WO2018021529A1 - ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法 - Google Patents

ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法 Download PDF

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acid
chromogen
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陽代 征矢
有基 片山
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協和メデックス株式会社
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    • C12Q1/28—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving peroxidase

Definitions

  • the present invention relates to a method for preserving an aqueous solution containing a leuco chromogen, a method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution, and a liquid reagent containing the leuco chromogen.
  • a leuco-type chromogen is a kind of chromogen that reacts with hydrogen peroxide in the presence of a peroxidase active substance such as peroxidase to produce a pigment.
  • a peroxidase active substance such as peroxidase to produce a pigment.
  • a coupling-type chromogen it alone Are known, such as phenothiazine-based leuco chromogen, triphenylmethane-based leuco chromogen, diphenylamine-based leuco chromogen, and the like (for example, patent documents) 1 to 3).
  • the leuco chromogen is often used for quantification of components to be quantified such as cholesterol and glycated hemoglobin, which are present in a sample such as serum, like the coupling chromogen. That is, the component to be quantified in the sample is converted to hydrogen peroxide, and the generated hydrogen peroxide is reacted with a leuco-type chromogen in the presence of a peroxidase active substance such as peroxidase to produce a pigment. It is often performed in clinical examinations to quantify the component to be quantified in the sample from the absorbance of the dye.
  • the leuco chromogen is suitably used as a high-sensitivity chromogen for quantification of components to be quantified that are present only in trace amounts in a sample (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • the leuco chromogen is used as a high-sensitivity chromogen for quantifying a small amount of a component to be quantified in a sample, but on the other hand, its storage stability is poor, particularly in a solution. There is a disadvantage that natural color is generated by light irradiation such as indoor lighting. In response to the problem of poor stability of the leuco chromogen, various methods for stabilizing the leuco chromogen in a solution have been reported so far (see, for example, Patent Documents 4 to 9). .
  • JP-A-57-029297 JP-A-3-206896 Japanese Patent Laid-Open No. 62-093261 International Publication No. 2005/088305 International Publication No. 2007/083703 International Publication No. 2012/020746 International Publication No. 2012/081540 International Publication No. 2013/118744 International Publication No. 2014/088056
  • An object of the present invention is to preserve a leuco chromogen-containing aqueous solution in which the leuco chromogen is stably stored in an aqueous solution, a method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution, and a leuco color
  • An object of the present invention is to provide a liquid reagent that stably holds the active ingredient.
  • the leuco chromogen-containing aqueous solution is at least selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound.
  • a phosphoric acid compound a carboxylic acid compound
  • a sulfonic acid compound a sulfuric acid compound.
  • the present invention relates to the following [1] to [21].
  • a leuco characterized by adding at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound to an aqueous solution containing a leuco chromogen.
  • the phosphoric acid compound is a compound selected from the group consisting of phosphoric acid, alkyl phosphoric acid, polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid, polyoxyethylene polycyclic phenyl ether phosphoric acid, and salts thereof [1] The storage method described.
  • the carboxylic acid compound is a compound selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl ether fatty acids, N-acyl amino acids in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent, and salts thereof [ [1] or [2].
  • An aqueous solution characterized by adding at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound to a leuco chromogen-containing aqueous solution. Stabilizing method of leuco chromogen in the inside.
  • the phosphoric acid compound is a compound selected from the group consisting of phosphoric acid, alkyl phosphoric acid, polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid, polyoxyethylene polycyclic phenyl ether phosphoric acid, and salts thereof [8]. The stabilization method described.
  • the carboxylic acid compound is a compound selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl ether fatty acids, N-acylamino acids in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent, and salts thereof [ 8] or the stabilization method of [9].
  • the sulfonic acid compound is an N-acyl taurine, an ⁇ -olefin sulfonic acid, an alkyl sulfocarboxylic acid, a polyoxyethylene alkyl sulfocarboxylic acid, which may be substituted with a hydrogen atom of an amino group, and these
  • the phosphoric acid compound is a compound selected from the group consisting of phosphoric acid, alkyl phosphoric acid, polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid, polyoxyethylene polycyclic phenyl ether phosphoric acid, and salts thereof [15] The reagent described.
  • the carboxylic acid compound is a compound selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl ether fatty acids, N-acyl amino acids in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent, and salts thereof [ The reagent according to [15] or [16].
  • the sulfonic acid compound is an N-acyl taurine, an ⁇ -olefin sulfonic acid, an alkyl sulfocarboxylic acid, a polyoxyethylene alkyl sulfocarboxylic acid, which may have an amino group hydrogen atom substituted with a substituent, and these
  • the reagent according to any one of [15] to [18], wherein the sulfuric acid compound is a compound selected from the group consisting of alkyl sulfuric acid, polyoxyethylene alkyl ether sulfuric acid, and salts thereof.
  • a method for storing a leuco chromogen-containing aqueous solution in which the leuco chromogen is stably stored in an aqueous solution, a method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution, and a leuco chromogen A liquid reagent containing is provided.
  • the present invention relates to a method for preserving a leuco chromogen-containing aqueous solution.
  • the leuco chromogen is stably stored in the aqueous solution by the method for storing the leuco chromogen-containing aqueous solution of the present invention.
  • the leuco chromogen refers to a substance that is converted into a pigment alone in the presence of hydrogen peroxide and a peroxide active substance. Examples of the peroxidation active substance include peroxidase.
  • at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound is a leuco chromogen. Added to body-containing aqueous solution.
  • the phosphate compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a phosphate group (PO 4 ) or a salt thereof.
  • phosphoric acid or a salt thereof alkyl phosphoric acid or a salt thereof, polyoxyethylene alkyl ether phosphorus
  • examples thereof include acid or a salt thereof, polyoxyethylene polycyclic phenyl ether phosphoric acid or a salt thereof.
  • the salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, ammonium salt, magnesium salt, calcium salt, monoethanolamine salt and the like.
  • alkyl in the alkyl phosphoric acid and polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid examples include alkyl having 8 to 20 carbon atoms, and alkyl having 10 to 18 carbon atoms is preferable.
  • alkyl having 8 to 20 carbon atoms include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl, nonadecyl, icosyl Etc.
  • alkyl having 10 to 18 carbon atoms examples include decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl and the like.
  • Polycyclic phenyl in polyoxyethylene polycyclic phenyl ether phosphoric acid is a phenyl group in which two or more groups (substituents) having one aromatic ring in the group are substituted, and two or more aromatic rings in the group Examples thereof include a phenyl group in which one or more groups (substituents) are substituted.
  • Examples of the group having one aromatic ring in the group include benzyl and 1- (phenyl) ethyl.
  • Examples of the group having two or more aromatic rings in the group include naphthyl.
  • the phosphoric acid compound include, for example, phosphoric acid, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, NIKKOL SLP-N [ Alkyl phosphate (sodium lauryl phosphate); manufactured by Nikko Chemicals)], Plysurf A212C [polyoxyethylene alkyl ether phosphate (polyoxyethylene tridecyl ether phosphate); manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.], Plysurf A215C [polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid (polyoxyethylene tridecyl ether phosphoric acid); manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.], PRISURF A208F [polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid (polyoxyethylene octyl ether phosphoric acid); Made by Ichi Ko
  • the concentration of the phosphoric acid compound in the method for preserving the leuco chromogen-containing aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium, and is usually 0.0001. -10%, preferably 0.0005-7.5%, particularly preferably 0.001-5%.
