WO2018074409A1 - 慢性骨髄性白血病を治療又は寛解するための医薬組成物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention provides (2S) -2-[(2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylamino] -4-methylpentanoic acid or its pharmacologically acceptable as an active ingredient Salts and 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] -benzamide or pharmacology thereof
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or ameliorating a patient with chronic myeloid leukemia, which contains a pharmaceutically acceptable salt.
  • Chronic myelogenous leukemia is one of the blood tumors that develop when hematopoietic stem cells become tumors and a marked increase in white blood cells is observed.
  • Gleevec (registered trademark) is used as a first-line drug in the treatment of chronic myelogenous leukemia (Non-patent Document 1).
  • Gleevec is 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -N- [4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] phenyl] benzamide monomethane Sulfonate (generic name: imatinib mesylate) can be used as an active ingredient to selectively inhibit the activity of Bcr-Abl tyrosine kinase, which is associated with exacerbation of chronic myeloid leukemia.
  • Bestatin (registered trademark) is an active ingredient of (2S) -2-[(2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylamino] -4-methylpentanoic acid (generic name: Ubenimex) It is known that it binds to aminopeptidase present on the surface of immunocompetent cells and exhibits an immune enhancing action in cancer patients. Bestatin is approved by the Japanese authorities for clinical use and applied for the extension of survival time in combination with a maintenance-enhancing therapeutic agent after induction of remission of adult acute non-lymphocytic leukemia (Non-patent Document 2). In addition, the present inventors have previously reported that elderly or terminal cancer patients can be treated or ameliorated by the administration of bestatin at a low dose (10 mg / day) (Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a new treatment method for chronic myelogenous leukemia which is less economical and physically burdensome for the patient.
  • the present inventors have been clinically applied in the indication of prolonging the survival period in combination with a maintenance-enhancing therapeutic agent after induction of remission of adult acute non-lymphocytic leukemia.
  • the bestatin that had been used at a dose much lower than the normal dose (30-60 mg / body / day) and Gleevec that was used in the treatment of chronic myeloid leukemia was much higher than the normal dose (400-600 mg / body / day) It was found that co-administration at a low dose is effective in the treatment and remission of patients with chronic myelogenous leukemia.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention is as follows.
  • This figure shows the number of posterior myeloid cells, leukocytes, neutrophils, platelets, lymphocytes, and neutrophils in peripheral blood by low-dose combination therapy with Gleevec and Bestatin for patients with chronic myelogenous leukemia It is a graph which shows the change of ratio (N / L ratio) of a number and a lymphocyte number.
  • the present invention provides (2S) -2-[(2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylamino] as an active ingredient for treating or ameliorating patients with chronic myelogenous leukemia.
  • -4-methylpentanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl ) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] -benzamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (2S) -2-[(2S, 3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylamino] -4-methylpentanoic acid is commonly referred to as ubenimex and is used for adult acute nonlymphocytic leukemia It is known that it can be used as an active ingredient of an antineoplastic agent that has the effect and effect of prolonging the survival period in combination with maintenance-enhanced chemotherapeutic agents after induction of complete remission.
  • (2S) -2-[(2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylamino] -4-methylpentanoic acid is referred to as “Ubenimex”.
  • ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof may be produced based on a conventionally known general method, for example, not only chemically synthesized but also microorganisms (for example, , Produced as a culture fermentation product of Streptomyces olivoreticuli).
  • a conventionally known general method for example, not only chemically synthesized but also microorganisms (for example, , Produced as a culture fermentation product of Streptomyces olivoreticuli).
  • microorganisms for example, Produced as a culture fermentation product of Streptomyces olivoreticuli.
  • commercially available products such as “bestatin (registered trademark)” can be used.
  • Ubenimex is not in the form of a salt, but may be a salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. as pharmacologically acceptable.
  • 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] -benzamide is a compound of chronic myeloid leukemia Anti-malignant for KIT (CD117) -positive gastrointestinal stromal tumor, Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, and FIP1L1-PDGFR ⁇ -positive hypereosinophilic syndrome or chronic eosinophilic leukemia It is known that it can be used as an active ingredient of a tumor agent.
