WO2018034539A1 - 리보플라빈을 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물 - Google Patents

리보플라빈을 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물 Download PDF

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WO2018034539A1
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itching
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inhibiting
acid
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정승준
강윤희
조평선
이한규
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한양대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting or alleviating itching, including riboflavin.
  • Non-Patent Document 1 Itching or pruritus is also known as a major symptom in skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis or contact dermatitis or in sensitive skin holders.
  • Non-Patent Documents 2 3
  • T cells T cells, macrophages, etc.
  • cytokines TNF-a, IL-2, etc.
  • Itching is often an important symptom of systemic disease, and it is often difficult to control because it is caused by a multifactorial symptom with both pruritic and neurological factors such as dry skin. It is also the most common symptom in dermatology and a factor that seriously degrades the quality of life of patients (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • the exact mechanism of the cause of pruritus is difficult to determine the reality that there is a lack of proper treatment for pruritus.
  • Topical antipruritic agents are mostly salicylic acid (anti-inflammatory), camphor, menthol, H1 dyphenhydramine, local anesthetic (cinchocaine), corticosteroid analogues (glycyrrhizic acid), enoxolone, 18 -beta glycyrrhetinic acid), calamine ((ZnOH) 2SiO3, nonspecific skin sedatives), crotamiton (mite insecticide) and phenol.
  • topical antipruritic drugs are very insufficient to effectively suppress intractable itching caused by various causes including allergic reactions, neurostimulatory reactions, and immune reactions, such as itching of atopic dermatitis.
  • corticosteroids that reduce the secondary itching by non-specifically strongly inhibiting the skin's inflammatory and immune responses have been widely used for antipruritic effects.
  • corticosteroids are not fundamentally anti-pruritic drugs and, when used, have been shown to be effective and safe for short-term treatment of 2 to 4 weeks, but long-term treatment of more than 1 year cannot guarantee stability and effectiveness.
  • Non-Patent Document 1 Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7 (7): 535-47.
  • Non-Patent Document 2 Radossi P, Tison T, Vianello F, Dazzi F. Br J Haematol. Intractable pruritus in non-Hodgkin lymphoma / CLL: rapid response to IFN alpha. Br J Haematol. 1996 Sep; 94 (3): 579.
  • Non-Patent Document 3 Nielsen HJ, Petersen LJ, Skov PS. Human, recombinant interleukin-2 induces in vitro histamine release in a dose-dependent manner. Cancer Biother. 1995 Winter; 10 (4): 279-86.
  • Non-Patent Document 4 Sheehan-Dare RA, Henderson MJ, Cotterill JA. Anxiety and depression in patients with chronic urticaria and generalized pruritus. Br J Dermatol. 1990 Dec; 123 (6): 769-74.
  • Non-Patent Document 5 Hashiro M, Okumura M. Anxiety, depression and psychosomatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different degrees of severity. J Dermatol Sci. 1997 Jan; 14 (1): 63-7.
  • Non-Patent Document 6 Kuraishi Y, Nagasawa T, Hayashi K, Satoh M. Scratching behavior induced by pruritogenic but not algesiogenic agents in mice. Eur J Pharmacol. 1995 Mar 14; 275 (3): 229-33.
  • Non-Patent Document 7 Andoh T, Nagasawa T, Satoh M, Kuraishi Y. Substance P induction of itch-associated response mediated by cutaneous NK1 tachykinin receptors in mice. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Sep; 286 (3): 1140-5.
  • Non-Patent Document 8 Toyoda M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M. Immunolocalization of substance P in human skin mast cells. Arch Dermatol Res. 2000 Aug; 292 (8): 418-21.
  • the present invention provides a composition for inhibiting or alleviating itching, including riboflavin represented by Formula 1 or a derivative thereof.
  • composition for inhibiting or alleviating the itch including riboflavin or a derivative thereof according to the present invention inhibits the itch information transmission through the blocking of current generated by histamine, which is one of the main elements of the itch.
  • histamine which is one of the main elements of the itch.
  • the riboflavin is very effective in suppressing or alleviating itching, scalp itch or allergy itch.
  • 1 is a graph showing the results of evaluation for histamine induced itch caused by riboflavin according to the concentration.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of evaluation on histamine-induced itch when riboflavin and histamine are simultaneously administered.
  • 3 is a diagram showing the blocking of neuronal activity when the histamine is administered to the skin.
  • Figure 4 is a graph showing the result of confirming that the current induced by histamine is suppressed by riboflavin using the blocking high voltage fixing method.
