WO2017188517A1 - 저선량 방사선을 이용한 암화유전자 ras-유도 악성 암화 억제 - Google Patents

저선량 방사선을 이용한 암화유전자 ras-유도 악성 암화 억제 Download PDF

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남선영
양광희
이수재
김래권
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Definitions

  • the present invention is a cancer gene gene-induced malignant comprising a device for inhibiting cancer-gene gene-induced malignant cancer suppression comprising a irradiation unit for irradiating a low-dose radiation to a subject and a low dose radiation to the subject (subject) It relates to a method of inhibiting cancer.
  • cancer cells are constantly dividing and proliferating, and reports in several articles suggest a model for cancer proliferation and metastasis from experimental animal models.
  • cancer cells caused by K-Ras a cancer gene
  • K-Ras a cancer gene
  • cancer cells caused by K-Ras are well-maligned and metastasized, and have been shown as a cause of recurrence, and interest in developing a therapeutic protocol for treating cancer by targeting it is increasing.
  • K-Ras regulates cell growth and differentiation, but cancer cells are affected by tumor microenvironmental factors around tumor cells, which are rapidly accumulating by activating abnormal division and maintenance pathways, thereby becoming malignant and resistant to chemotherapy. It is proposed to acquire and ultimately cause cancer to recur. However, there are no specific mechanisms yet to study the substance and interaction of tumor microenvironment factors that regulate the metastasis and maintenance of cancer cells.
  • the present inventors earnestly tried to develop a method capable of inhibiting malignant cancer caused by K-Ras.
  • the present invention was completed by elucidating that malignant cancer caused by K-Ras can be suppressed through irradiation of low dose radiation.
  • a cancer gene-induced malignant cancer suppression apparatus including an irradiation unit for irradiating a subject with low dose radiation.
  • the present invention provides a cancer gene-induced malignant cancer suppression apparatus comprising an irradiation unit for irradiating a subject with low dose radiation.
  • the present inventors earnestly tried to develop a method capable of inhibiting malignant cancer caused by K-Ras.
  • the present invention was completed by elucidating that malignant cancer caused by K-Ras can be suppressed through irradiation of low dose radiation.
  • the biggest feature of the present invention is the use of low dose radiation.
  • the term "low dose radiation” refers to radiation of a relatively lower cumulative dose compared to the cumulative dose of radiation that has been used for the diagnosis and treatment of a conventional patient, and is generally used as a general term without specifically describing the cumulative dose. The situation is using the expression "low dose radiation".
  • the "irradiation unit” is not particularly limited in form, structure and scale as long as it is a means capable of irradiating an object with radiation of 100 mGy or less. It is understood that a radiation irradiation apparatus including an irradiation section capable of irradiating radiation of 100 mGy or less and used to suppress malignant cancerization of cancer gene-induced is included in the scope of the present invention.
  • the low dose radiation of the invention has a cumulative dose greater than 0 mGy and up to 100 mGy.
  • the low dose radiation of the present invention is more specifically cumulative dose is 10 mGy to 100 mGy, even more specifically 30 mGy to 100 mGy.
  • the cancer gene of the present invention is K-Ras.
  • Genes that have the potential to be converted into oncogenes by a variety of factors are called protocogenes.
  • Ras is one such gene.
  • the Ras protein formed by the Ras gene has a molecular weight of 21 kDa, which is specifically expressed only in eukaryotic cells.
  • Ras proteins There are three types of Ras proteins (H-Ras, K-Ras, and N-Ras) in all animal cells. Ras proteins are activated in response to external stimuli that activate tyrosine kinase receptors.
  • tyrosine kinase receptors undergo autophosphorylation by external stimulation, the receptor activation causes Grb2, an adapter protein that connects a signal protein, to the SOS protein to form a complex.
  • the SOS protein is linked to an activated receptor, leading to GDP / GTP conversion of inactive Ras GDP bound to the surrounding plasma membrane, which activates Ras.
