WO2017104277A1 - 抗炎症剤及び抗炎症組成物 - Google Patents

抗炎症剤及び抗炎症組成物 Download PDF

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WO2017104277A1
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carnitine
ion
group
derivative
inflammatory agent
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夕子 中上
良太 新林
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昭和電工株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine

Definitions

  • the present invention relates to an anti-inflammatory agent and an anti-inflammatory composition.
  • Inflammation is a defense reaction against stimuli from the external environment of the living body. For example, when an antigen that causes a pathogen or allergy enters a living body, an inflammatory reaction occurs locally at the site of entry. As a result of the inflammatory reaction, vascular permeability increases and leukocyte leaching occurs, suppressing the growth of pathogens and preventing the spread of toxins throughout the body.
  • Inflammatory symptoms in the skin include acne, atopic dermatitis, and rosacea. It is also known that an inflammatory reaction occurs in skin exposed to ultraviolet rays, causing sunburn, redness associated with sunburn, and inflammatory pigment spots.
  • prostaglandins act as inflammatory mediators in such inflammatory reactions.
  • COX cyclooxygenase
  • PGE2 prostaglandin E2
  • IL interleukin
  • TNF tumor necrosis factor
  • Patent Document 1 describes an anti-inflammatory agent containing a specific methoxychalcone as an active ingredient.
  • carnitine and derivatives thereof, and salts thereof are known to have a lipolysis promoting action, a ceramide production promoting action, a permeation barrier strength enhancing action, an anti-aging action and the like (for example, Patent Documents 2 to 5). reference.).
  • an object of this invention is to provide an anti-inflammatory agent with a high effect.
  • the present invention includes the following aspects.
  • An anti-inflammatory agent comprising carnitine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the anti-inflammatory agent according to [1] which is an interleukin (IL) -1 ⁇ expression inhibitor.
  • TNF tumor necrosis factor
  • the anti-inflammatory agent according to any one of [1] to [3], which is a cyclooxygenase (COX) 2 expression inhibitor.
  • the anti-inflammatory agent according to any one of [1] to [4], which is a prostaglandin E2 (PGE2) production inhibitor.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • the carnitine or carnitine derivative is a compound represented by the following formula (1)
  • the salt of the carnitine or carnitine derivative is a compound represented by the following formula (2): [1] to [5]
  • the anti-inflammatory agent in any one of.
  • R 0 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 38 carbon atoms, a hydrogen atom, or —COR 1 (wherein R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 37 carbon atoms) Represents.
  • R 0 is the same as R 0 in the formula (1)
  • X - represents an m-valent inorganic anion or m-valent organic anion
  • Y + is n-valent inorganic cation or n Represents a divalent organic cation.
  • m and n each independently represents an integer of 1 to 4.
  • R 1 is the same as R 1 in the formula (1).
  • R 2 and R 3 are the same as R 2 and R 3 in Formula (5), X - and Y + X in the formula (2) - are the same as and Y + .
  • R 2 and R 3 in the formula (5) are each independently an aliphatic hydrocarbon group having 3 to 16 carbon atoms, and R 2 and R 3 in the formula (6) are each independently 3 carbon atoms.
  • the formula (5) one of R 2 and R 3 in is n- hexyl group, the other is n- octyl group, either one of R 2 and R 3 in formula (6) [8] or [9], wherein is an n-hexyl group and the other is an n-octyl group.
  • the X ⁇ is a hydroxide ion, nitrate ion, sulfate ion, carbonate ion, hydrogen carbonate ion, halide ion, formate ion, acetate ion, citrate ion, tartrate ion, oxalate ion, fumarate ion.
  • An anion selected from the group consisting of an anion of a fatty acid having 3 to 20 carbon atoms, an anion of carnitine or a derivative thereof, an anion of ascorbic acid, an anion of ascorbyl phosphate or a derivative thereof.
  • the anti-inflammatory agent in any one.
  • the Y + is a cation selected from the group consisting of a cation of hydrogen ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, ammonium ion, carnitine, or a derivative thereof.
  • the anti-inflammatory agent according to any one of [11].
  • An anti-inflammatory composition comprising the anti-inflammatory agent according to any one of [1] to [12] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier comprising the anti-inflammatory agent according to any one of [1] to [12] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a highly effective anti-inflammatory agent can be provided.
  • the present invention provides an anti-inflammatory agent containing carnitine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the anti-inflammatory agent of the present embodiment directly inhibits the expression of IL-1 ⁇ , TNF ⁇ and COX2, and exhibits a PGE2 production suppressing effect. For this reason, the anti-inflammatory agent of this embodiment has a very high anti-inflammatory effect.
  • the anti-inflammatory agent of the present embodiment is an IL-1 ⁇ expression inhibitor. It can also be said that the anti-inflammatory agent of the present embodiment is a TNF ⁇ expression inhibitor. It can also be said that the anti-inflammatory agent of this embodiment is a COX2 expression inhibitor. It can also be said that the anti-inflammatory agent of this embodiment is a PGE2 production inhibitor.
  • the anti-inflammatory agent of this embodiment may be used for medical purposes, or may be used for non-medical purposes such as cosmetics.
  • Carnitine is a compound represented by the following formula (7).
  • Carnitine and carnitine derivatives are not particularly limited, and may be synthesized or extracted from natural products.
  • carnitine derivatives include those in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom of carnitine is substituted with a substituent such as an alkyl group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a sulfonyl group, or an alkoxy group, or bonded to a carbon atom of carnitine. And the like in which the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with an aliphatic hydrocarbon group or the like. Of these, derivatives in which the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with an aliphatic hydrocarbon group are preferred.
  • the carnitine derivative is preferably a compound represented by the following formula (1).
  • R 0 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 38 carbon atoms or —COR 1 (wherein R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 37 carbon atoms).