  • 5 to 7 are graphs showing the capsaicin current blocking effect of riboflavin.
  • riboflavin or its derivatives were found to exhibit potent itching and alleviating effects from itching-induced animal behavior model tests and calcium response experiments and electrophysiological experiments.
  • the present invention provides a composition for inhibiting or alleviating itching, including riboflavin or a derivative thereof represented by the following Chemical Formula 1.
  • the riboflavin is Vitamine B2 (C 17 H 2 0N 4 O 6 , MW 376.36).
  • the riboflavin or derivatives thereof may be synthesized or commercially available compounds.
  • composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed using an organic acid or an inorganic acid
  • the organic acid may be, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, Malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, dichloroacetic acid, aminooxy acetic acid, benzenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid salts.
  • Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid or boric acid salts.
  • the above-mentioned acid addition salts may be a) directly mixing the compound of formula 1 and an acid, b) dissolving and mixing one of them in a solvent or a hydrous solvent, or c) solvent or submerging the compound of formula 1 It is prepared by a general salt preparation method which is located in an acid in a solvent and mixed them.
  • salts that can be additionally salted are gava salt, gabapentin salt, pregabalin salt, nicotinate, adipate salt, hemimalonate, cysteine salt, acetylcysteine salt, methionine salt, arginine salt, lysine salt, ornithine salt or Aspartate.
  • the present invention may provide a riboflavin of Formula 1 or a derivative thereof as a pharmaceutical composition for inhibiting or alleviating itching.
  • 'itch itch' in the present invention refers to a condition of the skin that causes discomfort to be scratched, and in particular, may mean a symptom induced by histamine. It may be caused by light contact, temperature change, stress, or other chemical, physical, or electrical stimuli, but is not limited thereto. Itching disorders include skin diseases caused by scabies, teeth, insect bites, hives, psoriasis, dry skin, itching of the elderly, fungal sarcoma, atopic dermatitis, contact dermatitis, molecular eczema, neurodermatitis, and autoimmune disorders. Etc.
  • composition according to the invention when using the composition according to the invention as a medicine, it may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions.
  • it may contain a known ingredient for suppressing or alleviating itching. Including an additional active ingredient may further enhance the effect of the composition of the present invention.
  • skin safety, ease of formulation, and stability of the active ingredients may be considered.
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may contain various components such as buffers, sterile water for injection, general saline or phosphate buffered saline, sucrose, histidine, polysorbate, and the like.
  • compositions of the invention may be formulated as oral or parenteral, and in particular as oral, injectable, mucosal, inhalant or transdermal absorbents.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents or surfactants which are generally used can be used.
  • Solid form preparations for oral use include tablets, pills, powders, granules, or capsules, and the like form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water, or the like in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, solvents, emulsions, or syrups, and may include various excipients, for example, wetting agents, sweeteners, fragrances, or preservatives, in addition to water or liquid paraffin, which are commonly used simple diluents.
  • Formulations for parenteral administration include injections, mucosa, inhalants or transdermal absorbents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may provide an effect such as itching inhibition or alleviation when it contains an effective amount of the riboflavin of Formula 1 or derivatives thereof.
  • 'inhibition' means all the actions of reducing or delaying the itch by administration of the composition according to the present invention
  • 'relieving' means all the actions of improving or beneficially changing the itch by administration of the composition according to the present invention. do.
  • the effective amount of riboflavin or a derivative thereof of Formula 1 included in the composition of the present invention may vary depending on the form in which the composition is formulated, the method applied to the skin, or the time to stay in the skin.
  • the composition when the composition is commercialized as a medicament, the composition may include a compound of Formula 1 at a higher concentration than when manufactured as a cosmetic that is routinely applied to the skin.
  • the content of riboflavin or derivatives thereof when formulated with an oral agent may be 200 to 800 mg / kg or 300 to 600 mg / kg based on the total weight of the composition, and riboflavin or derivatives thereof when formulated as an intradermal injection
  • the content of may be 1.5 uM or less or 1.0 uM or less based on the total weight of the composition.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy or biological response modifiers.
  • the present invention may be provided in the formulation of an external preparation for inhibiting or alleviating itching, including riboflavin or a derivative thereof.
  • the riboflavin or its derivatives may be further added to fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants,
  • fatty substances organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants
  • skin external preparations such as water, ionic emulsifiers, nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic active agents, lipophilic active agents or lipid vesicles
  • the ingredients may also be introduced in amounts generally used in the field of dermatology.
