration (IU / ml) of blood AST (GOT). Each bar graph shows, from the left, control mice, NASH mice given MCDD, and MCDD. The measurement result of the blood AST (GOT) density
  • FIG. 8 (B) is a graph showing the results of measuring the blood ALT (GPT) concentration (IU / ml).
  • FIG. 9 (A) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the control mouse
  • FIG. 9 (B) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the NASH mouse given MCDD.
  • m represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 0 to 2
  • m and n are integers satisfying a relationship of 1 ⁇ m + n ⁇ 3. That is, the combinations of (m, n) are (0, 1), (0, 2), (1, 0), (1, 1), (1, 2), (2, 0), (2, 1) Eight types of (3, 0).
  • the compound of the present invention comprises a naphthyl group moiety and a chain moiety linked thereto.
  • the chain portion can have a structure linked to an arbitrary position of the naphthyl group, but these structures are linked to the structure of the first position of the naphthyl group and the position of the second position of the naphthyl group. Divided into two structures.
  • the compound of the present invention is represented by the following formulas (III) to (X) based on eight combinations of (m, n) when the chain portion is linked to the 2-position of the naphthyl group. It can have 8 chemical structures.
  • R 1 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent
  • the compound represented by the formula (I) forms an ester bond at the R 1 moiety, it can be hydrolyzed to be converted into a carboxyl group. Therefore, even if R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent,
  • the compounds of the invention can be used as prodrugs.
  • R 2 has a polycyclic aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent.
  • each of ring A and ring B represents a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 has a single bond or a substituent.
  • 1 represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, an optionally substituted alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms, or a divalent oxy group, and represents any of ring A, ring B or R 4 It is linked to X at that site.
  • the naphthyl group moiety, the carboxyl group moiety, and the R 2 moiety are involved in the activity of inhibiting the function of Pin1.
  • the portion of R 2 may be a wide chemical structures variations having an aromatic ring or a heterocyclic ring.
  • R 2 since R 2 is linked by breaking the ester bond, the ester bond is hydrolyzed in the body or the like, R 2 is eliminated, and the compound has no activity to inhibit the function of Pin1 Can be changed.
  • the above formula (II) is a group in which ring A and ring B are connected via R 4 .
  • R 4 can be a single bond. That is, in the group represented by the formula (II), the ring A and the ring B may be directly connected as shown in the following formula (XXI).
  • R 4 can also be a divalent oxy group.
  • the group represented by the formula (II) is represented by the following formula (XXII).
  • R 2 is a group represented by the formula (II)
  • R 2 when it is linked to X, it is linked to X at any site of ring A, ring B, or R 4 .
  • R 2 is a group represented by the formula (II)
  • three structures of the compound of the present invention are shown in the following formulas (XXIII) to (XXV).
  • R 3 is the same or different 0 to 7 substituents connected to the naphthyl group and having 1 to 10 atoms.
  • R 3 may be provided at any position of 1 to 8 positions of the naphthyl group, but R 3 cannot be provided at a position where the chain portion of the compound of the present invention is linked to the naphthyl group.
  • R 3 may not be provided in the naphthyl group, and may be a naphthyl group having no substituent other than the chain portion.
  • 1 to 7 can be provided, but each may be a different substituent, or all or a part may be the same substituent.
  • X is a single bond, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • X may be a single bond.
  • formula (I) is represented by the following formula (XXVI).
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom at the position indicated by *, an optical isomer exists.
  • the configuration at the asymmetric carbon atom indicated by * may be either R-form, S-form, racemic form, or any one of them, but the synthesis is easy. From the above points, it is preferable to use the R form.
  • the notation of R-form or S-form is represented according to the Cahn-Ingold-Prelog priority rule.
  • the “hydrocarbon group” used in R 1 or the like of the formula (I) is not limited to these.
  • an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, or It can be an aromatic hydrocarbon group, preferably having 1 to 16 carbon atoms.
  • Specific examples include, but are not limited to, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, cycloalkyl groups, aryl groups, and aralkyl groups.
  • the “alkyl group” includes, for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • an alkenyl group for example, an alkenyl group such as a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, and an isobutenyl group can be used.
  • alkynyl group examples include ethynyl group, propargyl group, 1-propynyl group and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • aryl group examples include phenyl group, indenyl group, naphthyl group, fluorenyl group, anthryl group, biphenylenyl group, phenanthrenyl group, as-indacenyl group, s-indacenyl group, acenaphthylenyl group, phenalenyl group, fluoranthenyl group, pyrenyl Group, naphthacenyl group, hexacenyl group and the like.
  • aralkyl group examples include a benzyl group, a styryl group, a phenethyl group, and the like.
  • heterocyclic group used in R 1 and R 2 of formula (I) and ring A and ring B of formula (II) is not limited to these.
  • Specific examples include, but are not limited to, for example, 2- or 3-thienyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group, 2-, 4- or 5-oxazolyl group, 3-, 4- or 5-isoxazolyl group, 2-, 4- or 5-thiazolyl group, 3-, 4- or 5-isothiazolyl group, 3 -, 4- or 5-pyrazolyl group, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl group, 2-, 4- or 5-imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group,
  • carbon atoms such as 1H- or 2H-tetrazolyl group, it can be a 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • indolyl group benzofuryl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, xanthenyl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, indolizinyl group, quinolidinyl group, 1,8 -Naphthyridinyl group, dibenzofuranyl group, carbazolyl group, acridinyl group, phenanthridinyl group, perimidinyl group, phenazinyl group, chromanyl group, phenothiazinyl group, phenoxazinyl group, 7H-pyrazino [2,3-c] carbazolyl group, A bicyclic to tetracyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon
  • the “optionally substituted amino group” used in R 1 of the formula (I) is a primary amino group, a secondary amino group, or a tertiary amino group.
  • the secondary amino group can be an amino group having one substituent, but is not limited thereto.
  • the tertiary amino group may be an amino group having two identical or different substituents, and is not limited thereto, but may be, for example, a dialkylamino group or a diarylamino group. Can do.
  • the “aryl group” used in R 2 of formula (I) and ring A and ring B of formula (II) is not limited to these examples.
  • the “polycyclic aryl group” used in R 2 or the like of the formula (I) is a group obtained by removing the phenyl group from the aryl group.
  • the “polycyclic aryl group” a bicyclic to tetracyclic aryl group is preferably used.
  • the “aryloxy group” used in R 2 or the like of the formula (I) is a group in which —O— is linked to the above aryl group.
  • the “aryloxy group” is not limited to these, but may be, for example, a phenyloxy group, a naphthyloxy group, or the like.
  • the “aralkyl group” used in R 2 or the like of the formula (I) is a group in which an alkyl group is linked to the aryl group.
  • the “aralkyl group” is not limited to these, but examples thereof include a phenylmethyl group, a 2-phenylethyl group, and the like.
  • the “alkylene group” used in R 4 , R 5, X and the like is not limited thereto, but examples thereof include a methylene group, an ethylene group, an ethylidene group, a propylene group, a trimethylene group, Examples thereof include linear or branched alkylene groups such as isopropylidene group, pentamethylene group, and hexamethylene group.
  • the alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is not limited to these, and examples thereof include a methylene group, an ethylidene group, a propylene group, a trimethylene group, and an isopropylidene group.
  • the “alkenylene group” used in R 4 , R 5, X and the like is not limited to these, and examples thereof include vinylene group, 1-propenylene group, 1-methyl-1-propenylene.
  • a double bond such as 2-methyl-1-propenylene, 2-butenylene, 2-pentenylene, 1,3-butadienylene, 3-dimethyl-1-propenylene, 1,4-hexadienylene, etc.
  • a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms and 2 to 6 carbon atoms is not limited to these, and examples thereof include a vinylene group, a 1-propenylene group, and a 2-propenylene group.
  • the “substituent” used in the present invention is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group).
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, C 3-6, such as cyclohexyl group Cycloalkyl group
  • alkynyl group for example, C 2-6 alkynyl group such as ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group
  • alkenyl group for example, vinyl group, allyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group
  • aralkyl group for example, benzyl group, ⁇ -methylbenzyl group, A C 7-11 aralkyl group such as a phenethyl group
  • an aryl group eg, a C 6-10
  • the “substituent having 1 to 10 atoms” used for R 3 is one having 1 to 10 atoms among the above-mentioned substituents, and is not limited thereto.
  • halogen atom methyl group, ethyl group, vinyl group, methoxy group, ethoxy group, acetyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, chloromethyl group, amino group, methylamino group, hydroxy group, sulfo group , Methylthio group and the like can be used.
  • “may have a substituent” means having or not having the substituent as described above. When it has a substituent, it can have two or more substituents, which may be the same or different substituents.
  • the number of substituents is preferably 0 to 3.
  • the compound of the present invention has R 1 , R 2 or X having “optionally substituted group”, and R 3 represents 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group.
  • R 1 or X has a “substituent”. Further, it is more preferable that the compound of the present invention does not have any of these “substituents”.
  • the salt of the compound of the present invention may be a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic or basic amino acid, etc. it can.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has an acidic functional group, it can be a salt with an inorganic base, an organic base, or a basic amino acid.
  • the compound of this invention represented by a formula (I) has a basic functional group, it can be set as a salt with an inorganic acid, an organic acid, and an acidic amino acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include, but are not limited to, sodium salt, potassium salt, and ammonium salt.
  • Examples of the salt with an organic base include, but are not limited to, salts with trimethylamine, ethanolamine, cyclohexylamine, and the like.
  • Examples of salts with inorganic acids include, but are not limited to, salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Examples of salts with organic acids include, but are not limited to, salts with acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, and the like.
  • Examples of salts with acidic amino acids include, but are not limited to, salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • Examples of salts with basic amino acids include salts with arginine and lysine. Can be mentioned.
  • the compound of the present invention is not limited to these, but can be synthesized, for example, according to the scheme shown in the following reaction formula using an amino acid derivative having a naphthyl group as a raw material.
  • the reaction (1) is a reaction in which an amino acid derivative having a naphthyl group is used as a raw material and the amino group is converted into a hydroxyl group by a substitution reaction.
  • the reaction (2) is a reaction in which R 1 is linked to the hydroxycarboxylic acid derivative via an ester bond by reacting the alcohol having R 1 with the carboxylic acid of the hydroxycarboxylic acid derivative to perform dehydration condensation. is there.
  • the carboxylic acid having R 2 and X is reacted with the hydroxyl group generated by the reaction (1) to perform dehydration condensation, thereby linking X and R 2 via an ester bond. It is a reaction.
  • R 1 when the synthesis of compounds R 1 is H, by leaving the R 1, R 1 is H by hydrolysis or the like after the reaction of (1) to (3)
  • a compound in which R 1 is H can be obtained by performing dehydration condensation of a hydroxycarboxylic acid derivative directly with a carboxylic acid having R 2 and X without performing the reaction of (2). You can also.
  • Pin1 inhibitor Pin1 is a kind of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes the cis / trans conformational change of proline in proteins. It is an enzyme that changes its conformation by acting specifically on proline located next to threonine.
  • the Pin1 inhibitor of the present invention is a compound that inhibits the function of Pin1.
  • the compound represented by the formula (I) described in 1) or a salt thereof can be used as a Pin1 inhibitor.
  • inhibiting Pin1 function means inhibiting the isomerase activity (isomerase activity) of Pin1, and / or binding or interacting with other proteins such as IRS-1. Means inhibiting activity.
  • Pin1 inhibitor of the present invention in formula (I), when R 1 is is a carboxyl group hydrogen atoms, having the activity of inhibiting the function of Pin1. Accordingly, R 1 is preferably a hydrogen atom. However, when R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent, Since the compound represented by the formula (I) forms an ester bond at the R 1 moiety, it can be hydrolyzed to be converted into a carboxyl group. Therefore, even if R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent, Pin 1 It can be used as a prodrug of an inhibitor.
  • Pin1 inhibitor of the present invention in particular, a portion of the naphthyl groups, the moiety of the carboxyl groups, and partial R 2 is believed to be involved in the activity of inhibiting the function of Pin1.
  • the portion of R 2 may be a wide chemical structures variations having an aromatic ring or a heterocyclic ring.
  • R 2 may have a substituent polycyclic
  • each of ring A and ring B represents a monocyclic or polycyclic aryl group which may have a substituent, and R 4 may have a single bond or a substituent.
  • R 2 is a polycyclic aryl group which may have a substituent, a heterocycle which may have a substituent and contains two or more benzene rings. It is preferably a cyclic group or a polycyclic aryloxy group which may have a substituent.
  • the Pin1 inhibitor of the present invention exerts an activity of strongly inhibiting the function of Pin1.
  • R 2 is a polycyclic aryl group, a heterocyclic group containing two or more benzene rings, or a polycyclic aryloxy group.
  • polycyclic aryloxy group optionally having substituent (s) is not specifically limited to the following groups, but may be the following groups.
  • heterocyclic group optionally having a substituent and containing two or more benzene rings include, but are not limited to, the following groups can be used. .
  • the activity of the Pin1 inhibitor of the present invention to inhibit the function of Pin1 is not limited to these.
  • phosphorylation of AMPK AMP-activated protein kinase
  • the activity of inhibiting the function of Pin1 by the Pin1 inhibitor of the present invention can be measured.
  • the isomerase activity by Pin1 using a peptide as a substrate by a change in absorbance see Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920).
  • the activity of inhibiting the function of Pin1 by a Pin1 inhibitor can also be measured. Alternatively, by detecting the binding to Pin1 that competes with the substrate peptide (see Shuo ⁇ Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods). The activity of inhibiting the function of Pin1 by the Pin1 inhibitor can be measured.
  • composition of the present invention is a composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1. It is as described in.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, it is not limited thereto, but when it has an acidic functional group in the compound, it should be a sodium salt, potassium salt, ammonium salt, etc. Can do.
  • the compound has a basic functional group, it is not limited to these, but for example, a salt with hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc. Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by mixing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, it can be set as a tablet, a granule, a capsule, a powder, a liquid agent, an injection, a suppository, a patch, an eye drop, and an inhalant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention various inorganic or organic carrier substances can be used.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation such as a tablet or granule
  • an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, etc. can be used, and a liquid preparation such as a liquid or injection is used.
  • a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a buffering agent and the like can be used.
  • preservative, and a coloring agent can also be used as needed.
  • the excipient for example, lactose, D-mannitol, starch and the like
  • the lubricant for example, magnesium stearate, talc and the like
  • the binder for example, crystalline cellulose, gelatin and the like
  • the disintegrant for example, carboxymethyl cellulose and the like
  • the solvent for example, distilled water, alcohol, propylene glycol and the like
  • the solubilizer for example, polyethylene glycol, ethanol and the like can be used.
  • the suspending agent for example, Stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, and the like can be used, and as the buffer, for example, phosphate, acetate, and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat or prevent various diseases by inhibiting the function of Pin1 as one action mechanism.
  • the compound represented by the formula (I) used in the pharmaceutical composition of the present invention has an activity of inhibiting the function of Pin1 when R 1 is a hydrogen atom and becomes a carboxyl group. Accordingly, R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent. Since the compound represented by the formula (I) forms an ester bond at the R 1 moiety, it can be hydrolyzed to be converted into a carboxyl group. Therefore, even if R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent, Can be used as a drug.
  • therapeutic agent / preventive agent for inflammatory disease accompanied by fibrosis comprises a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Contains as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof is as described in 3. above. It is as described in.
  • an inflammatory disease accompanied by fibrosis is a disease that causes fibrosis due to continued inflammation of tissue, and includes inflammatory bowel disease, non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease, and lung fiber. Including symptoms.
  • inflammatory bowel disease is a general term for diseases that cause chronic inflammation or ulcer in the mucous membrane of the large intestine or small intestine.
  • Inflammatory bowel diseases include Ulcerative Colitis and Crohn's Disease as typical diseases. Ulcerative colitis is a disease that causes chronic inflammation in the large intestine, resulting in ulcers, and Crohn's disease is a disease that causes inflammatory lesions such as ulcers and swelling in all parts of the digestive tract. .
  • Ulcerative colitis is a disease that causes chronic inflammation in the large intestine, resulting in ulcers
  • Crohn's disease is a disease that causes inflammatory lesions such as ulcers and swelling in all parts of the digestive tract.
  • surgery is forced.
  • non-alcoholic steatohepatitis is also referred to as NASH (Non-Alcoholic Steato Hepatitis), and fat deposition similar to alcoholic hepatitis, although there is no history of alcohol intake that causes liver damage This refers to severe nonalcoholic fatty liver disease.
  • Nonalcoholic steatohepatitis is known to cause cirrhosis that causes hepatocytes to die and be replaced by fibrous tissue.
  • pulmonary fibrosis is a disease in which chronic inflammation occurs in the lung tissue, and the inflamed tissue becomes fibrotic and hard, preventing the lung from expanding and contracting.
  • the therapeutic or preventive agent for inflammatory bowel disease of the present invention is the above-mentioned 3.
  • a pharmaceutically acceptable carrier When used as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease, it is not limited to these dosage forms, but from the viewpoint of acting directly on the intestines, tablets, granules, capsules, powders, liquids, Or a suppository is preferred.