  • Activated Ras regulates the proliferation and differentiation of cells by activating various signaling processes, such as the Raf-MAP kinase pathway.
  • Cancer cells caused by K-Ras are known to be surprisingly resistant to anticancer and radiation treatments. However, the present inventors first identified that malignant cancer by K-Ras can be prevented by low dose radiation.
  • the radiation of the invention is selected from the group consisting of alpha rays, beta rays, gamma rays, electron rays, ultraviolet rays and X rays. More specifically, the radiation of the present invention may be gamma rays.
  • the present invention provides a method for inhibiting cancerous gene-induced malignant cancer comprising the step of irradiating a subject with low dose radiation.
  • the term "subject” refers to all organisms in which the process of cancerous cancer by a cancerous gene can occur in the body, and specifically includes, for example, the Ras gene, whereby cancerous cancer may proceed. Mean mammal.
  • low-dose radiation of the degree used in the present invention no negative effect has been reported on the object, and in fact, it is only a relatively small amount compared to the radiation dose conventionally used for the purpose of diagnosis and treatment of the current disease, You can safely inspect objects even before the encryption process proceeds.
  • low-dose irradiation of the object can suppress the cancerous gene-induced malignant cancer.
  • the subject of the invention is a mammal, excluding humans.
  • Cancerous genes specifically Ras genes, are also found in mammals other than humans and have the same effect of inhibiting the cancerous gene-induced malignant cancer that can be obtained in humans by irradiating low dose radiation to mammals other than humans. You can get it.
  • the low dose radiation of the invention has a cumulative dose greater than 0 mGy and up to 100 mGy.
  • the low dose radiation of the present invention is more specifically cumulative dose is 10 mGy to 100 mGy, even more specifically 30 mGy to 100 mGy.
  • the present inventors have found that all of the radiation dose of 100 mGy or less can obtain the effect of inhibiting the cancerous gene-induced malignant cancer, and the greater the radiation dose within the above range, the greater the effect of inhibiting malignant cancer.
  • relatively high dose radiation of about 100 cGy the desired effect was not derived, but rather, the low dose radiation was more effective in preventing malignant cancer.
  • the cancer gene of the present invention is K-Ras.
  • the radiation of the invention is selected from the group consisting of alpha rays, beta rays, gamma rays, electron rays, ultraviolet rays and X rays. More specifically, the radiation of the present invention may be gamma rays.
  • the cancerous gene-induced malignant cancer suppression method of the present invention corresponds to a method performed by using the cancerous gene-induced malignant cancer suppression apparatus which is different from the present invention. Omit to avoid.
  • a cancer gene-induced malignant cancer suppression apparatus including an irradiation unit for irradiating a subject with low dose radiation.
  • the present invention provides a method for inhibiting cancer-induced malignant cancer, comprising irradiating a low dose of radiation to a subject.
  • 2A and 2B perform migration and invasion assays to confirm that low dose radiation irradiated to normal cells not only inhibits tumorigenicity, but also affects metastatic migration and invasion of cancerized cells. One result is shown.
  • 3A and 3B are known to increase the mobility of cancerized cells, indicating that the change in cell mobility is slowing by performing a wound healing assay to determine the change in cell mobility due to low dose radiation. .
  • 4A to 4C show that malignancy of cancerous cells can be suppressed by pretreatment of low dose radiation when normal breast cells acquire tumorigenicity and metastatic capacity by cancerous genes.
  • Figure 6 shows the results confirmed by Western blot the expression and activity of major proteins that play an important role in the signal transduction system to investigate changes in the cells by radiation.
  • Mobility analysis method to measure the degree of movement of the membrane in the chamber and invasion capacity analysis method to determine how many cells can move through the matrigel by coating with the matrigel in the chamber.
  • 1 ⁇ 10 4 cells were used in the chamber. It was confirmed that all low dose radiation with a cumulative dose of 100 mGy or less can inhibit metastatic migration ability, and the closer to 100 mGy, the greater the effect (see FIG. 2A).