  • the pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited, but the form of monomethanesulfonate is known and generally used.
  • 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] Benzamide is described as “imatinib” and its monomethanesulfonate salt is described as “imatinib mesylate”.
  • imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof is obtained by a conventionally known general method (for example, US Pat. No. 5,521,184, WO 03/066663, US Pat. No. 6,894,051). And those chemically synthesized according to Japanese Laid-open Patent Publication No., etc.).
  • commercially available products such as “Gleevec (registered trademark)” (imatinib mesylate) can be used.
  • the amount of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for administering an amount within the following range to a patient.
  • the amount of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof can be appropriately selected from the range of 1 to 20 mg, 1 to 10 mg, or 1 to 5 mg
  • Imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof can be included in the pharmaceutical composition in an amount appropriately selected from the range of 1 to 200 mg, 1 to 100 mg, or 1 to 50 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain 10 mg of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and 100 mg of imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an excipient that is commonly used in the manufacture of a medicament together with ubenimex, which is an active ingredient, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ubenimex which is an active ingredient, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Oral or parenteral administration e.g.
  • the dosage form can be suitable for intrarectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a solution, emulsion, liposome preparation, injection, suspension, ointment, cream, transdermal absorption agent, transmucosal absorption agent, tablet, pill, capsule, powder. , Powder forms, granules, fine granules, syrups and the like, but are not limited thereto. Each of these can be prepared, molded or prepared according to a method commonly used in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is lyophilized to make it easy to store, and after use, dissolved in a diluent such as water, saline, buffer solution, etc., and adjusted to an appropriate concentration. It can also be used.
  • a diluent such as water, saline, buffer solution, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a combination containing both active ingredient ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, or Ubenimex, which is an active ingredient, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, in the form of a kit formulation contained in a single package suitable for combined administration. Also good.
  • the “concurrent administration” includes not only the simultaneous administration of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, but also ubenimex or a pharmacologically thereof.
  • an acceptable salt and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof are administered at intervals within a range where each active ingredient can act simultaneously.
  • the administration route and administration means of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof may be the same or different. Also good.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to patients with chronic myelogenous leukemia for the purpose of treatment or remission of chronic myelogenous leukemia.
  • Chronic myelogenous leukemia may be in any stage of chronic, transitional, and acute stages, and is not particularly limited.
  • the patient with chronic myelogenous leukemia to be administered with the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a patient whose urine pH value is neutral to alkaline.
  • the pH value of urine can be confirmed as an index. Therefore, patients with chronic myelogenous leukemia for whom the pharmaceutical composition of the present invention is to be administered are patients whose urine pH value is neutral to alkaline.
  • the patient is a mammal, including a human, preferably a human.
  • the urine pH value of a cancer patient may be on the acidic side.
  • the urine pH value is adjusted to neutral to alkaline by ingesting or administering one or more of the following substances (that is, improving the constitution) can do.
  • the following substances include yellow-green vegetables, edible baking soda, alkalizing therapy (potassium citrate / sodium citrate hydrate combination agent (Uralit (registered trademark))) and the like.
  • alkalizing therapy potassium citrate / sodium citrate hydrate combination agent (Uralit (registered trademark))
  • the pH value of urine can be adjusted to neutral to alkaline. It is preferable to continuously improve the constitution until the pH value of the patient urine is adjusted to neutral to alkaline.
  • the dose and frequency of administration of the pharmaceutical composition of the present invention to patients with chronic myelogenous leukemia may vary depending on factors such as the age, weight, and severity of the disease, but Ubenimex or its drug as an active ingredient
  • the amount of salt that is physically acceptable is 1-20 mg / body / day, 1-10 mg / body / day, 5-15 mg / body / day, etc., or a total daily dose of 5-20 mg, 7- In an amount appropriately selected from 15 mg, 8-13 mg, 10 mg, and the like, and in the amount of imatinib as an active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof, 1-200 mg / body / day, 1-100 mg / body / Day, 50-150 mg / body / day, etc., or total daily dose 50-200 mg, 70-150 mg, 80-130 m
  • the amount is appropriately selected from, such as 100 mg, 1 ⁇ 3 times a day, can be administered every day or 1 to 21 days.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to a patient once daily at a dose of 10 mg of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof at 100 mg.