  • a therapeutic or prophylactic agent for nonalcoholic steatohepatitis it is not limited to these dosage forms. For example, it is orally administered as a tablet, granule, capsule, powder, liquid, etc. be able to.
  • these dosage forms are not limited, but from the viewpoint of acting directly on the lung, an inhalant is preferred.
  • the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis contains the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the following Examples 4 to 8 However, as demonstrated, it has the effect of reducing or preventing the symptoms of inflammatory bowel diseases such as inflammatory bowel disease and non-alcoholic steatohepatitis.
  • a medicinal effect is considered to be based on a mechanism of action in which the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1, but Pin1 is involved in various intracellular signal transductions. Therefore, it has side effects at the same time.
  • the ester bond is likely to be decomposed after being orally administered and acting in the digestive tract, and the concentration in blood is low. It has an effect that it is difficult to increase, and the activity of inhibiting the function of Pin1 disappears by separating R 2 , thereby reducing side effects.
  • when used as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease it can be used effectively while suppressing side effects by oral administration.
  • R 1 when R 1 is is a carboxyl group a hydrogen atom, a Pin1 Has activity to inhibit function. Accordingly, R 1 is preferably a hydrogen atom. However, when R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent, Since the compound represented by the formula (I) forms an ester bond at the R 1 moiety, it can be hydrolyzed to be converted into a carboxyl group.
  • R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent, It can be a prodrug used for the treatment or prevention of an inflammatory disease accompanied by oxidization.
  • the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis according to the present invention may have a wide variety of chemical structures, particularly in the R 2 part. it can. Therefore, the therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis according to the present invention is to change the chemical structure so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion, etc. of the drug are suitable. Is possible.
  • the therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis is not limited to patients diagnosed as inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, non-alcoholic steatohepatitis, pulmonary fibrosis, and inflammation. It can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent to patients who are likely to have sexual diseases or to patients who are likely to develop inflammatory diseases.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory diseases accompanied by fibrosis of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg per kg body weight of the patient per day, and more preferably 0. 1 to 10 mg should be administered.
  • therapeutic agent or preventive agent for colorectal cancer contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof is as described in 3. above. It is as described in.
  • the therapeutic or preventive agent for colorectal cancer of the present invention is the above-mentioned 3.
  • Can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier, from the viewpoint of acting directly on the intestines, tablets, granules, capsules, powders, liquids, or A suppository is preferred.
  • the therapeutic agent or preventive agent for colorectal cancer of the present invention has the effect of treating or preventing colorectal cancer by reducing inflammation of the intestinal tissue.
  • Long-term inflammation of the intestinal tissue is known to have a high probability of causing colorectal cancer, and is particularly useful as a preventive agent.
  • it since it has an effect of reducing inflammation of the intestinal tissue and an effect of suppressing the growth of cancer as demonstrated in Example 9 described later, it is also useful as a therapeutic agent for colorectal cancer.
  • the preventive agent for colorectal cancer of the present invention can be administered to a patient who is likely to develop colorectal cancer.
  • patients who are likely to develop colorectal cancer include, but are not limited to, for example, familial colorectal polyposis, Lynch syndrome, MUTYH-related colorectal polyposis, Peutz-Jeghers syndrome, juvenile polyposis, Cowden And patients with Crohn's disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, Cronkhite-Canada syndrome.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for colorectal cancer of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg per kg body weight of the patient per day in terms of the active ingredient. It is good to do.
  • the therapeutic or preventive agent for colorectal cancer of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one of its mechanisms of action inhibits the function of Pin1. It is based on what to do.
  • Pin1 is involved in various signal transduction in cells, it is considered that the prophylactic or therapeutic agent of the present invention containing an inhibitor of Pin1 has a side effect.
  • the compound represented by the formula (I) is linked to R 2 via an ester bond, the ester bond is likely to be decomposed after being orally administered and acting in the digestive tract, and the concentration in blood is low. It has an effect that it is difficult to rise, and the activity of inhibiting the function of Pin1 disappears by separating R 2 , thereby reducing side effects in tissues other than the gastrointestinal tract.
  • R 1 is a carboxyl group a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, or an amino group that may have a substituent
  • the compound represented by the formula (I) forms an ester bond at the R 1 moiety, it can be hydrolyzed to be converted into a carboxyl group.
  • R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent, It can be a prodrug used for the treatment or prevention of cancer.
  • the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the therapeutic or preventive agent for colorectal cancer of the present invention can have a wide variety of chemical structures, particularly in the R 2 part.
  • the therapeutic or preventive agent for colorectal cancer of the present invention can be modified in chemical structure so that its absorbability, distribution, degradation, ease of excretion, etc. as a drug are suitable. .
  • Therapeutic agent / preventive agent for inflammatory disease or colorectal cancer comprising Pin1 inhibitor as an active ingredient
  • the present invention provides a therapeutic agent or preventive agent for inflammatory disease or colorectal cancer containing an inhibitor specific for Pin1.
  • an organic compound that specifically acts on Pin1 an organic compound that specifically acts on Pin1, an antibody or aptamer that specifically binds to Pin1, or an siRNA that suppresses the expression of Pin1 can be used.
  • an organic compound that specifically acts on Pin1 in addition to the compound represented by the formula (I), compounds described in Patent Documents 1 to 4 and Non-Patent Documents 3 to 6 can be used.
  • an antibody that specifically binds to Pin1 can be obtained by, for example, an ordinary monoclonal antibody or polyclonal antibody production method.
  • an antigen is prepared and mixed with an adjuvant, and an animal such as a mouse, a rat, or a rabbit is inoculated several times, and then the spleen or lymph node of the animal is collected. Lymphocytes are collected from the spleen or lymph nodes and fused with myeloma cells to obtain hybridomas. From these hybridomas, a hybridoma producing an antibody having the target specificity is screened, and the selected hybridoma strain is cloned. The target monoclonal antibody is obtained by purifying the culture supernatant of the cloned hybridoma.
  • Aptamers that specifically bind to Pin1 can be obtained, for example, by screening by the SELEX method (SystematicSystemEvolution of Ligands by EXponential enrichment).
  • SELEX method SystematicSystemEvolution of Ligands by EXponential enrichment.
  • a nucleic acid library in which a random sequence region is inserted between primer binding sequences is prepared.
  • Each nucleic acid contained in the library forms a tertiary structure and can be a nucleic acid having a binding ability to a specific substance.
  • the initial library solution is chromatographed on a column in which the target substance is immobilized, thereby obtaining a fraction capable of binding to the target substance.
  • the obtained fraction is amplified by PCR and re-chromatographed. By repeating this, an aptamer that is a nucleic acid that binds strongly to the target substance is obtained.
  • siRNA small interfering RNA
  • a siRNA (small interfering RNA) that suppresses the expression of Pin1 can be obtained by synthesizing a 20- to 30-base double-stranded RNA based on the Pin1 gene sequence.
  • the 3 ′ portion of each RNA strand preferably has a structure protruding by 2 bases.
  • siRNA is incorporated into a protein complex called RISC (RNA-induced silencing complex), and RISC uses siRNA as a guide for finding a target, and binds to and degrades the target RNA. This is called RNAi (RNA interference), and the expression of the target gene can be suppressed.
  • siRNA can be introduced into cells using a drug delivery system, or can be expressed in cells using a vector.
  • the sequence of Pin1 gene used to design siRNA that suppresses Pin1 expression is shown in the sequence listing below.
  • a Pin1 knockout mouse (Pin1 KO mouse) was created using the Cre-loxP system. Targeting with the sequence containing exon2 of Pin1 gene sandwiched between loxP sequences, Neo gene sandwiched between 5 'and 3' sequences of Pin1 gene, and the gene of diphtheria toxin A subunit (DTA) linked to the 3 'end A vector was created ( Figure 1). The targeting vector was introduced into ES cells (TT2 cells) by electroporation, and positive clones were screened by PCR and Southern blotting. Chimeric mice were prepared using positive clones, and the chimeric mice were crossed with C57BL / 6J mice to obtain Pin1 flox mice.
  • DTA diphtheria toxin A subunit
  • Pin1 flox mice were crossed with CAG-Cre mice to obtain Pin1 KO mice.
  • Ten-week-old female wild-type mice (C57BL / 6 mice) and Pin1KO mice were administered water containing 3% DSS (Dextran sulfate sodium) or water (control) for 7 days. Seven days after the start of administration, the large intestine was excised from the mouse and examined histologically. The result is shown in FIG. FIG. 2 shows H & E staining (hematoxylin and eosin staining) (upper), PAS staining (middle), and AB- of wild type mice (WT) and knockout mice (KO) treated with control (water) and DSS (Dextran sulfate sodium).
  • Example 2-1 Synthesis of Intermediate An intermediate for synthesizing the compound of the present invention was synthesized.
  • D-naphthylalanine was used as a starting material, and a reaction for replacing an amino group with a hydroxy group was performed.
  • Example 2-3 Synthesis of H-23 To a mixed solution of H-13 (114 mg, 0.222 mmol) in THF (2 mL) and ethanol (2 mL), a Pd / C ethylenediamine complex (100 mg) was added, and hydrogen was added. Stir for 16 hours at room temperature under atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-23 as yellow crystals (90 mg, 0.454 mmol, 95%).
  • the NMR measurement spectrum of H-23 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-5 Synthesis of H-30 To a solution of H-21 (197 mg, 0.478 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-30 as white crystals (150 mg, 0.405 mmol, 95%).
  • the NMR measurement spectrum of H-30 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-7 Synthesis of H-31 To a solution of H-22 (188 mg, 0.377 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-31 as a white gel (140 mg, 0.343 mmol, 91%) (> 99% ee, AD -H column, hexane: isopropanol, 5: 1).
  • H-31 When the optical purity of H-31 was determined using a chiral column (AD-H, hexane: IPA, 5: 1), it was almost optically pure (> 98% ee).
  • the confirmed chemical structure of H-31 is as follows. (H-31)
  • Example 2-8 Synthesis of H-141 Using L-naphthylalanine as a starting material, synthesis was performed in 4 steps from L-naphthylalanine in the same manner as the synthesis of H-31.
  • the confirmed chemical structure of H-141 is as follows. In H-31 synthesized in Example 4, the configuration at the asymmetric carbon is R-form, whereas in H-141 synthesized in this example, the configuration at the asymmetric carbon is S-form. ing. (H-141)
  • Example 2-9 Synthesis of H-28 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 2-methyl-5- (4-methoxyphenyl) furan-3-carboxylic acid (182 mg, 0.785 mmol), 4
  • a solution of -dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was The mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-10 Synthesis of H-32 To a solution of H-28 (230 mg, 0.442 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-32 as yellow crystals (175 mg, 0.407 mmol, 92%).
  • the NMR measurement spectrum of H-32 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-11 Synthesis of H-29 Dichloromethane of H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 4-phenylbenzoic acid (155 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-12 Synthesis of H-33 To a solution of H-29 (250 mg, 0.514 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-33 as yellow crystals (185 mg, 0.467 mmol, 91%).
  • the NMR measurement spectrum of H-33 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-13 Synthesis of H-92 Dichloromethane of H-26 (200 mg, 0.654 mmol), fluorene-9-acetic acid (176 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 48 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-14 Synthesis of H-106 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-92 (220 mg, 0.430 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-106 as a brown oil (173 mg, 0.41 mmol, 95%).
  • the NMR measurement spectrum of H-106 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-18 Synthesis of H-130 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-117 (240 mg, 0.478 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-130 as a colorless oil (187 mg, 0.454 mmol, 95%).
  • the NMR measurement spectrum of H-130 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-19 Synthesis of H-118 Dichloromethane of H-26 (200 mg, 0.654 mmol), o-phenoxybenzoic acid (168 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 48 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-21 Synthesis of H-119 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), diphenylacetic acid (167 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) ) To the solution was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-22 Synthesis of H-134 To a solution of H-119 (264 mg, 0.528 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure. H-134 was obtained as white crystals (210 mg, 0.512 mmol, 97%). The NMR measurement spectrum of H-134 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-24 Synthesis of H-149 To a solution of H-137 (245 mg, 0.517 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-149 as white crystals (190 mg, 0.495 mmol, 96%).
  • the NMR measurement spectrum of H-149 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • H-151 5% Pd / C 100 mg was added to a THF (6 mL) solution of H-139 (240 mg, 0.506 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-151 as white crystals (192 mg, 0.50 mmol, 99%).
  • the NMR measurement spectrum of H-151 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-2-7 Synthesis of H-147 To a solution of H-26 (200 mg, 0.654 mmol) in THF (2 mL), sodium hydride (60%, 31 mg, 0.785 mmol) was added at room temperature, and the mixture was mixed. Was stirred at the same temperature for 15 minutes. To the mixture was added a solution of 10H-phenoxazine-10-carbonyl chloride (192 mg, 0.785 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours and further at 50 ° C. for 24 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-29 Synthesis of H-148 To a solution of H-26 (200 mg, 0.654 mmol) in THF (2 mL), sodium hydride (60%, 31 mg, 0.785 mmol) was added at room temperature, and the mixture was mixed. Was stirred at the same temperature for 15 minutes. To the mixture was added 9H-carbazole-9-carbonyl chloride (180 mg, 0.785 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours and further at 50 ° C. for 18 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-30 Synthesis of H-175 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-148 (200 mg, 0.401 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-175 as white crystals (151 mg, 0.369 mmol, 92%).
  • the NMR measurement spectrum of H-175 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-31 Synthesis of H-167 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), phenoxyacetic acid (129 mg, 0.85 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane ( 5 mL) solution was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-32 Synthesis of H-176 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-167 (215 mg, 0.489 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-176 as white crystals (169 mg, 0.484 mmol, 99%).
  • the NMR measurement spectrum of H-176 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-34 Synthesis of H-177 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-168 (274 mg, 0.559 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-177 as white crystals (219 mg, 0.548 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-177 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-35 Synthesis of H-169 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 1-naphthyloxyacetic acid (172 mg, 0.85 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added to a dichloromethane (5 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-36 Synthesis of H-179 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-169 (262 mg, 0.535 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-179 as a white solid (210 mg, 0.525 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-179 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-38 Synthesis of H-180 To a solution of H-170 (264 mg, 0.570 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain H-180 as a pink powder (204 mg, 0.547 mmol, 96%). The NMR measurement spectrum of H-180 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-39 Synthesis of H-191 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,5-dimethoxybenzoic acid (143 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-40 Synthesis of H-198 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-191 (246 mg, 0.523 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-198 as a white amorphous substance (191 mg, 0.502 mmol, 96%).
  • the NMR measurement spectrum of H-198 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-41 Synthesis of H-192 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,5-dichlorobenzoic acid (150 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-42 Synthesis of H-200 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (5 mL) solution of H-192 (268 mg, 0.561 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-200 as a white powder (209 mg, 0.539 mmol, 96%).
  • the NMR measurement spectrum of H-200 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-43 Synthesis of H-193 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,5-dimethylbenzoic acid (118 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-44 Synthesis of H-210 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (5 mL) solution of H-193 (250 mg, 0.571 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-210 as colorless crystals (193 mg, 0.554 mmol, 97%).
  • the NMR measurement spectrum of H-210 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-45 Synthesis of H-199 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 4-dimethylaminobenzoic acid (130 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) )
  • dichloromethane 5 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 163 mg, 0.85 mmol
  • Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-46 Synthesis of H-212 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (5 mL) solution of H-199 (242 mg, 0.534 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-212 as white crystals (188 mg, 0.518 mmol, 97%).
  • the NMR measurement spectrum of H-212 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-48 Synthesis of H-248 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-230 (344 mg, 0.622 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-248 as an amorphous substance (282 mg, 0.609 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-248 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-49 Synthesis of H-235 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,4-dimethylbenzoic acid (117 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-50 Synthesis of H-265 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-235 (237 mg, 0.542 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-265 as white crystals (183 mg, 0.525 mmol, 97%).
  • the NMR measurement spectrum of H-265 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-51 Synthesis of H-236 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,4-dimethoxybenzoic acid (142 mg, 0.785 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-52 Synthesis of H-266 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-236 (247 mg, 0.526 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-266 as a colorless oil (196 mg, 0.515 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-266 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-53 Synthesis of H-259 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,4-dichlorobenzoic acid (162 mg, 0.85 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (6 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • HRESIMS calcd for C 27 H 20 Cl 2 O 4 Na [M + Na] + 501.0636, found 501.0632.
  • the confirmed chemical structure of H-259 is as follows. (H-259)
  • Example 2-54 Synthesis of H-269 To a solution of H-259 (290 mg, 0.607 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-269 as white crystals (230 mg, 0.593 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-269 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-55 Synthesis of H-260 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 3,4-difluorobenzoic acid (134 mg, 0.85 mmol), 4-dimethylaminopyridine (8.0 mg, 0.065 mmol) in dichloromethane (6 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-56 Synthesis of H-270 To a solution of H-260 (230 mg, 0.516 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-270 as a colorless oil (179 mg, 0.502 mmol, 97%).