  • R 0 and R 1 may be linear, may have a branch, may be saturated, or may be unsaturated. Among these, R 0 is preferably —COR 1 .
  • R 0 is an aliphatic hydrocarbon group
  • the carbon number is preferably 1 to 25 and more preferably 5 to 18.
  • R 0 is an aliphatic hydrocarbon group
  • it is preferably a saturated aliphatic hydrocarbon group, more preferably an alkyl group.
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • R 1 preferably has 1 to 24 carbon atoms, and more preferably 4 to 17 carbon atoms.
  • the aliphatic hydrocarbon group represented by R 1 is preferably the same as R 0 described above except for the number of carbon atoms.
  • the carnitine derivative may be a compound represented by the following formula (3).
  • R 1 is the same as R 1 in the formula (1).
  • the carnitine derivative may be a compound represented by the following formula (5).
  • R 2 and R 3 each independently represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 may be linear, may have a branch, may be saturated, or may be unsaturated.
  • One of R 2 and R 3 may be an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms, and the other may be an aliphatic hydrocarbon group having 3 to 16 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 may be each independently an aliphatic hydrocarbon group having 3 to 16 carbon atoms, or may be each independently an aliphatic hydrocarbon group having 4 to 12 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 either is a n- hexyl group, the other may be a n- octyl group.
  • the carnitine part of the carnitine derivative is usually L-shaped.
  • carnitine derivative represented by the above formula (5) since it has a ⁇ - branched acyl group having R 2 and R 3, when R 2 and R 3 are different branch points
  • the ⁇ carbon atom becomes an asymmetric carbon atom, and optical isomers exist.
  • the optical isomer based on the ⁇ carbon atom of the carnitine derivative is not particularly limited, and may be any optical isomer or a mixture of optical isomers. Good.
  • the carnitine derivative represented by the above formula (5) has an ⁇ -branched acyl group having R 2 and R 3 , electrons in the ester bond site by the branched chain are present even in the presence of an aqueous medium. It is considered that the acyl group is hardly hydrolyzed due to the donating reduction effect and can exist stably over a long period of time.
  • each of R 2 and R 3 is, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n- Pentyl group, n-hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, 2-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4 -Methylhexyl group, 2-ethylpentyl group, 3-ethylpentyl group, n-octyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 5-methylheptyl group, 6-methylheptyl group Group, 2-ethylhexyl group, 3-ethylhexyl group,
  • R 2 and R 3 include, for example, methyl group and methyl group, methyl group and ethyl group, methyl group and n-propyl group, methyl group and isopropyl group, methyl group and n-butyl group Methyl group and n-pentyl group, methyl group and n-hexyl group, methyl group and n-octyl group, methyl group and n-decyl group, methyl group and n-tetradecyl group, methyl group and n-hexadecyl group, ethyl Group and ethyl group, ethyl group and n-propyl group, ethyl group and isopropyl group, ethyl group and n-butyl group, ethyl group and isopropyl group, ethyl group and n-butyl group, ethyl group and isopropyl group, ethy
  • the anti-inflammatory agent of the present embodiment may be carnitine or a carnitine derivative salt.
  • the salt of carnitine or carnitine derivative may be a compound represented by the following formula (2). Wherein (2), R 0 is the same as R 0 in the formula (1).
  • X ⁇ represents an m-valent inorganic anion or an m-valent organic anion, and m is an integer of 1 to 4.
  • X ⁇ is preferably a medically acceptable anion.
  • m 2
  • one X ⁇ ion and the cation part of two molecules of carnitine form a pair.
  • m 3
  • one X ⁇ ion and three molecules of carnitine cation moiety form a pair.
  • m is 4
  • one X ⁇ ion and the cation part of four molecules of carnitine form a pair.
  • anions include inorganic ions such as hydroxide ions, nitrate ions, sulfate ions, carbonate ions, hydrogen carbonate ions and halides; formate ions, acetate ions, citrate ions, tartrate ions, oxalate ions
  • organic compounds such as anion of a fumarate ion, a saturated or unsaturated fatty acid having 3 to 20 carbon atoms which may have a branch, an anion of carnitine or a derivative thereof, an anion of ascorbic acid, an anion of ascorbyl phosphate or a derivative thereof And ions.
  • hydroxide ions, halide ions, citrate ions, halogenated citrate ions, anions of carnitine or derivatives thereof are preferred, and halide ions are particularly preferred from the standpoint of formulation as a skin external preparation, particularly cosmetics. preferable.
  • Y + represents an n-valent inorganic cation or an n-valent organic cation, and n is an integer of 1 to 4.
  • Y + is preferably a medically acceptable cation.
  • n 2
  • one Y + ion and two molecules of carnitine anion moiety form a pair.
  • n is 3
  • one Y + ion and three molecules of carnitine anion moiety form a pair.
  • m 4
  • one Y + ion and four molecules of carnitine anion moiety form a pair.
  • the cation include hydrogen ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, ammonium ion, carnitine or a derivative thereof.
  • hydrogen ions, sodium ions, potassium ions, carnitine or cations thereof are preferred, and hydrogen ions are particularly preferred from the viewpoint of compounding properties as an external preparation for skin, particularly cosmetics.
  • the salt of carnitine or carnitine derivative may be a compound represented by the following formula (4).
  • R 1 is the same as R 1 in the above formula (1)
  • X - and Y + X in the above formula (2) - are the same as and Y +.
  • the salt of carnitine or carnitine derivative may be a compound represented by the following formula (6).
  • R 2 and R 3 are the same as R 2 and R 3 in the formula (5)
  • X - and Y + X in the above formula (2) - are the same as and Y +.
  • the anti-inflammatory agent of this embodiment may be a solvate of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate of a salt of carnitine or a carnitine derivative.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include hydrates and organic solvates.