  • the carboxylic acid compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a carboxyl group (CO 2 H) or a salt thereof.
  • a polyoxyethylene alkyl ether fatty acid or a salt thereof a hydrogen atom of an amino group is a substituent.
  • examples thereof include an optionally substituted N-acyl amino acid or a salt thereof.
  • the salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, ammonium salt, magnesium salt, calcium salt, monoethanolamine salt and the like.
  • Examples of the fatty acid in the polyoxyethylene alkyl ether fatty acid include acetic acid, propionic acid, butyric acid and the like.
  • Examples of the alkyl in the polyoxyethylene alkyl ether fatty acid include an alkyl having 8 to 20 carbon atoms, and an alkyl having 10 to 18 carbon atoms is preferable.
  • alkyl having 8 to 20 carbon atoms examples include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl, nonadecyl, icosyl Etc.
  • alkyl having 10 to 18 carbon atoms examples include decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl and the like.
  • Examples of the substituent in the N-acylamino acid in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent include an alkyl group, a halogenated alkyl group, and a phenyl group.
  • Examples of the halogenated alkyl group include a fluoroalkyl group, a chloroalkyl group, a bromoalkyl group, and an iodoalkyl group.
  • Examples of the alkyl in the alkyl group and the halogenated alkyl group include alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • N-acyl amino acid in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent examples include N-acylalanine, N-acyl-N-alkylalanine, N-acyl sarcosine and the like.
  • amino acids examples include glycine, sarcosine, alanine, ⁇ -alanine, valine, leucine, isoleucine, lysine, arginine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, Proline and the like are mentioned, and sarcosine, alanine, ⁇ -alanine and the like are preferable.
  • the acyl examples include acyl having 8 to 20 carbon atoms, and acyl having 10 to 18 carbon atoms is preferable.
  • acyl having 8 to 20 carbon atoms examples include octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl (lauroyl), tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl (palmitoyl), heptadecanoyl, octadecanoyl (stearoyl), Examples include oleo oil, baccenoyl, linole oil, nonadecanoyl, eicosanoyl and the like.
  • Examples of the acyl having 10 to 18 carbon atoms include decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl (lauroyl), tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl (palmitoyl), heptadecanoyl, octadecanoyl (stearoyl), oleoyl, vaxenoyl. And linoleic oil.
  • Examples of alkyl include alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • carboxylic acid compound examples include, for example, NIKKOL AKYPO RLM 45 NV [polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene lauryl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.], NIKKOL AKYPO RLM 45 [polyoxyethylene alkyl ether fatty acid] (Polyoxyethylene lauryl ether acetic acid); manufactured by Nikko Chemicals], NIKKOL AKYPO RLM 100 [polyoxyethylene alkyl ether fatty acid (polyoxyethylene lauryl ether acetic acid); manufactured by Nikko Chemicals], NIKKOL ECT-3NEX [polyoxyethylene alkyl] Ether fatty acid salt (polyoxyethylene tridecyl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals], NIKKOL CTD-3NEX [polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene tridecyl ether sodium acetate); manufactured by Nikk
  • the concentration of the carboxylic acid compound in the storage method of the leuco chromogen-containing aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium, and is usually 0.0001. -10%, preferably 0.0005-7.5%, particularly preferably 0.001-5%.
  • the sulfonic acid compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a sulfo group (SO 3 H) or a salt thereof.
  • a sulfo group SO 3 H
  • N-acyl taurine in which a hydrogen atom of an amino group may be substituted with a substituent Or a salt thereof, ⁇ -olefin sulfonic acid or a salt thereof, and alkyl sulfocarboxylic acid or a salt thereof, polyoxyethylene alkyl sulfocarboxylic acid or a salt thereof, and the like.
  • the salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, ammonium salt, magnesium salt, calcium salt, monoethanolamine salt and the like.
  • Examples of the substituent in N-acyl taurine in which the hydrogen atom of the amino group may be substituted with a substituent include an alkyl group, a halogenated alkyl group, and a phenyl group.
  • Examples of the halogenated alkyl group include a fluoroalkyl group, a chloroalkyl group, a bromoalkyl group, and an iodoalkyl group.
  • Examples of the alkyl in the alkyl group and the halogenated alkyl group include alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • acyl examples include acyl having 8 to 20 carbon atoms, and acyl having 10 to 18 carbon atoms is preferable.
  • acyl having 8 to 20 carbon atoms examples include octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl (lauroyl), tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl (palmitoyl), heptadecanoyl, octadecanoyl (stearoyl), Examples include oleo oil, baccenoyl, linole oil, nonadecanoyl, eicosanoyl and the like.
  • Examples of the acyl having 10 to 18 carbon atoms include decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl (lauroyl), tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl (palmitoyl), heptadecanoyl, octadecanoyl (stearoyl), oleoyl, vaxenoyl. And linoleic oil.
  • Examples of alkyl include alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Examples of the carboxylic acid in the alkylsulfocarboxylic acid and polyoxyethylene alkylsulfocarboxylic acid include acetic acid, propionic acid, butyric acid, succinic acid, and the like.
  • Examples of the alkyl in the alkylsulfocarboxylic acid and polyoxyethylene alkylsulfocarboxylic acid include alkyl having 8 to 20 carbon atoms, and preferably alkyl having 10 to 18 carbon atoms.
  • alkyl having 8 to 20 carbon atoms examples include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl, nonadecyl, icosyl Etc.
  • alkyl having 10 to 18 carbon atoms examples include decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl and the like.
  • sulfonic acid compounds include NIKKOL LMT [N-acyl-N-alkyltaurine salt (N-lauroyl-N-methyltaurine sodium); manufactured by Nikko Chemicals], NIKKOL PMT [N-acyl-N-alkyltaurine.
  • Neocor P [alkylsulfocarboxylate (sodium dioctylsulfosuccinate); Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.], Neocor P [alkylsulfocarboxylate (sodium dioctylsulfosuccinate); Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.], Neocor P [alkylsulfocarboxy
  • the concentration of the sulfonic acid compound in the method for preserving the leuco chromogen-containing aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium, and is usually 0.0001. -10%, preferably 0.0005-7.5%, particularly preferably 0.001-5%.
  • the sulfuric acid compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a sulfate group (OSO 3 H) or a salt thereof, and examples thereof include alkyl sulfuric acid or a salt thereof, polyoxyethylene alkyl ether sulfuric acid or a salt thereof, and the like.
  • the salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, ammonium salt, magnesium salt, calcium salt, monoethanolamine salt and the like.
  • alkyl in alkyl sulfuric acid and polyoxyethylene alkyl ether sulfuric acid examples include alkyl having 8 to 20 carbon atoms, and alkyl having 10 to 18 carbon atoms is preferable.
  • alkyl having 8 to 20 carbon atoms include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl, nonadecyl, icosyl Etc.
  • alkyl having 10 to 18 carbon atoms examples include decyl, undecyl, dodecyl (lauryl), tridecyl, tetradecyl (myristyl), pentadecyl, hexadecyl (cetyl), heptadecyl, octadecyl (stearyl), oleyl and the like.