  • the NMR measurement spectrum of H-270 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-57 Synthesis of H-250 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 2-methoxyfluorene-9-carboxylic acid (H-224) (201 mg, 0.785 mmol), 4-dimethyl
  • aminopyridine 8.0 mg, 0.065 mmol
  • dichloromethane 6 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated at the same temperature. For 18 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-58 Synthesis of H-254 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-250 (242 mg, 0.458 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-254 as a mixture as a colorless crystal (191 mg, 0.436) as a 1.7: 1.3 diastereomer − mmol, 95%).
  • the NMR measurement spectrum of H-254 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-59 Synthesis of H-251 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 2-fluorofluorene-9-carboxylic acid (H-246) (194 mg, 0.785 mmol), 4-dimethyl
  • aminopyridine 8.0 mg, 0.065 mmol
  • dichloromethane 6 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated at the same temperature. For 18 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-60 Synthesis of H-262 To a solution of H-251 (242 mg, 0.469 mmol) in THF (6 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain H-262 as a white amorphous mixture as a 1: 1 diastereomer − mixture (182 mg, 0.427 mmol, 91%).
  • the NMR measurement spectrum of H-262 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-61 Synthesis of H-255 H-26 (200 mg, 0.654 mmol), 2-chlorofluorene-9-carboxylic acid (H-237) (192 mg, 0.785 mmol), 4-dimethyl
  • aminopyridine 8.0 mg, 0.065 mmol
  • dichloromethane 6 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (163 mg, 0.85 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated at the same temperature. For 16 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-62 Synthesis of H-263 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (6 mL) solution of H-255 (299 mg, 0.562 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-263 as a white amorphous mixture as a 1: 1 diastereomer − mixture (244 mg, 0.552 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-263 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-63 Synthesis of H-419 To a suspension of D-1-naphthylalanine hydrochloride (5.3 g, 21.1 mmol) in water (20 mL) at room temperature, 1M sulfuric acid (30 mL) and acetone (160 mL) ) And cooled to -5 ° C, and a solution of sodium nitrite (4.4 g, 63.3 mmol) in water (20 mL) was slowly added. The mixture was stirred at -5 ° C for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 16 hours. After distilling off acetone under reduced pressure, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-64 Synthesis of H-438 To a solution of H-419 (194 mg, 0.422 mmol) in THF (5 mL) was added 5% Pd / C (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol, 9: 1) to obtain H-438 as a white powder (133 mg, 0.359 mmol, 85%). The NMR measurement spectrum of H-438 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-66 Synthesis of H-441 5% Pd / C (100 mg) was added to a THF (5 mL) solution of H-420 (101 mg, 0.203 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol, 9: 1) to give H-441 as a yellow oil (81 mg, 0.199 mmol, 98%).
  • the NMR measurement spectrum of H-441 and the results of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 2-67 Synthesis of H-506 tert-butyldimethyl (3- (oxiran-2-yl) propoxy) silane (1.66 g, 7.68 mmol) and copper (I) iodide synthesized by the method described in the literature ( 2.19 g, 11.5 mmol) in THF (50 mL) suspension when heated to reflux in THF (30 mL) from 2-bromonaphthalene (4.77 g, 23 mmol) and magnesium (560 mg, 23 mmol) The Grignard reagent was dropped at ⁇ 20 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-68 Synthesis of H-507 To a solution of H-506 (216 mg, 0.42 mmol) in acetone (2 mL) was added Jones reagent (2.5 M, 0.67 mL, 1.68 mmol) at room temperature, and the mixture was mixed with 2 Stir for hours. Isopropanol was added to the mixture to reduce excess Jones reagent, 1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Jones reagent 2.5 M, 0.67 mL, 1.68 mmol
  • H-507 was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to obtain H-507 as a pale yellow powder (48 mg, 0.116 mmol, 28%).
  • the results of NMR measurement spectrum analysis for H-507 are as follows.
  • Example 2-69 Synthesis of H-511 THF (50 mL) of tert-Butyldimethyl (oxiran-2-ylmethoxy) silane (2.0 g, 10.6 mmol) and copper iodide (I) (506 mg, 2.66 mmol)
  • the Grignard reagent generated by heating and refluxing in THF (40 mL) from 2-bromo-6-methoxynaphthalene (7.55 g, 32 mmol) and magnesium (774 mg, 32 mmol) was added to the suspension at -15 °. The mixture was added dropwise at C and stirred at the same temperature for 7 hours.
  • Example 2-70 Synthesis of H-512 Jones reagent (2.5 M, 1.18 mL, 2.94 mmol) was added to a solution of H-511 (490 mg, 0.98 mmol) in acetone (5 mL) at room temperature, and the mixture was mixed with 13 Stir for hours. Isopropanol was added to the mixture to reduce excess Jones reagent, 1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • H-513 was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 15: 1) to give H-513 as a yellow oil (537 mg, 1.11 mmol, 82%).
  • the results of NMR measurement spectrum analysis for H-513 are as follows.
  • Example 2-73 Synthesis of H-515 Osmium tetroxide in a solution of 2- (But-3-en-1-yl) naphthalene (1.32 g, 7.25 mmol) in acetone (40 mL) and water (10 mL) Aqueous solution (4%, 0.76 mL, 0.12 mmol) and N-methylmorpholine oxide (1.0 g, 8.7 mmol) were added at room temperature and the mixture was stirred for 16 hours. 5% Na 2 SO 3 aqueous solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • H-433 was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to give H-433 as a pale yellow oil (1.34 g, 6.2 mmol, 86%).
  • the results of NMR measurement spectrum analysis for H-433 are as follows.
  • Example 2-74 Synthesis of H-516 Jones reagent (2.5 M, 0.25 mL, 0.62 mmol) was added to a solution of H-515 (100 mg, 0.207 mmol) in acetone (3 mL) at room temperature, and the mixture was mixed with 5 Stir for hours. Isopropanol was added to the mixture to reduce excess Jones reagent, 1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the results are as follows. (-): H-21 (Example 2-4) (+): H-32 (Example 2-10), H-33 (Example 2-12), H-132 (Example 2-20), H-149 (Example 2-24), H- 198 (Example 2-40), H-200 (Example 2-42), H-210 (Example 2-44), H-212 (Example 2-46), H-248 (Example 2- 48), H-265 (Example 2-50), H-266 (Example 2-52), H-269 (Example 2-54), H-270 (Example 2-56) (++): H-23 (Example 2-3), H-30 (Example 2-5), H-106 (Example 2-14), H-123 (Example 2-16), H -130 (Example 2-18), H-134 (Example 2-22), H-151 (Example 2-26), H-157 (Exa
  • H-21 it is a result that there is no Pin1 inhibitory activity in cell experiments, and it is considered necessary to have a carboxyl group in order to have Pin1 inhibitory activity. It is an ester form in which a benzyl group is bonded to a carboxyl group, and when it is administered into the body, it is converted into a carboxyl group by hydrolysis and can be a compound having activity.
  • H-13, H-22, H-28, H-29, H-92, H-112, H-117, H-118, H-119, H-137, H-139, H-147, H- 148, H-167, H-168, H-169, H-170, H-191, H-192, H-193, H-199, H-230, H-235, H-236, H-259, And H-260 have not been measured, but these are H-23, H-31, H-32, H-33, H-106, H-123, H-130, H-132, H-134, H-149, H-151, H-157, H-175, H-176, H-177, H-179, H-180, H-198, H-200, H-210, H- 212, H-248, H-265, H-266, H-269 and H-270 are ester forms in which a benzyl group is bonded to the carboxyl group. It can be a compound having activity.
  • H-31 is R-form and H-
  • mice (Treatment experiment using animal model of ulcerative colitis) Eight-week-old C57BL6 mice were given 3% DSS (Dextran sulfate sodium) -containing water or water (control) for 7 days.
  • DSS Extran sulfate sodium
  • 5-ASA compound name: 5-aminosalicylic acid, generic name: melasadine
  • H-31 the compound synthesized in Example 2-7
  • a group to which the compound (H-179) synthesized in Example 2-36 was administered and a group to which no compound was administered were provided. Seven days after the start of administration, the body weight of the mice was measured, and the large intestine was removed from the mice for histological examination.
  • FIG. 4 shows the results of mouse body weight measurement and histological examination.
  • FIG. 4A is a graph showing the measurement result of the body weight of the mouse as a ratio (percentage) with the body weight before the start of administration.
  • FIG. 4 (B) is a photograph showing the result of staining a mouse large intestine section. 4A and 4B, “normal” indicates the case where water is administered, and “DSS” indicates the case where DSS-containing water is administered. Further, “non” indicates a case where no compound is administered, and “5-ASA”, “H-31”, and “H-179” indicate cases where each compound is administered.
  • the dosages are 5-ASA: 300 mg / Kg / day, H-31: 1 mg / Kg / day, and H-179: 1 mg / Kg / day.
  • FIG. 4 (A) weight loss due to intestinal inflammation was observed when DSS was administered, but the compound (H-31) synthesized in Example 2-7 or Example 2-36 When the synthesized compound (H-179) was administered, the change in body weight was significantly smaller than when no compound was administered. Further, as shown in FIG.
  • Example 2-7 when the compound synthesized in (H-31) or the compound synthesized in Example 2-36 (H-179) was administered, the colon tissue was hardly damaged.
  • FIG. 5 (A) is a graph showing changes in the body weight of mice when H-31 is orally administered at 1 mg / Kg / day
  • FIG. 5 (B) is abdominal cavity at 1 mg / Kg / day for H-31. It is a graph which shows the weight change of the mouse
  • “normal” indicates the case where water is administered
  • “DSS” indicates the case where DSS-containing water is administered.
  • Non indicates the case where the compound is not administered
  • H-31 indicates the case where the compound synthesized in Example 2-7 is administered.
  • FIG. 5 (A) when the compound (H-31) synthesized in Example 2-7 was orally administered, the change in body weight was significantly reduced, but as shown in FIG. 5 (B), There was no significant difference when administered intraperitoneally.
  • Example 2 (Treatment experiment 2 using model animals of ulcerative colitis) Similar to Example 4, a treatment experiment using a model animal of ulcerative colitis was performed again.
  • the dose of 5-ASA was set to two conditions of 300 mg / Kg / day and 150 mg / Kg / day, and the compound of the present invention was synthesized in Example 2-7 (H-31: 1 mg / Kg / day).
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 4 except that was used.
  • an experiment was conducted to measure the length of the colon. The result is shown in FIG.
  • FIG. 6 (A) weight loss due to intestinal inflammation was observed when DSS was administered, but when compound (H-31) synthesized in Example 2-7 was administered.
  • the change in body weight was significantly smaller than when no compound was administered. There was no significant effect for 5-ASA.
  • the colon length decreased due to damage to the large intestine.
  • the compound synthesized in Example 2-7 (H-31 ) was significantly less changed in colon length than when no compound was administered.
  • FIG. 6 (C) when no compound was administered and when 5-ASA (300 mg / Kg / day or 150 mg / Kg / day) was administered, colon tissue caused by DSS Although damage was observed, when the compound (H-31) synthesized in Example 2-7 was administered, there was little damage to the large intestine tissue.
  • FIG. 7 (A) shows the results of detecting changes over time in the expression level of Pin1 in mice to which DSS was administered and no compound was administered.
  • the protein expression level of Pin1 was significantly increased, and the protein expression level of Pin1 increased 40 to 50 times that of normal mice 7 days after DSS administration.
  • the cells with increased Pin1 were found to be infiltrated blood cells and stromal cells.
  • FIG. 7 (B) shows the measurement of the amount of Pin1 protein in the intestinal tract after the administration experiment for 7 days for each mouse subjected to the treatment experiment of Example 5.
  • the increase in the amount of Pin1 protein observed in the intestinal tract of mice that developed ulcerative colitis by DSS treatment is not improved by 5-ASA, but is significantly decreased by the compound (H-31) synthesized in Example 2-7. It was recognized that This result also confirms that the compound (H-31) synthesized in Example 2-7 prevents the development of ulcerative colitis.
  • NASH treatment experiment Example 8-1
  • a NASH model mouse (hereinafter referred to as “NASH mouse”) is a methionine / choline-deficient diet (MCDD) given to a male animal mouse (C57BL / 6J) for 8 weeks to accumulate fat in the liver. This was produced.
  • MCDD methionine / choline-deficient diet
  • animal experiments were conducted separately for the group in which the compound (H-31) of the present invention was intraperitoneally administered at 2.5 mg / kg / day three times a week and the group in which nothing was administered. It was.
  • FIG. 8 (A) is a graph showing the results of measuring the concentration (IU / ml) of blood AST (GOT). Each bar graph shows, from the left, control mice, NASH mice given MCDD, and MCDD. The measurement result of the blood AST (GOT) density
  • FIG. 8 (A) is a graph showing the results of measuring the blood ALT (GPT) concentration (IU / ml). Each bar graph was intraperitoneally administered with control mice, NASH mice, and H-31 from the left. The measurement result of the blood ALT (GPT) density
  • FIG. 9 shows the results of microscopic observation of the degree of fibrosis by staining sections of liver tissues of these mice with Azan.
  • FIG. 9 (A) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the control mouse
  • FIG. 9 (B) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the NASH mouse given MCDD.
  • FIG. 9 (A) fat accumulation was not observed in the liver tissue in the control mice, but as shown in FIGS. 9 (B) and (C), in the NASH mice given MCDD, Fat accumulation was observed in liver tissue.
  • FIG. 9B when H-31 was not administered, fibrosis of the liver tissue was observed by Azan staining (colored portion indicated by the tip of the arrow), but FIG. As shown in C), when H-31 was administered, fibrosis of the liver tissue was remarkably suppressed.
  • mice for animal experiments In mice for animal experiments, azoxymethane (AOM) 12 mg / kg was administered intraperitoneally on the first day, and from the 6th day, 5 days of dextran sulfate sodium (DSS) 3% orally and 16 days was repeated 4 courses to create a colon cancer model mouse in which cancer occurred due to inflammation of the large intestine.
  • a group to which the compound (H-31) of the present invention is administered and a group to which the compound of the present invention is not administered (control) are provided. Oral administration was continued 3 times a week at mg / kg / day.
  • FIG. 10 is a graph showing the distribution of tumor area per colon cancer for each individual. From the left, colon cancer model mice not administered with the compound of the present invention (control), colon cancer model administered with H-31 The distribution of tumor area in mice is shown by a box mustache diagram. Colorectal cancer occurred in any group, and there was no significant difference in the number thereof, but as shown in FIG. 10, the colon cancer model mice administered with H-31 were control colon cancer model mice. Compared with, a reduction in the area of the tumor was confirmed, and a large difference was observed particularly in the median.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, a Pin1 inhibitor, a pharmaceutical composition, a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases, and a therapeutic or prophylactic agent for colorectal cancer are all useful in the pharmaceutical industry.

