KR102101490B1 - 저선량 방사선을 이용한 갑상선암화 억제방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 갑상선세포에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 갑상선암화 억제 방법에 관한 것으로써, 저선량 방사선을 이용한 B-RAF 유도 갑상선세포의 형질전환 억제 방법 및 요오드 대사 유전자 발현감소를 억제하는 방법을 포함한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 갑상선 암에서 B-RAF 종양 유발인자로 발현이 감소된 요오드 대사 관련 유전자들의 발현이 저선량 방사선에 의해 다시 회복될 수 있는 방법을 제공함으로써, 저선량 방사선의 효능을 활용하여 갑상선암 치료를 위해 사용되는 방사성 요오드 치료법의 효율성을 증가시키는 효과가 있다.

Description

저선량 방사선을 이용한 갑상선암화 억제방법 {A METHOD OF SUPPRESSION OF THYROID CANCER USING LOW-DOSE RADIATION}

본 발명은 저선량 방사선을 이용한 갑상선암화 억제방법으로 더욱 상세하게는 0.01 내지 0.1 Gy의 저선량 방사선을 이용하여 B-RAF 유도 갑상선 세포의 형질변환에 따른 비정상적인 갑상선 호르몬 분비 저하 억제를 통한 갑상선암화 억제방법에 관한 것이다.

최근 들어 갑상선암을 비롯하여 흑색종, 대장암, 난소암에서 B-RAF 유전자의 somatic mutation이 발견되었고, 이러한 유전자 변이는 RAF kinase의 지속적인 활성화로 종양 유발인자로 여겨지고 있다. (Wan, Garnett et al., 2004, Wellbrock, Karasarides et al., 2004). 특히, 600번 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환된 B-RAF (V600E) 돌연변이는 갑상선 유두암에서만 관찰되는 변이이다.

이러한 B-RAF 돌연변이는 B-RAF kinase의 비정상적인 활성으로 MAPK/ extracellular signal-regulated kinase (ERK) 경로를 지속적으로 활성화시키며 (Wan et al., 2004), 단일 돌연변이로 정상 갑상선 세포의 형질전환을 일으킨다. 따라서 B-RAF는 갑상선암의 발생, 진행 및 악성화의 모든 과정에 관여하는 것으로 판단되어진다.

기존 연구에 의하면 갑상선 암에서 25 ~ 42 %의 BRAF 돌연변이가 보고되었다. 유두 상 갑상선암 (PTC)과 퇴행성 갑상선암 (ATC)은 BRAF 돌연변이가 보고 된 바 있지만 여포 성 갑상선암 (FTC)이나 양성 갑상선 선종에서는 확인되지 않았다.

B-Raf는 RAS family로 MAPK 신호 및 TP53을 조절하며 B-Raf(V600E)는 B-Raf의 돌연변이 중 92%이상 차지하고 있고, 갑상선암의 악성화를 촉진시킨다고 보고되었다.

방사성 요오드 치료 (Radioactive Iodide therapy)는 갑상선암 치료를 위하여 널리 사용되는 치료방법이다 (Verburg, Hanscheid et al., 2017). 정상적인 갑상선에서는 요오드를 축적시키는 sodium/iodide symporter (NIS)이 다른 조직에 비하여 높게 발현하고 있으므로, 방사성 요오드 치료는 이를 활용하여 방사성을 띤 요오드가 갑상선에 특이적으로 축적되게 함으로써 갑상선 암세포를 사멸시키는 치료법이다. 하지만, 갑상선암에서는 NIS의 발현이 감소하는 경향성이 있으며, 이는 방사성 요오드 치료의 효율성을 저하시키고 있다 (Kogai & Brent, 2012).

본 연구에서는 B-RAF 돌연변이 혹은 과발현되는 갑상선 암세포에서 요오드 대사에 관련된 유전자 TSHR, TG, TTF-1, TTF-2, PAX8을 포함하여 NIS의 발현이 감소됨을 관찰하였다. 하지만, 0.1 Gy 혹은 0.01 Gy x 10 의 저선량 방사선 조사에 의해 이러한 요오드 대사 관련 유전자의 발현이 다시 증가하는 것을 관찰하였다. 이와 같은 저선량 방사선 효과는 방사성 요오드로 갑상선암을 치료할 때에 NIS의 발현을 증가시킴으로써 그 효율성을 증진시키는 데에 활용될 수 있음을 제시하였다. 이와 더불어 저선량 방사선은 B-RAF 돌연변이로 인한 갑상선 세포의 형질전환을 억제시키는 효능도 보여주었다.