  • the cell line exposed to 1 Gy which is a relatively high dose radiation, showed metastatic migration ability similar to that of the non-irradiated control group (see FIG. 2B).
  • low-dose radiation unlike high-dose radiation, was able to inhibit metastatic capacity when normal cells progressed to cancer (see FIGS. 2A and 2B).
  • the effect of low dose radiation on the production and maintenance of free radicals in cancerous cells was tested.
  • the cells were irradiated with low-dose radiation using DCF-DA material capable of measuring active oxygen, and then measured using a flow cytometer capable of measuring fluorescence.
  • Flow cytometry measures a certain amount of cells.
  • the cells used for the measurement are conducted in a state in which the specific tendency shown in the cells is bound by using an antigen-antibody reaction reagent. As a result, it was confirmed that the active oxygen level of cancer cells is reduced by low dose radiation (see FIG. 5).

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Abstract

본 발명은 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치 및 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명의 장치 및 방법을 사용함으로써 암화 유전자-유도의 악성 암화를 억제할 수 있다.

Description

저선량 방사선을 이용한 암화유전자 RAS-유도 악성 암화 억제
본 발명은 본 발명은 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치 및 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법에 관한 것이다.
1. 저선량 방사선
고선량 방사선 피폭에 의한 확정적 영향과 발암 유발에 대해서는 잘 알려져 있으나, 100 mSv 이하의 저선량 방사선에 대해서는 아직 인체에 직접적으로 어떠한 영향을 미치는지에 대해서는 과학적으로 증명되지는 않은 상태이다. 또한 의료기기의 발달로 의료방사선에 의한 피폭선량이 현저히 늘어가고 있고, 따라서 저선량 방사선의 피폭영향에 대하여 좀 더 많은 연구와 관심이 필요한 시점이다.
2. K-Ras를 표적으로 하는 치료법 개발의 필요성
암세포들은 끊임없이 분열 및 증식을 하며, 여러 논문의 보고에 따르면, 실험동물 모델에서 암 증식 및 다른 기관으로 전이 모델을 제시하고 있다. 특히, 암화 유전자인 K-Ras에 의한 암세포들은 암 치료법인 항암제 치료와 방사선 치료에 놀라울 정도로 저항성을 가지고 있다. 최근에는 수술, 방사선치료, 항암 화학요법 등 기존의 여러 치료방법을 이용해 암세포들을 사멸시키더라도 다시 암이 재발할 수 있다는 것으로 인식되어지고 있다. 그래서 K-Ras에 의해 생긴 암세포들은 악성화 및 전이가 잘 되며, 재발의 원인으로 보여지고 있어서, 이를 타겟으로 암을 치료하고자하는 치료프로토콜 개발에 관심이 높아지고 있다.
3. K-Ras에 의한 종양 미세환경과 암세포(cancer cell)의 전이 및 유지
정상 조직에서의 K-Ras는 세포 성장과 분화를 조절하지만, 암 세포는 종양세포 주변의 종양 미세환경 인자에 영향을 받아 비정상적인 분열 및 유지경로를 활성화하여 급격히 집적됨으로서 악성화 되고 항암치료에 대한 저항성을 획득하게 되며 궁극적으로 암의 재발을 야기한다고 제시되고 있다. 그러나 아직까지 암세포의 전이 및 유지를 조절하는 종양 미세환경 인자의 실체와 상호작용에 대한 구체적인 기전연구는 진행되지 못하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 K-Ras에 의해 유발되는 악성 암화를 억제할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 저선량 방사선의 조사를 통하여 K-Ras에 의해 유발되는 악성 암화를 억제할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치를 제공한다.