  • the external preparation When provided as the external preparation, but is not limited thereto, may be a formulation such as ointment, patch, gel, cream or spray.
  • the present invention may be provided as a cosmetic composition for inhibiting or alleviating itching, including riboflavin or a derivative thereof.
  • the cosmetic may be prepared in the form of a general emulsion formulation or solubilized formulation.
  • a general emulsion formulation or solubilized formulation for example, hypoallergenic cosmetics, skin protectants, supple lotions, nourishing lotions, nourishing creams, massage creams, essences, eye creams, cleansing creams, cleansing foams, cleansing water, packs, creams, essences, shampoos, hair conditioners, soaps, It can be formulated as a spray or powder.
  • the cosmetics may further contain fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickeners, gelling agents, emollients, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants, water, ionic emulsifiers, nonionics
  • Adjuvants commonly used in cosmetics such as type emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic active agents, lipophilic active agents or lipid vesicles. Can be.
  • the composition may comprise riboflavin or a derivative thereof in an amount of 0.0001% to 10% by weight (preferably 0.0001% to 1% by weight) based on the total weight of the composition.
  • riboflavin or a derivative thereof in an amount of 0.0001% to 10% by weight (preferably 0.0001% to 1% by weight) based on the total weight of the composition.
  • the composition of the present invention contains less than 0.0001% by weight, it is not expected to have a sufficient itch suppression or alleviation effect, when it contains more than 10% by weight may cause unwanted reactions, such as allergies or skin safety problems have.
  • riboflavin or derivatives thereof may be formulated and used.
  • Such liposome preparation method may use a conventional preparation method in the art.
  • Riboflavin was prepared by adding three concentrations (100, 300 or 600 mg / kg) in the case of oral administration preparations, and the concentration of riboflavin was 1 ⁇ M / 50 ⁇ l in the case of topical intradermal injection preparations.
  • oral administration formulations and topical intradermal injection formulations having the same composition as above were prepared except that riboflavin was not added.
  • the oral dosage preparation prepared in Preparation Example was used to test the itch inhibition or alleviation effect.
  • the test was carried out an animal behavior test, using a mouse model presented in Non-Patent Document 6.
  • mice A group of 10 male C57BL / 6 mice, weighing 20-23 g, was used for the test. These were housed under temperature control of 23-25 ° C. Food and water were free to eat. Oral formulations of different concentrations (100, 300 or 600 mg / kg) prepared in the preparations were orally treated for testing itching induced animal behavior models. In addition, the control prepared in the preparation was treated.
  • histamine which is known to cause itching in humans, was used. At this time, histamine was dissolved in sterile saline solution. Thirty minutes after the oral preparation, 50 ⁇ l of histamine (500 ⁇ g / site) was injected intradermally behind the neck. After that, the movement of the mouse was observed for 30 minutes, and the number of times of scraping the site injected by the hind legs was counted.
  • the results were analyzed by calculating the mean and standard deviation, and the statistical difference of the mean was determined using the student t-test.
  • FIG. 1 shows the results of the evaluation of histamine-induced itching by oral preparations of different riboflavin concentrations.
  • histamine represents a control group.
  • Topical intradermal injection preparations prepared in the preparations were used to test for itching inhibition or alleviation.
  • Topical intradermal injection preparations prepared in the preparations were injected intradermally behind the neck for testing of itching induced animal behavior models.
  • 50 ⁇ l of histamine (100 ⁇ g / site) was also injected intradermally when the formulation was administered.
  • FIG. Figure 2 shows the results of evaluation of histamine-induced itching when co-administered riboflavin and histamine.
  • histamine represents a control group
  • + riboflavine represents a case of administering a topical intradermal injection preparation.
  • the control group did not significantly reduce the itching caused by histamine, but when it was treated with riboflavin, the itching response decreased.
  • histamine was administered to the plantar region to confirm neural activity, and the neuronal activity by histamine was blocked by riboflavin (see FIG. 3).
  • mice were isolated and subjected to primary culture, and these cells were used to record electrophysiological characteristics of spinal cord ganglion cells through membrane voltage fixation.
  • FIG. Figure 4 shows the results confirming whether the current induced by histamine is inhibited by riboflavin using the blocking high voltage fixation method.
  • histamine generates an inward current and the current is blocked by riboflavin. This induces inward currents in histamine peripheral nerve cells, suggesting that these currents are specifically blocked by riboflavin.