Wan, Garnett et al., 2004 Wellbrock, Karasarides et al., 2004 Wan et al., 2004 Verburg, Hanscheid et al., 2017 Kogai & Brent, 2012

본 발명의 목적은, 감상선 세포에서 B-RAF 신호활성화에 의한 세포적 형질전환과정에서 저선량 방사선이 어떠한 생물학적 영향을 미치는지 알아보고, 저선량 방사선을 이용하여 B-RAF 유도 갑상선세포의 형질전환 억제 및 요오드 대사 유전자 발현의 증진 효과를 확인함으로써, 갑상선 암에서 B-RAF 종양 유발인자로 발현이 감소된 요오드 대사 관련 유전자들의 발현이 저선량 방사선에 의해 다시 회복될 수 있는 방법을 제공함에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 갑상선세포에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 갑상선암화 억제 방법을 제공한다

상기 갑상선세포는 갑상선 조직을 가지는 모든 포유류의 갑상선 세포를 의미하며, 갑상선 정상세포와 갑상선 암세포를 포함한다.

상기 저선량 방사선 조사는 누적선량이 0.01 내지 0.1 Gy가 되도록 조사하는 것을 특징으로 한다. UN산하기구 UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation)에 따르면, 누적선량 100 mSv 이하를 저선량으로 규정하고 있다. 따라서 본 발명의 저선량의 기준도 상기 UNSCEAR의 기준을 따랐다.

또한 0.1Gy를 초과하여 상대적인 고선량 방사선을 조사 할수록 원하는 효과는 도출되지 않았고, 오히려 저선량 방사선 조사의 경우에 원하는 효과가 도출되었다.

상기 저선량 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로 부터 선택된다. 바람직하게 본 발명의 방사선은 감마선일 수 있다.

상기 갑상선암화는 갑상선세포의 형질전환 및 요오드 대사 유전자 발현 감소를 유도하는 유전자 B-RAF의 발현 증가를 포함한다.

상기 B-RAF는 B-RAF 유전자의 somatic mutation이고, 바람직하게는 특히, 600번 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환된 B-RAF (V600E) 돌연변이를 특징으로 한다.

상기와 같은 본 발명에 따르면, 저선량 방사선에 의한 갑상선암과의 생물학적 관련성 검증을 위한 기초 연구 자료로 제공될 수 있다.

또한 저선량 방사선이 갑상선암 세포에서 의존적 세포 변형을 억제하고 갑상선 환자에 대한 잠재적인 새로운 치료 방법으로 제시됨으로써, 갑상선 암에서 B-RAF 종양 유발인자로 발현이 감소된 요오드 대사 관련 유전자들의 발현이 저선량 방사선에 의해 다시 회복될 수 있는 방법을 제공하는 효과가 있다.

도 1 은 갑상선암에서 B-RAF의 발현과 요오드 대사 관련 유전자들 발현 수준과의 상관관계를 도시하였다.
도 2 는 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 세포형질변화 억제 효능을 도시하였다.
도 3 은 B-Raf 유도 갑상선 호르몬의 비정상적인 분비조절과 이에 대한 저선량 방사선의 완화 효과를 도시하였다.
도 4 은 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 요오드 대사 관련 유전자 발현 감소 회복 효능을 도시하였다.
도 5 는 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 요오드 대사 유전자 PAX8과 NIS의 발현 감소 회복 효능을 도시하였다.
도 6 은 miRNA-144/-330의 발현감소와 이에 따른 갑상선 호르몬의 분비조절 유전자 Pax8의 발현 촉진에 대한 저선량 효과를 도시하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일 형태에 따라 갑상선세포에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 갑상선암화 억제 방법을 제공한다.

상기 갑상선세포는 갑상선 조직을 가진 모든 포유류의 갑상선 세포를 의미하며, 갑상선 정상세포와 갑상선 암세포를 포함한다. 바람직하게는 갑상선 정상 세포주는 N-thy ori3-1, 갑상선 암 세포주는 BHP 10-3, SNU-80, 850-5C, SNU-790, BCPAP을 포함한다.