  • sulfuric acid compounds include NIKKOL SLS [alkyl sulfate (sodium lauryl sulfate); manufactured by Nikko Chemicals], NIKKOL SBL-2N-27 [polyoxyethylene alkyl ether sulfate (polyoxyethylene lauryl ether sulfate); Manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.].
  • the concentration of the sulfuric acid compound in the method for preserving the leuco chromogen-containing aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium, and usually 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%, particularly preferably 0.001 to 5%.
  • the storage stability of the leuco chromogen can be evaluated by coloring the aqueous solution containing the leuco chromogen.
  • the smaller the coloring of the leuco chromogen-containing aqueous solution, that is, the lower the absorbance of the leuco chromogen-containing aqueous solution the better the stability.
  • the leuco chromogen-containing aqueous solution in the present invention is an aqueous solution in which the leuco chromogen is dissolved in an aqueous medium, and can be prepared by adding and dissolving the leuco chromogen in an aqueous medium. it can.
  • the aqueous medium in which the leuco chromogen is dissolved is not particularly limited as long as the leuco chromogen is dissolved. Examples thereof include deionized water, distilled water, and a buffer solution, and a buffer solution is preferable.
  • an organic solvent can be used as a solubilizing agent for the leuco chromogen in an aqueous medium.
  • a leuco chromogen-containing aqueous solution by adding a leuco chromogen dissolved in an organic solvent to an aqueous medium and dissolving the leuco chromogen in an aqueous medium.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves the leuco chromogen, and examples thereof include dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, acetone, methanol, ethanol and the like.
  • the pH of the aqueous medium is not particularly limited as long as the leuco chromogen is dissolved, and is, for example, pH 4 to 10.
  • a buffer solution is used as the aqueous medium, it is desirable to use a buffering agent corresponding to the set pH.
  • the buffer used in the buffer include tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer, phosphate buffer, borate buffer, Good's buffer, and the like.
  • Good buffering agents include, for example, 2-morpholinoethanesulfonic acid (MES), bis (2-hydroxyethyl) iminotris (hydroxymethyl) methane (Bis-Tris), N- (2-acetamido) iminodiacetic acid (ADA) Piperazine-N, N′-bis (2-ethanesulfonic acid) (PIPES), N- (2-acetamido) -2-aminoethanesulfonic acid (ACES), 3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid (MOPSO) ), N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (BES), 3-morpholinopropanesulfonic acid (MOPS), N- [tris (hydroxymethyl) methyl] -2-aminoethanesulfone Acid (TES), 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid (HEPE
  • Examples of the leuco chromogen in the present invention include phenothiazine chromogen, triphenylmethane chromogen, diphenylamine chromogen, o-phenylenediamine, hydroxypropionic acid, diaminobenzidine, tetramethylbenzidine and the like. And phenothiazine chromogens are preferred.
  • Examples of the phenothiazine chromogen include 10-N-carboxymethylcarbamoyl-3,7-bis (dimethylamino) -10H-phenothiazine (CCAP), 10-N-methylcarbamoyl-3,7-bis (dimethylamino).
  • -10H-phenothiazine MCDP
  • 10-N- (carboxymethylaminocarbonyl) -3,7-bis (dimethylamino) -10H-phenothiazine sodium salt DA-67
  • 10-N- (carboxymethylaminocarbonyl) -3,7-bis (dimethylamino) -10H-phenothiazine sodium salt DA-67
  • 10-N- (carboxymethylaminocarbonyl) -3,7-bis (dimethylamino) -10H-phenothiazine sodium salt DA-67
  • triphenylmethane chromogen examples include N, N, N ′, N ′, N ′′, N ′′ -hexa (3-sulfopropyl) -4,4 ′, 4 ′′ -triaminotriphenyl And methane (TPM-PS).
  • diphenylamine chromogen examples include N- (carboxymethylaminocarbonyl) -4,4′-bis (dimethylamino) diphenylamine sodium salt (DA-64), 4,4′-bis (dimethylamino) diphenylamine, bis And [3-bis (4-chlorophenyl) methyl-4-dimethylaminophenyl] amine (BCMA).
  • the concentration of the leuco chromogen in the leuco chromogen-containing aqueous solution used in the method for preserving the leuco chromogen in the aqueous solution of the present invention is such that the leuco chromogen is dissolved in an aqueous medium. If there is no particular limitation, it is usually 0.0001 to 2.0 mmol / L, and preferably 0.0005 to 1.0 mmol / L.
  • the present invention relates to a method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution.
  • the stabilization of the leuco chromogen in the aqueous solution in the present invention means that the leuco chromogen in the leuco chromogen-containing aqueous solution is stabilized against heat or against light. This means that the leuco chromogen in the aqueous solution containing the leuco chromogen is stabilized against light.
  • the stabilization of the leuco chromogen can be evaluated by coloring the aqueous solution containing the leuco chromogen.
  • the leuco chromogen-containing aqueous solution is selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound. At least one acid compound is added.
  • the phosphoric acid compound, carboxylic acid compound, sulfonic acid compound, and sulfuric acid compound used in the method for stabilizing the leuco chromogen in the aqueous solution of the present invention include the aforementioned phosphoric acid compound, carboxylic acid compound, and sulfonic acid. Examples thereof include compounds and sulfuric acid compounds.
  • the concentration of the phosphate compound in the method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium. 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%, particularly preferably 0.001 to 5%.
  • the concentration of the carboxylic acid compound in the method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium. 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%, particularly preferably 0.001 to 5%.
  • the concentration of the sulfonic acid compound in the method for stabilizing a leuco chromogen in the aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium. 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%, particularly preferably 0.001 to 5%.
  • the concentration of the sulfate compound in the method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is stably maintained in an aqueous medium, and is usually 0. 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%, particularly preferably 0.001 to 5%.
  • Examples of the leuco chromogen and leuco chromogen-containing aqueous solution used in the method for stabilizing the leuco chromogen in the aqueous solution of the present invention include the leuco chromogen in the above-described storage method of the leuco chromogen. Body and leuco chromogen-containing aqueous solution.
  • the concentration of the leuco chromogen in the leuco chromogen-containing aqueous solution used in the method for stabilizing the leuco chromogen in the aqueous solution of the present invention is the concentration at which the leuco chromogen is dissolved in an aqueous medium. If there is no particular limitation, it is usually 0.0001 to 2.0 mmol / L, preferably 0.0005 to 1.0 mmol / L.
  • the method for measuring the stability of the leuco chromogen in the aqueous solution in the present invention by heat is not particularly limited as long as the stability of the leuco chromogen in heat in the aqueous solution can be measured.
  • Examples thereof include a method of measuring the color of the aqueous solution after storing the aqueous solution containing the leuco chromogen at 20 to 40 ° C. using an absorptiometer.
  • the storage period of the aqueous solution containing the leuco chromogen is not particularly limited as long as the stability of the leuco chromogen with respect to heat can be measured, and is usually 2 to 7 days.
  • the method for measuring the light stability of the leuco chromogen in the aqueous solution in the present invention is not particularly limited as long as it can measure the stability of the leuco chromogen to light in the aqueous solution.
  • Examples include a method in which an aqueous solution containing a leuco chromogen is irradiated with light for 4 to 12 hours, and the color of the aqueous solution after irradiation is measured with an absorptiometer.
  • the intensity of the irradiated light is not particularly limited as long as it can measure the stability of the leuco chromogen with respect to light, and is usually 500 to 1,500 lux.
  • the liquid reagent of the present invention contains a leuco chromogen and at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound. Liquid reagent.