  • TRPV1 was expressed in HEK 293 cells, and capsaicin current blocking experiment was performed. Under these conditions, riboflavin excludes other channels and it is confirmed that ribiflavin directly affects TRPV1.
  • FIG. Figure 5 shows the results confirming whether the current induced by capsaicin is inhibited by riboflavin. As shown in FIG. 5, riboflavin showed a statistically significant effect of blocking channels in a concentration-dependent manner. However, 100 nM riboflavin did not effectively block TRPV1 in HEK 293 cells.
  • Riboflavin according to the present invention is very effective in inhibiting or alleviating itching, scalp itch or allergies, by inhibiting itching information transmission through the current blocking caused by histamine, one of the main elements of the itch.

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Abstract

본 발명은 리보플라빈을 함유하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물에 관한 것이다. 상기 리보플라빈은 가려움의 주된 요소의 하나인 히스타민에 의해 발생되는 전류 차단을 통해 가려움증 정보 전달을 저해함으로써, 가려움증, 두피 가려움증 또는 알러지에 의한 가려움증 등을 억제 또는 완화하는데 매우 효과적이다.

Description

리보플라빈을 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물
본 발명은 리보플라빈을 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물에 관한 것이다.
최근 들어 고도성장과 함께 도시화, 현대화 및 환경오염 등 사회 환경변화에 따라 원인불명의 소양증 환자가 지속적으로 증가되는 추세이다. 가려움증 또는 소양감이란 피부를 긁거나 문지르고 싶은 충동을 일으키는 불쾌한 감각으로 정의된다. 상기 가려움증 또는 소양감은 가벼운 접촉, 온도변화 및 스트레스 등의 자극이나 화학적, 물리적 및 전기적인 자극 등으로도 유발될 수 있으며 이로 인한 가려움 반사가 동반될 수 있다(비특허문헌 1). 또한 가려움증 또는 소양감은 아토피, 건선 또는 접촉성 피부염과 같은 피부질환자나 민감성 피부 보유자의 주된 증상으로 알려져 있다. 가려움증은 신체 내 특정 면역세포(T 세포, 대식세포 등)가 활성화되어 여러 사이토카인(TNF-a, IL-2 등)이 가려움의 중재자인 히스타민의 분비를 유도하여 일어나는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2,3). 흔히 가려움증은 전신질환의 중요한 증상으로, 피부 건조와 같은 소양감각적 요소와 신경적 요소를 동시에 갖는 다인성 증상에 기인하기에 통제하기 어려운 경우가 대다수이다. 또한 피부과적으로 가장 흔한 증상이고 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시키는 요소이다(비특허문헌 4,5). 그러나 소양증 발생의 원인에 대한 정확한 기전 규명이 어려워 소양증에 대한 적절한 치료가 부족한 현실이다.
최근 들어, 신경생리학적 연구기법과 분자생물학의 발전에 힘입어 가려움의 발생과 전달 기전에 대한 많은 사실들이 밝혀지고 있다. 일반적으로 가려움증은 C-섬유말단의 유해 감수기를 통해 무수구심신경으로 전달되며, C-섬유 말단에서 분비되는 푸루리토젠 (pruritogen)인 물질 P(substance P), CGRP(calcitonin-gene related peptide) 등은 각각의 수용체와 결합하여 가려움을 촉발하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 6,7). 이들 푸루리토젠들은 비만세포 (mast cell)를 활성화시켜 가려움증의 또 다른 중재자인 히스타민의 방출을 유도하는 것으로 보고되고 있다(비특허문헌 8). 이러한 연구결과들은 향후 새로운 치료법을 제시하고 있으나 아직 효과적인 치료제가 부족하며 다양한 국소 항소염제들만이 제시되고 있다. 또한 여전히 소양증의 복잡하고 다층적인 발생 기전으로 인해 가려움의 정확한 진단과 치료제 개발은 아직 달성되지 못하고 있는 실정이다.