상기 저선량 방사선의 조사는 누적선량이 0.01 내지 0.1 Gy가 되도록 조사하는 것을 특징으로 한다. UN산하기구 UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation)에 따르면, 누적선량 100 mSv 이하를 저선량으로 규정하고 있다. 따라서 본 발명의 저선량의 기준도 상기 UNSCEAR의 기준을 따랐다.

또한 0.1Gy를 초과하여 상대적인 고선량 방사선을 조사 할수록 원하는 효과는 도출되지 않았고, 오히려 저선량 방사선 조사의 경우에 원하는 효과가 도출되었다.

상기 저선량 방사선은 알파선, 베타선, 감마선, 전자선, 자외선 및 X선으로 구성된 군으로 부터 선택된다. 바람직하게 본 발명의 방사선은 감마선일 수 있다.

상기 갑상선암화는 갑상선세포의 형질전환 및 요오드 대사 유전자 발현 감소를 유도하는 유전자 B-RAF의 발현 증가를 포함한다.

상기 B-RAF는 RAS family로 MAPK 신호 및 TP53을 조절하며, B-RAF 유전자의 somatic mutation이고, 바람직하게는 특히, 600번 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환된 B-RAF (V600E) 돌연변이를 특징으로 하며, B-Raf(V600E)는 B-Raf의 돌연변이 중 92%이상 차지하고 있다. 이때 B-RAF의 발현 수준은 qRT-PCR을 이용하여 분석할 수 있다.

또한 상기 갑상선 세포의 형질전환은 B-RAF kinase의 비정상적인 활성으로 MAPK/ extracellular signal-regulated kinase (ERK) 경로를 지속적으로 활성화시키며 단일 돌연변이로 정상 갑상선 세포가 형질전환 되는 것을 의미한다.

상기 요오드 대사 유전자는 B-RAF 돌연변이에 의해 정상 갑상선 세포에서보다 낮게 발현하던 TSHR, TG, TTF-1, TTF-2, PAX8, NIS 등 요오드 대사관련 유전자를 의미한다.

● BRAF

Gene ID: 673

Official Symbol: BRAF (provided by HGNC)

Official full name: B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase (provided by HGNC)

● TSHR

Gene ID: 7253

Official Symbol: TSHR (provided by HGNC)

Official full name: thyroid stimulating hormone receptor (provided by HGNC)

● TG

Gene ID: 7038

Official Symbol: TG (provided by HGNC)

Official full name: thyroglobulin (provided by HGNC)

● TTF-1

Gene ID: 7270

Official Symbol: TTF1 (provided by HGNC)

Official full name: transcription termination factor 1 (provided by HGNC)

● TTF-2

Gene ID: 8458

Official Symbol: TTF2 (provided by HGNC)

Official full name: transcription termination factor 2 (provided by HGNC)

● PAX8

Gene ID: 7849

Official Symbol: PAX8 (provided by HGNC)

Official full name: paired box 8 (provided by HGNC)

● NIS

Gene ID: 6528

Official Symbol: SLC5A5 (provided by HGNC)

Official full name: solute carrier family 5 member 5 (provided by HGNC)

또한 상기 유전자들의 mRNA는 (B-RAF, TSHR, TG, TTF-1, TTF-2, PAX8, NIS) 서열목록기로 작성하여 첨부하였다.

● qRT-PCR 분석법

Trizol 시약을 이용하여 갑상선 정상 세포 혹은 암세포로부터 Total RNA를 분리한다, oligo dT를 primer로 하여 역전사 효소를 이용하여 42℃에서 cDNA library를 합성한다. qPCR (Qiagen Rotor Gene-Q)에서 각 유전자의 특이적인 primers를 이용하여 각 유전자를 증폭하여 유전자 발현 정량분석을 하는 분석법이다.

● FACS 분석법

세포를 2% paraformaldehyde으로 고정한 다음, 90% methanol로 permeabilization 하였음. anti-PAX8 antibody로 cells을 라벨링하고 2차 antibody PE (Alexa-flour488)을 이용하여 PAX8의 발현량이 높은 PAX8+ cells을 BD-FACS로 정량 분석하는 분석법이다.