  • a dose of 10 mg of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof at 100 mg is administered to a patient once daily at a dose of 10 mg of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof at 100 mg.
  • Non-patent Document 2 ubenimex is used at a dose of 30 mg once a day in combination with a chemotherapeutic agent for the purpose of enhancing maintenance after induction of complete remission of adult acute non-lymphocytic leukemia.
  • imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually used at a dose of 400 mg to 600 mg once a day, or 800 mg (400 mg twice a day) for patients with chronic myelogenous leukemia. (Non-Patent Document 1).
  • ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof and imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof are both conventionally used for patients with chronic myeloid leukemia. It can be used at much lower doses compared to the doses that have been provided.
  • the effect of the pharmaceutical composition of the present invention is that one or more of the following (i) to (vii) is applied to a patient who has not been administered the pharmaceutical composition or who has received the pharmaceutical composition compared to a patient before administration: It can be evaluated using as an index.
  • the number of rear bone marrow cells in the peripheral blood is reduced or eliminated.
  • the white blood cell count in the peripheral blood is reduced.
  • the number of neutrophils in peripheral blood is decreased.
  • the number of platelets in peripheral blood is reduced.
  • the ratio (NLR) of the neutrophil count (N) and lymphocyte count (L) in peripheral blood is decreased.
  • the ratio (PLR) of the number of platelets (P) and the number of lymphocytes (L) in peripheral blood is decreased.
  • Prolongation of survival period (life extension effect) is observed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered together with an existing therapeutic agent for chronic myeloid leukemia as necessary.
  • therapeutic agents include dasatinib (trade name: Sprisel (registered trademark)), bosutinib (trade name: Boschlif (registered trademark)), nilotinib (trade name: tagcina (registered trademark)), and the like. These are not limited.
  • the present invention further relates to a method for treating or ameliorating a patient with chronic myelogenous leukemia using the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Patients with chronic myelogenous leukemia that can be treated or ameliorated by this method, and the usage and dosage of the pharmaceutical composition of the present invention are as described above.
  • Example 1 Low-dose and combined administration of Gleevec and Bestatin To a 71-year-old female chronic myeloid leukemia patient who had been administered Tasigna (registered trademark) (Nilotinib) since January 9, 2014, but had strong side effects The medication was discontinued after 5 days.
  • Tasigna registered trademark
  • FIG. 1 the disappearance of posterior myelocytes in the peripheral blood of patients associated with chronic myeloid leukemia was observed. It was also observed that the number of white blood cells, neutrophils, platelets, and the ratio of neutrophils to lymphocytes (N / L ratio) in the patient's peripheral blood were all significantly reduced.
  • Tasigna (Nilotinib) was developed as a therapeutic agent for the transitional phase of chronic myelogenous leukemia from the chronic phase to the acute phase. There wasn't. On the other hand, it is known that Gleevec is not sufficiently effective against chronic myeloid leukemia in the transitional stage / acute stage.
  • low-dose Gleevec together with low-dose bestatin combined with low-dose bestatin can result in chronic myelogenous leukemia (more specifically chronic bone marrow that is not in a chronic phase where Gleevec does not provide sufficient treatment) Treatment leukemia) and improvement of the patient's condition.
  • the urine pH of the patient before the constitution improvement prescription was acidic (pH is less than 7), but the urine pH of the patient after the constitution improvement prescription was neutral to alkaline (7.0 to 7). .5).
  • the present invention provides a low-dose combination therapy of Gleevec and Bestatin for patients with chronic myelogenous leukemia, and is useful in the medical industry because it can improve the patient's condition while reducing the burden on the patient. .

