CN114259486B - 木犀草素及其药物组合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种活性成分为木犀草素和神经生长因子的药物组合物及该药物组合物的应用。本发明发现了木犀草素在促进神经生长因子功能方面的新用途，其可协同神经生长因子诱导神经细胞分化，作为制备用于治疗和预防阿兹海默病、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤等神经生长因子依赖性神经系统疾病的药物，临床应用前景良好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及木犀草素的新用途，药物组合物及其应用。
背景技术
阿尔茨海默病、帕金森病以及抑郁症等神经退行性疾病是世界性的公共卫生难题。神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)是神经元发育、生长、维持和可塑性调节的关键调控因子，已被证实能够用于治疗神经退行性疾病。成熟的神经生长因子是由两个大约13.5kDa的亚基非共价结合而成的二聚体，每个亚基又由两对反向平行的β-链组成，包含了3对二硫键。神经生长因子会与其高亲和力受体酪氨酸激酶受体A(Tropomyosinreceptor kinase A,TrkA)相互作用，通过多种信号级联促进神经元分化和维持。
然而，由于NGF难以透过血脑屏障，所以制约了其在神经退行性疾病治疗方面的临床应用。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了木犀草素的新用途，药物组合物及其应用。
具体而言，本发明提供了：
(1)一种药物组合物，其活性成分为木犀草素和神经生长因子。
(2)根据(1)所述的药物组合物，其中所述木犀草素和所述神经生长因子的摩尔比为(2000-200000):1
(3)根据(1)所述的药物组合物，还包含可药用的辅料。
(4)根据(1)所述的药物组合物，还包含与木犀草素和神经生长因子没有拮抗作用的其它药物。
(5)根据(1)-(4)中任一项所述的药物组合物在制备用于促进神经细胞分化的药物中的应用。
(6)根据(5)所述的应用，其中所述药物为用于治疗和/或预防神经生长因子依赖性神经系统疾病的药物。
(7)根据(6)所述的应用，其中所述神经生长因子依赖性神经系统疾病包括阿兹海默病、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤。
(8)一种用于促进神经细胞分化的药物，包含(1)-(4)中任一项所述的药物组合物。
(9)根据(8)所述的药物，所述药物为胶囊剂、片剂、微囊片剂、注射剂或口服液的形式。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明首次发现木犀草素可与神经生长因子的两个亚基结合，从而提高神经生长因子的功能，包括促进细胞突起生长、激活神经微丝(Neurofilament,NF)编码基因启动子、促进神经微丝表达上调，同时激活酪氨酸激酶受体A(TrkA)及其下游信号通路。
基于以上发现，本发明提供了木犀草素在促进神经生长因子功能方面的新用途，其可协同神经生长因子诱导神经细胞分化，作为制备用于治疗和预防阿兹海默病、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤等神经生长因子依赖性神经系统疾病的药物，临床应用前景良好。
附图说明
图1A示出木犀草素与NGF结合的分子模拟示意图；图1B示出超滤法验证木犀草素与NGF结合的HPLC指纹图谱；图1C示出Biacore S200平台对木犀草素与NGF的亲和力检测的结果图。
图2A示出不同浓度的NGF诱导pNF68-Luc和pNF200-Luc表达荧光素酶的结果图；图2B示出与单独的木犀草素相比，不同浓度的木犀草素与NGF协同诱导pNF68-Luc表达荧光素酶的结果图；图2C示出与单独的木犀草素相比，不同浓度的木犀草素与NGF协同诱导pNF200-Luc表达荧光素酶的结果；图2D示出木犀草素与NGF单独或协同诱导pNF68-Luc和pNF200-Luc表达荧光素酶的结果比较图。
图3示出木犀草素与NGF单独或协同诱导神经微丝NF68、NF160、NF200的表达结果；图3A示出Western blot的结果图；图3B示出对图3A中的条带亮度进行定量的结果。
图4A-E示出木犀草素与NGF诱导PC12细胞分化的照片，其中图4A示出空白对照组(不加木犀草素和NGF)的照片，图4B示出0.5ng/ml NGF单独作用PC12细胞的照片，图4C示出5μM木犀草素单独作用PC12细胞的照片，图4D示出5μM木犀草素与0.5ng/ml NGF协同作用PC12细胞的照片，图4E示出50ng/ml NGF单独作用PC12细胞的照片；图4F示出木犀草素与NGF单独或协同作用下，PC12细胞分化的比例的图；图4G示出木犀草素与NGF单独或协同作用下，神经突起长度分别在所示范围内的细胞的比例的图。
