WO2017099480A1 - 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 k의 조성물 - Google Patents

수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 k의 조성물 Download PDF

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WO2017099480A1
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정홍근
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주식회사 엠진바이오
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a composition having improved water solubility of ginsenoside compound K.
  • the present invention relates to a composition of Compound K, wherein the water solubility is enhanced by adding cyclodextrin or taurine to Compound K.
  • Ginseng is a perennial herb and 6-7 species are known worldwide.
  • Korean ginseng Panax ginseng CA MEYER
  • American Guangdong ginseng Panax) quinquefolium L.
  • Chinese Ginseng Ginseng Panax notoginseng
  • Japanese bamboo ginseng Panax) japonicus CA MEYER
  • Its root (Ginseng radix) is divided into white ginseng (Ginseng Radix alba) and red ginseng (Ginseng Radix Rubra) according to the processing method.
  • White ginseng is dried raw ginseng (raw ginseng) without the method of natural drying, etc.
  • Roots are steamed and dried to make pale yellow or reddish brown.
  • White ginseng and other red ginseng-specific colors are due to the gelatinization of ginseng starch by heat treatment when steaming red ginseng and the change of its tissue color by the amino carbonyl reaction.
  • This ginseng has been widely used as a medicine or medicine for health promotion for about 2,000 years in East Asian countries such as China, Korea and Japan.
  • Saponin ginsenoside
  • the main active ingredient of these ginsengs enhances immunity, anti-inflammatory, anti-allergic, anti-cancer effect, erectile dysfunction, lowering blood pressure, anti-cholesterol, anti-thrombotic, anti-diabetic, adult diseases and It has been reported to have a prophylactic and therapeutic effect on aging (J.
  • ginseng saponin is a trispenoid-based dammarane skeleton, and the neutrality of bisdesmoside in which glucose, arabinose, xylose, and rhamose are combined. It is a glycoside.
  • Ginsenoside Rx are named Ginsenoside Rx according to the polarity order by column chromatography.
  • PPD Protopanaxadiol
  • PPT Protopanaxatriol
  • saponins of PPD series have R 2 as hydrogen (H), PPD as basic structure, ginsenosides Rb1, Rb2, Rg3, Rc, Rd, F2, compound Y, compound K, etc.
  • R 1 is hydrogen (H)
  • PPT is a basic structure
  • ginsenosides Re, Rf, Rg1, and Rh1 belong to this.
  • glycoside compounds present in nature tend to increase physiological activity when sugars are broken down into non-saccharides rather than by themselves (Med. Pharm. Soc. 1992, 9: 1-13).
  • ginseng saponins ginsenosides Rg3, Rh1, Rh2, F2, compound Y, and compound K, which are formed by hydrolysis of some sugars than ginsenosides Rb1, Rb2, Rd, and Re, in which three or more sugars are bonded It is known to have a much superior effect in terms of absorption into the living body and physiological activity (Ginseng Res. 2003, 27: 129-134).
  • PPD-based saponins Rb1, Rb2 and Rc are metabolized by compound K (FGM1, M1, IH-901, 20-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-20 (S) -protopanaxadiol) by human intestinal bacteria.
  • FGM1, M1, IH-901, 20-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-20 (S) -protopanaxadiol by human intestinal bacteria.
  • Compound K is known to induce anti-metastasis or anti-cancer effects by preventing invasion of cancer cells or preventing chromosomal alteration and tumor formation, in particular hepatic cancer suppression and immune enhancing (Oncol. Res. 9: 411-7, 1998; Cancer Lett. 144: 39-43, 1999).
  • Rh1 has a cytotoxic effect on the growth of various cancer cells (Cancer Res. 45: 2781-4, 1985; Cancer Res. 47: 3863-7, 1987; Lee HY, et al., Differentiation mechanism of ginsenosides in cultured murine F9 teratocarcinoma stem cells.Proc. 6th Int.Ginseng symp.Seoul 127-31, 1993), anti-allergic effect, anti-inflammatory activity (Int. Arch. Allergy Immunol. 133: 113-120, 2004), etc.
  • F1 can protect human HaCaT keratinocytes by inhibiting the expression of Bcl-2 and Brn-3a from apoptosis by ultraviolet B irradiation (J. Invest. Dermatol. 121: 607-13 , 2003).