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Abstract

この出願は、有効成分として、いずれも低用量の（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩ならびに４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩を含有する、慢性骨髄性白血病患者を治療又は寛解するための医薬組成物を提供する。

Description

慢性骨髄性白血病を治療又は寛解するための医薬組成物
　本発明は、有効成分として（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩ならびに４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩を含有する、慢性骨髄性白血病の患者を治療又は寛解するための医薬組成物に関する。
　慢性骨髄性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）は、造血幹細胞が腫瘍化して発症し、白血球の著しい増加が認められる血液腫瘍の一つである。
　今日、慢性骨髄性白血病の治療においては、グリベック（登録商標）が第一選択薬として用いられている（非特許文献１）。グリベックは４－[（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル]－Ｎ－［４－メチル－３－[（４－ピリジン－３－イルピリミジン－２－イル）アミノ]フェニル］ベンズアミド・モノメタンスルホネート（一般名称：イマチニブメシル酸塩）を有効成分とし、慢性骨髄性白血病の増悪に関る、Ｂｃｒ－Ａｂｌのチロシンキナーゼの活性を選択的に阻害することができる。
　一方、グリベック投与による治療では、慢性骨髄性白血病が根本的に治癒するのではなく慢性期症状の緩和に止まる。そのため、患者はグリベックを長期間にわたり服用を続ける必要があるが、グリベックの一日の推奨用量が４００ｍｇ～６００ｍｇと比較的高用量であることから、長期間の服用は患者の経済的負担が大きく、また、副作用の発症を引き起こしやすい。
　そのため、患者の経済的及び身体的負担の少ない、慢性骨髄性白血病の新たな治療方法が求められていた。
　ベスタチン（登録商標）は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸（一般名：ウベニメクス）を有効成分とし、免疫担当細胞表面に存在するアミノペプチダーゼに結合し、癌患者における免疫増強作用を示すことが知られている。ベスタチンは、成人急性非リンパ性白血病の寛解導入後の維持強化療法剤との併用による生存期間の延長の適応で日本の当局に認可され、臨床応用されている（非特許文献２）。また、本発明者らはこれまでに、低用量（１０ｍｇ／ｄａｙ）のベスタチンの投与により、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解できることを報告している（特許文献１）。
国際公開ＷＯ２０１６／０９８５４６号
医薬品インタビューフォーム「抗悪性腫瘍剤　（チロシンキナーゼインヒビター）グリベック(R)錠１００ｍｇ　イマチニブメシル酸塩錠」（ノバルティスファーマ株式会社、２０１７年７月改訂（第１２版）） 医薬品インタビューフォーム「処方せん医薬品　抗悪性腫瘍剤　ベスタチンカプセル１０ｍｇ　ベスタチンカプセル３０ｍｇ」（日本化薬株式会社、２０１２年６月（改訂第５版））
　本発明は、患者の経済的及び身体的負担の少ない、慢性骨髄性白血病の新たな治療方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来、成人急性非リンパ性白血病の寛解導入後の維持強化療法剤との併用による生存期間の延長の適応で臨床応用されていたベスタチンを、常量（３０～６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）より遥かに低い用量で、かつ慢性骨髄性白血病の治療において利用されていたグリベックを、常量（４００～６００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）より遥かに低い用量で併用投与することによって、慢性骨髄性白血病の患者の治療・寛解に効果的であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づく。
　本発明は、以下のとおりである。
　［１］有効成分として、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、ならびに、４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩を含有する、慢性骨髄性白血病の患者を治療又は寛解するための医薬組成物。
　 [２]１日あたり５～２０ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、及び１日あたり５０～２００ｍｇの４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩が１日１～３回投与されるように用いられることを特徴とする、 [１]の医薬組成物。
　［３］１日あたり１０ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、及び１日あたり１００ｍｇの４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩が投与されるように用いられることを特徴とする、［１］または[２]の医薬組成物。
　 [４]上記投与が、経口投与である、[２]または[３]に記載の医薬組成物。
　［５］上記患者の尿のｐＨ値が中性からアルカリ性の範囲にある、［１］～［４］のいずれかの医薬組成物。
　［６］上記２つの有効成分が配合剤の形態で含まれる、［１］～［５］のいずれかの医薬組成物。
　［７］上記２つの有効成分がキット製剤の形態で含まれる、［１］～［５］のいずれかの医薬組成物。