图5A示出木犀草素与NGF单独或协同诱导TrkA、ERK1/2、CREB磷酸化的Westernblot结果图；图5B和C示出K252a预处理对木犀草素与NGF单独或协同诱导TrkA、ERK1/2、CREB磷酸化的影响，其中图5B示出Western blot结果图，图5C示出对图5B中的Westernblot条带亮度进行定量的结果。
图6A示出K252a预处理对木犀草素与NGF单独或协同诱导PC12细胞分化的影响；图6B、C示出K252a预处理对木犀草素与NGF单独或协同诱导神经微丝NF68表达的影响，其中图6B示出Western blot结果图，图6C示出对图6B中的Western blot条带亮度进行定量的结果。
图7示出木犀草素作用于神经生长因子并参与受体酪氨酸激酶通路的示意图。
图中“*”表示p＜0.05，“**”表示p＜0.01，“***”表示p＜0.001。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
木犀草素(Luteolin)是一种天然的黄酮类化合物，存在于常见的水果、蔬菜以及草药中。现代药理学研究表明，木犀草素具有抗炎、抗氧化、神经保护等方面的作用，并且可以穿透血脑屏障。但目前还没有木犀草素能够增强神经生长因子功能，进而作为神经生长因子功能增强剂使用的报道。
本发明首次发现木犀草素能够与神经生长因子NGF的两个亚基对接结合，并且能够增强神经生长因子的功能。如图1所示，木犀草素分子卡在NGF的两个亚基之间，分别与NGF的两个亚基结合。本发明通过严谨的科学实验还发现，木犀草素能够促进神经生长因子诱导神经细胞分化，包括协同诱导神经细胞突起伸长及分化、激活酪氨酸激酶受体A(TrkA)及其下游信号通路、促进神经微丝表达上调。
因此，本发明发现木犀草素能够增强神经生长因子的生物学功能，因此能够作为神经生长因子功能增强剂使用。
基于上述发现，本发明提供了木犀草素在制备用于增强神经生长因子的功能的药物中的应用。
在本发明中，术语“增强神经生长因子的功能”是指，使神经生长因子单独所发挥的功能提高，神经生长因子包括体内自身分泌的神经生长因子，和外源使用的神经生长因子。
神经生长因子能够诱导神经细胞分化。因此，增强神经生长因子的功能包括促进神经生长因子诱导神经细胞分化的作用。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了木犀草素在制备用于促进神经细胞分化的药物中的应用。
因此，木犀草素可以协同NGF(包括体内的NGF和外源使用的NGF)来治疗和/或预防神经生长因子依赖性神经系统疾病。
优选地，所述促进神经细胞分化包括促进阿兹海默病患者的神经细胞分化、促进抑郁症患者的神经细胞分化、促进帕金森氏症患者的神经细胞分化、促进脑损伤患者的神经细胞分化、和脊髓损伤患者的神经细胞分化。
因此，木犀草素可以协同NGF(包括体内的NGF和外源使用的NGF)来治疗和/或预防阿兹海默症、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了木犀草素在制备用于治疗和/或预防神经生长因子依赖性神经系统疾病的药物中的应用。具体地，本发明提供了木犀草素在制备用于治疗和/或预防阿兹海默症、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤或脊髓损伤的药物中的应用。
基于本发明所述木犀草素的上述应用，木犀草素可以单独成药，服用后，木犀草素可以增强人体自身分泌的NGF的效果；或者配合其他的NGF药物使用，增强该NGF药物的效果。木犀草素也可以与NGF一起成药而联合使用。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，包含作为活性成分的木犀草素和神经生长因子。
优选地，所述木犀草素和所述神经生长因子的摩尔比为(2000-200000):1
所述药物组合物还可以包含可药用的辅料。
所述辅料可以根据所需剂型进行选择。例如，剂型为静脉制剂时，所述辅料可以为选自甘露醇、乳糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、葡萄糖和氯化钠中的一种或多种。当剂型为口服制剂时，所述辅料可以为选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇等中的一种或多种，崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种，润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等中的一种或多种。