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Abstract

本発明は、副作用が少なく有効性の高い、炎症性腸疾患やＮＡＳＨ等の炎症性疾患の治療剤を開発することを目的とする。　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、並びにこれらの化合物を含有するＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、及び大腸癌の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

新規エステル体化合物並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤
　本発明は、ナフチル基とエステル結合を有する新規な低分子有機化合物に関するものであり、また、当該化合物を用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性腸疾患や非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の炎症性疾患の治療剤又は予防剤、及び大腸癌の治療剤又は予防剤に関する。
　炎症性腸疾患とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患であり、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）がその代表的な疾患である。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患であり、いずれも原因不明で完治させることが困難な難病である。
　これらの疾患は、２０歳代を中心とする若年者に多く発症し、日本における患者数は顕著な増加傾向にある。そして、これらの疾患は、一旦は寛解に至っても再発を繰り返して全大腸切除術が必要となることも多く、また長期間の罹患の後に大腸癌を発症することも多い。
　炎症性腸疾患に対しては、軽症例に対しては抗炎症薬、重症化するに従ってステロイドや免疫抑制剤が適用され、近年は抗ＴＮＦ－α抗体も使用されている。しかしながら、抗炎症薬の効果は弱く、ステロイドや免疫抑制剤は全身的な副作用が問題であり、抗ＴＮＦ－α抗体に関しても免疫力低下等の副作用や効果減弱の問題がある。したがって、炎症性腸疾患については、新たな治療法の開発が強く望まれている。
　ところで、本発明者らは、以前に、シス－トランス異性化酵素の一種であるＰｉｎ１が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすＩＲＳ－１と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることを見出した（非特許文献１）。
　Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスがアルツハイマー病様の症状を呈することや（非特許文献２）、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献３及び４）が報告されている。
　Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献１～４及び非特許文献３～６）。
　本発明者らは、以前に、Ｐｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有するJugloneと、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　同じくＰｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有する(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid（以下、C1と称す）を用い、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　大腸の炎症を誘導したマウスにこれらのＰｉｎ１阻害剤を経口投与したところ、炎症の発症が抑制されることを見出した。しかしながら、これらＰｉｎ１阻害剤を炎症性腸疾患の治療剤とするためには、Ｐｉｎ１阻害剤の他臓器への副作用を防ぐことが課題であった（非特許文献７）。
　非特許文献８及び９には、エナンチオ選択的な不斉合成により、２－ヒドロキシ－３－ナフチルプロピオン酸の誘導体となる化合物を合成したことが記載されているが、当該化合物がＰｉｎ１阻害作用を有することや、炎症性腸疾患の治療剤になることについては何ら記載されていない。
　炎症性腸疾患と同じく近年増加している炎症性疾患の一つに、非アルコール性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis：ＮＡＳＨ）がある。肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、食べ過ぎ等の原因によりアルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）のうち、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態に進展したものがＮＡＳＨである。
　ＮＡＳＨは、治療をせずに放置すれば、最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることが明らかとなり、臨床的にも重要視されるようになっている。しかしながら、ＮＡＳＨの確立した治療法はなく、食事療法が第一とされており、薬物療法としては、肝臓細胞の核内にある胆汁酸受容体であるファネルソイドＸ受容体（ＦＸＲ）のリガンドであるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）に効果が認められ（特許文献５）、現時点で臨床試験が進められている。
　このように、炎症性腸疾患やＮＡＳＨ等の炎症性疾患に対する有効な治療剤を開発することが近年の課題となっていた。
国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報 国際公開第２００５／０８９３１６号公報
Yusuke Nakatsu（中津 祐介）、Tomoichiro Asano（浅野 知一郎）外21名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J. Biol. Chem.）、2011年6月10日発行（2011年3月17日オンライン版発行）、Vol.286、No.23、pp.20812～20822 Yih-Cherng Liou外11名著、Nature誌、2003年7月31日発行、Vol.424、pp.556～561 Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619～5624 浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行 Yan Liuら外6名著、Journal of the American Chemical Society誌（J. Am. Chem. Soc.）、2006年10月17日オンライン版発行、vol.128、pp.14212～14213 Mark J. Burk外2名著、Journal of the American Chemical Society誌（J. Am. Chem. Soc.）、1998年4月28日オンライン版発行、vol.120、pp.4345～4353
　本発明は、上記従来の状況に鑑み、副作用が少なく有効性の高い、炎症性腸疾患やＮＡＳＨ等の炎症性疾患の治療剤を開発することを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、エステル結合を有するナフチルアルカン酸の誘導体を数多く合成することにより、新規な化合物群を開発した。これらの新規化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するとともに、エステル結合を有することから腸で作用した後に分解されやすく、有用な炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤となることを見出した。また、これらの新規化合物は、ＮＡＳＨの治療効果もあり、広く炎症性疾患の治療剤として使用でき、さらには大腸癌の治療剤又は予防剤としても使用できることを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、新規化合物又はその塩に関する下記の第１の発明と、Ｐｉｎ１阻害剤に関する下記の第２の発明と、医薬組成物に関する下記の第３の発明と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第４の発明と、大腸癌の治療剤又は予防剤に関する下記の第５の発明を提供する。
　第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ｍは０～３の整数を示し、ｎは０～２の整数を示し、１≦ｍ＋ｎ≦３であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式アリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
であり、
　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
　Ｘは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基、－Ｒ５－ＮＨ－基、－ＮＨ－Ｒ５－基（Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、又は第２級若しくは第３級アミノ基である。）
　第１の発明の化合物又はその塩においては、Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　また、上記いずれかの化合物又はその塩においては、
　Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
　この場合においては、さらに好ましくは、Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基であるのがよい。
　上記いずれかの化合物又はその塩においては、＊印で示される不斉炭素原子における立体配置がＲ体であることが好ましい。
　第２の発明は、上記いずれかの化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤を提供する。
　第３の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
　第４の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
　第４の発明の治療剤又は予防剤においては、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、又は肺線維症を適用対象とすることが好ましく、なかでも、炎症性腸疾患を適用対象とすることがより好ましい。
　ここで、炎症性腸疾患とは、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
　第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第４の発明は、上記いずれかの化合物を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第５の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌の治療剤又は予防剤を提供する。
　第５の発明は、大腸癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第５の発明は、大腸癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第５の発明は、上記いずれかの化合物を患者に投与することにより、大腸癌を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第１の発明の新規な化合物又はその塩は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物又はその前駆体となり、あるいは、組織の炎症を抑制する化合物又はそのプロドラッグとなるため、Ｐｉｎ１阻害剤の開発、あるいは、炎症性疾患等の医薬品の開発に用いることができるという効果を奏する。
　第２の発明のＰｉｎ１阻害剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有し、又はそのような活性を有する化合物に変化するという効果を奏する。
　第３の発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
　第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の炎症性疾患の症状を軽減し又は予防する効果を奏する。そして、第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、エステル結合を有することにより分解されやすい化合物を有効成分とすることから、経口投与等して消化管で作用した後に分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏する。
　第５の発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、腸組織の炎症を軽減し、癌の増殖を抑制することにより、大腸癌を治療又は予防する効果を奏する。そして、第５の発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、エステル結合を有することにより分解されやすい化合物を有効成分とすることから、経口投与等して大腸で作用した後に分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏する。
Ｐｉｎ１遺伝子座、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスを作成するにあたり使用したターゲティングベクター及び相同組み換え後の遺伝子座を模式的に示す図である。 野生型マウス（ＷＴ）とＰｉｎ１ノックアウトマウス（ＫＯ）の大腸の組織学的検討結果を示す図面に代わる写真である。ｃｏｎｔｒｏｌ（水）及びＤＳＳ（Dextran sulfate sodium）投与による野生型マウスおよびノックアウトマウスのＨ＆Ｅ染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）（上段）、ＰＡＳ染色（中段）、ＡＢ－ＰＡＳ染色（下段）の顕微鏡写真をそれぞれ示す。 AMPKのリン酸化を検出する免疫染色の一例を示す図面に代わる写真である。「－」は、Ｐｉｎ１阻害剤を添加しなかった場合のAMPKのリン酸化の程度を示し、「C1」、「H-30」、「H-31」、「H-32」及び「H-33」は、それぞれのＰｉｎ１阻害剤を添加した場合のAMPKのリン酸化の程度を示す。 潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験における、マウスの体重計測結果と組織学的検討の結果を示す、図面に代わるグラフと写真である。図４（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を、投与開始前の体重との比（パーセント）で示したグラフである。図４（Ｂ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図４（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「5-ASA」、「H-31」、「H-179」は、それぞれの化合物を投与した場合を示す。 投与方法による効果の違いを検証した結果を示す図面に代わるグラフである。図５（Ａ）は、経口投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフを示し、図５（Ｂ）は、腹腔投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフを示す。図５（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「H-31」は、実施例２－７で合成した化合物を投与した場合を示す。 潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験を再度行った結果を示す、図面に代わるグラフと写真である。図６（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を示すグラフであり、図６（Ｂ）は、マウスの結腸の長さを計測した結果を示すグラフであり、図６（Ｃ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図６（Ａ）及び（Ｂ）において、「300」及び「150」は、それぞれ、「5-ASA」（5-アミノサリチル酸）の投与量を、それぞれ「300mg/Kg/日」及び「150mg/Kg/日」とした場合を示す。 治療実験を行ったマウスの腸管でのＰｉｎ１の発現量を測定した結果を示す図面に代わる写真である。図７（Ａ）は、DSSを投与し化合物を何も投与しなかったマウスでのＰｉｎ１タンパク発現量の経時変化を検出した結果を示す。図７（Ｂ）は、各投与条件において７日間投与した後の腸管におけるＰｉｎ１タンパクの発現量を測定したものである。 ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果をに示すグラフである。図８（Ａ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）濃度の測定結果を示す。図８（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）濃度の測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａｎ染色して線維化の程度を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図９（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｃ）は、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 大腸癌治療実験における、個体ごとの大腸癌１個あたりの腫瘍面積の分布を測定した結果を示すグラフである。左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を、それぞれ箱ヒゲ図により示す。
１．化合物又はその塩
１－１．化合物の構造
　本発明の化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（Ｉ）中、ｍは０～３の整数を示し、ｎは０～２の整数を示すが、ｍとｎは１≦ｍ＋ｎ≦３の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，１）、（０，２）、（１，０）、（１，１）、（１，２）、（２，０）、（２，１）、（３，０）の８種類である。
　本発明の化合物は、ナフチル基の部分と、それと連結した鎖状部分からなる。鎖状部分は、ナフチル基の任意の箇所に連結した構造をとることができるが、それらの構造は、ナフチル基の１位の箇所に連結した構造と、ナフチル基の２位の箇所に連結した構造の２つに分けられる。
　本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の８種の組み合わせに基づき、次の式（III）～（Ｘ）に示される８種類の化学構造を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（III）は、式（Ｉ）においてｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（IV）は、式（Ｉ）においてｍ＝０かつｎ＝２である場合の式を表す。
　式（Ｖ）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（VI）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（VII）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝２である場合の式を表す。
　式（VIII）は、式（Ｉ）においてｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（IX）は、式（Ｉ）においてｍ＝２かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（Ｘ）は、式（Ｉ）においてｍ＝３かつｎ＝０である場合の式を表す。
　本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の１位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の８種の組み合わせに基づき同様に、次の式（XII）～（XIX）に示される８種類の化学構造を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
　本発明の化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明の化合物をプロドラッグとして使用することができる。
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基、又は次の式（II）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
を示す。
　本発明の化合物については、特に、ナフチル基の部分と、カルボキシル基の部分と、Ｒ２の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ２の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
　また、本発明の化合物においては、エステル結合を解してＲ２が連結しているため、体内等でエステル結合が加水分解されてＲ２が脱離し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性の無い化合物に変化することができる。
　上記式（II）は、環Ａ及び環ＢがＲ４を介して連結している基である。ここで、Ｒ４は単結合とすることができる。すなわち、式（II）で表される基は、次の式（XXI）に示すように、環Ａと環Ｂとが直接連結していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　また、Ｒ４は、２価のオキシ基とすることもでき、この場合、式（II）で表される基は、次の式（XXII）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　Ｒ２が式（II）で表される基である場合には、Ｘと連結するにあたり、環Ａ、環Ｂ、又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。
　Ｒ２が式（II）で表される基である場合における、本発明の化合物の３つの構造を次の式（XXIII）～（XXV）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基である。Ｒ３は、ナフチル基の１～８位のいずれの箇所に設けてもよいが、本発明の化合物の鎖状部分がナフチル基に連結する箇所については、Ｒ３を設けることはできない。また、Ｒ３は、ナフチル基に設けなくともよく、鎖状部分以外に置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ３をナフチル基に設ける場合には、１～７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基、－Ｒ５－ＮＨ－基、－ＮＨ－Ｒ５－基（Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、又は第２級若しくは第３級アミノ基である。
　Ｘは、単結合とすることもでき、この場合、式（Ｉ）は、次の式（XXVI）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明の化合物は、＊で示される箇所に不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在する。本発明の化合物において、＊印で示される不斉炭素原子における立体配置は、Ｒ体としても、Ｓ体としても、ラセミ体としても、いずれか一方が多いものとしてもよいが、合成の容易さの点等から、Ｒ体とすることが好ましい。
　本発明において、Ｒ体又はＳ体の表記については、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn-Ingold-Prelog priority rule）に従って表記する。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「炭化水素基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基又は芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアラルキル基が挙げられる。
　ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基とすることができる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等のアルケニル基とすることができる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等とすることができる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等とすることができる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等とすることができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１及びＲ２並びに式（II）の環Ａ及び環Ｂ等で使用される「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１で使用される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基とすることができる。第２級アミノ基としては、置換基を１つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基としては、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ２並びに式（II）の環Ａ及び環Ｂ等で使用される「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
　そして、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「多環式のアリール基」とは、上記アリール基のうち、フェニル基を除いたものである。本発明においては、「多環式のアリール基」としては、好ましくは２環ないし４環式のアリール基を用いるのがよい。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「アリールオキシ基」とは、上記アリール基に－Ｏ－が連結したものである。「アリールオキシ基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等とすることができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「アラルキル基」とは、上記アリール基にアルキル基が連結したものである。「アラルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニルメチル基、２－フェニルエチル基等とすることができる。
　本発明において、Ｒ４、Ｒ５及びＸ等で使用される「アルキレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、プロピレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
　これらのうち、炭素数１～３のアルキレン基は、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチリデン基、プロピレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基等である。
　本発明において、Ｒ４、Ｒ５及びＸ等で使用される「アルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基、１、４－ヘキサジエニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
　これらのうち、炭素数２～３のアルケニレン基は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、２－プロペニレン基等である。
　本発明において、Ｘ等で使用される「第２級若しくは第３級のアミノ基」については、第２級アミノ基としては、－ＮＨ－を用いることができ、第３級アミノ基としては、－ＮＲ６－を用いることができる。ここで、Ｒ６は、置換基を示す。
　本発明において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２－６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２－６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７－１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ１－６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６－１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１－６アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１－３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ１－６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６－１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１－６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１－６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－１０アリールスルホニル基）である。
　本発明において、Ｒ３で使用される「原子の数が１～１０の置換基」とは、前記の置換基のうち原子の数が１～１０個のものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
　本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、上記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
　本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２又はＸに「置換基を有していてもよい～基」を有するものであり、また、Ｒ３はナフチル基に連結した０～７個の置換基であるが、これらの「置換基」を有する場合には、Ｒ１又はＸに「置換基」を有することが好ましい。また、本発明の化合物においては、これらの「置換基」を一つも有していないことが、さらに好ましい。
１－２．化合物の塩
　本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
　無機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリメチルアミン、エタノールアミン、シクロヘキシルアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられ、塩基性のアミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジンとの塩が挙げられる。
１－３．化合物の製造方法
　本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフチル基を有するアミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　上記スキームにおいて、（１）の反応は、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体を原料として用い、そのアミノ基を、置換反応にて、水酸基とする反応である。また、（２）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、ヒドロキシカルボン酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ヒドロキシカルボン酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（３）の反応は、Ｒ２及びＸを有するカルボン酸と、（１）の反応により生じた水酸基と反応させて脱水縮合することにより、エステル結合を介してＸ及びＲ２を連結する反応である。
　上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）～（３）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接Ｒ２及びＸを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（２）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
２．Ｐｉｎ１阻害剤
　Ｐｉｎ１とは、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤は、このＰｉｎ１の機能を阻害する化合物であり、前記１．に記載した式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ｐｉｎ１阻害剤として用いることができる。
　本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤は、式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、Ｐｉｎ１阻害剤のプロドラッグとして用いることができる。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤については、特に、ナフチル基の部分と、カルボキシル基の部分と、Ｒ２の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ２の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
　しかしながら、Ｒ２の部分が２つ以上の環又は縮合環を有する場合に、より強くＰｉｎ１の機能を阻害する活性を奏することから、Ｒ２については、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基とすることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
　式（II）で示される基については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　本発明のＰｉｎ１阻害剤においては、さらに好ましくは、Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基であることが好ましい。
　この場合には、本発明のＰｉｎ１阻害剤は、強くＰｉｎ１の機能を阻害する活性を奏する。
　さらに好ましくは、Ｒ２が、多環式のアリール基、２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は多環式のアリールオキシ基であるのがよい。