● Immunocytochemical staining

세포를 2% paraformaldehyde으로 고정한 다음, 0.1% Triton X-100으로 permeabilization한다. 1차 antibody와 2차 antibody로 분석하고자 하는 단백질을 염색한 후 유전자 발현 단백질의 발현양상을 분석한다.

본 발명은 B-RAF 유도 갑상선 세포주의 형질변환이 저선량 방사선에 의하여 억제될 수 있음을 검증한 첫 번째 사례이다. 또한 B-RAF에 의해 발현이 감소된 NIS의 발현을 저선량 방사선에 의해 다시 증가될 수 있음을 검증하였으며, 이러한 저선량 방사선의 효능을 활용할 시에 갑상선암 치료를 위해 사용되는 방사성 요오드 치료법의 효율성을 증가시킬 수 있을 것이다. 그리고 0.1 Gy 이하의 저선량 방사선은 갑상선 암의 발생과 진행 그리고 악성화를 초래하기 보다는 오히려 저해하는 예방효과가 있음을 제시한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

비교예 1. 갑상선암에서 B-RAF의 발현과 요오드 대사 관련 유전자들 발현 수준과의 상관 관계

갑상선 정상세포주 N-thy ori3-1와 갑상선 암세포주 BHP 10-3, SNU-80, 850-5C, SNU-790, BCPAP에 B-RAF의 발현 수준을 qRT-PCR을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 정상세포주에 비하여 갑상선암세포주 에서 B-RAF의 mRNA levels이 높은 것을 확인하였다 (도 1A). 분석한 갑상선 암세포주에서 BHP 10-3는 B-RAF wild-type이었고 나머지는 B-RAF 돌연변이를 지니고 있었다. 모든 갑상선 암세포에서 B-RAF의 돌연변이와 관계없이 B-RAF의 발현수준이 높았다.

갑상선암세포에서 B-RAF의 발현수준이 높은 반면에 요오드 대사에 관련된 TSHR(thyroid stimulating hormone receptor), NIS(Sodium iodide symporter) 그리고 NIS의 발현을 조절하는 것으로 알려진 전사인자 PAX8의 발현을 각 세포주마다 분석하였다. TSHR은 colorimetric TSH receptor ELISA Kit (LS Biosciences, LS-F12873)을 이용하여 정량 분석하였으며, NIS와 PAX8의 발현 수준은 qRT-PCR을 이용하여 분석하였음. 그 결과, 갑상선암세포에서 B-RAF의 발현수준이 높은 반면에 요오드 대사에 관련된 TSHR, NIS 그리고 PAX8의 발현은 정상 세포주에 비하여 모든 갑상선 암 세포주에서 낮은 것을 확인하였다(도 1B-D).

또한, PAX8 antibody (Abcam)을 이용하여 Immunohistochemical staining으로 갑상선 암환자의 조직 (Papillary thyroid carcinoma with or without BRAF mutation)과 정상 갑상선 조직에서 PAX8의 발현수준을 비교하였다. 그 결과, 전사인자 PAX8의 발현수준이 정상조직 부위보다 B-RAF가 돌연변이를 지닌 갑상선 암환자의 조직에서도 더 낮게 발현된다는 것을 확인하였다(도 1E). 이러한 결과를 뒷받침하면서, The Cancer Genome Atlas (TCGA)에서 갑상선 암환자 데이터베이스를 이용한 분석에서도 B-RAF의 발현과 PAX8의 발현수준은 서로 반비례적인 상관관계가 있다는 것을 확인하였다(도 1F).

실시예 1. 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 세포형질변환 억제 효능

우선 저선량 방사선이 갑상선암 유발인자인 B-RAF의 신호활성을 저해하는 지를 규명하고자 하였다. 이를 위하여 세포형질변환의 주요 특징인 anchorage independent colony formation 능력을 측정함으로써 정상 갑상선 세포주의 B-RAF 유도 형질변환이 저선량에 의하여 완화되는 지를 분석하였다.