可药用的辅料在单剂药物组合物中的含量可以根据实际需要在本领域常用的范围内调整。
所述药物组合物还可以包含与木犀草素和神经生长因子没有拮抗作用的其它药物。
在本发明中，术语“没有拮抗作用”是指不会实质上降低或阻碍木犀草素和神经生长因子在促进神经细胞分化方面的作用。
所述其他药物包括石杉碱甲，多奈哌齐，加兰他敏等。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于促进神经细胞分化的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述应用为用于制备用于治疗和/或预防神经生长因子依赖性神经系统疾病的药物。
所述神经生长因子依赖性神经系统疾病包括阿兹海默病、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤。
本发明还提供了一种用于促进神经细胞分化的药物，其包含本发明所述的药物组合物。
在单剂的所述药物中，所述木犀草素的含量可以为每日剂量，例如50-200mg。
在单剂的所述药物中，所述神经生长因子的含量可以为每日剂量，例如10-30μg。
根据实际应用，本发明的上述药物组合物可以包含用于配制单剂所述药物的量的木犀草素和神经生长因子，也可以包含用于配制多剂量所述药物的量的木犀草素和神经生长因子。优选配制单剂所述药物的量的木犀草素和神经生长因子。
所述药物可以为胶囊剂、片剂、微囊片剂、注射剂或口服液的形式。并且所述药物的给药方式可以为注射或口服。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。
例子
以下除非特别说明，否则以下例子中所用实验方法均使用本领域的常规实验流程、操作、材料和条件进行。
实施例1：木犀草素与NGF结合
1、方法：采用薛定谔分子对接软件(公司Maestro软件ver.11.9)对木犀草素与NGF的结合进行分析。将NGF的3D晶体结构导入软件，利用软件的蛋白准备程序来删除水分子，填充缺失的残基，优化氢原子。随后对可能的结合位点进行检测并生成对接盒子。木犀草素作为配体经过3D化处理后利用Glide程序与盒子对接。结果如如图1A所示。
采用超滤法检测木犀草素与NGF的直接结合。在500μL的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将1μM木犀草素与100nM的NGF在4℃孵育1小时，对照组不加NGF。然后将溶液转移到超滤管(Vivacon 500；截留2000MW；Sartorius Stedim Biotech)中，通过3轮8000g、25分钟的高速离心将NGF保留在超滤膜上，而游离的木犀草素能够透过超滤膜。将未滤过的上清取出50μL，加入乙腈150μL，4℃过夜沉淀。12000g高速离心后取上清，用安捷伦TC-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)进行HPLC分析以定量木犀草素的丰度。使用的溶剂如下：溶剂A，乙腈；溶剂B，0.2％甲酸水溶液。洗脱步骤：溶剂A在0-10分钟从5％增加到15％；10-40分钟从15％增加到35％；40-60分钟从35％-60％；在60-96分钟从60％-90％。柱温设为30℃，检测吸光度为350nm。结果如如图1B所示。
通过Biacore S200设备对木犀草素和NGF的亲和力进行分析。将受体蛋白NGF偶联到CM5芯片(Series S Sensor Chip CM5,cytiva公司)上，偶联所用NGF浓度为250μg/mL，偶联量为8074RU，NGF预设偶联时间为600秒。使用梯度浓度(50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.563μM、0.781μM、0.391μM、0.195μM、0.098μM)的木犀草素流经芯片表面，获得响应数据及响应曲线。使用Steady affinity拟合模型对所得响应数据进行拟合，获得KD值。结果如图1C所示。
2、结果：如图1A所示，木犀草素可被对接在NGF的两个亚基之间，结合分数为-7.7，数值越低说明预测的结合能力越强，因此木犀草素与NGF的结合较强。如图1B所示，图中的峰为木犀草素，在基于超滤的亲和实验验证中，木犀草素能够显著的被富集在含有NGF的未过滤上清中，说明木犀草素和NGF之间有直接相互作用。如图1C所示，在Biacore亲和力测定实验中，木犀草素能够与NGF结合，且低于3μM时就已经能够产生明显的响应，说明两者有较强的结合。
实施例2：木犀草素协同NGF激活神经微丝编码基因启动子