  • the present invention provides an anti-inflammatory composition comprising an anti-inflammatory agent as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the anti-inflammatory composition should be formulated by mixing the above-mentioned anti-inflammatory agent, pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other additives according to a conventional method (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia). Can be manufactured.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited, and examples thereof include excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, diluents, thickeners, wetting agents, pH adjusting agents, Oils, solvents for injections and the like can be used.
  • additives are not particularly limited, and for example, moisturizers, feel improvers, surfactants, polymer compounds, thickening / gelling agents, solvents, propellants, antioxidants, reducing agents, oxidizing agents.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers and other additives include, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, commentary on cosmetic raw material standards, second edition (edited by the Japan Standards Association, Yakuji Nipposha, 1984), cosmetic raw material standards External ingredient standards (supervised by the Ministry of Health and Welfare Pharmacy Examination Division, Yakuji Nippo, 1993), cosmetic ingredient standard extra ingredient standards (supervised by the Ministry of Health and Welfare Pharmacy Examination Division, Pharmaceutical Affairs Daily, 1993), approval standards by cosmetic type (Ministry of Health and Welfare) Supervised by Pharmacy Examination Division, Yakuji Nippo, 1993), Cosmetic Raw Material Dictionary (Nikko Chemicals, 1991), International Cosmetic Inditionary and Handbook 2002 Ninth Edition Vol. 1 to 4, by General raw materials described in CTFA and the like can be used. More specifically, for example, the respective raw materials described in JP 2014-114289 A can be mentioned.
  • Examples of the dosage form of the anti-inflammatory composition include tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, or the like, or injections, Examples include dosage forms for parenteral administration such as suppositories and external preparations for skin.
  • skin external preparations include creams, lotions, lotions, emulsions, foundations, packs, foams, skin cleansers, extracts, plasters, ointments, spirits, suspensions, tinctures.
  • dosage forms such as agents, poultices, liniments, and aerosols.
  • the anti-inflammatory agent as the anti-inflammatory agent, the above-mentioned carnitine or carnitine derivative, carnitine or carnitine derivative salt, or one of those solvates may be used alone, Two or more kinds may be used in combination.
  • the content of the anti-inflammatory agent in the anti-inflammatory composition is usually 0.2 to 500 mM, for example 1 to 250 mM, for example 2 to 100 mM, for example 10 to 50 mM. Also good.
  • content of said anti-inflammatory agent means content of the compound, when using one of cartinine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or those solvates alone. And when using these compounds in combination of 2 or more types, the total content of these compounds is meant.
  • the content of the anti-inflammatory agent in the anti-inflammatory composition is in the above range, a sufficient anti-inflammatory effect tends to be obtained.
  • the administration method of the anti-inflammatory agent or anti-inflammatory composition is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the patient's symptoms, weight, age, sex, and the like.
  • tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions and the like are administered orally.
  • Injectables are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids, and administered intravenously, and further administered intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary. Suppositories are administered rectally.
  • the external preparation for skin is applied, affixed or sprayed on the affected area.
  • the dose of the anti-inflammatory agent or anti-inflammatory composition varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but in the case of oral administration, for example, 0.005 to 5000 mg of the active ingredient (carnitine or carnitine derivative, carnitine or carnitine derivative salt, or solvate thereof) may be administered.
  • the active ingredient carnitine or carnitine derivative, carnitine or carnitine derivative salt, or solvate thereof
  • 0.001 to 500 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form.
  • suppositories for example, 0.01 to 1000 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form.
  • 0.001 to 500 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form.
  • the daily dose of the anti-inflammatory agent or anti-inflammatory composition varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. For example, 0.005-5000 mg per day for an adult
  • the active ingredient may be administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
  • the present invention provides a method for treating inflammatory diseases, comprising the step of administering carnitine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate thereof to a mammal. It can also be said that the treatment method of this embodiment is a method of suppressing an inflammatory reaction.
  • the present invention provides a method for suppressing the expression of IL-1 ⁇ , TNF ⁇ or COX2, comprising the step of administering carnitine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate thereof to a mammal. To do.
  • the present invention provides a method for inhibiting PGE2 production, comprising the step of administering carnitine or a carnitine derivative, a salt of carnitine or a carnitine derivative, or a solvate thereof to a mammal.
  • the present invention provides carnitine or a carnitine derivative, a carnitine or a carnitine derivative salt, or a solvate thereof for the treatment of an inflammatory disease.
  • the present invention provides carnitine or a carnitine derivative, a carnitine or a carnitine derivative salt, or a solvate thereof for suppressing the expression of IL-1 ⁇ , TNF ⁇ or COX2.
  • the present invention provides carnitine or a carnitine derivative, a carnitine or a carnitine derivative salt, or a solvate thereof for suppressing the production of PGE2.
  • the present invention provides the use of carnitine or a carnitine derivative, a carnitine or a carnitine derivative salt, or a solvate thereof for the manufacture of an anti-inflammatory agent.
  • the present invention provides a carnitine or carnitine derivative, a carnitine or carnitine derivative salt for producing an IL-1 ⁇ expression inhibitor, a TNF ⁇ expression inhibitor, a COX2 expression inhibitor or a PGE2 production inhibitor, or Use of a solvate of
  • Table 1 shows formulation examples of cosmetics 1 to 6.
  • the values in Table 1 are mass% with respect to the total amount of each cosmetic.
  • the materials shown in Table 1 are heated to 85 ° C. and uniformly mixed to prepare mixtures A to C.
  • the mixture B antioxidant
  • the mixture C are gradually added in this order.
  • the stirring is continued while cooling to about 30 ° C., followed by cooling to room temperature, whereby cosmetics 1 to 6 can be obtained.
  • cosmetics can also be produced by, for example, the methods described in Examples of JP-A-2007-119441.
  • a carnitine derivative dissolved in purified water was added to the NHEK cell medium at a final concentration of 1 ⁇ M or 10 ⁇ M, and further cultured for 24 hours.