이를 위하여, 1.8%의 agar를 굳힌 후 그 위에 0.9%의 agar에 갑상선 정상세포주 N-thy ori3-1 (2 x 10⁴ cells)을 섞어서 깔아준 후에 anchorage-independent growth를 16일 후에 관찰하였음. 그 결과, retrovirus-mediated B-RAF^V600E-overexpressing N-thy ori3-1 cells이 비교군 N-thy ori3-1 cells에 비하여 anchorage independent colony formation이 증가하였고, 이는 B-RAF에 의한 갑상선 정상세포주의 형질변환을 의미하였다(도 2A). 하지만, 0.1 Gy 혹은 0.01 Gy x 10의 저선량이 조사된 세포에서는 B-RAF에 의한 형질변환이 비교적 완화되는 것을 관찰하였다.

이러한 결과에 이어서 sphere formation ability에도 차이가 나는지를 분석하였음. 갑상선 암세포주인 850-5C와 BCPAP cells을 serum-free medium supplemented with B27, EGF and bFGF에서 배양하여 sphere를 형성하도록 7일 동안 배양한 후에 sphere의 개수와 크기를 측정하였으며, sphere formation이 저선량 방사선에 의하여 억제되는 것을 관찰하였다(도 2B). 이러한 결과는 저선량 방사선이 B-RAF에 의한 형질변환 억제와 함께 암세포의 악성화를 억제하는 효능을 지니고 있음을 제시하였다.

실시예 2. B-Raf 유도 갑상선 호르몬의 비정상적인 분비조절과 이에 대한 저선량 방사선의 완화 효과

갑상선 세포에서 BRAF 돌연변이 혹은 과발현에 의한 갑상선호르몬 TSH의 조절인자로 알려진 Sodium iodide symporter (NIS), Pax8의 발현 감소와 이에 대한 저선량의 완화 효과를 확인하기 위해, 갑상선 호르몬 수준 (도 3A)측정과 B-RAF 및 TSHR, TG, TTF-1, TTF-2, PAX8, NIS 요오드 대사관련 유전자의 발현 수준을 qRT-PCR 분석법으로 분석하였다(도 3B).

그 결과, 저선량이 조사된 세포에서 TSH의 수준이 증가하는 것을 관찰하였고, BRAF 과발현에 의해 감소되었던 요오드 대사관련 유전자 (TSHR, TG, TTF-1, TTF-2, PAX8, NIS)의 발현 수준이 저선량 방사선에 의하여 다시 증가하는 것을 확인하였다.

실시예 3. 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 요오드 대사 관련 유전자 발현 감소 회복 효능

비교예 1의 연구결과에서 갑상선암에서 높은 B-RAF 발현수준은 요오드 대사관련 유전자 발현수준과 반비례적인 관계가 있음을 확인하였다. 다음으로 본 발명은 B-RAF 의존적으로 요오드 대사관련 유전자의 낮은 발현수준이 저선량 방사선에 의하여 회복되는 지를 규명하고자 하였다.

도 4A를 참조하면, 갑상선 암세포주 850-5C와 BCPAP에서 낮게 발현하던 이들 유전자들이 0.01Gy x 10 그리고 0.1Gy 저선량 방사선이 사전에 조사된 경우에는 발현수준이 증가하는 것을 확인하였다(그림 4A, B).

실시예 4. 저선량 방사선에 의한 B-RAF 유발 갑상선 요오드 대사 유전자 Pax8과 NIS 의 발현 감소 회복 효능

방사성 요오드를 이용한 갑상선 암 치료법에서 갑상선세포에 집중적으로 요오드 축적에 관여하는 것은 NIS이며, 이의 직접적인 전사인자는 PAX8인 것으로 알려져 있다. 이에 따라서, 본 발명은 저선량 방사선에 의하여 PAX8의 발현이 증가하는 지를 FACS 분석법으로 확인하였다. 이를 위하여, 저선량이 조사되었거나 조사되지 않은 mock 혹은 B-RAF^V600E-과발현 N-thy ori3-1 cells (4개의 그룹)을 2% paraformaldehyde로 고정한 다음, 90% methanol로 permeabilization 하였음. anti-PAX8 antibody로 cells을 라벨링하고 2차 antibody PE (Alexa-flour488)을 이용하여 PAX8+ cells을 BD-FACS로 분석하였다.