본 발명자들은 K-Ras에 의해 유발되는 악성 암화를 억제할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 저선량 방사선의 조사를 통하여 K-Ras에 의해 유발되는 악성 암화를 억제할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에 있어서 가장 큰 특징은 저선량 방사선을 이용한다는 것이다. 본 명세서 상의 용어 "저선량 방사선"이란 종래 환자의 진단 및 치료에 사용해왔던 방사선의 누적 선량에 비하여 상대적으로 더욱 낮은 누적 선량의 방사선을 의미하며, 일반적으로 누적선량을 구체적으로 표기하지 않은 채 일반적인 용어로서 "저선량 방사선"이라는 표현을 사용하고 있는 실정이다. 본 발명인 악성 암화 억제 장치에 있어서 "조사부"는 객체에 대하여 100 mGy 이하의 방사선을 조사할 수 있는 수단이라면 형태, 구조 및 규모에 특별한 제한이 없다. 100 mGy 이하의 방사선을 조사할 수 있는 조사부를 포함하고, 암화 유전자-유도의 악성 암화를 억제하기 위해 사용되는 방사선 조사 장치는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 저선량 방사선은 누적 선량이 0 mGy 초과 100 mGy 이하이다. 본 발명의 저선량 방사선은 보다 구체적으로 누적 선량이 10 mGy 내지 100 mGy이고, 보다 더 구체적으로 30 mGy 내지 100 mGy이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 암화 유전자는 K-Ras이다. 정상적인 유전자가 여러 가지 요인으로 인해 발암 유전자(oncogene)로 전환될 수 있는 가능성을 지니고 있는 유전자를 원-발암 유전자(protooncogene)라고 하는데, Ras 또한 이러한 유전자 가운데 하나이다. Ras 유전자에 의해 형성된 Ras 단백질은 21 kDa의 분자량을 가지는데 진핵세포에서만 특이적으로 발현되며 모든 동물세포에서는 세 가지 유형의 Ras 단백질(H-Ras, K-Ras, N-Ras)이 존재한다. Ras 단백질은 타이로신 카이네이즈 리셉터를 활성화 시키는 외부 자극에 대한 반응으로 활성화 된다. 타이로신 카이네이즈 리셉터가 외부자극에 의해 자가인산화(autophosphorylation)가 일어나면 이때의 리셉터 활성화는 신호 단백질(signal protein)을 연결시켜주는 어댑터 단백질(adaptor protein)인 Grb2가 SOS 단백질을 불러들여 복합체를 형성하게 된다. SOS 단백질은 활성화된 리셉터와 연결되어서 주위의 원형질막(plasma membrane)에 결합해 있는 비활성된 Ras GDP를 GDP/GTP 전환를 일으키고 이를 통해 Ras가 활성화 된다. 활성화 된 Ras는 Raf-MAP 카이네이즈 경로와 같은 다양한 신호전달 과정을 활성화시킴으로써 세포의 증식 및 분화를 조절하는 역할을 하게 된다. K-Ras에 의한 암세포들은 암 치료법인 항암제 치료와 방사선 치료에 놀라울 정도로 저항성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 본 발명자들은 저선량 방사선 조사에 의해 K-Ras에 의한 악성 암화를 방지할 수 있다는 사실을 최초로 규명하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 구체적으로 본 발명의 방사선은 감마선일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 본 발명은 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법을 제공한다.