  • the carnitine derivative 2-hexyldecanoic acid L-carnitine hydrochloride was used.
  • NHEK cells supplemented with the same volume of purified water instead of the carnitine derivative were cultured in the same manner as described above.
  • RNA was extracted from each group of cells, and cDNA was synthesized.
  • quantitative real-time PCR was performed using the above cDNA as a template, and the expression levels of IL-1 ⁇ and TNF ⁇ genes in NHEK cells of each group were quantified.
  • GPDH glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
  • a primer GAPDH (ID: HA067812) manufactured by Takara Bio Inc. was used. Further, as a primer for amplifying IL-1 ⁇ gene, a primer IL-1 ⁇ (ID: HA032472) manufactured by Takara Bio Inc. was used, and as a primer for amplifying TNF ⁇ gene, a primer TNF ⁇ (ID: HA032500) manufactured by Takara Bio Inc. was used. .
  • Table 2 shows the standardized expression levels of IL-1 ⁇ and TNF ⁇ genes.
  • the carnitine derivative showed a remarkable expression suppression effect on the IL-1 ⁇ gene and the TNF ⁇ gene as compared with the control purified water addition group.
  • a carnitine derivative dissolved in purified water was added to the NHEK cell medium at a final concentration of 1 ⁇ M or 10 ⁇ M, and further cultured for 24 hours.
  • the carnitine derivative 2-hexyldecanoic acid L-carnitine hydrochloride was used.
  • UVB UVP UVB irradiation apparatus
  • a new normal human epidermal keratinocyte growth medium was added and further cultured for 24 hours.
  • NHEK cells added with the same volume of purified water instead of the carnitine derivative were cultured in the same manner as described above, and samples were obtained before and after UVB irradiation.
  • GAPDH glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
  • primer prostaglandin endoperoxide synthase 2 (ID: HA033050) manufactured by Takara Bio Inc. was used. COX2 is also called “prostaglandin endoperoxide synthase 2”.
  • Table 3 shows the standardized expression level of the COX2 gene.
  • the carnitine derivative showed a remarkable expression suppression effect of the COX2 gene as compared with the control purified water addition group.
  • Table 4 shows the measured amount of PGE2 produced.
  • the carnitine derivative showed a PGE2 production inhibitory effect as compared to the control purified water addition group.
  • a highly effective anti-inflammatory agent can be provided.
  • the above-mentioned anti-inflammatory agent has the effect of suppressing the expression of IL-1 ⁇ , TNF ⁇ and COX2 genes and the production of PGE2 even when administered in a small amount, and is highly safe even when administered to a living body.

Abstract

カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、抗炎症剤。

Description

抗炎症剤及び抗炎症組成物
　本発明は、抗炎症剤及び抗炎症組成物に関する。本願は、２０１５年１２月１７日に、日本に出願された特願２０１５－２４６４５６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　炎症は生体の外部環境からの刺激に対する防御反応である。例えば、生体に病原体やアレルギーを引き起こす抗原が侵入すると、侵入部位で局所的に炎症反応が生じる。炎症反応の結果、血管透過性の亢進や、白血球の浸出が起こり、病原体の増殖を抑制し、全身への毒素の拡散が予防される。
　皮膚における炎症性の症状としては、ニキビ、アトピー性皮膚炎、酒さ等がある。また、紫外線を浴びた皮膚でも炎症反応が生じ、日焼け、日焼けに伴う発赤、炎症性色素斑の原因となることが知られている。
　こうした炎症反応には、プロスタグランジン（ＰＧｓ）が炎症性メディエーターとして働くことが知られている。生体が外部刺激による損傷を受けると、細胞膜にあるリン脂質がアラキドン酸に変わり、そこにシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が作用するとＰＧｓが生成される。中でも、皮膚の炎症やアトピー性皮膚炎や紫外線照射後の皮膚の炎症部では、炎症性サイトカインのインターロイキン（ＩＬ）１－αや腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αにより、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の分泌が促進され、諸症状の悪化に影響を及ぼすことが知られている。
　皮膚の炎症反応とそれに付随する皮膚諸症状を緩和する目的で、種々の薬剤、皮膚外用剤が提案されてきている。例えば、特許文献１には、特定のメトキシカルコンを有効成分とする抗炎症剤が記載されている。
　ところで、カルニチン及びその誘導体、並びにそれらの塩は、脂肪分解促進作用、セラミド産生促進作用、透過バリア強度強化作用、抗老化作用等を有することが知られている（例えば、特許文献２～５を参照。）。
特開２０１４－１０１３２９号公報 特開２０００－１６９１６号公報 特許第４７８０８１７号公報 特開平１１－３０２１４３号公報 特開２００７－２５４３７３号公報
　従来の抗炎症剤は、期待されるような効果が得られない場合や、有効な効果のためには高濃度の配合が必要な場合がある。そこで、本発明は、効果の高い抗炎症剤を提供することを目的とする。
　本発明は以下の態様を含む。
［１］カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、抗炎症剤。
［２］インターロイキン（ＩＬ）－１α発現抑制剤である、［１］に記載の抗炎症剤。
［３］腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α発現抑制剤である、［１］又は［２］に記載の抗炎症剤。
［４］シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２発現抑制剤である、［１］～［３］のいずれかに記載の抗炎症剤。
［５］プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）産生抑制剤である、［１］～［４］のいずれかに記載の抗炎症剤。