현재 사용되고 있는 가려움증 치료 요법들은 국소 및 전신약제로서, 스테로이드, 항히스타민제 및 면역억제제 등이 사용되고 있다. 국소용 항소양제는 대부분 살리실산(항염제), 캄포(camphor), 맨솔(menthol), H1 항히스타민제(dyphenhydramine), 국소 마취제(cinchocaine), 부신피질호르몬 유사제(glycyrrhizic acid), 에녹살론(enoxolone, 18-beta glycyrrhetinic acid), 칼라민((ZnOH)2SiO3, 비특이적 피부 진정제), 크로타미톤(crotamiton, 진드기 살충제) 및 페놀 등의 조합으로 이뤄져 있다. 그러나 위와 같은 국소 항소양제는 아토피성 피부염의 가려움증처럼 알러지 반응, 신경자극 반응, 면역반응 등 다양한 원인이 복잡하게 얽혀 발생한 난치성 가려움증을 효과적으로 억제하기에는 매우 미흡하다. 그로 인해 현재까지는 피부의 염증반응과 면역반응을 비특이적으로 강력하게 억제함으로써 이차적으로 수반되는 가려움을 감소시키는 부신피질 스테로이드제가 항소양 효과를 위해 널리 사용되고 있다. 그러나 부신피질 스테로이드는 근본적으로 직접적인 항소양제가 아니고, 사용한 경우 2 내지 4주의 단기간 치료에는 효과적이고 안전한 것으로 밝혀졌지만 1년 이상 장기간 치료는 안정성과 효과를 보장할 수 없다. 장기 사용 시 내성발현, 피부 위축, 팽창선조, 대사이상, 피부변색(skin discoloration), 피부가 얇아짐(skin thinnig), 상흔(stretch marks) 등의 심각한 부작용을 초래하므로 가려움증 억제 목적으로 사용하기에는 부적합하다. 또한 가려움증 억제 또는 완화성분들은 경구투여 시 졸림이나 면역력 저하의 문제를 발생시키며, 국소 투여시에는 피부에 대한 안전성이 문제되고 피부용 조성물에 배합 시 제형 안정성 면에서도 대부분 문제점을 안고 있어 그 사용이 제한되고 있다(비특허문헌 9).
가려움증에 대한 치료의 목표는 증상을 중지시키는 것이며 따라서 난치성 가려움증을 효과적으로 통제할 수 있는 항소양제 개발이 중요하다. 또한, 다양한 유효성분과 기능을 지닌 천연 추출물에 대한 관심이 고조되고 있다.
(비특허문헌 1) Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci. 2006 Jul;7(7):535-47.
(비특허문헌 2) Radossi P, Tison T, Vianello F, Dazzi F. Br J Haematol. Intractable pruritus in non-Hodgkin lymphoma/CLL: rapid response to IFN alpha. Br J Haematol. 1996 Sep;94(3):579.
(비특허문헌 3) Nielsen HJ, Petersen LJ, Skov PS. Human, recombinant interleukin-2 induces in vitro histamine release in a dose-dependent manner. Cancer Biother. 1995 Winter;10(4):279-86.
(비특허문헌 4) Sheehan-Dare RA, Henderson MJ, Cotterill JA. Anxiety and depression in patients with chronic urticaria and generalized pruritus. Br J Dermatol. 1990 Dec;123(6):769-74.
(비특허문헌 5) Hashiro M, Okumura M. Anxiety, depression and psychosomatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different degrees of severity. J Dermatol Sci. 1997 Jan;14(1):63-7.
(비특허문헌 6) Kuraishi Y, Nagasawa T, Hayashi K, Satoh M. Scratching behavior induced by pruritogenic but not algesiogenic agents in mice. Eur J Pharmacol. 1995 Mar 14;275(3):229-33.
(비특허문헌 7) Andoh T, Nagasawa T, Satoh M, Kuraishi Y. Substance P induction of itch-associated response mediated by cutaneous NK1 tachykinin receptors in mice. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Sep;286(3):1140-5.
(비특허문헌 8) Toyoda M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M. Immunolocalization of substance P in human skin mast cells. Arch Dermatol Res. 2000 Aug;292(8):418-21.
(비특허문헌 8) 김창종, 병태심리학, 한림상사, 1988, p61-69
본 발명은 가려움증을 억제 또는 완화하는데 효과적인 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009022-appb-I000001
본 발명에 따른 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물은 가려움의 주된 요소의 하나인 히스타민에 의해 발생되는 전류 차단을 통해 가려움증 정보 전달을 저해한다. 이러한 약물 작용기전을 통해, 상기 리보플라빈은 가려움증, 두피 가려움증 또는 알러지에 의한 가려움증 등을 억제 또는 완화하는데 매우 효과적이다.