　ここで、「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」については、前記１．で説明したとおりであるが、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　また、「置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基」については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　「置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基」については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　本発明のＰｉｎ１阻害剤がＰｉｎ１の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。
３．医薬組成物
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりである。そして、その薬学的に許容される塩としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより得ることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
　本発明の医薬組成物で使用する、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
　また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
　これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
　また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
　本発明の医薬組成物で使用する式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、プロドラッグとして用いることができる。
４．線維化を伴う炎症性疾患の治療剤・予防剤
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明において、線維化を伴う炎症性疾患とは、組織の炎症が継続することにより線維化を引き起こす疾患であり、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
　本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
　本発明において、「非アルコール性脂肪性肝炎」とは、ＮＡＳＨ（Non-Alcoholic SteatoHepatitis）とも呼ばれ、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性肝炎に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、重度のものをいう。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝細胞が死滅して線維組織により置換されてしまう肝硬変を引き起こす原因となることが知られている。
　本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
　本発明の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
　非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
　肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型の限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することにより、後記実施例４～８でも実証されているように、炎症性腸疾患や非アルコール性脂肪性肝炎等の炎症性腸疾患の症状を軽減し、又は予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）であわされる化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられるが、Ｐｉｎ１は細胞内の様々なシグナル伝達に関わっていることから同時に副作用を有するものである。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物は、エステル結合を介してＲ２が連結しているため、経口投与して消化管で作用した後にエステル結合が分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏するものであり、Ｒ２が分離することによりＰｉｎ１の機能を阻害する活性が消失して、副作用を軽減することができる。特に、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、経口投与により副作用を抑制しつつ効果的に用いることができる。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、線維化を伴う炎症性疾患の治療又は予防に用いるプロドラッグとすることができる。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、特にＲ２の部分において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肺線維症等の炎症性疾患であると診断された患者のみならず、炎症性疾患である可能性がある患者や、炎症性疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
５．大腸癌の治療剤又は予防剤
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができるが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、腸組織の炎症を軽減することにより、大腸癌を治療又は予防する効果を奏する。腸組織の長年の炎症は大腸癌を引き起こす蓋然性が高いことが知られていることから、特に予防剤として有用である。また、腸組織の炎症を軽減する効果があることや、後記実施例９でも実証されているように癌の成長を抑制する効果があることから、大腸癌の治療剤としても有用である。
　本発明の大腸癌の予防剤は、大腸癌を発症する恐れのある患者に投与することができる。ここで、大腸癌を発症する恐れのある患者とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、家族性大腸ポリポーシス、リンチ症候群、MUTYH関連大腸ポリポーシス、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシス、Cowden病、クローン病、潰瘍性大腸炎、Cronkhite-Canada症候群等の患者を挙げることができる。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、その一つの作用機序はＰｉｎ１の機能を阻害することに基づくものである。ここで、Ｐｉｎ１は細胞内の様々なシグナル伝達に関わっていることから、Ｐｉｎ１の阻害剤を含む本発明の予防剤又は治療剤は、副作用を有することが考えられる。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物は、エステル結合を介してＲ２が連結しているため、経口投与して消化管で作用した後にエステル結合が分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏するものであり、Ｒ２が分離することによりＰｉｎ１の機能を阻害する活性が消失して、消化管以外の組織での副作用を軽減することができる。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、大腸癌の治療又は予防に用いるプロドラッグとすることができる。
　本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、特にＲ２の部分において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、薬剤としての吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
６．Ｐｉｎ１阻害剤を有効成分とする炎症性疾患又は大腸癌の治療剤・予防剤
　本発明は、Ｐｉｎ１に特異的な阻害剤を含む炎症性疾患又は大腸癌の治療剤又は予防剤を提供する。
　ここで、Ｐｉｎ１に特異的な阻害剤としては、Ｐｉｎ１に特異的に作用する有機化合物や、Ｐｉｎ１に特異的に結合する抗体若しくはアプタマー、又はＰｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡを用いることができる。
　Ｐｉｎ１に特異的に作用する有機化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物の他に、特許文献１～４及び非特許文献３～６に記載された化合物を用いることができる。
　また、Ｐｉｎ１に特異的に結合する抗体は、例えば、通常のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の作製方法により得ることができる。典型的なモノクローナル抗体の作製方法は、抗原を調整してアジュバントと混合し、マウス、ラット、ウサギ等の動物に複数回接種した後、動物の脾臓又はリンパ節を採取する。脾臓又はリンパ節からリンパ球を採取し、これとミエローマ細胞とを融合させて、ハイブリドーマを得る。これらのハイブリドーマの中から、目的の特異性を有する抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニングし、選択されたハイブリドーマ株をクローニングする。クローン化されたハイブリドーマの培養上清を精製することにより、目的のモノクローナル抗体が得られる。
　Ｐｉｎ１に特異的に結合するアプタマーは、例えば、ＳＥＬＥＸ法（Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment）によるスクリーニングにより得ることができる。ＳＥＬＥＸ法は、まず、プライマー結合配列の間にランダム配列領域が挿入された核酸ライブラリを用意する。ライブラリ中に含まれる各核酸は、３次構造を形成し、特定の物質に対する結合能を有する核酸となり得る。この初期ライブラリの溶液に対して、標的物質を固定化したカラムでクロマトグラフィーを行うことにより、標的物質に対して結合能を有する分画が得られる。得られた分画をＰＣＲで増幅し、再度クロマトグラフィーを行う。これを繰り返すことにより、標的物質に対して強く結合する核酸であるアプタマーが得られる。
　Ｐｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡ（small interfering RNA）は、Ｐｉｎ１の遺伝子配列に基づき、２０～３０塩基の二本鎖ＲＮＡを合成することにより得ることができる。各ＲＮＡ鎖の３´部分は２塩基分突出した構造とするのが好ましい。ｓｉＲＮＡは、ＲＩＳＣ（RNA-induced silencing complex）と呼ばれるタンパク質複合体に取り込まれ、ＲＩＳＣは標的を見つけるためのガイドとしてｓｉＲＮＡを用い、標的ＲＮＡに結合してこれを分解する。これをＲＮＡｉ（RNA interference）といい、目的の遺伝子の発現を抑制することができる。ｓｉＲＮＡは、ドラッグデリバリーシステムを用いて細胞内に導入することができ、また、ベクターを用いて細胞内で発現させることもできる。
　Ｐｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡを設計するために使用する、Ｐｉｎ１の遺伝子配列を後記の配列表に示す。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（Pin1ノックアウトマウスを用いたDSS惹起潰瘍性大腸炎）
　Pin1ノックアウトマウス（Pin1 KOマウス）を、Cre-loxPシステムを利用して作成した。Pin1遺伝子のexon2を含む配列をloxP配列で挟み、これとNeo遺伝子をPin1遺伝子の5'および3'の配列で挟み、3'末端にジフテリアトキシンAサブユニット（DTA）の遺伝子を結合させたターゲティングベクターを作成した（図１）。ターゲティングベクターをエレクトロポレーションによりES細胞（TT2細胞）に導入し、ポジティブクローンをPCRおよびサザンブロッティングによりスクリーニングした。ポジティブクローンを用いキメラマウスを作成し、キメラマウスをC57BL/6Jマウスと交配させ、Pin1 floxマウスを得た。Pin1 floxマウスをCAG-Creマウスと交配させることにより、Pin1 KOマウスを得た。
　10週齢の雌性野生型マウス（C57BL/6マウス）とPin1KOマウスに3% DSS（Dextran sulfate sodium）含有水または水（コントロール）を７日間飲水投与した。投与開始より７日間経過後、マウスより大腸を摘出し、組織学的検討を行った。
　その結果を図２に示す。図２は、control（水）及びDSS（Dextran sulfate sodium）投与による野生型マウス（WT）およびノックアウトマウス（KO）のＨ＆Ｅ染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）（上段）、ＰＡＳ染色（中段）、ＡＢ－ＰＡＳ染色（下段）の顕微鏡写真をそれぞれ示す。野生型マウスでは、DSS投与により大腸炎が惹起され、大腸の組織の損傷が認められたが、Pin1 KOマウスは、DSS投与による大腸炎の発症が抑制された。また、Pin1 KOマウスでは、大腸において組織損傷が抑制され、杯細胞が維持されるなど組織保護効果が認められた（図２）。
　したがって、Ｐｉｎ１の機能を阻害することにより、潰瘍性大腸炎の発症に対する抵抗性が獲得されることが示された。
（実施例２－１）　中間体の合成
　本発明の化合物を合成するための中間体を合成した。
　まず、出発物質としてD-ナフチルアラニンを用い、アミノ基をヒドロキシ基に置換する反応を行った。
　D-ナフチルアラニン（10.3 g, 47.9 mmol）の水（40 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（60 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後，亜硝酸ナトリウム（9.9 g, 144 mmol）の水（40 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（H-18）を得た。この化合物は精製せず、次の工程に用いた。
（H-18）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　H-18の粗生成物、ベンジルアルコール（5.18 g, 4.9 mL, 47.9 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（912 mg, 4.8 mmol）のベンゼン（150 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、次の構造式で示される化合物（H-26）を白色結晶として得た（11.7 g, 38.3 mmol, 80%）。結晶をエーテルに溶解して静置し、結晶析出後ろ過してヘキサン：エーテル（４：１）混合溶媒で結晶を洗浄した。
　H-26についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.4, 4.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C20H18O3Na [M+Na]+ 329.1154, found 329.1151.  
　確認されたH-26の化学構造は以下のとおりである。
（H-26）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（実施例２－２）　H-13の合成
　H-26（100 mg, 0.327 mmol）、4-ベンゾイル安息香酸（89 mg, 0.392 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（4.0 mg, 0.033 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（82 mg, 0.425 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，５：１）、H-13を白色結晶として得た（141 mg, 0.274 mmol, 84%）。
　H-13についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.6, 5.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.73-7.87 (7H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 67.3, 73.7, 125.8, 126.2, 127.4, 127.57, 127.61, 128.1, 128.21, 128.24, 128.4, 128.5, 129.69, 129.71, 130.1, 132.3, 132.5, 132.9, 133.0, 133.4, 135.0, 136.8, 141.6, 165.1, 169.2, 195.9; HRESIMS calcd for C34H26O5Na [M+Na]+ 537.1678, found 537.1681.  
　確認されたH-13の化学構造は以下のとおりである。
（H-13）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（実施例２－３）　H-23の合成
　H-13（114 mg, 0.222 mmol）のTHF（2 mL）とエタノール（2 mL）混合溶液にPd/Cエチレンジアミン錯体（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-23を黄色結晶として得た（90 mg, 0.454 mmol, 95%）。
　H-23についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33-3.55 (2H, m), 5.51 (1H, bs), 5.80 (1H, s), 7.22-7.50 (9H, m), 7.71-7.82 (5H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.3, 75.8, 125.7, 126.1, 126.4, 126.6, 127.4, 127.6, 127.9, 128.08, 128.11, 128.16, 128.3, 128.4, 128.6, 129.69, 129.73, 130.0, 130.1, 132.4, 133.4, 142.9, 149.3, 165.8, 174.4; HRESIMS calcd for C27H22O5Na [M+Na]+ 449.1365, found 449.1367.
　確認されたH-23の化学構造は以下のとおりである。
（H-23）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（実施例２－４）　H-21の合成
　H-26（150 mg, 0.49 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（101 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-21を白色結晶として得た（217 mg, 0.472 mmol, 96%）。
　H-21についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.58 (2H, m), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.43-7.65 (5H, m), 7.75-8.08 (9H, m), 8.61 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.1, 73.5, 125.1, 125.3, 125.7, 126.1, 126.6, 127.1, 127.47, 127.57, 127.61, 127.69, 127.9, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 129.2, 129.4, 129.6, 131.5, 132.3, 132.5, 132.7, 133.2, 133.4, 135.1, 135.7, 166.0, 169.5; HRESIMS calcd for C31H24O4Na [M+Na]+ 483.1572, found 483.1573.  
　確認されたH-21の化学構造は以下のとおりである。
（H-21）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（実施例２－５）　H-30の合成
　H-21（197 mg, 0.478 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。
反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-30を白色結晶として得た（150 mg, 0.405 mmol, 95%）。
　H-30についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 7.42-7.63 (5H, m), 7.78-7.92 (7H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.57 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 73.1, 125.1, 125.8, 126.2, 126.3, 126.7, 127.4, 127.61, 127.65, 127.73, 128.2, 128.5, 129.4, 131.6, 132.3, 132.5, 133.3, 133.5, 135.7, 166.1, 174.8; HRESIMS calcd for C24H18O4Na [M+Na]+ 393.1103, found 393.1104.  
　確認されたH-30の化学構造は以下のとおりである。
（H-30）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（実施例２－６）　H-22の合成
　H-26（150 mg, 0.49 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（124 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-22を淡黄色結晶として得た（191 mg, 0.384 mmol, 78%）。
　H-22についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.85 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C34H26O4Na [M+Na]+ 521.1729, found 521.1732.  
　確認されたH-22の化学構造は以下のとおりである。
（H-22）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（実施例２－７）　H-31の合成
　H-22（188 mg, 0.377 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-31を白色ゲルとして得た（140 mg, 0.343 mmol, 91%）（>99% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１)。
　H-31についての比旋光度、IRスペクトル、NMR測定スペクトル及びHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
[α]Ｄ ２５ = -63.6 (c 0.38, CHCl3); IR (KBr) 3449, 1760, 1719 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.1, 3.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C27H20O4Na [M+Na]+ 431.1259, found 431.1264.
　H-31についてキラルカラム（AD-H, hexane:IPA, 5:1）を用いて光学純度を求めたところ、光学的にほぼ純品（＞98%ee）であった。
　確認されたH-31の化学構造は以下のとおりである。
（H-31）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（実施例２－８）　H-141の合成
　出発物質としてL-ナフチルアラニンを用い、H-31の合成と同様にL-ナフチルアラニンから４工程で合成した。各種スペクトルデータはH-31のものと一致した。（94% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１）。また、比旋光度は、[α]Ｄ ２５ = +53.7 (c 0.56, CHCl3)であった。
　確認されたH-141の化学構造は以下のとおりである。実施例４で合成したH-31では、不斉炭素における立体配置がＲ体となっているのに対し、この実施例で合成したH-141では、不斉炭素における立体配置がＳ体となっている。
（H-141）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（実施例２－９）　H-28の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、2‐メチル‐5‐(4‐メトキシフェニル)フラン‐3‐カルボン酸（182 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-28を無色油状物質として得た（282 mg, 0.543 mmol, 83%）。
　H-28についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.84 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.57-5.63 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74-7.85 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 37.6, 55.3, 67.1, 72.7, 103.7, 114.1, 114.2, 122.9, 125.1, 125.3, 125.7, 126.1, 127.4, 127.53, 127.61, 128.11, 128.15, 128.19, 128.3, 128.5, 132.4, 133.2, 133.4, 135.1, 151.9, 158.8, 159.3, 163.2, 169.6; HRESIMS calcd for C33H28O6Na [M+Na]+ 543.1784, found 543.1781.
　確認されたH-28の化学構造は以下のとおりである。
（H-28）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（実施例２－１０）　H-32の合成
　H-28（230 mg, 0.442 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-32を黄色結晶として得た（175 mg, 0.407 mmol, 92%）。
　H-32についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 3.83 (3H, s), 5.53-5.59 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.50 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 37.4, 55.3, 72.3, 103.6, 114.1, 122.9, 125.2, 125.8, 126.2, 127.3, 127.56, 127.65, 128.17, 128.22, 132.5, 133.3, 133.4, 152.0, 159.1, 159.3, 163.3, 175.0; HRESIMS calcd for C26H22O6Na [M+Na]+ 453.1314, found 453.1315.
（H-32）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（実施例２－１１）　H-29の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、4-フェニル安息香酸（155 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-29を白色結晶として得た（273 mg, 0.562 mmol, 86%）。
　H-29についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.54 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.21-7.33 (4H, m), 7.38-7.54 (7H, m), 7.60-7.69 (4H, m), 7.72-7.84 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.1, 73.4, 125.7, 126.1, 127.1, 127.26, 127.33, 127.5, 127.6, 128.16, 128.20, 128.32, 128.49, 128.9, 129.0, 130.3, 131.1, 132.5, 133.3, 133.4, 135.1, 139.5, 139.9, 146.1, 147.3, 165.8, 169.5; HRESIMS calcd for C33H26O4Na [M+Na]+ 509.1729, found 509.1721.  
　確認されたH-29の化学構造は以下のとおりである。
（H-29）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（実施例２－１２）　H-33の合成
　H-29（250 mg, 0.514 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-33を黄色結晶として得た（185 mg, 0.467 mmol, 91%）。
　H-33についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 7.37-7.50 (6H, m), 7.57-7.66 (4H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.0, 125.8, 126.2, 127.1, 127.3, 127.4, 127.6, 127.8, 128.16, 128.20, 128.25, 128.9, 130.3, 132.5, 133.3, 133.4, 139.9, 146.2, 165.8, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O4Na [M+Na]+ 419.1259, found 419.1263.  
　確認されたH-33の化学構造は以下のとおりである。
（H-33）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（実施例２－１３）　H-92の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、フルオレン-9-酢酸（176 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、H-92を無色油状物質として得た（240 mg, 0.469 mmol, 72%）。
　H-92についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 4.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.23 (2H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.41 (10H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70-7.78 (4H, m), 7.79-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 38.2, 43.2, 67.2, 73.4, 119.7, 120.0, 124.3, 125.7, 126.1, 127.10, 127.14, 127.4, 127.6, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 132.5, 133.1, 133.4, 135.0, 140.59, 140.63, 145.9, 146.0, 169.4, 171.9; HRESIMS calcd for C35H28O4Na [M+Na]+ 535.1885, found 535.1885.  
　確認されたH-92の化学構造は以下のとおりである。
(H-92)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（実施例２－１４）　H-106の合成
　H-92（220 mg, 0.430 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-106を茶色油状物質として得た（173 mg, 0.41 mmol, 95%）。
　H-106についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (1H, dd, J = 16.5, 6.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.6, 9.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.36 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.1, 3.7 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.67-7.84 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 38.1, 43.1, 73.0, 119.8, 124.25, 124.35, 125.8, 126.2, 127.11, 127.14, 127.3, 127.4, 127.6, 128.0, 128.3, 132.5, 133.2, 133.4, 140.6, 140.7, 145.8, 145.9, 172.0, 174.5; HRESIMS calcd for C28H22O4Na [M+Na]+ 445.1416, found 445.1413.  
　確認されたH-106の化学構造は以下のとおりである。
（H-106）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（実施例２－１５）　H-112の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、p-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-112を無色油状物質として得た（328 mg, 0.654 mmol, 100%）。
　H-112についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40-3.52 (2H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58-5.64 (1H, m), 6.98 (2H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7, Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.37-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, s), 7.73-7.84 (3H, m), 8.01 (2H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz); HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1685.  