［６］前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（１）で表される化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（２）で表される化合物である、［１］～［５］のいずれかに記載の抗炎症剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（１）中、Ｒ０は炭素数１～３８の脂肪族炭化水素基、水素原子又は－ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は炭素数１～３７の脂肪族炭化水素基を表す。）を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（２）中、Ｒ０は前記式（１）におけるＲ０と同様であり、Ｘ－はｍ価の無機アニオン又はｍ価の有機アニオンを表し、Ｙ＋はｎ価の無機カチオン又はｎ価の有機カチオンを表す。ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１～４の整数を表す。］
［７］前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（３）で表される化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（４）で表される化合物である、［６］に記載の抗炎症剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（３）中、Ｒ１は前記式（１）におけるＲ１と同様である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式（４）中、Ｒ１は前記式（１）におけるＲ１と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は前記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。］
［８］前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（５）で表わされる化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（６）で表わされる化合物である、［７］に記載の抗炎症剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式（５）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数１～１８の脂肪族炭化水素基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式（６）中、Ｒ２及びＲ３は前記式（５）におけるＲ２及びＲ３と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は前記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。］
［９］前記式（５）におけるＲ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基であり、前記式（６）におけるＲ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基である、［８］に記載の抗炎症剤。
［１０］前記式（５）におけるＲ２及びＲ３のいずれか一方がｎ－ヘキシル基であり、他方がｎ－オクチル基であり、前記式（６）におけるＲ２及びＲ３のいずれか一方がｎ－ヘキシル基であり、他方がｎ－オクチル基である、［８］又は［９］に記載の抗炎症剤。
［１１］前記Ｘ－が、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３～２０の脂肪酸のアニオン、カルニチン又はその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸又はその誘導体のアニオンからなる群より選択されたアニオンである、［６］～［１０］のいずれかに記載の抗炎症剤。
［１２］前記Ｙ＋が、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン又はその誘導体のカチオンからなる群より選択されたカチオンである、［６］～［１１］のいずれかに記載の抗炎症剤。
［１３］［１］～［１２］のいずれかに記載の抗炎症剤と薬学的に許容できる担体とを含む、抗炎症組成物。
［１４］カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物の含有量が０．２～５００ｍＭである、［１３］に記載の抗炎症組成物。
　本発明によれば、効果の高い抗炎症剤を提供することができる。
［抗炎症剤］
　一実施形態において、本発明は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、抗炎症剤を提供する。実施例において後述するように、本実施形態の抗炎症剤は、直接的にＩＬ－１α、ＴＮＦα及びＣＯＸ２の発現を阻害し、ＰＧＥ２の産生抑制効果を示す。このため、本実施形態の抗炎症剤は抗炎症効果が非常に高い。
　また、本実施形態の抗炎症剤は、ＩＬ－１α発現抑制剤であるということもできる。また、本実施形態の抗炎症剤は、ＴＮＦα発現抑制剤であるということもできる。また、本実施形態の抗炎症剤は、ＣＯＸ２発現抑制剤であるということもできる。また、本実施形態の抗炎症剤は、ＰＧＥ２産生抑制剤であるということもできる。
　本実施形態の抗炎症剤は、医療用途に用いるものであってもよく、化粧料等の非医療用途に用いるものであってもよい。
（カルニチン若しくはカルニチン誘導体）
　カルニチンは下記式（７）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　カルニチン及びカルニチン誘導体は特に制限されず、合成されたものであってもよく、天然物より抽出されたものであってもよい。カルニチン誘導体としては、例えば、カルニチンの炭素原子に結合した水素原子が、アルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホニル基、アルコキシ基等の置換基で置換されたもの、カルニチンの炭素原子に結合した水酸基の水素原子が脂肪族炭化水素基等で置換されたもの等が挙げられる。中でも、水酸基の水素原子が脂肪族炭化水素基で置換された誘導体が好ましい。
　カルニチン誘導体は、下記式（１）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（１）中、Ｒ０は炭素数１～３８の脂肪族炭化水素基又は－ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は炭素数１～３７の脂肪族炭化水素基を表す。）を表す。Ｒ０及びＲ１は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよく、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。中でも、Ｒ０は－ＣＯＲ１であることが好ましい。
　Ｒ０が脂肪族炭化水素基である場合、炭素数は１～２５であることが好ましく、５～１８であることがより好ましい。また、Ｒ０が脂肪族炭化水素基である場合、飽和脂肪族炭化水素基であることが好ましく、アルキル基であることがより好ましい。アルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよい。
　Ｒ１は、炭素数１～２４であることが好ましく、炭素数４～１７であることがより好ましい。Ｒ１で表される脂肪族炭化水素基は、炭素数以外の点において上述したＲ０と同様のものが好ましい。
　カルニチン誘導体は、下記式（３）で表される化合物であってもよい。式（３）中、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　カルニチン誘導体は、下記式（５）で表される化合物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式（５）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数１～１８の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ２及びＲ３は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよく、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。Ｒ２及びＲ３は、いずれか一方が炭素数１～１６の脂肪族炭化水素基であり、他方が炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基であってもよい。また、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基であってもよく、それぞれ独立に炭素数４～１２の脂肪族炭化水素基であってもよい。また、Ｒ２及びＲ３は、いずれか一方がｎ－ヘキシル基であり、他方がｎ－オクチル基であってもよい。