본 명세서 상의 용어 "객체(subject)"란 암화 유전자에 의한 세포의 암화 과정이 체내에서 발생가능한 모든 생물을 의미하며, 구체적으로 예를 들면 Ras 유전자를 포함하고, 이에 의해 세포의 암화가 진행될 수 있는 포유류를 의미한다. 본 발명에서 이용되는 정도의 저선량 방사선 조사의 경우, 객체에 대하여 부정적인 영향이 보고된 바 없고, 실제로 현재 질병의 진단, 치료의 목적으로 종래 이용되는 방사선의 선량에 비하여 상대적으로 극히 소량에 불과하여, 암화 과정의 진행 전이라도 안전하게 객체에 대한 조사가 가능하다. 암화 유전자에 의한 암화과정의 진행 전, 객체에 대한 저선량 방사선 조사를 통해 암화 유전자-유도의 악성 암화를 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 객체는 인간을 제외한 포유류이다. 암화 유전자, 구체적으로 예를 들어 Ras 유전자는 인간 외의 포유류에서도 발견되며, 인간 외의 포유류를 대상으로 저선량 방사선을 조사함으로써, 인간에 대해 얻을 수 있는 암화 유전자-유도의 악성 암화를 억제하는 효과를 동일하게 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 저선량 방사선은 누적 선량이 0 mGy 초과 100 mGy 이하이다. 본 발명의 저선량 방사선은 보다 구체적으로 누적 선량이 10 mGy 내지 100 mGy이고, 보다 더 구체적으로 30 mGy 내지 100 mGy이다. 본 발명자들은 100 mGy 이하의 방사선량 조사에서 모두 암화 유전자-유도의 악성 암화를 억제하는 효과를 얻을 수 있음을 규명하였고, 상기 범위 내에서 방사선량은 커질수록 악성 암화 억제 효과는 더욱 크게 달성되었다. 그러나, 100 cGy 정도의 상대적으로 고선량 방사선 조사의 경우에는 원하는 효과가 도출되지 않았고, 오히려 저선량 방사선이 악성 암화 방지에 더욱 효과적이라는 결과를 도출하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 암화 유전자는 K-Ras이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 구체적으로 본 발명의 방사선은 감마선일 수 있다.
본 발명인 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법은 본 발명과 다른 양태인 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치를 이용하여 실시하는 방법에 해당하는 바, 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명에 의하면 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치를 제공한다.
(b) 본 발명에 의하면 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법을 제공한다.
(c) 본 발명의 악성 암화 억제 장치를 이용하면, 암화 유전자, 특히 K-Ras 유도의 악성 암화를 억제할 수 있다.
(d) 본 발명의 악성 암화 억제 방법을 이용하면, 암화 유전자, 특히 K-Ras 유도의 악성 암화를 억제할 수 있다.
(e) 본 발명의 장치 및 방법을 이용하면, K-Ras 유도의 악성 암화를 억제하여, 암의 이동 및 침윤 특성을 억제할 수 있고, 암 전이 및 재발을 방지할 수 있다.
도 1A 및 도 1B는 정상 유방세포주인 MCF10A에 누적선량 100 mGy 저선량 방사선과 상대적으로 고선량 방사선인 1 Gy(=1000 mGy)를 조사하고 암화 유전자인 KRas G12V를 세포에 바이러스 감염시켜 종양 형성능을 획득 정도를 나타낸다.
도 2A 및 도 2B는 정상 세포에 조사된 저선량 방사선은 종양 발생 능력을 억제할 수 있울 뿐만 아니라 암화된 세포의 전이성 이동 및 침윤에도 영향을 주는지 확인하고자 이동(migration) 및 침윤(invasion) 분석을 수행한 결과를 나타낸다.
도 3A 및 도 3B는 암화가 이루어진 세포는 이동성이 증가한다고 알려져 있어 저선량 방사선에 의한 세포의 이동성에 변화를 알고자 상처 치유 분석(wound healing assay)을 수행하여 세포의 이동성 변화가 늦어지고 있다는 것을 나타낸다.
도 4A 내지 도 4C는 정상 유방세포가 암화 유전자에 의해 종양 형성능과 전이능을 획득하였을 때 저선량 방사선의 선처치(pretreatment)에 의해 암화 세포의 악성화가 억제될 수 있음을 나타낸다.
도 5는 저선량 방사선이 암화된 세포의 활성산소 생산 및 유지에 어떤 영향을 끼치는지를 나타낸다.
도 6은 방사선에 의한 세포 내에서 변화를 조사하고자 신호 전달계에서 중요한 역할을 하는 주요 단백질의 발현 및 활성 정도를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 종양 형성능의 획득
정상 유방세포주인 MCF10A에 누적선량 100 mGy(=10 cGy) 저선량 방사선과 상대적으로 고선량 방사선인 1 Gy(=100 cGy)를 조사하고 암화 유전자인 KRas G12V를 세포에 바이러스 감염(viral infection)을 이용하여 종양 형성능을 획득시킬 수 있도록 하였다. 저선량 방사선에 의해 종양 형성능 억제가 이루어지는지 보기 위하여 앵커리지 독립 성장 분석(anchorage independent growth assay)를 수행하였으며 저선량 방사선에 의해 종양 형성 자체가 억제 되고 있음을 확인하였다(참조: 도 1A).