  • a leuco chromogen and at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound are added to an aqueous medium.
  • a leuco chromogen-containing aqueous solution produced by adding a leuco chromogen to an aqueous medium a group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound It may be produced by adding at least one acid compound selected from the above, or at least one selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound in an aqueous medium.
  • a leuco chromogen may be added to an acid compound-containing aqueous solution produced by adding the above acid compound.
  • Examples of the leuco chromogen in the liquid reagent of the present invention include the aforementioned leuco chromogen.
  • Examples of the aqueous medium in the liquid reagent of the present invention include the aforementioned aqueous medium.
  • Examples of the phosphoric acid compound, carboxylic acid compound, sulfonic acid compound, and sulfuric acid compound in the liquid reagent of the present invention include the aforementioned phosphoric acid compound, carboxylic acid compound, sulfonic acid compound, and sulfuric acid compound.
  • the concentration of the phosphoric acid compound, the carboxylic acid compound, the sulfonic acid compound, and the sulfuric acid compound in the liquid reagent of the present invention is usually 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 7.5%. 001 to 5% is particularly preferable.
  • the concentration of the leuco chromogen in the liquid reagent of the present invention is not particularly limited as long as the leuco chromogen is dissolved in an aqueous medium, and is usually 0.0001 to 2.0 mmol / L. 0.0005 to 1.0 mmol / L is preferred.
  • the organic solvent described above can also be used as a solubilizing agent.
  • Bis-Tris manufactured by Dojindo Laboratories
  • peroxidase manufactured by Toyobo
  • 30% hydrogen peroxide manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • bovine serum albumin manufactured by Promeline
  • PRISURF A212C Polyoxyethylene alkyl ether phosphate (polyoxyethylene tridecyl ether phosphate); manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.]
  • PRISURF A215C Polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid (polyoxyethylene tridecyl ether phosphoric acid); manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.]
  • PRISURF A208F polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid (polyoxyethylene octyl ether phosphoric acid); manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.]
  • PRISURF A219B polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid
  • NIKKOL AKYPO RLM 45 NV polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene lauryl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL AKYPO RLM 100 polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene lauryl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL ECTD-3NEX polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene tridecyl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL ECTD-6NEX polyoxyethylene alkyl ether fatty acid salt (polyoxyethylene tridecyl ether sodium acetate); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL Alaninate LN-30 [N-acyl-N-alkylalanine salt (N-lauroyl-N-methyl- ⁇ -alanine sodium); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL LMT [N-acyl-N-alkyltaurine salt (N-lauroyl-N-methyltaurine sodium); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL MMT [N-acyl-N-alkyltaurine salt (N-myristoyl-N-methyltaurine sodium); manufactured by Nikko Chemicals]
  • NIKKOL PMT [N-acyl-N-alkyltaurine salt (N-palmitoyl-N-methyltaurine sodium); manufactured by Nikko Chemicals] NIKKOL SMT [N-acyl-N-alkyltaurine salt (N-stearoyl-N-methyltaurine sodium); manufactured by Nikko Chemicals] NIKKOL OS-14 ( ⁇ -olefin sulfonic acid; manufactured by Nikko Chemicals) NIKKOL LSA-F [alkyl sulfocarboxylate (sodium lauryl sulfoacetate); manufactured by Nikko
  • NIKKOL SLS alkyl sulfate (sodium lauryl sulfate); manufactured by Nikko Chemicals
  • NIKKOL SBL-2N-27 Polyoxyethylene alkyl ether sulfate (polyoxyethylene lauryl ether sulfate); manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • Example 1 A DA-67-containing aqueous solution having the following composition was prepared.
  • Example 2 A DA-67-containing aqueous solution having the following composition was prepared.
  • Example 3 A DA-67-containing aqueous solution having the following composition was prepared.
  • Example 4 A DA-67-containing aqueous solution having the following composition was prepared.
  • Example 5 (1) Preparation of sample for DA-67 stability evaluation The DA-67-containing aqueous solution prepared in Example 1 was irradiated with 1,100 lux of light for 10 hours, and the stability of DA-67 by light was evaluated. did. The DA-67-containing aqueous solution after light irradiation was used as a sample for evaluating DA-67 stability.
  • the E blank was subtracted from immediately after E, and the absorbance of the DA-67-containing aqueous solution immediately after the preparation was obtained ( immediately after ⁇ E).
  • the DA-67-containing aqueous solution (DA-67 stability evaluation sample) after light irradiation prepared in (1) was used as a sample.
  • the absorbance ( ⁇ E light ) of the DA-67-containing aqueous solution after light irradiation was calculated by the method.
  • the value obtained by subtracting the value immediately after ⁇ E from the calculated ⁇ E light was taken as ⁇ E 1 and used as an indicator of DA-67 light stability.
  • Table 1 As the value of ⁇ E 1 is closer to 0, DA-67 coloring due to light irradiation is suppressed.
  • Example 6 ⁇ E 1 was measured in the same manner as in Example 5 except that the DA-67-containing aqueous solution of Example 2 was used instead of the DA-67-containing aqueous solution of Example 1 . The results are shown in Table 1.
  • Example 7 ⁇ E 1 was measured in the same manner as in Example 5 except that the DA-67-containing aqueous solution of Example 3 was used instead of the DA-67-containing aqueous solution of Example 1 . The results are shown in Table 1.
  • Example 8 ⁇ E 1 was measured in the same manner as in Example 5 except that the DA-67-containing aqueous solution of Example 4 was used instead of the DA-67-containing aqueous solution of Example 1 . The results are shown in Table 1.
  • the DA-67-containing aqueous solution containing at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound Compared with the DA-67-containing aqueous solution containing neither an acid compound, a sulfonic acid compound, nor a sulfuric acid compound, coloring due to light irradiation was remarkably suppressed. Therefore, DA-67 in an aqueous solution containing DA-67 containing at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound is stable to light.
  • the DA-67-containing aqueous solution is stably stored with at least one acid compound selected from the group consisting of a phosphoric acid compound, a carboxylic acid compound, a sulfonic acid compound, and a sulfuric acid compound, and DA-67 is a phosphoric acid compound. It was clarified that the compound was stabilized in an aqueous solution by at least one acid compound selected from the group consisting of carboxylic acid compounds, sulfonic acid compounds, and sulfuric acid compounds.
  • the present invention provides a method for preserving an aqueous solution containing a leuco chromogen, a method for stabilizing a leuco chromogen in an aqueous solution, and a liquid reagent containing the leuco chromogen.
  • the method and reagent of the present invention are useful for measuring glycated hemoglobin used for the diagnosis of diabetes.