1、方法：将8×104cells/mL大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株(PC12细胞)种于24孔细胞培养板上，培养基为DMEM培养基，6％胎牛血清+6％马血清。24小时后，将含有神经微丝编码基因启动子的荧光素酶报告基因载体pNF68-Luc和pNF200-Luc转染到PC12细胞中。4小时后，换成低血清培养基(DMEM培养基，1％胎牛血清+1％马血清)，随后加入达到图2各图所示不同终浓度的木犀草素以及NGF。48小时后，移除细胞培养液，并用PBS冲洗。裂解液(100mM PBS，1mM DTT，0.2％ Triton X-100，pH 7.8)裂解后，12000g高速离心15分钟得到含有荧光素酶的细胞裂解液。将50μL细胞裂解液转移到不透光的96孔酶标板上，加入荧光素酶的底物，用化学发光仪(Promega Glomax 96孔化学发光仪)检测荧光素酶活性。各样本活性用总蛋白浓度做归一化处理。
2、结果：PC12细胞是用于检测各种刺激(特别是神经生长因子)引起神经细胞分化的一种常用的体外模型。PC12细胞的分化程度可以通过神经微丝的表达水平来衡量。如图2A所示(纵坐标以基线的倍数表示，基线是不加药的对照组的荧光素酶活性，数值设为1)，神经生长因子能以剂量依赖的方式激活神经微丝启动子。因为0.5ng/mL的低剂量NGF对启动子几乎没有诱导作用，因此将该浓度的NGF用于模拟神经退行性疾病患者脑组织中NGF缺乏的情况，同时也用于评价NGF与木犀草素的协同效应。如图2B和C所示，当木犀草素单独使用的浓度低于10μM时，启动子转录活性的增强并不显著。与单独使用相比，NGF(0.5ng/mL)与木犀草素共同使用时对神经微丝启动子的激活程度大幅提高。如图2D所示(纵坐标以基线的倍数表示，基线是不加药的对照组的荧光素酶活性，数值设为1)，当木犀草素浓度为5μM时，已经能够显著提高NGF对神经微丝启动子的诱导。
实施例3：木犀草素可协同NGF促进神经微丝的表达
1、方法：为了研究神经微丝的表达，将8×104cells/mL PC12细胞接种到12孔板中，正常血清(DMEM培养基，6％胎牛血清+6％马血清)培养24小时，然后转移至低血清培养基(DMEM培养基，1％胎牛血清+1％马血清)中培养24小时，随后加入终浓度为5μM的木犀草素和终浓度为0.5ng/mL的NGF处理48小时，以单独加入终浓度50ng/mL NGF、单独加入终浓度5μM木犀草素、单独加入终浓度0.5ng/mL NGF、不加木犀草素和NGF作为对照组。裂解液(10×细胞裂解缓冲液,#9803Cell signaling technology公司)裂解后，12000g高速离心去除细胞碎片，对上清中的总蛋白浓度进行测定，并将各样本的总蛋白浓度调整至相同。与2×上样缓冲液等比混合后，95℃金属浴加热变性15分钟，然后用10％凝胶进行电泳。电泳结束后，用转膜设备将PAGE胶上分离的蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。转膜后用5％脱脂牛奶室温封闭1小时，洗膜后分别加入一抗(神经微丝-L#2835,神经微丝-M#2838,神经微丝-H#2836,α-微管蛋白#3873，Cell signaling technology公司，均按1:1000稀释)4℃过夜孵育。洗膜后加入辣根过氧化物酶标记的二抗(抗鼠IgG#7076Cell signaling technology公司，均按1:2000稀释)，室温孵育2小时。洗膜后，加入底物和显色液在成像设备中拍照分析。
2、结果：鉴于木犀草素浓度为5μM时，单独使用对于神经微丝启动子的诱导效果并不明显，与低剂量NGF协同使用效果较好，因此用该浓度在蛋白水平上验证神经微丝NF68、NF160和NF200的表达。如图3A和B所示(图3B纵坐标以基线的倍数表示，基线是不加药的对照组的蛋白表达水平，数值设为1)，0.5ng/mL的NGF或5μM的木犀草素单独使用对三种神经微丝的表达均无影响；木犀草素和NGF联合处理时可以显著促进神经微丝的表达，尤其是NF160。这些结果表明：木犀草素可协同NGF诱导神经微丝表达。
实施例4：木犀草素增强了NGF诱导的神经细胞分化
1、方法：将PC12细胞接种(2×104cells/mL)到6孔板中培养(DMEM培养基，6％胎牛血清+6％马血清)，24小时后，将培养基更换为低血清培养基(DMEM培养基，1％胎牛血清+1％马血清)继续培养24小时。随后加入终浓度5μM木犀草素和终浓度0.5ng/mL NGF处理48小时，以单独加入终浓度50ng/mL NGF、单独加入终浓度5μM木犀草素、单独加入终浓度0.5ng/mL NGF、不加木犀草素和NGF作为对照组，观察细胞分化和突起生长情况。用光学显微镜拍照分析神经突起的生长情况，并用图像软件(Image J v1.52，National Institutesof Health公司)测量神经突起的长度，每孔随机选择5个视野，每个视野观察至少100个细胞。细胞的一个或多个神经突起长度超过胞体直径则归类为分化细胞，并根据神经突起长度分为<15、15-30和>30μm三种类型。