도 1은 농도에 따른 리보플라빈에 의한 히스타민 유발 가려움증에 대한 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 리보플라빈과 히스타민을 동시 투여했을 때의 히스타민 유발 가려움증에 대한 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 피부에 히스타민을 투여했을 때의 신경활동도 차단을 나타내는 도면이다.
도 4는 막고전압고정법을 이용하여 히스타민에 의해 유발된 전류가 리보플라빈에 의해 억제되는지 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 내지 7은 리보플라빈의 캡사이신 전류차단 효과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리보플라빈 또는 이의 유도체는 가려움 유발 동물 행동 모델 시험 및 칼슘반응 실험, 전기생리학적 실험 실시 결과, 강력한 가려움 억제 및 완화효과를 나타냄을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009022-appb-I000002
상기 리보플라빈은 Vitamine B2(C17H20N4O6, MW 376.36)이다.
상기 리보플라빈 또는 이의 유도체는 합성하여 이용하거나, 시판되고 있는 화합물을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산계 염을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산계 염을 포함한다. 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있다.
상기 언급된 산 부가염은 a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물을 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조된다.
위와는 별도로 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 또는 아스파르트산염 등이 있다.
본 발명은 화학식 1의 리보플라빈 또는 이의 유도체를 가려움증 억제 또는 완화용 약학적 조성물로 제공할 수 있다.
본 발명에서의 용어 '가려움증'이란 긁고 싶어하는 불쾌감을 유발하는 피부의 상태를 의미하는 것으로, 특히, 히스타민에 의해 유도되는 증상을 의미할 수 있다. 가벼운 접촉, 온도변화, 스트레스 등의 자극이나 화학적, 물리적, 전기적인 자극 등으로 유발될 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 가려움증을 동반하는 질환으로는 옴, 이, 벌레물림, 두드러기 등으로 인한 피부질환, 건선, 피부 건조증, 노인 가려움증, 균 상식육종, 아토피피부염, 접촉피부염, 화폐상 습진, 신경 피부염, 및 자가면역이상 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 예컨대, 공지의 가려움증 억제 또는 완화용 성분을 포함할 수 있다. 추가적인 유효성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 효과는 더욱 증진될 수 있다. 상기 성분 추가 시에는 복합 사용에 따른 피부 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 또는 폴리솔베이트 등과 같은 여러 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구제 또는 비경구제로 제형화될 수 있으며, 구체적으로 경구제, 주사제, 점막제, 흡입제 또는 경피흡수제제로 제형화될 수 있다. 제형화할 경우에는 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.
경구를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 주사제, 점막제, 흡입제 또는 경피흡수제제가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 상기 화학식 1의 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함할 때 바람직한 가려움증 억제 또는 완화 등의 효과를 제공할 수 있다. 이때, '억제'란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 가려움증이 감소 또는 지연되는 모든 행위를 의미하며, 또한 '완화'란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 가려움증이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 1의 리보플라빈 또는 이의 유도체의 유효량은 조성물이 제형화되는 형태, 피부에 적용되는 방법 또는 피부에 머무르는 시간 등에 따라 달라질 수 있다. 예를들어, 상기 조성물이 의약품으로 제품화되는 경우에는 일상적으로 피부에 적용하게 되는 화장품으로 제품화되는 경우에 비해 높은 농도로 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 경구제로 제형화시 리보플라빈 또는 이의 유도체의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 200 내지 800 mg/kg 또는 300 내지 600 mg/kg일 수 있으며, 피내 주사제로 제형화시 리보플라빈 또는 이의 유도체의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 1.5 uM 이하 또는 1.0 uM 이하일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 외용제의 제형으로 제공할 수 있다.
상기 리보플라빈 또는 이의 유도체를 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
상기 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 화장료 조성물로 제공할 수 있다.
상기 리보플라빈 또는 이의 유도체를 화장품으로 사용하는 경우, 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 또는 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 예를들어, 저자극성 화장료, 피부 보호제, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 크림, 에센스, 샴푸, 헤어 컨디셔너, 비누, 스프레이 또는 파우더로 제형화될 수 있다.
또한 상기 화장품은 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 리보플라빈 또는 이의 유도체를 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%(바람직하게는 0.0001 중량% 내지 1 중량%)로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 0.0001 중량% 미만으로 포함할 경우에는 충분한 가려움증 억제 또는 완화 효과를 기대할 수 없고, 10 중량%를 초과하여 포함할 경우에는 알러지 등 원치 않는 반응이 발생하거나 피부 안전성에 문제가 있을 수 있다.