　カルニチン誘導体のカルニチン部位は通常Ｌ型である。また、上記式（５）で表されるカルニチン誘導体は、Ｒ２及びＲ３を備えたα－分岐型のアシル基を有しているため、Ｒ２及びＲ３が異なる場合には分岐点のα炭素原子が不斉炭素原子となり、光学異性体が存在する。本実施形態の抗炎症剤において、カルニチン誘導体の上記のα炭素原子に基づく光学異性体については特に制限されず、いずれかの光学異性体であってもよく、光学異性体の混合物であってもよい。
　上記式（５）で表わされるカルニチン誘導体は、Ｒ２及びＲ３を備えたα－分岐型のアシル基を有しているため、水性媒体存在下においても、分岐鎖によるエステル結合部位への電子供与性の低減効果によりアシル基が加水分解され難く、長期間にわたって安定に存在できるものと考えられる。
　Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、ｎ－へプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、４－メチルヘプチル基、５－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－プロピルペンチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基、ｎ－ウンデシル基、ｎ－ドデシル基、ｎ－トリデシル基、ｎ－テトラデシル基、ｎ－ペンタデシル基、ｎ－ヘキサデシル基、ｎ－へプタデシル基、ｎ－オクタデシル基、イソステアリル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基；１０－ウンデセニル基、９－ヘキサデセニル基、シス－９－オクタデセニル基、１１－オクタデセニル基、シス，シス－９，１２－オクタデカジエニル基、９，１２，１５－オクタデカトリエニル基、６，９，１２－オクタデカトリエニル基、９，１１，１３－オクタデカトリエニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基等が挙げられる。
　これらのうち、好ましいＲ２及びＲ３の組合せとしては、例えば、メチル基とメチル基、メチル基とエチル基、メチル基とｎ－プロピル基、メチル基とイソプロピル基、メチル基とｎ－ブチル基、メチル基とｎ－ペンチル基、メチル基とｎ－ヘキシル基、メチル基とｎ－オクチル基、メチル基とｎ－デシル基、メチル基とｎ－テトラデシル基、メチル基とｎ－ヘキサデシル基、エチル基とエチル基、エチル基とｎ－プロピル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ－ブチル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ－ブチル基、エチル基とｎ－ペンチル基、エチル基とｎ－ヘキシル基、エチル基とｎ－オクチル基、エチル基とｎ－デシル基、エチル基とｎ－テトラデシル基、エチル基とｎ－ヘキサデシル基、ｎ－プロピル基とｎ－プロピル基、ｎ－プロピル基とｎ－ブチル基、ｎ－プロピル基とｎ－ペンチル基、ｎ－プロピル基とｎ－ヘキシル基、ｎ－ブチル基とｎ－ヘキシル基、ｎ－ブチル基とｎ－オクチル基、ｎ－ヘキシル基とｎ－オクチル基の組合せが挙げられる。中でも、ｎ－ヘキシル基とｎ－オクチル基の組み合わせが特に好ましい。
（カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩）
　本実施形態の抗炎症剤は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩であってもよい。
カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩は、下記式（２）で表される化合物であってもよい。式（２）中、Ｒ０は上記式（１）におけるＲ０と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｘ－はｍ価の無機アニオン又はｍ価の有機アニオンを表し、ｍは１～４の整数である。
Ｘ－は医学的に許容されるアニオンであることが好ましい。例えばｍが２の場合においては、ひとつのＸ－イオンと２分子のカルニチンのカチオン部が対をなす形をとる。ｍが３の場合においては、ひとつのＸ－イオンと３分子のカルニチンのカチオン部が対をなす形をとる。ｍが４の場合においては、ひとつのＸ－イオンと４分子のカルニチンのカチオン部が対をなす形をとる。
　アニオンの具体例としては、例えば、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン及びハロゲン化物等の無機イオン；蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、分岐を有していてもよい炭素数３～２０の飽和又は不飽和脂肪酸のアニオン、カルニチン又はその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸又はその誘導体のアニオン等の有機イオン等が挙げられる。
　中でも、皮膚外用剤、特に化粧料としての配合性の点から、水酸化物イオン、ハロゲン化物イオン、クエン酸イオン、ハロゲン化クエン酸イオン、カルニチン又はその誘導体のアニオンが好ましく、ハロゲン化物イオンが特に好ましい。
　Ｙ＋はｎ価の無機カチオンまたはｎ価の有機カチオンを表し、ｎは１～４の整数である。Ｙ＋は医学的に許容されるカチオンであることが好ましい。例えばｎが２の場合においては、ひとつのＹ＋イオンと２分子のカルニチンのアニオン部が対をなす形をとる。ｎが３の場合においては、ひとつのＹ＋イオンと３分子のカルニチンのアニオン部が対をなす形をとる。ｍが４の場合においては、ひとつのＹ＋イオンと４分子のカルニチンのアニオン部が対をなす形をとる。
　カチオンの具体例としては、例えば、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン又はその誘導体のカチオンが挙げられる。中でも、皮膚外用剤、特に化粧料としての配合性の点から水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルニチン又はその誘導体のカチオンが好ましく、水素イオンが特に好ましい。
　カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩は、下記式（４）で表される化合物であってもよい。式（４）中、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は上記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩は、下記式（６）で表される化合物であってもよい。式（６）中、Ｒ２及びＲ３は上記式（５）におけるＲ２及びＲ３と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は上記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（カルニチン若しくはカルニチン誘導体の溶媒和物、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩の溶媒和物）
　本実施形態の抗炎症剤は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の溶媒和物、又はカルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩の溶媒和物であってもよい。溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物であれば特に制限されず、例えば、水和物、有機溶媒和物等が挙げられる。
［抗炎症組成物］
　一実施形態において、本発明は、上述した抗炎症剤と薬学的に許容できる担体とを含む、抗炎症組成物を提供する。
　抗炎症組成物は、常法（例えば、日本薬局方記載の方法）にしたがって、上述した抗炎症剤、薬学的に許容される担体、及び場合によりその他の添加剤を混合して製剤化することにより製造することができる。
　薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、増粘剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、油剤、注射剤用溶剤等を使用することができる。
　その他の添加剤としては、特に制限されず、例えば、保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、高分子化合物、増粘・ゲル化剤、溶剤、噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体、消炎剤、抗炎症剤、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、水、金属含有化合物、不飽和単量体、多価アルコール、高分子添加剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌性物質、抗てんかん剤、冠血管拡張剤、生薬、補助剤、湿潤剤、収れん剤、増粘剤、粘着付与物質、止痒剤、角質軟化剥離剤、紫外線遮断剤、防腐殺菌剤、金属セッケン等が挙げられる。
　薬学的に許容される担体及びその他の添加剤としては、例えば、第十六改正日本薬局方、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ社、平成３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ａｎｄ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　２００２　Ｎｉｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｖｏｌ．１～４，ｂｙ　ＣＴＦＡ等に記載されている一般的な原料を使用することができる。より具体的には、例えば、特開２０１４－１１４２８９号公報に記載された各原料等が挙げられる。