2、结果：神经突起的生长是神经元分化的标志。如图4F所示，50ng/mL的NGF作为阳性对照能够刺激神经细胞分化，使分化的细胞比例达到60％，并显著增长了神经突起。与神经微丝的表达结果相对应，0.5ng/mL的NGF或木犀草素单独使用时，未能有效诱导突起伸长及细胞分化(图4A-E、F、G)；NGF和木犀草素共同处理细胞后，显著提高了突起伸长分化(图4A-E)，分化的细胞比例达到阳性对照的一半(约30％)(图4F)，并且共处理可以使细胞的突起显著伸长(图4G)。
实施例5：木犀草素协同NGF激活TrkA信号通路
1、方法：PC12细胞接种(1×105cells/mL)到12孔板上培养(DMEM培养基，6％胎牛血清+6％马血清)，待到细胞密度达到>90％后，更换为无血清培养基继续培养12小时。随后加入终浓度5μM木犀草素和终浓度0.5ng/mL NGF，设置不同的时间点(0、5、15和30分钟)，以单独加入终浓度50ng/mL NGF、单独加入终浓度5μM木犀草素、单独加入终浓度0.5ng/mLNGF、不加木犀草素和NGF作为对照组，然后按处理时间直接用200μL的2×上样缓冲液裂解和收集细胞。95℃金属浴加热变性15分钟后，用10％凝胶进行电泳分离，随后按照实施例3中的流程对蛋白进行检测(本实验所用一抗为：P-TrkA#9141，T-TrkA#2505，P-ERK#9101，T-ERK#9102，P-CREB#9198，T-CREB#9197，Cell signaling technology公司，均按1:1000稀释；二抗为抗兔IgG#7074，Cell signaling technology公司，均按1:2000稀释)。TrkA抑制剂K252a(终浓度100nM)在NGF和木犀草素处理细胞之前3小时加入。
2、结果：NGF可以通过与其高亲和力受体TrkA结合来刺激TrkA受体二聚体化和磷酸化(以“P-TrkA”表示)，从而激活其下游信号通路，包括ERK1/2和CREB等位点的磷酸化(分别以“P-ERK1/2”和“P-CREB”表示)，图5中T-TrkA、T-ERK1/2、T-CREB分别代表TrkA、ERK1/2、CREB的蛋白总量。如图5A所示，50ng/mL的NGF可以以时间依赖的方式诱导TrkA的磷酸化，而5μM的木犀草素或0.5ng/mL的NGF未显示出使TrkA磷酸化的能力。木犀草素与低剂量NGF的共同处理能够诱导TrkA及其下游的ERK1/2和CREB的磷酸化。K252a是TrkA的抑制剂，如图5B和C所示(图5C纵坐标以基线的倍数表示，基线是不加药的对照组的磷酸化水平，数值设为1)，K252a的预处理完全阻断了50ng/mL NGF所诱导的磷酸化。木犀草素和NGF共同处理所促进的TrkA、ERK1/2和CREB磷酸化也近乎完全被K252a所阻断。由此可见，木犀草素增强了NGF对TrkA信号通路的激活。
实施例6：TrkA抑制剂阻断了木犀草素对NGF的协同增强作用1、方法：PC12细胞(2×104cells/mL用于检测分化，8×104用于检测NF68表达)在用NGF和木犀草素处理之前，用TrkA拮抗剂K252a(终浓度100nM)预处理3小时。神经微丝NF68的表达和分化细胞比例分别按照前述实施例3和实施例4相关步骤进行。
2、结果：如图6A所示，50ng/mL NGF诱导的细胞分化，以及木犀草素和低浓度NGF联合诱导的细胞分化完全被抑制阻断。同样，如图6B和C所示，木犀草素和低浓度NGF共处理所诱导的神经微丝NF68的表达也会受到TrkA拮抗剂的抑制。综上所述，木犀草素对NGF的协同作用是经由TrkA通路所介导的。
Claims (7)
1.一种药物组合物，其活性成分为木犀草素和神经生长因子。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述木犀草素和所述神经生长因子的摩尔比为(2000-200000):1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含可药用的辅料。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防阿兹海默病、帕金森氏症、抑郁症、脑损伤和脊髓损伤的药物中的应用。
5.一种用于促进神经细胞分化的药物，包含权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，所述药物的活性成分为木犀草素和神经生长因子。
6.根据权利要求5所述的药物，所述药物为胶囊剂、片剂、注射剂或口服液的形式。
7.根据权利要求6所述的药物，所述药物为微囊片剂的形式。
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