또한, 본 발명에서는 리보플라빈 또는 이의 유도체의 피부투과율을 향상시키기 위하여 리보플라빈 또는 이의 유도체를 리포솜 제제화하여 이용할 수 있다. 이러한 리포솜 제조 방법은 당업계의 통상적인 제조 방법을 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예
제조예 . 리보플라빈의 약물제제 제조
리보플라빈을 유효성분으로 포함하는 약물 제제를 제조하였다. 경구투여 제제의 경우 리보플라빈을 세 가지 농도(100, 300 또는 600 mg/kg)로 첨가하여 제조하였고, 국소피내주사 제제의 경우 리보플라빈의 농도를 1 μM/50 μl로 하였다.
대조군으로는 리보플라빈을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위와 동일한 조성을 가지는 경구투여 제제 및 국소피내주사 제제를 제조하였다.
실험예 1. 리보플라빈의 히스타민 유발 가려움증에 대한 효과(경구투여 제제)
(1) 방법
제조예에서 제조한 경구투여 제제를 사용하여 가려움증 억제 또는 완화효과를 테스트하였다. 상기 테스트는 동물 행동 시험을 실시하였으며, 비특허문헌 6에서 제시된 마우스 모델을 이용하였다.
20 내지 23g 중량의 10 마리의 수컷 C57BL/6 마우스로 된 군을 시험에 사용하였다. 이들을 23 내지 25℃의 온도 조절 하에 수용하였다. 음식물 및 물은 자유로이 먹을 수 있게 하였다. 가려움 유발 동물 행동 모델 시험을 위해서 제조예에서 제조된 서로 다른 농도(100, 300 또는 600 mg/kg)의 경구투여 제제를 경구 처리하였다. 또한 제조예에서 제조된 대조군을 처리하였다.
긁기를 유발시키기 위하여, 사람에게 가려움 감각을 일으키는 것으로 알려진 히스타민을 사용하였다. 이때 히스타민은 멸균생리 식염수에 용해 시켰다. 경구투여 제제를 투여 30 분 후 히스타민 (500μg/site) 50μl를 목 뒤에 피내 주사하였다. 이 후 30 분간 마우스의 움직임을 관찰하여, 뒷다리로 주사한 부위를 긁는 횟수를 헤아렸다.
결과는 평균과 표준편차를 계산하여 분석하였으며, 평균값의 통계적 차이는 스튜던트 티-테스트(student t-test)를 사용해 결정하였다.
(2) 결과
결과를 도 1에 그래프로 나타내었다. 도 1은 서로 다른 리보플라빈 농도의 경구투여 제제에 의한 히스타민 유발 가려움증에 대한 평가 결과를 나타낸다. 상기 도 1에서 histamine은 대조군을 나타낸다.
상기 도 1에 나타난 바와 같이, 리보플라빈을 사용하지 않은 대조군의 경우 히스타민에 의한 가려움증을 유발하였으며, 리보플라빈을 처치한 경우는 가려움 반응이 감소하였다. 또한 히스타민으로 유발한 가려움증에 대하여 리보플라빈에 대한 차단효과가 용량 의존적인 양상을 보였으며, 리보플라빈의 농도를 증가시키면 그 효과가 더욱 증가되는 경향을 확인 하였다.
상기 결과로 리보플라빈은 효과적으로 히스타민 의존적 가려움증을 차단하며, 용량 의존적인 양상을 가지고 있다고 판단된다.
실험예 2. 리보플라빈의 히스타민 유발 가려움증에 대한 효과(국소피내주사 제제)
(1) 방법
제조예에서 제조한 국소피내주사 제제를 사용하여 가려움증 억제 또는 완화효과를 테스트하였다.
상기 테스트는 하기 내용을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행되었다. 가려움 유발 동물 행동 모델 시험을 위해서 제조예에서 제조된 1μM/50μl 농도의 국소피내주사 제제를 목 뒤에 피내 주사하였다. 또한, 제제 투여시 히스타민(100μg/site) 50μl을 같이 피내 주사하였다.
(2) 결과
결과를 도 2에 그래프로 나타내었다. 도 2는 리보플라빈과 히스타민을 동시 투여했을 때의 히스타민 유발 가려움증에 대한 평가 결과를 나타낸다. 상기 도 2에서 histamine은 대조군을 나타내며, +riboflavine은 국소피내주사 제제를 투여한 경우를 나타낸다.