　本発明によれば、慢性骨髄性白血病の患者に対する、副作用の少ない新たな治療手段を提供することができる。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１６－２０３６６２号の開示内容を包含する。
この図は、慢性骨髄性白血病患者に対する、グリベック及びベスタチンの低用量・併用療法による、末梢血中の後骨髄球数、白血球数、好中球数、血小板数、リンパ球数、ならびに好中球数とリンパ球数との比（Ｎ／Ｌ比）の変化を示すグラフ図である。
　本発明をさらに具体的に説明する。
　本発明は、慢性骨髄性白血病の患者を治療又は寛解するための、有効成分として、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、ならびに４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
　（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸は、一般名をウベニメクスと称し、成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持強化化学療法剤との併用による生存期間の延長を効能・効果とする抗悪性腫瘍剤の有効成分として利用できることが知られている。以下、本明細書においては、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸を「ウベニメクス」と記載する。
　本発明において、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩は従来公知の一般的な手法に基づいて製造されたものであってよく、例えば化学的に合成されたものだけでなく、微生物（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｏｌｉｖｏｒｅｔｉｃｕｌｉ）の培養発酵産物として産生されたものを利用することができる。あるいは「ベスタチン（登録商標）」等の市販品を利用することができる。
　ウベニメクスは塩の形態ではないが、薬理学的に許容されるものとして、例えば塩酸、硫酸、リン酸等との塩であってもよい。
　４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミドは、慢性骨髄性白血病、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、及びＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群もしくは慢性好酸球性白血病に対して効能・効果とする抗悪性腫瘍剤の有効成分として利用できることが知られている。以下、本明細書においては、その薬理学的に許容される塩としては、特に限定はされないが、モノメタンスルホン酸塩の形態が公知であり、一般的に利用されている。以下、本明細書においては、４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミドを「イマチニブ」と記載し、またそのモノメタンスルホン酸塩を「イマチニブメシル酸塩」と記載する。
　本発明において、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩は従来公知の一般的な手法（例えば、米国特許第５，５２１，１８４号公報、ＷＯ０３／０６６６１３、米国特許第６,８９４,０５１号公報等）に準じて化学的に合成されたものを利用することができる。あるいは、「グリベック（登録商標）」（イマチニブメシル酸塩）等の市販品を利用することができる。
　本発明の医薬組成物に含まれる、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩ならびにイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩の量は、患者へ下記の範囲の量を投与するのに適した量にて医薬組成物に含めることができ、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩は、１～２０ｍｇ、１～１０ｍｇ又は１～５ｍｇの範囲より適宜選択される量にて、また、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩は、１～２００ｍｇ、１～１００ｍｇ又は１～５０ｍｇの範囲より適宜選択される量にて医薬組成物に含めることができる。例えば、本発明の医薬組成物には、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩を１０ｍｇ、また、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩を１００ｍｇ含めることができる。
　本発明の医薬組成物は、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩ならびにイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩と共に、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を含んでも良く、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔または胸腔内投与、経肺投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸内投与等）に適した剤型とすることができる。例えば、本発明の医薬組成物は、溶液剤、乳剤、リポソーム製剤、注射剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤等の剤型とすることができるが、これらに限定されない。これらはそれぞれ当該分野において慣用される方法に従い、調合、成形ないし調製することができる。また、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥して保存し易い状態にした後、用時、水、生埋的食塩水、緩衝液等の希釈剤で溶解して適当な濃度に調製した後に使用することもできる。