　確認されたH-112の化学構造は以下のとおりである。
（H-112）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（実施例２－１６）　H-123の合成
　H-112（328 mg, 0.654 mmol）のTHF（8 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-123を無色油状物質として得た（257 mg, 0.624 mmol, 95%）。
　H-123についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39-3.54 (2H, m), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.74-7.84 (4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.0, 117.3, 120.1, 123.3, 124.5, 125.7, 126.1, 127.4, 127.6, 128.1, 128.2, 130.0, 132.0, 132.5, 133.36, 133.41, 155.4, 162.2, 165.4, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1214.  
　確認されたH-123の化学構造は以下のとおりである。
（H-123）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（実施例２－１７）　H-117の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、m-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-117を無色油状物質として得た（273 mg, 0.544 mmol, 84%）。
　H-117についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.13-7.47 (13H, m), 7.65-7.82 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.2, 73.6, 119.1, 119.7, 123.77, 123.78, 124.6, 125.7, 126.0, 127.5, 127.6, 128.11, 128.16, 128.2, 128.4, 128.5, 129.8, 129.9, 131.0, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 156.6, 157.4, 165.3, 169.3; HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1682.  
　確認されたH-117の化学構造は以下のとおりである。
（H-117）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（実施例２－１８）　H-130の合成
　H-117（240 mg, 0.478 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-130を無色油状物質として得た（187 mg, 0.454 mmol, 95%）。
　H-130についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.33-7.40 (4H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, bs), 7.72-7.82 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.3, 119.1, 119.7, 123.7, 123.8, 124.5, 125.8, 126.1, 127.4, 127.62, 127.64, 128.1, 128.2, 129.8, 129.9, 130.7, 132.5, 133.2, 133.4, 156.5, 157.5, 165.3, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1205.  
　確認されたH-130の化学構造は以下のとおりである。
（H-130）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（実施例２－１９）　H-118の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol），o-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-118を無色油状物質として得た（273 mg, 0.544 mmol, 84%）。
　H-118についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 7.07-7.20 (3H, m), 7.22-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.61 (1H, bs), 7.63-7.68 (2H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 67.1, 73.6, 118.8, 120.1, 121.8, 123.1, 123.4, 125.6, 125.9, 127.51, 127.52, 127.6, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.7, 132.2, 132.4, 133.31, 133.35, 133.9, 135.1, 156.9, 157.1, 164.9, 169.4; HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1683.
　確認されたH-118の化学構造は以下のとおりである。
（H-118）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（実施例２－２０）　H-132の合成
　H-118（242 mg, 0.482 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-132を無色油状物質として得た（196 mg, 0.476 mmol, 99%）。
　H-132についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 6.88-6.94 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 73.2, 118.9, 120.0, 121.4, 123.1, 123.6, 125.6, 126.0, 127.5, 127.6, 127.7, 128.1, 129.8, 132.3, 132.4, 133.3, 133.4, 133.9, 134.1, 156.8, 157.0, 164.8, 174.1; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1202.
　確認されたH-132の化学構造は以下のとおりである。
（H-132）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
（実施例２－２１）　H-119の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）、ジフェニル酢酸（167 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-119を白色結晶として得た（303 mg, 0.606 mmol, 94%）。
　H-119についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.05 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.08-7.22 (13H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77-7.82 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 56.8, 67.2, 73.5, 125.7, 126.0, 127.1, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.06, 128.1, 128.3, 128.37, 128.41, 128.52, 128.56, 128.7, 132.4, 133.1, 133.3, 135.0, 137.96, 138.00, 169.2, 171.8; HRESIMS calcd for C34H28O4Na [M+Na]+ 523.1885, found 523.1880.
　確認されたH-119の化学構造は以下のとおりである。
（H-119）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（実施例２－２２）　H-134の合成
　H-119（264 mg, 0.528 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、。H-134を白色結晶として得た（210 mg, 0.512 mmol, 97%）。
　H-134についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.5, 8.5 Hz), 3.42 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 5.11 (1H, s), 5.47 (1H, bs), 7.10-7.26 (11H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 56.7, 73.1, 125.7, 126.0, 127.15, 127.19, 127.6, 127.7, 128.06, 128.1, 128.41, 128.49, 128.66, 128.73, 132.4, 133.0, 133.3, 137.9, 171.9, 175.1; HRESIMS calcd for C27H22O4Na [M+Na]+ 433.1416, found 433.1412.
　確認されたH-134の化学構造は以下のとおりである。
（H-134）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（実施例２－２３）　H-137の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-ナフタレン酢酸（146 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-137を白色結晶として得た（265 mg, 0.559 mmol, 86%）。
　H-137についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.84 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.15-7.34 (7H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.53-7.72 (6H, m), 7.75-7.84 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 41.1, 67.1, 73.3, 125.6, 125.8, 125.97, 126.03, 127.27, 127.32, 127.54, 127.59, 127.7, 127.97, 128.01, 128.03, 128.09, 128.2, 128.3, 128.5, 130.8, 132.36, 132.41, 133.1, 133.27, 133.34, 135.0, 169.3, 170.8; HRESIMS calcd for C32H26O4Na [M+Na]+ 497.1729, found 497.1732.
　確認されたH-137の化学構造は以下のとおりである。
（H-137）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（実施例２－２４）　H-149の合成
　H-137（245 mg, 0.517 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-149を白色結晶として得た（190 mg, 0.495 mmol, 96%）。
　H-149についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 3.81 (2H, s), 5.38 (1H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 7.54-7.68 (6H, m), 7.74-7.80 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 41.0, 72.9, 125.7, 125.8, 126.1, 127.2, 127.6, 127.7, 128.03, 128.08, 128.1, 130.6, 132.40, 132.43, 133.0, 133.29, 133.35, 170.9, 174.9; HRESIMS calcd for C25H20O4Na [M+Na]+ 407.1259, found 407.1256.
　確認されたH-149の化学構造は以下のとおりである。
（H-149）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
（実施例２－２５）　H-139の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、1-ナフタレン酢酸（146 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-139を無色油状物質として得た（266 mg, 0.559 mmol, 86%）。
　H-139についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.10 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.23-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 0.9 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.74-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 38.6, 67.1, 73.2, 123.6, 125.3, 125.7, 126.0, 126.2, 127.3, 127.6, 127.7, 127.96, 128.02, 128.09, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.8, 131.9, 132.4, 133.1, 133.3, 133.7, 135.0, 169.3, 170.8; HRESIMS calcd for C32H26O4Na [M+Na]+ 497.1729, found 497.1728.
　確認されたH-139の化学構造は以下のとおりである。
（H-139）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（実施例２－２６）　H-151
　H-139（240 mg, 0.506 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-151を白色結晶として得た（192 mg, 0.50 mmol, 99%）。
　H-151についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14.2, 3.6 Hz), 4.09 (2H, s), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68-7.84 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 38.6, 72.8, 123.6, 125.3, 125.7, 126.0, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 127.95, 128.04, 128.1, 129.7, 131.9, 132.4, 133.1, 133.3, 133.7, 171.0, 174.8; HRESIMS calcd for C25H20O4Na [M+Na]+ 407.1259, found 407.1258.
　確認されたH-151の化学構造は以下のとおりである。
（H-151）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（実施例２－２７）　H-147の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 31 mg, 0.785 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物に10H-フェノキサジン-10-カルボニルクロリド（192 mg, 0.785 mmol）のTHF（2 mL）溶液を室温で加え、同温で３時間、さらに50°Cで２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-147を油状物質として得た（240 mg, 0.466 mmol, 71%）。
　H-147についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m), 7.42-7.51 (5H, m), 7.62-7.77 (2H, m) , 7.79-7.84 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 67.3, 70.7, 116.6, 123.3, 125.0, 125.8, 126.0, 126.4, 127.4, 127.6, 127.7, 128.06, 128.09, 128.3, 128.4, 128.6, 132.5, 132.9, 133.3, 150.3, 152.3, 169.5; HRESIMS calcd for C33H25NO5Na [M+Na]+ 538.1630, found 538.1633.
　確認されたH-147の化学構造は以下のとおりである。
（H-147）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（実施例２－２８）　H-157の合成
　H-147（240 mg, 0.506 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-157をアモルファスとして得た（180 mg, 0.424 mmol, 99%）。
　H-157についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 6.97 (2H, td, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.13 (2H, ddd, J = 8.7, 7.4, 1.4 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.84 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 74.7, 116.6, 123.3, 125.0, 125.8, 126.0, 126.5, 127.2, 127.6, 127.7, 127.9, 128.2, 128.4, 132.5, 132.8, 133.3, 150.3, 152.4, 175.2; HRESIMS calcd for C26H19NO5Na [M+Na]+ 448.1161, found 448.1160.
　確認されたH-157の化学構造は以下のとおりである。
（H-157）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（実施例２－２９）　H-148の合成
　H-26（200 mg, 0.654 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 31 mg, 0.785 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物に9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド（180 mg, 0.785 mmol）のTHF（2 mL）溶液を室温で加え、同温で３時間、さらに50°Cで１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-148を黄色結晶として得た（245 mg, 0.491 mmol, 75%）。
　H-148についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 6.9, 5.5 Hz), 7.18-7.50 (11H, m), 7.69-7.78 (3H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.91-7.86 (2H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C33H25NO4Na [M+Na]+ 522.1681, found 522.1680.
　確認されたH-148の化学構造は以下のとおりである。
（H-148）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（実施例２－３０）　H-175の合成
　H-148（200 mg, 0.401 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-175を白色結晶として得た（151 mg, 0.369 mmol, 92%）。
　H-175についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.67 (2H, m), 5.87 (1H, dd, J = 6.9, 5.5 Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.75-7.85 (5H, m), 7.91-7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 74.7, 116.5, 119.6, 123.6, 126.0, 126.1, 126.3, 127.0, 127.2, 127.65, 127.69, 128.5, 128.6, 132.59, 132.63, 133.5, 138.0, 151.5, 174.6; HRESIMS calcd for C26H19NO4Na [M+Na]+ 432.1212, found 432.1212.
　確認されたH-175の化学構造は以下のとおりである。
（H-175）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  
（実施例２－３１）　H-167の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、フェノキシ酢酸（129 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-167を無色油状物質として得た（265 mg, 0.602 mmol, 92%）。
　H-167についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.54 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.76-6.81 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.34 (6H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 64.9, 67.4, 73.3, 114.5, 121.7, 125.8, 126.2, 127.3, 127.64, 127.65, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.5, 132.5, 132.8, 133.4, 134.9, 157.6, 168.5, 168.8; HRESIMS calcd for C28H24O5Na [M+Na]+ 463.1521, found 463.1516.
　確認されたH-167の化学構造は以下のとおりである。
（H-167）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（実施例２－３２）　H-176の合成
　H-167（215 mg, 0.489 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-176を白色結晶として得た（169 mg, 0.484 mmol, 99%）。
　H-176についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.46 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.53 (1H, bd, J = 9.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74-7.86 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.2, 64.8, 72.8, 114.5, 121.7, 125.9, 126.2, 127.2, 127.7, 128.1, 128.3, 129.5, 132.5, 132.7, 133.4, 157.5, 168.5, 174.3; HRESIMS calcd for C21H18O5Na [M+Na]+ 373.1052, found 373.1054.
　確認されたH-176の化学構造は以下のとおりである。
（H-176）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（実施例２－３３）　H-168の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-ナフチルオキシ酢酸（172 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-168を無色油状物質として得た（318 mg, 0.649 mmol, 99%）。
　H-168についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.17 (2H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.64-7.81 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 65.0, 67.4, 73.5, 107.2, 118.3, 124.0, 125.8, 126.1, 126.4, 126.9, 127.2, 127.5, 127.61, 127.63, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.3, 129.6, 132.5, 132.8, 133.3, 134.2, 134.9, 155.5, 168.4, 168.9; HRESIMS calcd for C32H26O5Na [M+Na]+ 513.1678, found 513.1682.
　確認されたH-168の化学構造は以下のとおりである。
（H-168）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（実施例２－３４）　H-177の合成
　H-168（274 mg, 0.559 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-177を白色結晶として得た（219 mg, 0.548 mmol, 98%）。
　H-177についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 3.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9.1, 3.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.29-7.42 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.64-7.82 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 64.9, 73.0, 107.1, 118.3, 124.1, 125.8, 126.2, 126.4, 126.9, 127.1, 127.58, 127.64, 127.67, 128.1, 128.3, 129.4, 129.7, 132.5, 132.8, 133.4, 134.1, 155.5, 168.5, 174.0; HRESIMS calcd for C25H20O5Na [M+Na]+ 423.1208, found 423.1209.
　確認されたH-177の化学構造は以下のとおりである。
（H-177）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（実施例２－３５）　H-169の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、1-ナフチルオキシ酢酸（172 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-169を無色油状物質として得た（299 mg, 0.610 mmol, 93%）。
　H-169についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.3 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.18 (2H, s), 5.56 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22-7.34 (6H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.63-7.69 (2H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 65.3, 67.4, 73.4, 104.9, 121.3, 122.1, 125.4, 125.8, 126.1, 126.5, 127.3, 127.4, 127.61, 127.65, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 132.5, 132.8, 133.3, 134.5, 134.9, 153.4, 168.4, 168.9; HRESIMS calcd for C32H26O5Na [M+Na]+ 513.1678, found 513.1672.
　確認されたH-169の化学構造は以下のとおりである。
（H-169）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（実施例２－３６）　H-179の合成
　H-169（262 mg, 0.535 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-179を白色固体として得た（210 mg, 0.525 mmol, 98%）。
　H-179についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.88 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.67-7.74 (2H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 65.2, 72.9, 104.9, 121.4, 122.1, 125.4, 125.5, 125.8, 126.0, 126.2, 126.6, 127.2, 127.4, 127.7, 128.1, 128.3, 132.5, 132.7, 133.3, 134.5, 153.3, 168.4, 174.2; HRESIMS calcd for C25H20O5Na [M+Na]+ 423.1208, found 423.1209.
　確認されたH-179の化学構造は以下のとおりである。
（H-179）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（実施例２－３７）　H-170の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3-インドール酢酸（149 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-170を黄色油状物質として得た（298 mg, 0.644 mmol, 98%）。
　H-170についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 3.80 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11-7.38 (8H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.60-7.72 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.9, 37.4, 67.1, 73.2, 107.6, 111.1, 118.7, 119.6, 122.1, 123.1, 125.7, 126.0, 127.1, 127.4, 127.59, 127.66, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 132.4, 133.2, 133.3, 135.1, 135.9, 169.5, 171.3; HRESIMS calcd for C30H25NO4Na [M+Na]+ 486.1681, found 486.1679.
　確認されたH-170の化学構造は以下のとおりである。
（H-170）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（実施例２－３８）　H-180の合成
　H-170（264 mg, 0.570 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-180を桃色粉末として得た（204 mg, 0.547 mmol, 96%）。
　H-180についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 3.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.1, 3.7 Hz), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.67-7.74 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 37.2, 72.7, 107.4, 111.1, 118.6, 119.6, 122.1, 123.2, 125.7, 126.0, 127.0, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 132.4, 133.2, 133.3, 135.9, 171.6, 174.8; HRESIMS calcd for C23H19NO4Na [M+Na]+ 396.1212, found 396.1212.
　確認されたH-180の化学構造は以下のとおりである。
（H-180）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（実施例２－３９）　H-191の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジメトキシ安息香酸（143 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-191を無色油状物質として得た（300 mg, 0.638 mmol, 98%）。
　H-191についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.77 (6H, s), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 55.4, 67.1, 73.5, 106.3, 107.2, 125.7, 126.1, 127.4, 127.53, 127.59, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 131.1, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 160.5, 165.7, 169.3; HRESIMS calcd for C29H26O6Na [M+Na]+ 493.1627, found 493.1620.
　確認されたH-170の化学構造は以下のとおりである。
（H-191）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（実施例２－４０）　H-198の合成
　H-191（246 mg, 0.523 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-198を白色アモルファスとして得た（191 mg, 0.502 mmol, 96%）。
　H-198についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.76 (6H, s), 5.59 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.49 (3H, m), 7.76-7.83 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.4, 55.5, 73.0, 106.5, 107.3, 125.8, 126.2, 127.3, 127.57, 127.65, 128.19, 128.25, 130.8, 132.5, 133.2, 133.4, 160.6, 165.6, 174.9; HRESIMS calcd for C22H20O6Na [M+Na]+ 403.1158, found 403.1156.
　確認されたH-198の化学構造は以下のとおりである。
（H-198）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（実施例２－４１）　H-192の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジクロロ安息香酸（150 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-192を白色結晶として得た（310 mg, 0.649 mmol, 99%）。
　H-192についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.44 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74-7.84 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 2.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.4, 73.9, 125.9, 126.2, 127.3, 127.60, 127.64, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 132.1, 132.5, 132.8, 133.1, 133.4, 134.9, 135.3, 163.6, 168.9; HRESIMS calcd for C27H20Cl2O4Na [M+Na]+ 501.0636, found 501.0640.