상기 도 2에 나타난 바와 같이, 대조군의 경우 히스타민에 의한 가려움증을 유의하게 감소시키지 못하였으나, 리보플라빈을 처치한 경우 가려움 반응이 감소하였다.
상기 결과로 리보플라빈은 히스타민 유발 가려움증에 효과가 있음을 확인하였다.
실험예 3. 리보플라빈의 히스타민 유발 말초 신경활동에 대한 효과
히스타민에 의한 가려움증의 발생은 말초의 신경흥분을 통해 발생하는 것으로 알려져 있다. 본 실험예에서는 히스타민으로 유발한 말초 신경활동이 리보플라빈에 의해 차단되는지 여부를 확인하였다.
피부-구심신경 보존조직을 확보한 후 발바닥 부위에 히스타민을 투여하여 신경활동을 확인하였고, 이러한 히스타민에 의한 신경활동도는 리보플라빈에 의해 차단되었다(도 3 참조).
또한, 리보플라빈의 히스타민에 의한 말초신경 활동도의 차단을 확인하기 위하여 막전압고정법을 이용하여 히스타민에 의해 유발된 전류가 리보플라빈에 의해 억제되는지 확인하였다.
이를 위하여 마우스의 척수 후근 신경절 세포를 분리하여 1차 배양을 한 후 이들 세포를 이용하여 막전압고정법을 통해 척수 후근 신경절세포의 전기생리학적 특성을 기록하였다.
그 결과를 도 4에 그래프로 나타내었다. 도 4는 막고전압고정법을 이용하여 히스타민에 의해 유발된 전류가 리보플라빈에 의해 억제되는지 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 4에 나타난 바와 같이, 히스타민은 내향성 전류를 발생시키고, 상기 전류는 리보플라빈에 의해 차단됨을 확인할 수 있다. 이는 히스타민아 말초신경세포에 내향전류를 발생시키며 이 전류는 리보플라빈에 의해 특이적으로 차단되는 특성을 지니고 있음을 시사한다.
실험예 4. TRPV1이 발현된 HEK293세포에서 리보플라빈의 캡사이신 전류차단효과
HEK 293 cell에 TRPV1을 발현시켜 캡사이신 전류차단실험을 진행하였다. 이들 조건에서는 riboflavin이 다른 채널들을 배제한 상황이며 TRPV1에 ribiflavin이 직접 영향을 주는지 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 캡사이신에 의해 유발된 전류가 리보플라빈에 의해 억제되는지 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 5에 나타난 바와 같이, 리보플라빈은 농도 의존적으로 채널을 통계적으로 유의하게 차단하는 효과를 보였다. 그러나 100 nM의 리보플라빈은 HEK 293 cell에서 TRPV1을 효과적으로 차단하지 못하였다.
Riboflavin 농도에 따른 캡사이신 전류의 억제 정도를 농도-반응곡선으로 표현하여 sigmoidal fitting을 적용하여 IC50을 구한 결과, 3.2 M로 계산 되었다. 이는 리보플라빈이 농도 의존적으로 직접적으로 TRPV1을 차단함을 의미한다(도 6 내지 7).
본 발명에 따른 리보플라빈은 가려움의 주된 요소의 하나인 히스타민에 의해 발생되는 전류 차단을 통해 가려움증 정보 전달을 저해함으로써, 가려움증, 두피 가려움증 또는 알러지에 의한 가려움증 등을 억제 또는 완화하는데 매우 효과적이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009022-appb-I000003
  2. 제 1 항에 있어서,
    경구제, 주사제, 점막제, 흡입제 또는 경피흡수제제로 제형화 되는 것인 가려움증 억제 또는 완화용 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    경구제로 제형화시 리보플라빈 또는 이의 유도체의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 200 내지 800 mg/kg인 가려움증 억제 또는 완화용 약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    피내 주사제로 제형화시 리보플라빈 또는 이의 유도체의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 1.5 uM 이하인 가려움증 억제 또는 완화용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 외용제.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009022-appb-I000004
  6. 제 5 항에 있어서,
    외용제는 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화되는 가려움증 억제 또는 완화용 외용제.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 리보플라빈 또는 이의 유도체를 포함하는 가려움증 억제 또는 완화용 화장료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009022-appb-I000005
  8. 제 7 항에 있어서,
    화장료 조성물은 저자극성 화장료, 피부 보호제, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 크림, 에센스, 샴푸, 헤어 컨디셔너, 비누, 스프레이 또는 파우더로 제형화 되는 것인 가려움증 억제 또는 완화용 화장료 조성물.
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