　抗炎症組成物の剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口的に投与する剤型、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の非経口的に投与する剤型等が挙げられる。
　皮膚外用剤としては、より具体的には、クリーム、ローション、化粧水、乳液、ファンデーション、パック剤、フォーム剤、皮膚洗浄剤、エキス剤、硬膏剤、軟膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、パップ剤、リニメント剤、エアゾール剤等の剤型が挙げられる。
　本実施形態の抗炎症組成物において、抗炎症剤としては、上述した、カルチニン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物のうちの１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　抗炎症組成物中の抗炎症剤の含有量は、通常０．２～５００ｍＭであり、例えば１～２５０ｍＭであってもよく、例えば２～１００ｍＭであってもよく、例えば１０～５０ｍＭであってもよい。
　なお、上記の抗炎症剤の含有量は、カルチニン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物のうちの１種を単独で使用する場合にはその化合物の含有量を意味し、これらの化合物を２種以上組み合わせて用いる場合には、これらの化合物の合計の含有量を意味する。抗炎症組成物中の抗炎症剤の含有量が上記の範囲であると、十分な抗炎症効果が得られる傾向にある。
　抗炎症剤又は抗炎症組成物の投与方法は特に制限されず、患者の症状、体重、年齢、性別等に応じて適宜決定すればよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等は経口投与される。また、注射剤は、単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて、動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。皮膚外用剤は、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
　抗炎症剤又は抗炎症組成物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、経口投与の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．００５～５０００ｍｇの有効成分（カルチニン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物）を投与すればよい。また、注射剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．００１～５００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、坐剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．０１～１０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、皮膚外用剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．００１～５００ｍｇの有効成分を投与すればよい。
　また、抗炎症剤又は抗炎症組成物の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、例えば、成人１日あたり０．００５～５０００ｍｇの有効成分を１日１回又は２～４回程度に分けて投与すればよい。
［その他の実施形態］
　一実施形態において、本発明は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を備える、炎症性疾患の治療方法を提供する。本実施形態の治療方法は、炎症反応の抑制方法であるということもできる。
　一実施形態において、本発明は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を備える、ＩＬ－１α、ＴＮＦα又はＣＯＸ２の発現抑制方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を備える、ＰＧＥ２の産生抑制方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療のためのカルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
　一実施形態において、本発明は、ＩＬ－１α、ＴＮＦα若しくはＣＯＸ２の発現を抑制するための、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
　一実施形態において、本発明は、ＰＧＥ２の産生を抑制するための、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
　一実施形態において、本発明は、抗炎症剤を製造するための、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。
　一実施形態において、本発明は、ＩＬ－１α発現抑制剤、ＴＮＦα発現抑制剤、ＣＯＸ２発現抑制剤又はＰＧＥ２産生抑制剤を製造するための、カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。
［処方例］
　抗炎症組成物の具体例として、表１に化粧料１～６の処方例を示す。表１中の値は、各化粧料の全量に対する質量％である。まず、表１に示す材料を８５℃に加温して均一に混合し、混合物Ａ～Ｃを調製する。続いて、混合物Ａをホモミキサーにかけながら、混合物Ｂ（抗炎症剤）、混合物Ｃをこの順序で徐々に添加する。続いて、３０℃付近まで氷冷しながら攪拌を続けた後、室温まで放冷することにより、化粧料１～６を得ることができる。化粧料は、上記の他にも、例えば特開２００７－１１９４４１号公報の実施例に記載された方法等によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実験例１］
（ＩＬ－１α及びＴＮＦα遺伝子発現抑制効果の検討）
　ヒト皮膚由来正常表皮細胞（ＮＨＥＫ；クラボウ社製）を、１５０００個／ｃｍ２の播種密度でプラスチックシャーレに播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用培地（クラボウ社製）中で２４時間培養した。
　続いて、ＮＨＥＫ細胞の培地に、精製水に溶解したカルニチン誘導体を、終濃度１μＭ又は１０μＭの濃度で添加し、更に２４時間培養した。カルニチン誘導体としては、２－ヘキシルデカン酸Ｌ－カルニチン塩酸塩を使用した。対照として、カルニチン誘導体の代わりに精製水を同容量添加したＮＨＥＫ細胞を、上記と同様にして培養した。
　続いて、各群の細胞から総ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを合成した。続いて、上記のｃＤＮＡを鋳型として、定量リアルタイムＰＣＲを行い、各群のＮＨＥＫ細胞におけるＩＬ－１α及びＴＮＦα遺伝子の発現量を定量した。また、内部標準遺伝子として、化合物添加により発現に変動がみられないハウスキーピング遺伝子である、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現量を定量し、各群のＮＨＥＫ細胞におけるＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量に基づいて、それぞれの遺伝子の発現量を標準化した。
　ＧＡＰＤＨ遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＧＡＰＤＨ（ＩＤ：ＨＡ０６７８１２）を使用した。また、ＩＬ－１α遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＩＬ－１α（ＩＤ：ＨＡ０３２４７２）、ＴＮＦα遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＴＮＦα（ＩＤ：ＨＡ０３２５００）を使用した。
　表２に、標準化されたＩＬ－１α及びＴＮＦα遺伝子の発現量を示す。カルニチン誘導体は、対照の精製水添加群と比較して、ＩＬ－１α遺伝子及びＴＮＦα遺伝子の顕著な発現抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
［実験例２］
（ＣＯＸ２遺伝子発現抑制効果の検討）
　ヒト皮膚由来正常表皮細胞（ＮＨＥＫ；クラボウ社製）を、３００００個／ｃｍ２の播種密度でプラスチックシャーレに播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用培地（クラボウ社製）中で２４時間培養した。
　続いて、ＮＨＥＫ細胞の培地に、精製水に溶解したカルニチン誘導体を、終濃度１μＭ又は１０μＭの濃度で添加し、更に２４時間培養した。カルニチン誘導体としては、２－ヘキシルデカン酸Ｌ－カルニチン塩酸塩を使用した。