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Abstract

ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法；ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法；ロイコ型色原体と、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物とを含有する液状試薬。

Description

ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法
　本発明は、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法、及びロイコ型色原体を含有する液状試薬に関する。
本願は、２０１６年７月２９日に、日本に出願された特願２０１６－１５０４９９号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ロイコ型色原体は、ペルオキシダーゼ等の過酸化活性物質の存在下、過酸化水素と反応し、色素を生成する色原体の１種であり、カップリング型色原体とは異なり、それ単独で色素を生成する色原体であり、フェノチアジン系のロイコ型色原体、トリフェニルメタン系のロイコ型色原体、ジフェニルアミン系のロイコ型色原体等が知られている（例えば、特許文献１～３参照）。
　ロイコ型色原体は、カップリング型色原体と同様、血清等の試料中に存在するコレステロールや糖化ヘモグロビン等の定量すべき成分の定量にしばしば使用される。すなわち、試料中の定量すべき成分を過酸化水素に変換し、生成した過酸化水素を、ペルオキシダーゼ等の過酸化活性物質の存在下、ロイコ型色原体と反応させて色素に導き、生成した色素の吸光度から、試料中の定量すべき成分を定量することが、臨床検査において、しばしば行われている。特に、ロイコ型色原体は、高感度色原体として、試料中に微量しか存在しない定量すべき成分の定量に好適に用いられる（例えば、非特許文献１参照）。
　この様に、ロイコ型色原体は、高感度色原体として、試料中の微量の定量すべき成分の定量に使用されるが、一方で、その保存安定性が悪く、特に、溶液中では室内照明などの光照射により、自然発色してしまうという欠点を有している。このロイコ型色原体の安定性不良という課題に対して、これまで、種々の、ロイコ型色原体の溶液中での安定化方法が報告されている（例えば、特許文献４～９参照）。
特開昭５７－０２９２９７号公報 特開平３－２０６８９６号公報 特開昭６２－０９３２６１号公報 国際公開第２００５／０８８３０５号 国際公開第２００７／０８３７０３号 国際公開第２０１２／０２０７４６号 国際公開第２０１２／０８１５４０号 国際公開第２０１３／１１８７４４号 国際公開第２０１４／０８８０５６号
臨床検査，1997年，Vol.41，No.9，p.1014-1019
　本発明の目的は、ロイコ型色原体が水溶液中で安定に保存されるロイコ型色原体含有水溶液の保存方法、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法、及び、ロイコ型色原体を安定に保持する液状試薬を提供することにある。
　本発明者らは本課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することにより、ロイコ型色原体が水溶液中で安定に保持されることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［２１］に関する。
［１］ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法。
［２］前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１］記載の保存方法。
［３］前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１］又は［２］記載の保存方法。
［４］前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１］～［３］のいずれか１つに記載の保存方法。
［５］前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１］～［４］のいずれか１つに記載の保存方法。
［６］前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である［１］～［５］のいずれか１つに記載の保存方法。
［７］前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である［６］記載の保存方法。
［８］ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法。
［９］前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［８］記載の安定化方法。
［１０］前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［８］又は［９］記載の安定化方法。
［１１］前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［８］～［１０］のいずれか１つに記載の安定化方法。
［１２］前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［８］～［１１］のいずれか１つに記載の安定化方法。
［１３］前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である［８］～［１２］のいずれか１つに記載の安定化方法。
［１４］前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である［１３］記載の安定化方法。
［１５］ロイコ型色原体と、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物とを含有する液状試薬。
［１６］前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１５］記載の試薬。
［１７］前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１５］又は［１６］記載の試薬。
［１８］前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１５］～［１７］のいずれか１つに記載の試薬。
［１９］前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の試薬。
［２０］前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である［１５］～［１９］のいずれか１つに記載の試薬。
［２１］前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である［２０］記載の試薬。
　本発明により、ロイコ型色原体を水溶液中で安定に保存されるロイコ型色原体含有水溶液の保存方法、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法、及び、ロイコ型色原体を含有する液状試薬が提供される。
（１）ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法と水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法
　本発明は、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法に関する。本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法により、水溶液中でロイコ型色原体が安定に保存される。
　本発明において、ロイコ型色原体とは、過酸化水素及び過酸化活性物質の存在下、単独で色素へ変換される物質をいう。過酸化活性物質としては、例えばペルオキシダーゼ等が挙げられる。
　本発明において、ロイコ型色原体が水溶液中で安定に保存されるとは、水溶液中でロイコ型色原体が熱に対して安定であるか、又は、光に対して安定であることをいい、ロイコ型色原体が水溶液中で光に対して安定であることが好ましい。本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法においては、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物が、ロイコ型色原体含有水溶液に添加される。
　本発明におけるリン酸化合物としては、リン酸基(PO4)を有する化合物若しくはその塩であれば特に制限はなく、例えばリン酸若しくはその塩、アルキルリン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸若しくはその塩等が挙げられる。
　塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、モノエタノールアミン塩等が挙げられる。
　アルキルリン酸及びポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸におけるアルキルとしては、例えば炭素数８～２０のアルキル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアルキルが好ましい。
　炭素数８～２０のアルキルとしては、例えばオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアルキルとしては、例えばデシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸における多環フェニルとは、基内に１つの芳香環を有する基（置換基）が２つ以上置換したフェニル基、基内に２つ以上の芳香環を有する基（置換基）が１つまたは複数置換したフェニル基等が挙げられる。基内に１つの芳香環を有する基としては、例えばベンジル、１－（フェニル）エチル等が挙げられる。基内に２つ以上の芳香環を有する基としては、例えばナフチル等が挙げられる。
　リン酸化合物の具体例としては、例えばリン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＰ－Ｎ［アルキルリン酸塩（ラウリルリン酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製）］、プライサーフＡ２１２Ｃ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレントリデシルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］、プライサーフＡ２１５Ｃ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレントリデシルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］、プライサーフＡ２０８Ｆ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンオクチルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］、プライサーフＡ２１９Ｂ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］、プライサーフＤＢ－０１［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸・モノエタノールアミン塩）；第一工業製薬社製］、プライサーフＡＬ［ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］等が挙げられる。
　本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法におけるリン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明におけるカルボン酸化合物としては、カルボキシル基(CO2H)を有する化合物若しくはその塩であれば特に制限はなく、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸若しくはその塩、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸若しくはその塩等が挙げられる。塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、モノエタノールアミン塩等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸における脂肪酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸等が挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸におけるアルキルとしては、例えば炭素数８～２０のアルキル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアルキルが好ましい。炭素数８～２０のアルキルとしては、例えばオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアルキルとしては、例えばデシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル等が挙げられる。
　アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸における置換基としては、例えばアルキル基、ハロゲン化アルキル基、フェニル基等が挙げられる。ハロゲン化アルキル基としては、例えばフルオロアルキル基、クロロアルキル基、ブロモアルキル基、ヨードアルキル基等が挙げられる。アルキル基及びハロゲン化アルキル基におけるアルキルとしては、例えば炭素数１～６のアルキル等が挙げられる。炭素数１～６のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸としては、例えばＮ－アシルアラニン、Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルアラニン、Ｎ－アシルサルコシン等が挙げられる。
　アミノ酸としては、例えばグリシン、サルコシン、アラニン、β－アラニン，バリン、ロイシン、イソロイシン、リシン、アルギニン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン等が挙げられ、サルコシン、アラニン、β－アラニン等が好ましい。
　アシルとしては、例えば炭素数８～２０のアシル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアシルが好ましい。炭素数８～２０のアシルとしては、例えばオクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ステアロイル）、オレオイル、バクセノイル、リノレオイル、ノナデカノイル、エイコサノイル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアシルとしては、例えばデカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ステアロイル）、オレオイル、バクセノイル、リノレオイル等が挙げられる。
　アルキルとしては、例えば炭素数１～６のアルキル等が挙げられる。炭素数１～６のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　カルボン酸化合物の具体例としては、例えばＮＩＫＫＯＬ　ＡＫＹＰＯ　ＲＬＭ　４５　ＮＶ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＡＫＹＰＯ　ＲＬＭ　４５［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＡＫＹＰＯ　ＲＬＭ　１００［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＥＣＴ－３ＮＥＸ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＥＣＴＤ－３ＮＥＸ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＥＣＴＤ－６ＮＥＸ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ネオハイテノールＥＣＬ－４５［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム）；第一工業製薬社製］、ＮＩＫＫＯＬ　アラニネートＬＮ－３０［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルアラニン塩（Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチル－β－アラニンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＰＮ［Ｎ－アシルサルコシン塩（Ｎ－パルミトイルサルコシンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＬＮ［Ｎ－アシルサルコシン塩（Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＭＮ［Ｎ－アシルサルコシン塩（Ｎ－ミリストイルサルコシンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＯＨ［Ｎ－アシルサルコシン（Ｎ－オレオイルサルコシン）；日光ケミカルズ社製］等が挙げられる。
　本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法におけるカルボン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明におけるスルホン酸化合物としては、スルホ基(SO3H)を有する化合物若しくはその塩であれば特に制限はなく、例えばアミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン若しくはその塩、α－オレフィンスルホン酸若しくはその塩、及び、アルキルスルホカルボン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸若しくはその塩等が挙げられる。塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、モノエタノールアミン塩等が挙げられる。
　アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリンにおける置換基としては、例えばアルキル基、ハロゲン化アルキル基、フェニル基等が挙げられる。ハロゲン化アルキル基としては、例えばフルオロアルキル基、クロロアルキル基、ブロモアルキル基、ヨードアルキル基等が挙げられる。アルキル基及びハロゲン化アルキル基におけるアルキルとしては、例えば炭素数１～６のアルキル等が挙げられる。炭素数１～６のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリンとしては、例えばＮ－アシルタウリン、Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン等が挙げられる。
　アシルとしては、例えば炭素数８～２０のアシル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアシルが好ましい。炭素数８～２０のアシルとしては、例えばオクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ステアロイル）、オレオイル、バクセノイル、リノレオイル、ノナデカノイル、エイコサノイル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアシルとしては、例えばデカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ステアロイル）、オレオイル、バクセノイル、リノレオイル等が挙げられる。
　アルキルとしては、例えば炭素数１～６のアルキル等が挙げられる。炭素数１～６のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　アルキルスルホカルボン酸及びポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸におけるカルボン酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハク酸等が挙げられる。アルキルスルホカルボン酸及びポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸におけるアルキルとしては、例えば炭素数８～２０のアルキル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアルキルが好ましい。炭素数８～２０のアルキルとしては、例えばオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアルキルとしては、例えばデシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル等が挙げられる。
　スルホン酸化合物の具体例としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＬＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＰＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－パルミトイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ステアロイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＯＳ－１４（α－オレフィンスルホン酸；日光ケミカルズ社製）、ＮＩＫＫＯＬ　ＬＳＡ－Ｆ［アルキルスルホカルボン酸塩（ラウリルスルホ酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ネオコールＳＷ－Ｃ［アルキルスルホカルボン酸塩（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；第一工業製薬社製］、ネオコールＰ［アルキルスルホカルボン酸塩（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；第一工業製薬社製］、ネオコールＹＳＫ［アルキルスルホカルボン酸塩（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；第一工業製薬社製］、ネオハイテノールＬ－３０［ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸塩（ポリオキシエチレンスルホコハク酸ラウリル・二ナトリウム）；第一工業製薬社製］、ネオハイテノールＬＳ［アルキルスルホカルボン酸塩（スルホコハク酸ラウリルナトリウム）；第一工業製薬社製］、ネオハイテノールＳ－７０［ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸塩（ポリオキシエチレンスルホコハク酸アルキル（１２～１４）・二ナトリウム）；第一工業製薬社製］等が挙げられる。
　本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法におけるスルホン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明における硫酸化合物としては、硫酸基(OSO3H)を有する化合物若しくはその塩であれば特に制限はなく、例えばアルキル硫酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸若しくはその塩等が挙げられる。
　塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、モノエタノールアミン塩等が挙げられる。
　アルキル硫酸、及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸におけるアルキルとしては、例えば炭素数８～２０のアルキル等が挙げられ、炭素数１０～１８のアルキルが好ましい。炭素数８～２０のアルキルとしては、例えばオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。炭素数１０～１８のアルキルとしては、例えばデシル、ウンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリスチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、オレイル等が挙げられる。
　硫酸化合物の具体例としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ［アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＢＬ－２Ｎ－２７［ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］等が挙げられる。
　本発明のロイコ型色原体含有水溶液の保存方法における硫酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明のロイコ型色原体の保存方法において、ロイコ型色原体の保存安定性は、ロイコ型色原体含有水溶液の着色により評価することができ、着色が大きい程、すなわち、ロイコ型色原体含有水溶液の吸光度が大きい程、安定性が悪いと評価することができる。一方、ロイコ型色原体含有水溶液の着色が小さい程、すなわち、ロイコ型色原体含有水溶液の吸光度が小さい程、安定性が良いと評価することができる。
　本発明におけるロイコ型色原体含有水溶液とは、ロイコ型色原体が水性媒体中に溶解された水溶液であり、ロイコ型色原体を水性媒体に添加して溶解させることにより調製することができる。
　ロイコ型色原体が溶解される水性媒体は、ロイコ型色原体が溶解されれば特に制限はなく、例えば脱イオン水、蒸留水、緩衝液等が挙げられ、緩衝液が好ましい。また、ロイコ型色原体含有水溶液の調製に際して、ロイコ型色原体の水性媒体への溶解補助剤として、有機溶媒を用いることもできる。有機溶媒に溶解させたロイコ型色原体を水性媒体に添加し、ロイコ型色原体を水性媒体に溶解させ、ロイコ型色原体含有水溶液を調製することもできる。
　有機溶媒としては、ロイコ型色原体を溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　水性媒体のｐＨは、ロイコ型色原体が溶解されるｐＨであれば特に制限はなく、例えばｐＨ４～１０である。水性媒体として緩衝液を用いる場合には、設定するｐＨに応じた緩衝剤を用いることが望ましい。緩衝液に用いる緩衝剤としては、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、グッドの緩衝剤等が挙げられる。