　確認されたH-192の化学構造は以下のとおりである。
（H-192）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（実施例２－４２）　H-200の合成
　H-192（268 mg, 0.561 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-200を白色粉末として得た（209 mg, 0.539 mmol, 96%）。
　H-200についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 4.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 7.41-7.51 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80-7.85 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 1.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.4, 126.0, 126.3, 127.2, 127.61, 127.66, 128.18, 128.22, 128.4, 131.8, 132.6, 132.7, 133.2, 133.4, 135.3, 163.6, 174.6; HRESIMS calcd for C20H14Cl2O4Na [M+Na]+ 411.0167, found 411.0163.
　確認されたH-200の化学構造は以下のとおりである。
（H-200）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（実施例２－４３）　H-193の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジメチル安息香酸（118 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-193を白色油状物質として得た（283 mg, 0.646 mmol, 99%）。
　H-193についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (6H, s), 3.42-3.52 (2H, m), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 6.8, 6.0 Hz), 7.17-7.32 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.65 (2H, s), 7.72-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.1, 37.6, 67.1, 73.2, 125.7, 126.1, 127.48, 127.55, 127.62, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 129.1, 132.5, 133.3, 133.4, 135.0, 135.1, 138.0, 166.2, 169.5; HRESIMS calcd for C29H26O4Na [M+Na]+ 461.1729, found 461.1724.
　確認されたH-193の化学構造は以下のとおりである。
（H-193）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（実施例２－４４）　H-210の合成
　H-193（250 mg, 0.571 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-210を無色結晶として得た（193 mg, 0.554 mmol, 97%）。
　H-210についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.33 (6H, s), 3.46 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.62 (2H, s), 7.78-7.85 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.1, 37.4, 72.7, 125.8, 126.1, 127.4, 127.56, 127.60, 127.65, 128.2, 128.3, 128.9, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 138.1, 166.2, 175.0; HRESIMS calcd for C22H20O4Na [M+Na]+ 371.1259, found 371.1261.
　確認されたH-210の化学構造は以下のとおりである。
（H-210）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（実施例２－４５）　H-199の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、4-ジメチルアミノ安息香酸（130 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-199を淡赤色結晶として得た（283 mg, 0.625 mmol, 96%）。
　H-199についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.01 (6H, s), 3.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.38-7.48 (4H, m), 7.70 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.7, 40.0, 66.9, 72.8, 110.7, 116.0, 125.6, 126.0, 127.59, 127.64, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 131.6, 132.4, 133.4, 133.6, 135.3, 153.5, 166.2, 170.0; HRESIMS calcd for C29H27NO4Na [M+Na]+ 476.1838, found 476.1841.
　確認されたH-199の化学構造は以下のとおりである。
（H-199）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（実施例２－４６）　H-212の合成
　H-199（242 mg, 0.534 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-212を白色結晶として得た（188 mg, 0.518 mmol, 97%）。
　H-212についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.03 (6H, s), 3.43 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.77-7.82 (4H, m), 7.89 (2H, d, J = 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 40.0, 72.4, 110.8, 115.6, 125.6, 126.0, 127.57, 127.61, 127.65, 128.09, 128.11, 131.6, 132.5, 133.4, 133.6, 153.6, 166.2, 175.2; HRESIMS calcd for C22H22NO4Na [M+Na]+ 364.1549, found 364.1548.
　確認されたH-212の化学構造は以下のとおりである。
（H-212）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
  
（実施例２－４７）　H-230の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、L-N-Boc-フェニルアラニン（208 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-230を無色油状物質として得た（358 mg, 0.647 mmol, 99%）。
　H-230についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 2.85 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.69 (1H, ddd, J = 8.3, 5.9, 5.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (4H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.74-7.82 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ28.3, 37.4, 37.9, 54.2, 67.3, 73.9, 79.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.4, 127.59, 127.65, 128.18, 128.23, 128.27, 128.32, 128.4, 128.6, 129.2, 132.6, 133.0, 133.4, 134.9, 135.5, 154.8, 168.8, 171.1; HRESIMS calcd for C34H35NO6Na [M+Na]+ 576.2362, found 576.2357.
　確認されたH-230の化学構造は以下のとおりである。
（H-230）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（実施例２－４８）　H-248の合成
　H-230（344 mg, 0.622 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-248をアモルファスとして得た（282 mg, 0.609 mmol, 98%）。
　H-248についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (9H, s), 2.97 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.54 (1H, ddd, J = 7.3, 6.8, 5.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.44 (1H, bs), 7.08-7.26 (6H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ28.1, 37.2, 37.7, 54.4, 73.4, 80.3, 125.7, 126.1, 126.9, 127.4, 127.59, 127.65, 128.1, 128.4, 129.3, 132.5, 133.0, 133.4, 135.8, 155.4, 171.2, 173.3; HRESIMS calcd for C27H29NO6Na [M+Na]+ 486.1893, found 486.1892.
　確認されたH-248の化学構造は以下のとおりである。
（H-248）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（実施例２－４９）　H-235の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジメチル安息香酸（117 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-235を白色結晶として得た（292 mg, 0.633 mmol, 97%）。
　H-235についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.4, 6.0 Hz), 7.16-7.32 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.73-7.83 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ19.7, 20.0, 37.6, 67.0, 73.2, 125.7, 126.0, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 130.0, 130.9, 132.5, 133.3, 133.4, 135.2, 136.7, 142.8, 166.1, 169.6; HRESIMS calcd for C29H26O4Na [M+Na]+ 461.1729, found 461.1724.
　確認されたH-235の化学構造は以下のとおりである。
（H-235）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（実施例２－５０）　H-265の合成
　H-235（237 mg, 0.542 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-265を白色結晶として得た（183 mg, 0.525 mmol, 97%）。
　H-265についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.72-7.83 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ19.6, 20.0, 37.4, 72.7, 125.7, 126.1, 126.6, 127.42, 127.44, 127.6, 128.16, 128.20, 129.7, 130.9, 132.5, 133.37, 133.4, 136.8, 142.9, 166.1; HRESIMS calcd for C22H20O4Na [M+Na]+ 371.1259, found 371.1263.
　確認されたH-265の化学構造は以下のとおりである。
（H-265）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（実施例２－５１）　H-236の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジメトキシ安息香酸（142 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-236を無色油状物質として得た（307 mg, 0.654 mmol, 100%）。
　H-236についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.41-3.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.67-7.83 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.6, 55.8, 56.0, 67.1, 73.2, 110.2, 112.0, 121.7, 124.0, 125.7, 126.1, 127.46, 127.53, 127.61, 128.08, 128.15, 128.20, 128.3, 128.5, 132.4, 133.3, 133.4, 135.1, 148.5, 153.2, 165.6, 169.6; HRESIMS calcd for C29H26O6Na [M+Na]+ 493.1627, found 493.1630.
　確認されたH-236の化学構造は以下のとおりである。
（H-236）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（実施例２－５２）　H-266の合成
　H-236（247 mg, 0.526 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-266を無色油状物質として得た（196 mg, 0.515 mmol, 98%）。
　H-266についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.50 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.76-7.83 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.4, 55.8, 56.0, 72.7, 110.3, 112.0, 121.4, 124.0, 125.8, 126.2, 127.4, 127.54, 127.64, 128.2, 132.5, 133.3, 133.4, 148.6, 153.4, 165.6; HRESIMS calcd for C22H20O6Na [M+Na]+ 403.1158, found 403.1160.
　確認されたH-266の化学構造は以下のとおりである。
（H-266）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（実施例２－５３）　H-259の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジクロロ安息香酸（162 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-259を白色結晶として得た（305 mg, 0.638 mmol, 98%）。
　H-259についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.43 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.21-7.33(5H, m), 7.36  (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.73-7.85 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.3, 73.8, 125.9, 126.2, 127.3, 127.58, 127.64, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 128.8, 129.1, 130.6, 131.7, 132.5, 132.9, 133.0, 133.4, 134.9, 138.0, 164.0, 169.0; HRESIMS calcd for C27H20Cl2O4Na [M+Na]+ 501.0636, found 501.0632.
　確認されたH-259の化学構造は以下のとおりである。
（H-259）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（実施例２－５４）　H-269の合成
　H-259（290 mg, 0.607 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-269を白色結晶として得た（230 mg, 0.593 mmol, 98%）。
　H-269についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.2, 4.2 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.40-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.77-7.85 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.2, 126.0, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 128.2, 128.4, 128.80, 128.83, 130.6, 131.7, 132.5, 132.8, 133.1, 133.4, 138.2, 164.0, 174.6; HRESIMS calcd for C20H14Cl2O4Na [M+Na]+ 411.0167, found 411.0170.
　確認されたH-269の化学構造は以下のとおりである。
（H-269）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（実施例２－５５）　H-260の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（134 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-260を白色結晶として得た（263 mg, 0.590 mmol, 90%）。
　H-260についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.43 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.16-7.35 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.73-7.87 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.3, 73.7, 117.5 (d, J = 18.3 Hz), 119.1 (d, J = 19.2 Hz), 125.8, 126.2, 126.8, 127.3, 127.56, 127.64, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 132.5, 132.9, 133.4, 134.9, 150.0 (d, J = 249.5, 13.5 Hz), 153.8 (d, J = 257.3, 12.5 Hz), 164.0, 169.1; HRESIMS calcd for C27H20F2O5Na [M+Na]+ 469.1227, found 469.1229.
　確認されたH-260の化学構造は以下のとおりである。
（H-260）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（実施例２－５６）　H-270の合成
　H-260（230 mg, 0.516 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-270を無色油状物質として得た（179 mg, 0.502 mmol, 97%）。
　H-270についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.36-3.56 (2H, m), 5.54 (1H, bs), 7.12-7.22 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.72-7.86 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.6, 117.4 (d, J = 17.1 Hz), 119.1 (d, J = 18.3 Hz), 125.9, 126.0, 126.3, 126.8, 127.2, 127.5, 127.6, 128.1, 128.3, 132.5, 133.0, 133.4, 150.1 (d, J = 250.5, 12.6 Hz), 153.9 (d, J = 257.2, 12.5 Hz), 164.1, 175.0; HRESIMS calcd for C20H14F2O4Na [M+Na]+ 379.0758, found 379.0760. 
　確認されたH-270の化学構造は以下のとおりである。
（H-270）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（実施例２－５７）　H-250の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-メトキシフルオレン-9-カルボン酸（H-224）（201 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-250を1.7：1.3のジアステレオマ−混合物として、白色結晶として得た（277 mg, 0.525 mmol, 80%）。
　H-250についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.21-3.29 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 3.52 (1.3H, s), 3.65 (1.7H, s), 4.81 (0.55H, s), 4.82 (0.45H, s), 5.09-5.18 (2H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.04-7.37 (9H, m), 7.42-7.72 (7H, m), 7.77-7.84 (1H, m); HRESIMS calcd for C３５H２８O５Na [M+Na]＋ 551.1834, found 551.1833.
　確認されたH-250の化学構造は以下のとおりである。
（H-250）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（実施例２－５８）　H-254の合成
　H-250（242 mg, 0.458 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-254を1.7：1.3のジアステレオマ−混合物として、無色結晶として得た（191 mg, 0.436 mmol, 95%）。
　H-254についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.21-3.29 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.55 (1.4H, s), 3.66 (1.7H, s), 4.83 (1H, bs), 5.09-5.18 (2H, m), 5.39-5.45 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.53-7.76 (5H, m), 7.77-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C２８H２２O５Na [MNa]＋ 461.1365, found 461.1366.
　確認されたH-254の化学構造は以下のとおりである。
（H-254）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（実施例２－５９）　H-251の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-フルオロフルオレン-9-カルボン酸（H-246）（194 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-251を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色結晶として得た（276 mg, 0.535 mmol, 82%）。
　H-251についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 4.81 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 5.08-5.20 (2H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 6.88 (0.5H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.98-7.38 (10.5H, m), 7.44-7.75 (7H, m), 7.79-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２５FO４Na [M+Na]＋ 539.1635, found 539.1631.
　確認されたH-251の化学構造は以下のとおりである。
（H-251）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（実施例２－６０）　H-262の合成
　H-251（242 mg, 0.469 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-262を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色アモルファスとして得た（182 mg, 0.427 mmol, 91%）。
　H-262についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.31 (1H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 4.83 (0.5H, s), 4.84 (0.5H, s), 5.39-5.45 (1H, m), 6.89 (0.5H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.02-7.40 (5.5H, m), 7.45-7.78 (7H, m), 7.80-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H１９FO４Na [M+Na]＋ 449.1165, found 449.1168.
　確認されたH-262の化学構造は以下のとおりである。
（H-262）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（実施例２－６１）　H-255の合成
　H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-クロロフルオレン-9-カルボン酸（H-237）（192 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-255を1：1のジアステレオマ−混合物として，無色結晶として得た（340 mg, 0.639 mmol, 98%）。
　H-255についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.31 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 4.82 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 5.10-5.22 (2H, m), 5.41-5.48 (1H, m), 6.90 (0.5H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.10-7.40 (9.5H, m), 7.44-7.75 (8H, m), 7.79-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２５ClO４Na [M+Na]＋ 555.1339, found 555.1331.
　確認されたH-255の化学構造は以下のとおりである。
（H-255）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（実施例２－６２）　H-263の合成
　H-255（299 mg, 0.562 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-263を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色アモルファスとして得た（244 mg, 0.552 mmol, 98%）。
　H-263についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.32 (1H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 5.39-5.45 (1H, m), 6.91 (0.5H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.41 (4.5H, m), 7.44-7.78 (8H, m), 7.80-7.87 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H１９ClO４Na [M+Na]＋ 465.0870, found 465.0874.
　確認されたH-263の化学構造は以下のとおりである。
（H-263）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（実施例２－６３）　H-419の合成
　D-1-ナフチルアラニン塩酸塩（5.3 g, 21.1 mmol）の水（20 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（30 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後、亜硝酸ナトリウム（4.4 g, 63.3 mmol）の水（20 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（H-401）を得た。このものは精製せず、次の工程に用いた。純度は約50%であった。
（H-401）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　H-401の粗生成物（純度約50%）、ベンジルアルコール（2.51 g, 2.4 mL, 23.2 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（400 mg, 2.1 mmol）のベンゼン（70 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら１３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-414を茶色油状物質として得た（3.0 g, 9.8 mmol, ２工程46%）。
　H-414についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.37 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.26-7.40 (7H, m), 7.41-7.56 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C２０H１８O３Na [M+Na]＋ 329.1154, found 329.1151.
　確認されたH-414の化学構造は以下のとおりである。
（H-414）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　H-414（200 mg, 0.654 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（135 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，５：１）、H-419を淡黄色油状物質として得た（214 mg, 0.465 mmol, 71%）。
　H-419についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.76 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.21 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.25-7.46 (7H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.92 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.44 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３１H２４O４Na [M+Na]＋ 483.1572, found 483.1572.
　確認されたH-419の化学構造は以下のとおりである。
（H-419）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（実施例２－６４）　H-438の合成
　H-419（194 mg, 0.422 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール，９：１）、H-438を白色粉末として得た（133 mg, 0.359 mmol, 85%）。
　H-438についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.77 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 9.6, 3.8 Hz), 7.35-7.65 (4H, m), 7.74-7.96 (4H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２４H１８O４Na [M+Na]＋ 393.1103, found 393.1099.
　確認されたH-438の化学構造は以下のとおりである。
（H-438）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（実施例２－６５）　H-420の合成
　H-414（200 mg, 0.654 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（165 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-420を淡黄色油状物質として得た（128 mg, 0.257 mmol, 39%）。
　H-420についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.52 (1H, dd, J = 14.6, 9.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 14.6, 4.1 Hz), 4.79 (1H, s), 5.14 (2H, s), 5.46 (1H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19-7.25 (4H, m), 7.29-7.52 (9H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.02-8.09 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２６O４Na [M+Na]＋ 521.1729, found 521.1730.
　確認されたH-420の化学構造は以下のとおりである。
（H-420）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（実施例２－６６）　H-441の合成
　H-420（101 mg, 0.203 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール，９：１）、H-441を黄色油状物質として得た（81 mg, 0.199 mmol, 98%）。
　H-441についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.51 (1H, dd, J = 14.2, 10.1 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 14.2, 3.2 Hz), 4.81 (1H, s), 5.44 (1H, dd, J = 10.1, 3.2 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22-7.43 (5H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H２０O４Na [M+Na]＋ 431.1259, found 431.1255.
　確認されたH-441の化学構造は以下のとおりである。
（H-441）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（実施例２－６７）　H-506の合成
　文献記載の方法で合成したtert-butyldimethyl(3-(oxiran-2-yl)propoxy)silane（1.66 g, 7.68 mmol）とヨウ化銅(I)（2.19 g, 11.5 mmol）のTHF（50 mL）懸濁液に、2-ブロモナフタレン（4.77 g, 23 mmol）とマグネシウム（560 mg, 23 mmol）よりTHF（30 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-20°Cで滴下し、同温で１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-469を茶色油状物質として得た（2.61 g, 7.57 mmol, 52%）。
　H-469についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.49-1.58 (1H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.76-7.83 (3H, m).