　その後、ＵＶＰ社のＵＶＢ照射装置を用いて６０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢを照射し、その後新しい正常ヒト表皮角化細胞増殖用培地を添加し、更に２４時間培養した。対照として、カルニチン誘導体の代わりに精製水を同容量添加したＮＨＥＫ細胞を、上記と同様にして培養し、ＵＶＢの照射前後で試料を取得した。
　続いて、各群の細胞から総ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを合成した。続いて、上記のｃＤＮＡを鋳型として、定量リアルタイムＰＣＲを行い、各群のＮＨＥＫ細胞におけるＣＯＸ２遺伝子の発現量を定量した。また、内部標準遺伝子として、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現量を定量し、各群のＮＨＥＫ細胞におけるＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量に基づいて、それぞれの遺伝子の発現量を標準化した。ＧＡＰＤＨ遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＧＡＰＤＨ（ＩＤ：ＨＡ０６７８１２）を使用した。また、ＣＯＸ２遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマープロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＩＤ：ＨＡ０３３０５０）を使用した。なお、ＣＯＸ２は「プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２」とも呼ばれる。
　表３に、標準化されたＣＯＸ２遺伝子の発現量を示す。カルニチン誘導体は、対照の精製水添加群と比較して、ＣＯＸ２遺伝子の顕著な発現抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
［実験例３］
（ＰＧＥ２産生抑制効果の検討）
　実験例２と同様の実験において、試験終了時に回収した培養培地中に産生放出されたＰＧＥ２の量を、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ２　ＥＩＡ　Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ社製）を用いた競合ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。まず、回収した培地を抗マウスＩｇＧ固相化プレートのウェルに５０μＬずつ添加した。続いて、アセチルコリンエステラーゼ標識したＰＧＥ２トレーサー溶液を５０μＬずつ添加した。続いて、抗ＰＧＥ２マウスＩｇＧ抗体溶液を５０μＬずつ加え、２４時間４℃にて静置した。その後、洗浄液で洗浄し、エルマン発色溶液を２００μＬずつ加え、室温で２時間振盪した。続いて、４２０ｎｍの吸光度を測定した。
　表４に、測定されたＰＧＥ２の産生量を示す。カルニチン誘導体は、対照の精製水添加群と比較して、ＰＧＥ２の産生抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　本発明によれば、効果の高い抗炎症剤を提供することができる。上記の抗炎症剤は、少量の投与でもＩＬ－１α、ＴＮＦα及びＣＯＸ２遺伝子の発現と、ＰＧＥ２の産生を抑制する効果があり、生体に投与しても安全性が高い。

Claims (14)

  1. 　カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、抗炎症剤。
  2. 　インターロイキン（ＩＬ）－１α発現抑制剤である、請求項１に記載の抗炎症剤。
  3. 　腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α発現抑制剤である、請求項１又は２に記載の抗炎症剤。
  4. 　シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２発現抑制剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  5. 　プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）産生抑制剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  6. 　前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（１）で表される化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（２）で表される化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒ０は炭素数１～３８の脂肪族炭化水素基、水素原子又は－ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は炭素数１～３７の脂肪族炭化水素基を表す。）を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（２）中、Ｒ０は前記式（１）におけるＲ０と同様であり、Ｘ－はｍ価の無機アニオン又はｍ価の有機アニオンを表し、Ｙ＋はｎ価の無機カチオン又はｎ価の有機カチオンを表す。ここで、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１～４の整数を表す。］
  7. 　前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（３）で表される化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（４）で表される化合物である、請求項６に記載の抗炎症剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（３）中、Ｒ１は前記式（１）におけるＲ１と同様である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（４）中、Ｒ１は前記式（１）におけるＲ１と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は前記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。］
  8. 　前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体が下記式（５）で表わされる化合物であり、前記カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩が下記式（６）で表わされる化合物である、請求項７に記載の抗炎症剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（５）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数１～１８の脂肪族炭化水素基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式（６）中、Ｒ２及びＲ３は前記式（５）におけるＲ２及びＲ３と同様であり、Ｘ－及びＹ＋は前記式（２）におけるＸ－及びＹ＋と同様である。］
  9. 　前記式（５）におけるＲ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基であり、前記式（６）におけるＲ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数３～１６の脂肪族炭化水素基である、請求項８に記載の抗炎症剤。
  10. 　前記式（５）におけるＲ２及びＲ３のいずれか一方がｎ－ヘキシル基であり、他方がｎ－オクチル基であり、前記式（６）におけるＲ２及びＲ３のいずれか一方がｎ－ヘキシル基であり、他方がｎ－オクチル基である、請求項８又は９に記載の抗炎症剤。
  11. 　前記Ｘ－が、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３～２０の脂肪酸のアニオン、カルニチン又はその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸又はその誘導体のアニオンからなる群より選択されたアニオンである、請求項６～１０のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  12. 　前記Ｙ＋が、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチン又はその誘導体のカチオンからなる群より選択されたカチオンである、請求項６～１１のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  13. 　請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗炎症剤と薬学的に許容できる担体とを含む、抗炎症組成物。
  14. 　カルニチン若しくはカルニチン誘導体、カルニチン若しくはカルニチン誘導体の塩、又はそれらの溶媒和物の含有量が０．２～５００ｍＭである、請求項１３に記載の抗炎症組成物。
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