　グッドの緩衝剤としては、例えば２－モルホリノエタンスルホン酸(MES)、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン(Bis-Tris)、Ｎ－（２－アセトアミド）イミノ二酢酸(ADA)、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）(PIPES)、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸(ACES)、３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO)、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸(BES)、３－モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)、Ｎ－〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕－２－アミノエタンスルホン酸(TES)、２－〔４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル〕エタンスルホン酸(HEPES)、３－〔Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ〕－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)、Ｎ－〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕－２－ヒドロキシ－３－アミノプロパンスルホン酸(TAPSO)、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）(POPSO)、３－〔４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル〕－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸(HEPPSO)、３－〔４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル〕プロパンスルホン酸[(H)EPPS]、Ｎ－〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシン(Tricine)、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン(Bicine)、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸(TAPS)、Ｎ－シクロヘキシル－２－アミノエタンスルホン酸(CHES)、Ｎ－シクロヘキシル－３－アミノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸(CAPSO)、Ｎ－シクロヘキシル－３－アミノプロパンスルホン酸(CAPS)等が挙げられる。
　緩衝液の濃度は、ロイコ型色原体が溶解される濃度であれば特に制限はされないが、通常０．００１～２．０ ｍｏｌ／Ｌであり、０．００５～１．０ ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　本発明におけるロイコ型色原体としては、例えばフェノチアジン系色原体、トリフェニルメタン系色原体、ジフェニルアミン系色原体、ｏ－フェニレンジアミン、ヒドロキシプロピオン酸、ジアミノベンジジン、テトラメチルベンジジン等が挙げられ、フェノチアジン系色原体が好ましい。
　フェノチアジン系色原体としては、例えば１０－Ｎ－カルボキシメチルカルバモイル－３，７－ビス（ジメチルアミノ）－１０Ｈ－フェノチアジン(CCAP)、１０－Ｎ－メチルカルバモイル－３，７－ビス（ジメチルアミノ）－１０Ｈ－フェノチアジン(MCDP)、１０－Ｎ－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）－１０Ｈ－フェノチアジン ナトリウム塩(DA-67)等が挙げられる。フェノチアジン系色原体の中でも、１０－Ｎ－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）－１０Ｈ－フェノチアジン ナトリウム塩(DA-67)が特に好ましい。
　トリフェニルメタン系色原体としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’－ヘキサ（３－スルホプロピル）－４，４’，４’’－トリアミノトリフェニルメタン(TPM-PS)等が挙げられる。
　ジフェニルアミン系色原体としては、例えばＮ－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－４，４’－ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルアミン ナトリウム塩(DA-64)、４，４’－ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルアミン、ビス〔３－ビス（４－クロロフェニル）メチル－４－ジメチルアミノフェニル〕アミン(BCMA)等が挙げられる。
本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の保存方法において用いられるロイコ型色原体含有水溶液中のロイコ型色原体の濃度は、ロイコ型色原体が水性媒体に溶解される濃度であれば特に制限はされないが、通常０．０００１～２．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、０．０００５～１．０ ｍｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　さらに、本発明は、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法に関する。本発明における水溶液中でのロイコ型色原体の安定化とは、ロイコ型色原体含有水溶液中のロイコ型色原体が、熱に対して安定化されるか、又は、光に対して安定化されることをいい、ロイコ型色原体含有水溶液中のロイコ型色原体が光に対して安定化されることが好ましい。ここで、ロイコ型色原体の安定化は、ロイコ型色原体含有水溶液の着色により評価することができ、着色が大きい程、すなわち、ロイコ型色原体含有水溶液の吸光度が大きい程、安定性が悪いと評価することができる。一方、ロイコ型色原体含有水溶液の着色が小さい程、すなわち、ロイコ型色原体含有水溶液の吸光度が小さい程、安定性が良いと評価することができる。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法においては、ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加する。本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法に用いられるリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物としては、前述のリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物等がそれぞれ挙げられる。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法におけるリン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法におけるカルボン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法におけるスルホン酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法における硫酸化合物の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体中で安定に保持される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。
　本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法において用いられるロイコ型色原体及びロイコ型色原体含有水溶液としては、前述のロイコ型色原体の保存方法におけるロイコ型色原体及びロイコ型色原体含有水溶液がそれぞれ挙げられる。
本発明の水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法において用いられるロイコ型色原体含有水溶液中のロイコ型色原体の濃度は、ロイコ型色原体が水性媒体に溶解される濃度であれば特に制限はされないが、通常０．０００１～２．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、０．０００５～１．０ ｍｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　本発明における水溶液中でのロイコ型色原体の熱による安定性を測定する方法は、水溶液中で熱に対するロイコ型色原体の安定性を測定することができれば特に制限はないが、例えば、ロイコ型色原体を含有する水溶液を、２０～４０℃で保存した後の水溶液の着色を吸光度計により測定する方法等が挙げられる。ロイコ型色原体を含有する水溶液の保存期間は、熱に対するロイコ型色原体の安定性を測定することができる保存期間であれば特に制限はなく、通常２～７日間である。
　本発明における水溶液中でのロイコ型色原体の光による安定性を測定する方法は、水溶液中で光に対するロイコ型色原体の安定性を測定することができれば特に制限はないが、例えば、ロイコ型色原体を含有する水溶液に４～１２時間、光を照射し、照射後の水溶液の着色を吸光度計により測定する方法等が挙げられる。照射する光の強度としては、光に対するロイコ型色原体の安定性を測定することができる強度であれば特に制限はなく、通常５００～１，５００ルクスである。
（２）液状試薬
　本発明の液状試薬は、ロイコ型色原体と、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物とを含有する液状試薬である。
　本発明の液状試薬は、水性媒体に、ロイコ型色原体と、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物とを添加することにより製造されるが、ロイコ型色原体を水性媒体に添加して製造されるロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加して製造してもよく、又は、水性媒体に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加して製造される酸化合物含有水溶液に、ロイコ型色原体を添加して製造してもよい。
　本発明の液状試薬におけるロイコ型色原体としては、前述のロイコ型色原体等が挙げられる。本発明の液状試薬における水性媒体としては、前述の水性媒体等が挙げられる。本発明の液状試薬におけるリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物としては、前述のリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物等がそれぞれ挙げられる。
　本発明の液状試薬におけるリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物の濃度としては、通常０．０００１～１０％であり、０．０００５～７．５％が好ましく、０．００１～５％が特に好ましい。本発明の液状試薬におけるロイコ型色原体の濃度としては、ロイコ型色原体が水性媒体に溶解される濃度であれば特に制限はなく、通常０．０００１～２．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、０．０００５～１．０ｍｍｏｌ／Ｌが好ましい。ロイコ型色原体の水性媒体への溶解に際しては、前述の有機溶媒を溶解補助剤として用いることもできる。
　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。尚、本実施例及び比較例においては、下記メーカーの試薬及び酵素を使用した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（同仁化学研究所社製）、ペルオキシダーゼ（東洋紡社製）、３０％過酸化水素水（和光純薬工業社製）、牛血清アルブミン（ＢＳＡ；プロメライン社製）。
・リン酸化合物
　リン酸ナトリウム（和光純薬工業社製）
　ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＰ－Ｎ［アルキルリン酸塩（ラウリルリン酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製）］
　プライサーフＡ２１２Ｃ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレントリデシルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］
　プライサーフＡ２１５Ｃ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレントリデシルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］
　プライサーフＡ２０８Ｆ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンオクチルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］
　プライサーフＡ２１９Ｂ［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］
　プライサーフＤＢ－０１［ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸・モノエタノールアミン塩）；第一工業製薬社製］
　プライサーフＡＬ［ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸（ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテルリン酸）；第一工業製薬社製］
・カルボン酸化合物