그 결과, B-RAF에 의하여 PAX8+ cells이 증가하였고, 저선량 방사선이 조사된 경우에는 이러한 B-RAF 효과가 어느정도 사라지는 것을 관찰하였다. (도 5A). 이러한 결과와 함께, BCPAP 갑상선 암세포주에서도 저선량 방사선이 조사된 경우에 NIS와 PAX8의 단백질 수준이 감소하는 것을 Immunocytochemical staining을 통하여 확인하였다.

실시예 5. miRNA-144/ -330의 발현감소와 이에 따른 갑상선 호르몬의 분비조절 유전자 Pax8의 발현 촉진에 대한 저선량 효과

저선량 조사 후 miRNA-144/ -330의 발현이 저해됨으로써 갑상선 호르몬의 분비조절 유전자 Pax8의 발현이 촉진되고, BRAF에 의한 갑상선 세포의 형질 전환 및 갑상선 호르몬 분비감소가 저선량에 의해 다시금 회복될 수 있음을 확인하였다.

그 결과는 도 6에 도시하였다.

이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

<110> Korea Hydro & Nuclear Power Co. Ltd. <120> A METHOD OF SUPPRESSION OF THYROID CANCER USING LOW-DOSE RADIATION <130> P17-E154 <160> 7 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 9702 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> mRNA <222> (1)..(9702) <400> 1 ttcccccaat cccctcaggc tcggctgcgc ccggggccgc gggccggtac ctgaggtggc 60 ccaggcgccc tccgcccgcg gcgccgcccg ggccgctcct ccccgcgccc cccgcgcccc 120 ccgctcctcc gcctccgcct ccgcctccgc ctcccccagc tctccgcctc ccttccccct 180 ccccgcccga cagcggccgc tcgggccccg gctctcggtt ataagatggc ggcgctgagc 240 ggtggcggtg gtggcggcgc ggagccgggc caggctctgt tcaacgggga catggagccc 300 gaggccggcg ccggcgccgg cgccgcggcc tcttcggctg cggaccctgc cattccggag 360 gaggtgtgga atatcaaaca aatgattaag ttgacacagg aacatataga ggccctattg 420 gacaaatttg gtggggagca taatccacca tcaatatatc tggaggccta tgaagaatac 480 accagcaagc tagatgcact ccaacaaaga gaacaacagt tattggaatc tctggggaac 540 ggaactgatt tttctgtttc tagctctgca tcaatggata ccgttacatc ttcttcctct 600 tctagccttt cagtgctacc ttcatctctt tcagtttttc aaaatcccac agatgtggca 660 cggagcaacc 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Claims (8)

1. 사람이 아닌 포유류의 갑상선 암세포에 저선량 방사선을 조사하는 단계를 포함하고,
   상기 저선량 방사선 조사는 상기 갑상선 암세포에서 요오드 대사에 관련된 유전자의 발현 수준을 증가시키고,
   상기 발현 수준의 증가는 저선량 방사선을 조사하지 않은 갑상선 암세포에서 요오드 대사 관련된 유전자의 발현 수준에 비하여 증가하는 것이며,
   상기 요오드 대사에 관련한 유전자는 TSHR, TG, TTF-1, TTF-2 및 PAX8로 이루어진 유전자군에서 1 이상을 포함하고,
   상기 저선량 방사선의 조사는 누적선량이 0.01 내지 0.1 Gy이고,
   상기 갑상선 암세포는 갑상선세포의 형질전환 및 요오드 대사 유전자 발현 감소를 유도하는 유전자 B-RAF의 발현 증가로 발생된 것을 특징으로 하는 갑상선 암화 억제방법.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 갑상선세포는 갑상선 정상 세포주와 갑상선 암 세포주를 포함하는 갑상선암화 억제방법.
   
3. 제 2항에 있어서,
   상기 갑상선 정상 세포주는 N-thy ori3을 포함하는 갑상선암화 억제방법.
   
4. 제 2항에 있어서,
   상기 갑상선 암 세포주는 BHP 10-3, SNU-80, 850-5C, SNU-790, BCPAP으로 구성된 군에서 1 이상을 포함하는 갑상선암화 억제 방법.
   
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7. 제 1항에 있어서,
   상기 유전자 B-RAF의 발현은 600번 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환된 B-RAF(V600E) 돌연변이의 증가인 것을 특징으로 하는 갑상선암화 억제방법.
   
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