　本発明の医薬組成物は、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩ならびにイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩を共に含む配合剤の形態であってもよいし、あるいは、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩ならびにイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩を併用投与に適した単一のパッケージ内に収容されたキット製剤の形態であってもよい。ここで「併用投与」には、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩と、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩とを同時に投与する場合だけではなく、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩と、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩とを、各有効成分が同時に作用し得る範囲において間隔をあけて投与する場合も含まれる。また、「併用投与」において、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩と、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩の投与経路及び投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　本発明の医薬組成物は、慢性骨髄性白血病の治療又は寛解を目的として慢性骨髄性白血病の患者に投与することができる。
　慢性骨髄性白血病は、慢性期、移行期及び急性期のいずれの病期であってもよく、特に限定はされない。
　本発明の医薬組成物の投与対象となる慢性骨髄性白血病の患者は、好ましくは尿のｐＨ値が中性～アルカリ性にある患者である。尿のｐＨ値を指標として確認することができる。それ故、本発明の医薬組成物の投与対象となる慢性骨髄性白血病の患者は、尿のｐＨ値が中性～アルカリ性にある患者である。患者は、ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒトである。
　がん患者の尿のｐＨ値は酸性側にある場合があるが、この場合以下の一又は複数の物質を摂取又は投与することにより尿のｐＨ値を中性～アルカリ性に整える（すなわち、体質改善する）ことができる。そのような物質としては、例えば黄緑野菜、食用重曹、アルカリ化療法剤（クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合剤（ウラリット（登録商標）））等を挙げることができる。例えば、黄緑野菜であれば１日あたり３５０ｇ程度、食用重曹であれば１日に３ｇを３回程度、アルカリ化療法剤であれば１日に２ｇを３～４回程度、摂取することによって、尿のｐＨ値を中性～アルカリ性に整えることができる。体質改善は患者尿のｐＨ値が中性～アルカリ性に整えられるまで、継続して行うことが好ましい。
　本発明の医薬組成物の慢性骨髄性白血病患者への投与量および投与回数は、当該患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの要因によって変化し得るが、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩の量にして、１～２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、１～１０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、５～１５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙなど、あるいは１日あたりの合計用量５～２０ｍｇ、７～１５ｍｇ、８～１３ｍｇ、１０ｍｇなど、から適宜選択される量、かつ有効成分であるイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩の量にして、１～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、１～１００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、５０～１５０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙなど、あるいは１日あたりの合計用量５０～２００ｍｇ、７０～１５０ｍｇ、８０～１３０ｍｇ、１００ｍｇなど、から適宜選択される量を、１日に１～３回、毎日または１～２１日毎に投与することができる。例えば、本発明の医薬組成物はウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩を１０ｍｇ、ならびに、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩を１００ｍｇの用量にて１日１回、患者に投与することによって、副作用が少ないかほとんどなく、かつ治療・改善効果を達成することができる。
　通常、ウベニメクスは、成人急性非リンパ性白血病の完全寛解導入後の維持強化を目的として、化学療法剤との併用において１日１回３０ｍｇの用量で用いられる（非特許文献２）。一方、イマチニブ又はその薬理学的に許容される塩は、通常、慢性骨髄性白血病の患者に対して１日１回４００ｍｇ～６００ｍｇ、あるいは１日８００ｍｇ（４００ｍｇを１日２回）の用量で用いられる（非特許文献１）。
　したがって、本発明の医薬組成物によれば、ウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩ならびにイマチニブ又はその薬理学的に許容される塩はいずれも、従来慢性骨髄性白血病の患者に対して用いられていた投与量と比べて、遥かに低用量で用いることができる。
　本発明の医薬組成物の効果は、当該医薬組成物を投与していない又は投与前の患者と比べて当該医薬組成物を投与した患者において、以下の（ｉ）～（ｖｉｉ）の一又は複数を指標にして評価することができる。