　ＮＩＫＫＯＬ　ＡＫＹＰＯ　ＲＬＭ　４５　ＮＶ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＡＫＹＰＯ　ＲＬＭ　１００［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＥＣＴＤ－３ＮＥＸ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＥＣＴＤ－６ＮＥＸ［ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸塩（ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　アラニネートＬＮ－３０［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルアラニン塩（Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチル－β－アラニンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＰＮ［Ｎ－アシルサルコシン塩（Ｎ－パルミトイルサルコシンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　サルコシネートＯＨ［Ｎ－アシルサルコシン塩（Ｎ－オレオイルサルコシン）；日光ケミカルズ社製］
・スルホン酸化合物
　ＮＩＫＫＯＬ　ＬＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＭＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＰＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－パルミトイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＳＭＴ［Ｎ－アシル－Ｎ－アルキルタウリン塩（Ｎ－ステアロイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＯＳ－１４（α－オレフィンスルホン酸；日光ケミカルズ社製）
　ＮＩＫＫＯＬ　ＬＳＡ－Ｆ［アルキルスルホカルボン酸塩（ラウリルスルホ酢酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ネオコールＳＷ－Ｃ［アルキルスルホカルボン酸塩（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；第一工業製薬社製］
　ネオハイテノールＬ－３０［ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸塩（ポリオキシエチレンスルホコハク酸ラウリル・二ナトリウム）；第一工業製薬社製］
・硫酸化合物
　ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ［アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
　ＮＩＫＫＯＬ　ＳＢＬ－２Ｎ－２７［ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩（ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム）；日光ケミカルズ社製］
［実施例１］
　以下の組成からなるＤＡ－６７含有水溶液を調製した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＤＡ－６７　　　　　　　　　　　　　　４０μｍｏｌ／Ｌ
　リン酸化合物（第１表参照）
［実施例２］
　以下の組成からなるＤＡ－６７含有水溶液を調製した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＤＡ－６７　　　　　　　　　　　　　　４０μｍｏｌ／Ｌ
　カルボン酸化合物（第１表参照）
［実施例３］
　以下の組成からなるＤＡ－６７含有水溶液を調製した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＤＡ－６７　　　　　　　　　　　　　　４０μｍｏｌ／Ｌ
　スルホン酸化合物（第１表参照）
［実施例４］
　以下の組成からなるＤＡ－６７含有水溶液を調製した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＤＡ－６７　　　　　　　　　　　　　　４０μｍｏｌ／Ｌ
　硫酸化合物（第１表参照）
[比較例１]
　以下の組成からなるＤＡ－６７含有水溶液を調製した。
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＤＡ－６７　　　　　　　　　　　　　　４０μｍｏｌ／Ｌ
［実施例５］
（１）ＤＡ－６７安定性評価用試料の調製
　実施例１で調製したＤＡ－６７含有水溶液に対して、１，１００ルクスの光を１０時間照射し、光によるＤＡ－６７の安定性を評価した。光照射後のＤＡ－６７含有水溶液をＤＡ－６７安定性評価用試料として用いた。
（２）ＤＡ－６７安定性測定用試薬の調製
　以下の組成からなるＤＡ－６７安定性測定用試薬を調製した。
＜ＤＡ－６７安定性測定用試薬＞
　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０）　　　　５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＢＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５％
（３）ＤＡ－６７含有水溶液中のＤＡ－６７の安定性の評価
　実施例１で調製した直後のＤＡ－６７含有水溶液３０μＬに（２）で調製したＤＡ－６７安定性測定用試薬１２０μＬを添加し、３７℃で５分間加温した後の溶液の吸光度（Ｅ直後）を、主波長６６０ｎｍ、副波長８００ ｎｍで日立７１７０Ｓにて測定した。調製直後のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、（２）のＤＡ－６７安定性測定用試薬を用いて同様の測定を行い、吸光度（Ｅブランク）を測定した。Ｅ直後からＥブランクを差し引き、調製直後のＤＡ－６７含有水溶液に対する吸光度（△Ｅ直後）とした。
　実施例１で調製した直後のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、（１）で調製した光照射後のＤＡ－６７含有水溶液（ＤＡ－６７安定性評価用試料）を試料として用いる以外は同様の方法により、光照射後のＤＡ－６７含有水溶液に対する吸光度（△Ｅ光）を算出した。算出した△Ｅ光から△Ｅ直後を差し引いた値を、△Ｅ１とし、ＤＡ－６７の光に対する安定性の指標とした。その結果を第１表に示す。△Ｅ１の値が０に近い程、光照射によるＤＡ－６７の着色が抑制されることを示している。
［実施例６］
　実施例１のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、実施例２のＤＡ－６７含有水溶液を用いる以外は実施例５と同様の方法により△Ｅ１を測定した。その結果を第１表に示す。
［実施例７］
　実施例１のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、実施例３のＤＡ－６７含有水溶液を用いる以外は実施例５と同様の方法により△Ｅ１を測定した。その結果を第１表に示す。
［実施例８］
　実施例１のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、実施例４のＤＡ－６７含有水溶液を用いる以外は実施例５と同様の方法により△Ｅ１を測定した。その結果を第１表に示す。
［比較例２］
　実施例１のＤＡ－６７含有水溶液の代わりに、比較例１のＤＡ－６７含有水溶液を用いる以外は実施例５と同様の方法により△Ｅ１を測定した。その結果を第１表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　第１表に示される通り、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を含むＤＡ－６７含有水溶液は、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物のいずれの化合物も含有しないＤＡ－６７含有水溶液と比較して、光照射による着色が顕著に抑制されていた。このことから、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を含むＤＡ－６７含有水溶液中のＤＡ－６７が光に対して安定であり、ＤＡ－６７含有水溶液がリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物により安定に保存され、ＤＡ－６７がリン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物により水溶液中で安定化されることが明らかとなった。
　本発明により、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法及びロイコ型色原体を含有する液状試薬が提供される。本発明の方法及び試薬は、糖尿病の診断に用いられる糖化ヘモグロビンの測定等に有用である。

Claims (21)

  1. 　ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、ロイコ型色原体含有水溶液の保存方法。
  2. 　前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１記載の保存方法。
  3. 　前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１又は２記載の保存方法。
  4. 　前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１～３のいずれか１項に記載の保存方法。
  5. 　前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１～４のいずれか１項に記載の保存方法。
  6. 　前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である請求項１～５のいずれか１項に記載の保存方法。
  7. 　前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である請求項６記載の保存方法。
  8. 　ロイコ型色原体含有水溶液に、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物を添加することを特徴とする、水溶液中でのロイコ型色原体の安定化方法。
  9. 　前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項８記載の安定化方法。
  10. 　前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項８又は９記載の安定化方法。
  11. 　前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項８～１０のいずれか１項に記載の安定化方法。
  12. 　前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項８～１１のいずれか１項に記載の安定化方法。
  13. 　前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である請求項８～１２のいずれか１項に記載の安定化方法。
  14. 　前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である請求項１３記載の安定化方法。
  15. 　ロイコ型色原体と、リン酸化合物、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、及び、硫酸化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸化合物とを含有する液状試薬。
  16. 　前記リン酸化合物が、リン酸、アルキルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテルリン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１５記載の試薬。
  17. 　前記カルボン酸化合物が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルアミノ酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１５又は１６記載の試薬。
  18. 　前記スルホン酸化合物が、アミノ基の水素原子が置換基で置換されていてもよいＮ－アシルタウリン、α－オレフィンスルホン酸、アルキルスルホカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルスルホカルボン酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１５～１７のいずれか１項に記載の試薬。
  19. 　前記硫酸化合物が、アルキル硫酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１５～１８のいずれか１項に記載の試薬。
  20. 　前記ロイコ型色原体が、フェノチアジン系色原体である請求項１５～１９のいずれか１項に記載の試薬。
  21. 　前記フェノチアジン系色原体が、１０－（カルボキシメチルアミノカルボニル）－３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン又はその塩である請求項２０記載の試薬。
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