독립된 배양접시 3개에서 이미지를 획득하여 계측하여 형성된 콜로니의 수와 크기를 비교하였다. 그 결과 암화 유전자인 K-Ras G12V를 과발현 시킨 세포에서 콜로니의 수와 크기가 현저히 증가하는 결과를 얻었고, 이에 반하여 저선량 방사선을 조사한 세포에서는 그 수와 크기가 줄어들어 있음을 확인하였다(참조: 도 1B).
실시예 2: 이동 및 침윤 분석
저선량 방사선에 의한 악성 형질 억제 효과를 검증하기 위해 다양한 선량의 방사선을 조사하였다. 각 군은 1 mGy, 5 mGy, 10 mGy, 100 mGy를 각각 10회씩 조사하여, 최종 10 mGy, 50 mGy, 100 mGy, 1000 mGy (= 1 Gy)의 조사량으로 조사하였다. 이에 분할 조사량과 같은 양의 단일 방사선 조사를 통하여 각 차이를 확인 해보고자 하였다. 또한 저선량 방사선을 조사받은 세포들이 암화 유전자인 K-Ras G12V에 어떠한 반응을 나타내는지 확인해 보고자 암화를 진행시켰다. 이후 이동(migration) 및 침윤(invasion) 능력을 확인해 보고자 코닝(Corning)사에서 생산한 보이든 챔버(Boyden Chamber)를 이용한 이동 및 침윤 능력분석을 수행하였다. 챔버 내의 막을 이동하는 정도를 측정하는 이동능력분석 방법과, 챔버 내에 매트리겔로 코팅하여 몇 개의 세포가 매트리겔을 뚫고 움직일 수 있는지를 확인하는 침윤능력분석 방법을 사용하였다. 챔버 내에는 1×104개의 세포가 사용되었다. 누적선량 100 mGy 이하의 저선량 방사선은 모두 전이성 이동 능력을 억제 할 수 있음을 확인하였고, 100 mGy에 가까울수록 그 효과가 큼을 알 수 있었다(참조: 도 2A). 또한 상대적 고선량 방사선인 1 Gy에 노출 시킨 세포주는 조사하지 않은 대조군과 유사한 전이성 이동 능력을 보이고 있음을 확인하였다(참조: 도 2B). 즉, 저선량 방사선은 고선량 방사선과 달리 정상세포가 암화 진행 되었을 때 전이 능력을 억제시킬 수 있음을 확인하였다(참조: 도 2A 및 2B).
실시예 3: 상처 치유 분석(Wound Healing Assay)
암화가 이루어진 세포는 이동성이 증가한다고 알려져 있어 저선량 방사선에 의한 세포의 이동성에 변화를 알고자 상처 치유 분석(wound healing assay)을 수행하였다. 분석에 사용한 프로그램은 Motic Images Plus 2.0을 이용하여 분석하였다. (A) 암화 유전자인 K-Ras에 의해 형질 전환된 실험군에서는 대조군과 달리 저선량 방사선 조사에 의해 운동성이 증가하는 모습을 확인 할 수 있었다(참조: 도 3A). (B) 세포의 이동성을 남아 있는 상처 부위를 이용하여 시간별로 계측하여 측정한 결과, 분할 및 일괄조사의 구분 없이 저선량 방사선이 조사된 암화 세포인 경우 방사선 조사가 이루어지지 않은 대조군에 비해 운동성이 상당히 저해 되고 있음을 확인하였다(참조: 도 3B).