　確認されたH-469の化学構造は以下のとおりである。
（H-469）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　H-469（300 mg, 0.87 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（279 mg, 1.62 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（11 mg, 0.087 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（251 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-506を茶色油状物質として得た（257 mg, 0.50 mmol, 57%）。
　H-506についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　２H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.58-1.90 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.71-7.81 (4H, m), 7.86-7.97 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.58 (1H, s); HRESIMS calcd for C３２H３９O３Si [M+H]＋ 499.2668, found 499.2669.
　確認されたH-506の化学構造は以下のとおりである。
（H-506）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（実施例２－６８）　H-507の合成
　H-506（216 mg, 0.42 mmol）のアセトン（2 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 0.67 mL, 1.68 mmol）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）、H-507を淡黄色粉末として得た（48 mg, 0.116 mmol, 28%）。
　H-507についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.04-2.12 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 6.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 5.47-5.55 (1H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.74-7.82 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.56 (1H, s).
　確認されたH-507の化学構造は以下のとおりである。
（H-507）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（実施例２－６９）　H-511の合成
　tert-Butyldimethyl(oxiran-2-ylmethoxy)silane（2.0 g, 10.6 mmol）とヨウ化銅(I)（506 mg, 2.66 mmol）のTHF（50 mL）懸濁液に、2-ブロモ-6-メトキシナフタレン（7.55 g, 32 mmol）とマグネシウム（774 mg, 32 mmol）よりTHF（40 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-15°Cで滴下し、同温で７時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１〜５：１）、H-510を淡黄色結晶として得た（2.33 g, 6.75 mmol, 64%）。
　H-510についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 2.44 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.66-7.70 (2H, m); HRESIMS calcd for C２０H３０O３NaSi [M+Na]＋ 369.1862, found 369.1856.
　確認されたH-510の化学構造は以下のとおりである。
（H-510）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　H-510（500 mg, 1.45 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（498 mg, 2.89 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（35 mg, 0.289 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（555 mg, 2.89 mmol）を室温で加え、混合物を１日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１５：１）、H-511を白色結晶として得た（510 mg, 1.02 mmol, 71%）。
　H-511についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.93 (9H, s), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.76-3.85 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.41-5.47 (1H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.64-7.70 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.58 (1H, s); HRESIMS calcd for C３１H３６O４NaSi [M+Na]＋ 523.2281, found 523.2280.
　確認されたH-511の化学構造は以下のとおりである。
（H-511）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（実施例２－７０）　H-512の合成
　H-511（490 mg, 0.98 mmol）のアセトン（5 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 1.18 mL, 2.94 mmol）を室温で加え、混合物を１３時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-512を茶色粉末として得た（48 mg, 0.12 mmol, 12%）。
　H-512についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.45-3.56 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.63 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 7.09-7.15 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.83-7.93 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O５ [M-H]＋ 399.1232, found 399.1232.
　確認されたH-512の化学構造は以下のとおりである。
（H-512）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（実施例２－７１）　H-513の合成
　文献記載の方法で合成したtert-butyldimethyl(2-(oxiran-2-yl)ethoxy)silane（1.40 g, 6.93 mmol）とヨウ化銅(I)（330 mg, 1.73 mmol）のTHF（15 mL）懸濁液に、2-ブロモナフタレン（4.30 g, 20.8 mmol）とマグネシウム（657 mg, 27 mmol）よりTHF（40 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-15°Cで滴下し、同温で５時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-457を黄色油状物質として得た（1.20 g, 3.64 mmol, 53%）。
　H-457についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.77-3.84 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.53 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.79-7.89 (2H, m).
　確認されたH-457の化学構造は以下のとおりである。
（H-457）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　H-457（300 mg, 0.91 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（172 mg, 1.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（11 mg, 0.09 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（261 mg, 1.36 mmol）を室温で加え、混合物を２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１５：１）、H-513を黄色油状物質として得た（537 mg, 1.11 mmol, 82%）。
　H-513についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ-0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.95-2.02 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 5.56-5.64 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.57 (1H, s).
　確認されたH-513の化学構造は以下のとおりである。
（H-513）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（実施例２－７２）　H-514の合成
　H-513（450 mg, 0.93 mmol）のアセトン（5 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 1.12 mL, 2.79 mmol）を室温で加え、混合物を１３時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-514を白色粉末として得た（215 mg, 0.56 mmol, 60%）。
　H-514についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.76 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 5.78-5.85 (1H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.75-7.83 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.56 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O４ [M-H]＋ 383.1283, found 383.1282.
　確認されたH-514の化学構造は以下のとおりである。
（H-514）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（実施例２－７３）　H-515の合成
　2-(But-3-en-1-yl)naphthalene（1.32 g, 7.25 mmol）のアセトン（40 mL）と水（10 mL）溶液に四酸化オスミウム水溶液（4%, 0.76 mL, 0.12 mmol）とN-メチルモルホリンオキシド（1.0 g, 8.7 mmol）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物に5% Na２SO３水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）、H-433を淡黄色油状物質として得た（1.34 g, 6.2 mmol, 86%）。
　H-433についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ1.80-1.92 (2H, m), 2.87 (1H, dt, J = 13.7, 8.2 Hz), 2.98 (1H, ddd, J = 13.7, 8.7, 6.4 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11.0, 7.8 Hz), 3.66-3.81 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.72-7.83 (3H, m).
　確認されたH-433の化学構造は以下のとおりである。
（H-433）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　H-433（400 mg, 1.85 mmol）のDMF（5 mL）溶液にイミダゾール（280 mg, 4.1 mmol）とTBSCl（307 mg, 2.04 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、H-460を淡黄色油状物質として得た（606 mg, 1.84 mmol, 99%）。
　H-460についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (3H, m), 0.07 (3H, m), 0.90 (9H, s), 1.75-1.92 (2H, m), 2.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.86 (1H, ddd, J = 13.7, 9.1, 7.3 Hz), 2.99 (1H, ddd, J = 13.7, 9.6, 5.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.75-7.82 (3H, m); HRESIMS calcd for C２０H３１O２Si [M+H]＋ 331.2093, found 331.2085.
　確認されたH-460の化学構造は以下のとおりである。
（H-460）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　H-460（550 mg, 1.67 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（575 mg, 3.34 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（40 mg, 0.33 mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（640 mg, 3.34 mmol）を室温で加え、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-515を淡黄色油状物質として得た（605 mg, 1.25 mmol, 75%）。
　H-515についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.04 (3H, m), 0.05 (3H, m), 0.88 (9H, s), 2.20-2.28 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 5.27-5.33 (1H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.72-7.78 (3H, m), 7.84-7.94 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C３１H３７O３Si [M+H]＋ 485.2512, found 485.2509.
　確認されたH-515の化学構造は以下のとおりである。
（H-515）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（実施例２－７４）　H-516の合成
　H-515（100 mg, 0.207 mmol）のアセトン（3 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 0.25 mL, 0.62 mmol）を室温で加え、混合物を５時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-516を淡黄色粉末として得た（9.7 mg, 0.025 mmol, 12%）。
　H-516についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.48-2.55 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.73-7.81 (3H, m), 7.83-7.90 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O４ [M-H]＋ 383.1283, found 383.1287.
　確認されたH-516の化学構造は以下のとおりである。
（H-516）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性の評価）
　前記実施例２で合成した本発明の化合物がPin1の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Pin1によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
　簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
　常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
　比較する化合物として既報のPin1阻害剤であるC1:(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acidを用いた。
　免疫染色の結果の一例として、H-30（実施例２－５）、H-31（実施例２－７）、H-32（実施例２－１０）、H-33（実施例２－１２）を添加してAMPKのリン酸化を検出した結果を図３に示す。図３において、「－」は、Pin1阻害剤を添加しなかった場合のAMPKのリン酸化の程度を示し、「C1」、「H-30」、「H-31」、「H-32」及び「H-33」は、それぞれのPin1阻害剤を添加した場合のAMPKのリン酸化の程度を示す。免疫染色の結果は、AMPKのリン酸化の程度が強いほど、Pin1の機能が強く阻害されていることを示している。
Pin1の機能を阻害する活性は、C1による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
(-):AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
(+):AMPKのリン酸化は促進するが、C1よりは弱い。
(++): C1と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
(+++): C1より強くAMPKのリン酸化を促進する。
　その結果は以下のとおりである。
(-):　H-21（実施例２－４）
(+):　H-32（実施例２－１０）、H-33（実施例２－１２）、H-132（実施例２－２０）、H-149（実施例２－２４）、H-198（実施例２－４０）、H-200（実施例２－４２）、H-210（実施例２－４４）、H-212（実施例２－４６）、H-248（実施例２－４８）、H-265（実施例２－５０）、H-266（実施例２－５２）、H-269（実施例２－５４）、H-270（実施例２－５６）
(++):　H-23（実施例２－３）、H-30（実施例２－５）、H-106（実施例２－１４）、H-123（実施例２－１６）、H-130（実施例２－１８）、H-134（実施例２－２２）、H-151（実施例２－２６）、H-157（実施例２－２８）、H-176（実施例２－３２）、H-177（実施例２－３４）、H-180（実施例２－３８）
(+++): H-31（実施例２－７）、H-141（実施例２－８）、H-175（実施例２－３０）、H-179（実施例２－３６）
　H-21については、細胞実験ではＰｉｎ１阻害活性がないとの結果であり、Ｐｉｎ１阻害活性を有するためにはカルボキシル基を有することが必要であると考えられるが、H-21はH-30のカルボキシル基にベンジル基が結合したエステル体であり、体内に投与すると加水分解によりカルボキシル基に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　H-13、H-22、H-28、H-29、H-92、H-112、H-117、H-118、H-119、H-137、H-139、H-147、H-148、H-167、H-168、H-169、H-170、H-191、H-192、H-193、H-199、H-230、H-235、H-236、H-259、及びH-260の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、H-23、H-31、H-32、H-33、H-106、H-123、H-130、H-132、H-134、H-149、H-151、H-157、H-175、H-176、H-177、H-179、H-180、H-198、H-200、H-210、H-212、H-248、H-265、H-266、H-269、及びH-270のカルボキシル基にベンジル基が結合したエステル体であり、体内に投与すると加水分解によりカルボキシル基に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　H-31はR体であり、H-141はS体であるが、どちらもＰｉｎ１阻害活性があることから、R体でもS体でも活性のあることが明らかとなった。
　結果を表に整理すると、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
（潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験）
　８週齢のC57BL6マウスに３% DSS（Dextran sulfate sodium）含有水または水（コントロール）を７日間飲水投与した。DSSを投与したマウスには、同時に炎症性腸疾患の治療剤である5-ASA（化合物名：5-アミノサリチル酸、一般名：メラサジン）、実施例２－７で合成した化合物（H-31）、又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した群と、化合物を何も投与しない群を設けた。投与開始より７日間経過後、マウスの体重を計測するとともに、マウスより大腸を摘出し、組織学的検討を行った。
　マウスの体重計測結果と組織学的検討の結果を図４に示す。図４（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を、投与開始前の体重との比（パーセント）で示したグラフである。図４（Ｂ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図４（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「5-ASA」、「H-31」、「H-179」は、それぞれの化合物を投与した場合を示す。投与量は、5-ASA: 300mg/Kg/日、H-31: 1mg/Kg/日、 H-179: 1mg/Kg/日である。
　図４（Ａ）に示すとおり、DSSを投与した場合には腸の炎症によりる体重減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に体重変化が少なかった。
　また、図４（Ｂ）に示すとおり、化合物を何も投与しなかった場合と5-ASA（メラサジン）を投与した場合では、DSSによる大腸組織の損傷が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した場合には、大腸組織の損傷はほとんど見られなかった。
（経口投与と腹腔投与の比較）
　実施例４において潰瘍性大腸炎の治療効果が確認できた化合物（H-31）について、投与方法による効果の違いを検証した。その結果を図５に示す。
　図５（Ａ）は、H-31を1mg/Kg/日で経口投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフであり、図５（Ｂ）は、H-31を1mg/Kg/日で腹腔投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフである。図５（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「H-31」は、実施例２－７で合成した化合物を投与した場合を示す。
　図５（Ａ）に示すとおり、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を経口投与した場合には、有意に体重変化が少なくなったが、図５（Ｂ）に示すとおり、腹腔内投与した場合には有意差は見られなかった。
（潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験２）
　実施例４と同様に潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験を再度行った。5-ASAの投与量を300mg/Kg/日と150mg/Kg/日の２つの条件とし、本発明の化合物としては実施例２－７で合成した化合物（H-31: 1mg/Kg/日）を用いた他は、実施例４と同様に実験を行った。また、結腸の長さを測定する実験を行った。その結果を、図６に示す。
　図６（Ａ）に示されるように、DSSを投与した場合には腸の炎症による体重減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に体重変化が少なかった。5-ASAについては有意な効果はなかった。また、図６（Ｂ）に示されるように、DSSを投与した場合には、大腸の損傷により結腸の長さの減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に結腸の長さの変化が少なかった。そして、図６（Ｃ）に示されるように、化合物を何も投与しなかった場合と5-ASA（300mg/Kg/日又は150mg/Kg/日）を投与した場合では、DSSによる大腸組織の損傷が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、大腸組織の損傷はあまり見られなかった。
（Ｐｉｎ１発現量の確認）
　実施例５の治療実験を行ったマウスの腸管でのPin1の発現量を測定した。その結果を図７に示す。
　図７（Ａ）は、DSSを投与し化合物を何も投与しなかったマウスでのPin1発現量の経時変化を検出した結果を示す。図７（Ａ）に示されるように、Pin1のタンパク質発現量が顕著に上昇しており、DSS投与後7日後には、Pin1のタンパク質発現量は、正常マウスの40～50倍に上昇した。なお、Pin1が増加している細胞は、浸潤してきた血球系の細胞と間質系の細胞であることが判明した。これらの結果は、潰瘍性大腸炎の発症にPin1が関与していることを示唆している。
　図７（Ｂ）は、実施例５の治療実験を行った各マウスについて、7日間投与実験を行った後の腸管におけるPin1タンパク量を測定したものである。DSS処理によって潰瘍性大腸炎を発症したマウス腸管で認められるPin1タンパク量の増加は、5-ASAによっては改善せず、実施例２－７で合成した化合物（H-31）によって有意に減少することが認められた。本結果も、実施例２－７で合成した化合物（H-31）が潰瘍性大腸炎の発症を防止することを裏付けるものである。
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例８－１）
　本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
　ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与え、肝臓に脂肪を蓄積させることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ－３１）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
　これらのマウスの血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を、それぞれ、図８（Ａ）及び（Ｂ）に示す。
　図８（Ａ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）濃度の測定結果を示す。
　図８（Ａ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＳＴの数値が上昇したが、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与した場合には、ＡＳＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
　図８（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）濃度の測定結果を示す。
　図８（Ｂ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
（実施例８－２）
　次に、これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａｎ染色して線維化の程度を顕微鏡観察した結果を図９に示す。
　図９（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｃ）は、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図９（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図９（Ｂ）及び（Ｃ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。図９（Ｂ）に示されるように、Ｈ－３１を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａｎ染色により観察されたが（矢印の先に示される着色された部分）、図９（Ｃ）に示されるように、Ｈ－３１を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
（大腸癌の治療実験）
　動物実験用マウスに対し、アゾキシメタン（AOM）12mg/kgの腹腔内投与を初日に行い、その後6日目より、5日間のデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）3%経口投与と16日間のDSS無投与期間を４コース繰り返して、大腸の炎症により癌が発生した大腸癌モデルマウスを作成した。本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与する群と、本発明の化合物を投与しない群（コントロール）を設け、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与する群には、６日目より1.25mg/kg/日で週3回経口投与を継続した。
　初日から89日経過後、大腸癌モデルマウスを解剖し、発生した大腸癌の数と大腸癌１個あたりの腫瘍面積（腫瘍面積総和／腫瘍個数）を測定した。
　図１０は、個体ごとの大腸癌１個あたりの腫瘍面積の分布を示すグラフであり、左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を箱ヒゲ図により示す。
　いずれの群でも大腸癌が発生し、その個数には有意な差はみられなかったが、図１０に示されるように、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスでは、コントロールの大腸癌モデルマウスと比較して、腫瘍の面積の縮小が確認され、特に中央値において大きな差が認められた。
　本発明の化合物又はその塩、Ｐｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、及び大腸癌の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (18)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｍは０～３の整数を示し、ｎは０～２の整数を示し、１≦ｍ＋ｎ≦３であり、
    　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    　Ｒ２は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    　Ｘは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基、－Ｒ５－ＮＨ－基、－ＮＨ－Ｒ５－基（Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、又は第２級若しくは第３級アミノ基である。）
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　前記Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 　＊印で示される不斉炭素原子における立体配置がＲ体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  9. 　前記線維化を伴う炎症性疾患が、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、又は肺線維症である、請求項８に記載の治療剤又は予防剤。
  10. 　前記線維化を伴う炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項８に記載の治療剤又は予防剤。
  11. 　前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の治療剤又は予防剤。
  12. 　線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 　線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法。
  15. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌の治療剤又は予防剤。
  16. 　大腸癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 　大腸癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  18. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することにより、大腸癌を治療又は予防する方法。

     
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