（ｉ）末梢血中の後骨髄球数が低下又は消失していること。
（ｉｉ）末梢血中の白血球数が低下していること。
（ｉｉｉ）末梢血中の好中球数が低下していること。
（ｉｖ）末梢血中の血小板数が低下していること。
（ｖ）末梢血中の好中球数（Ｎ）とリンパ球数（Ｌ）の比（ＮＬＲ）が低下していること。
（ｖｉ）末梢血中の血小板数（Ｐ）とリンパ球数（Ｌ）の比（ＰＬＲ）が低下していること。
（ｖｉｉ）生存期間の延長（延命効果）が認められること。
　本発明の医薬組成物は必要に応じて、既存の慢性骨髄性白血病の治療薬と共に投与することができる。このような治療薬としては例えば、ダサチニブ（商品名：スプリセル（登録商標））、ボスチニブ（商品名：ボシュリフ（登録商標））、ニロチニブ（商品名：タグシナ（登録商標））等が挙げられるが、これらに限定はされない。
　本発明はさらに、上記本発明の医薬組成物を用いた慢性骨髄性白血病の患者を治療又は寛解する方法に関する。当該方法により治療又は寛解し得る慢性骨髄性白血病の患者、ならびに上記本発明の医薬組成物の用法および用量は上記したとおりである。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例１：グリベック及びベスタチンの低用量・併用投与
　７１歳の女性の慢性骨髄性白血病患者に対し、２０１４年１月９日よりタシグナ（登録商標）（ニロチニブ）を投与していたが強い副作用が認められたため、５日間で投薬は中止された。
　そこで、２０１５年８月より、黄緑野菜の摂取（３５０ｇ／日）、食用の重曹の服用（３ｇ×３回／日）、あるいはウラリット（クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の配合剤）の服用（２ｇ×３～４回／日）等による体質改善（指標は、尿の中性～アルカリ化）を指導しながら、グリベック（１００ｍｇ／日）及びベスタチン（１０ｍｇ／日）を共に、通常用量より遥かに低用量にて併用投与した。このグリベック及びベスタチンの併用療法は、２０１６年７月まで約１年間行われた。
　その結果（図１）、慢性骨髄性白血病に伴う患者末梢血中の後骨髄球の消失が認められた。また、患者末梢血中の白血球数、好中球数、血小板数、ならびに好中球数とリンパ球数との比（Ｎ／Ｌ比）が、いずれも著しく低下したことが認められた。
　本患者は芽球の一つである後骨髄球が末梢血中で観察されていたことから、慢性骨髄性白血病の急性期の段階にあったと考えられる。最初に投与されたタシグナ（登録商標）（ニロチニブ）は慢性骨髄性白血病の慢性期から急性期への移行期の段階の治療薬として開発されたものであるが、当該患者においては効果が認められなかった。一方、グリベックは移行期・急性期の段階にある慢性骨髄性白血病に対しては、その効果が十分得られないことが知られている。
　しかしながら、低用量のグリベックと共に、低用量のベスタチンを併用する低用量・併用療法によって、慢性骨髄性白血病（より詳細には、グリベックでは十分な治療効果が得られないとされる慢性期でない慢性骨髄性白血病）に対する治療効果及び患者の状態の改善効果が認められた。
　また、グリベック及びベスタチンの低用量・併用療法により、臨床上の副作用は認められず、グリベック及びベスタチンの低用量・併用療法が、慢性骨髄性白血病患者に対して副作用を伴わない優しい療法であることが示された。
　また、上記体質改善処方前の当該患者の尿のｐＨは酸性（ｐＨは７未満）であったが、体質改善処方後の当該患者の尿のｐＨは、中性～アルカリ性（７．０～７．５）であった。
　以上の結果より、グリベック及びベスタチンの低用量・併用療法が慢性骨髄性白血病患者に対して有効な治療手段であることが確認された。
　本発明は、慢性骨髄性白血病患者に対するグリベック及びベスタチンの低用量・併用療法を提供するため、患者の負担を軽減しながら患者の状態を改善することが可能であるため、医療産業上有用である。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (7)

  1. 　有効成分として、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、ならびに、４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩を含有する、慢性骨髄性白血病の患者を治療又は寛解するための医薬組成物。
  2. 　１日あたり５～２０ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、及び１日あたり５０～２００ｍｇの４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩が１日１～３回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　１日あたり１０ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩、及び１日あたり１００ｍｇの４－［（４－メチル－１－ピペラジニル）メチル］－Ｎ－［４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－ベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩が１日１～３回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記投与が、経口投与である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. 　前記患者の尿のｐＨ値が中性からアルカリ性の範囲にある、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記２つの有効成分が配合剤の形態で含まれる、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記２つの有効成分がキット製剤の形態で含まれる、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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