실시예 4: 저선량 방사선 선처치 효과 분석
저선량 방사선이 암화 유전자에 의해 악성화된 세포를 억제 할 수 있는지 확인하였다. (A) 세포외질(extracelluarl matrix) 성분을 이용해 암화된 세포를 배양하여 비정상적인 형태의 포도상의 빈도를 관찰하였다. (B) 현미경(olympus ix71)으로 관찰되는 화면 10개를 이용하여 정상 포도상의 평균 크기를 측정하여 그 이상의 크기를 가진 비정상적 포도상 형태를 계측한 결과 저선량 방사선은 암화된 세포의 악성화(carcinogenesis), 즉 포도상 형태가 줄어 있을 확인함으로서 악성화를 억제 할 수 있음을 확인하였다(참조: 도 4B). (C) 사물의 X축과 Y축 조절뿐만 아니라 Z축 조절이 가능한, 위상차 현미경(phase-contrast microscope)을 이용하여 외형적으로 관찰된 세포의 모습을 세포와 세포 연결에 관련된 단백질 베타-카테닌(beta-catenine)의 형광염색을 통해 세포의 비정상 포도상을 구분 관찰하였다. 그 결과 비정상 포도상 부분에서 연결된 부위의 베타-카테닌이 발현되는 것을 보여 줌으로써 악성화가 일어난 비정상 포도상을 관찰 할 수 있었다. 이는 악성화가 일어나면 비정상 포도상을 이룬다는 것을 말한다. (참조: 도 4C).
실시예 5: 저선량 방사선 조사에 따른 암화 세포의 활성산소 생산
및 유지능 분석
저선량 방사선이 암화된 세포의 활성산소의 생산 및 유지에 어떤 영향을 끼치는지 시험하였다. (A) 저선량 방사선이 조사된 세포에 활성 산소를 측정할 수 있는 DCF-DA 물질을 이용하여 반응시킨 후 형광을 계측할 수 있는 유세포 분석기 (flowcytometry)를 이용하여 측정하였다. 유세포분석기는 일정량의 세포를 측정한다. 측정에 사용되는 세포는, 세포에서 나타내는 특이적 성향을 항원-항체 반응의 시약을 사용하여, 결합이 되어 있는 상태로 실험을 진행 한다. 측정한 결과 저선량 방사선에 의해 암화세포의 활성산소 수준이 감소되는 현상을 확인하였다(참조: 도 5). 특이한 것은 누적선량이 1000 mGy(=1 Gy)로 상대적으로 고선량 방사선이 조사된 경우에도 대조군에 비해 활성산소의 생산이 다소 감소하는 형태를 나타냈다(참조: 도 5). 이것은 암화 유전자 뿐만 아니라 방사선에 의해서도 활성산소 수준의 변화가 일어나기 때문에 복잡한 상호 작용의 결과로 인식할 수 있다.
실시예 6: 신호 전달계 주요 단백질 분석
방사선에 의한 세포 내에서 변화를 조사하고자 신호 전달계에서 중요한 역할을 하는 주요 단백질의 발현 및 활성 정도를 웨스턴 블랏(western blotting)을 이용하여 확인하였다. 모든 신호 단백질의 활성이 일괄적으로 나타나지는 않지만 저선량 방사선은 대조군 혹은 고선량 방사선과는 사뭇 다른 변화 양상을 보이고 있으며 이러한 변화를 통해 악성화가 억제 될 수 있음을 알 수 있었다(참조: 도 6).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 저선량 방사선을 객체(subject)에 조사하는 조사부를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 저선량 방사선은 누적 선량이 0 mGy 초과 100 mGy 이하 인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 암화 유전자는 K-Ras인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 장치.
  5. 객체(subject)에 저선량 방사선을 조사하는 단계;를 포함하는 암화 유전자-유도의 악성 암화 억제 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 객체는 인간을 제외한 포유류인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 저선량 방사선은 누적 선량이 0 mGy 초과 100 mGy 이하 인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 암화 유전자는 K-Ras인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 악성 암화 억제 방법.
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