  • compound K which is excellent in inhibiting and immune function of various tumors including liver cancer, is hydrophobic, so it is well soluble in alcohols such as methanol and ethanol and organic solvents such as pyridine.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • organic solvents such as pyridine.
  • the present invention discloses a technique capable of increasing the solubility of compound K in water using cyclodextrin and the like.
  • An object of the present invention is to provide a composition of ginsenoside compound K having improved water solubility.
  • the present inventors prepare an aqueous solution containing only compound K, as shown in Examples and Experimental Examples below, and include, in compound K, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, Aqueous solution was prepared by adding ⁇ -cyclodextrin or taurine, and when the concentration of compound K was measured by HPLC in each aqueous solution, the compound without cyclodextrin was added to the aqueous solution prepared by adding cyclodextrin. It was confirmed that the concentration of compound K was increased by at least 16 to 40 times as compared to a simple aqueous solution of K.
  • the concentration of compound K increased from approximately 2.5 times to 5.1 times.
  • the present invention is provided based on these experimental results.
  • the composition of the ginsenoside compound K having improved water solubility according to the present invention includes the ginsenoside compound K and water as a solvent. It is characterized by containing a cyclodextrin or taurine to improve the water solubility.
  • ginsenoside compound K follows the meaning as known in the art, specifically, PPD-based saponins derived from ginseng are produced by removing sugars by intestinal microorganisms, and 20-O under the name IUPAC. -beta-d-glucopyranosyl-20 (S) -protopanaxadiol. Its chemical structural formula can be found in [Formula 1] below.
  • cyclodextrin is a food additive listed in the Food Additives Code according to the Food Sanitation Law, which is widely used for increasing the adhesiveness and viscosity of foods and as a stabilizer for flavoring agents and coloring agents, and the meaning thereof is likewise the sugar follows the meaning of what is known in the industry. Specifically, it refers to oligosaccharides in which a glucose molecule is cyclic through -1,4 glycoside bonds.
  • cyclodextrins There are three types of cyclodextrins: ⁇ -cyclodextrin (molecular weight 972.85) consisting of 6 glucose, ⁇ -cyclodextrin (molecular weight 1134.99) consisting of 7 glucose, and ⁇ -cyclodextrin (molecular weight 1297.14) consisting of 8 glucose.
  • taurine means a compound having a chemical formula of C 2 H 7 NO 3 S and a molecular weight of 125.14.
  • Taurine like cyclodextrin, is a food additive listed in the Food Additive Code according to the Food Hygiene Act, and is an organic acid that is common in tissues of animals including humans and is known for its antioxidant activity and anti-obesity activity.
  • the amount of cyclodextrin or taurine added is determined by the concentration of compound K, the purity of compound K, the presence and the degree of heating in the preparation of the aqueous solution, the presence and the degree of agitation, and the form of the product of the composition of the present invention.
  • Food, cosmetics, or pharmaceutical products, specifically, foods, beverages, etc.), and in particular product forms, may be determined in consideration of the preferred intake of the compound K, an effective amount, and the like. Since the water solubility of compound K will increase as the amount of cyclodextrin or taurine is increased, it may be desirable to increase the amount of cyclodextrin or taurine in proportion to increase the solubility of compound K.
  • the amount of such cyclodextrin or taurine added can be determined experimentally within the range of ordinary skill in the art. In view of the following Examples and Experimental Examples, it may be desirable for the amount of cyclodextrin to be added at least 10 times (by weight), in particular 20 times (by weight), more than Compound K.
  • compound K may be included below its saturation concentration at room temperature when the amount of cyclodextrin or taurine added is determined.
  • saturation concentration or the appropriate content of the compound K can also be determined within the usual capacity of those skilled in the art in consideration of the purity of the compound K, the preferred intake of the compound K, the effective amount, and the like.
  • the composition of the present invention may be heated or stirred at its production stage regardless of its product form.
  • composition of the present invention may be prepared as a food composition in specific embodiments.
  • the food composition may be classified into any product according to its purpose and law, and specifically, may be a health functional food, a health supplement food, a special nutrition supplement food, a general food, and the like.
  • the food may be in any form as long as it can contain water as a solvent.
  • beverages such as tea, juice, carbonated beverages, ionic beverages, oils such as milk and yogurt, pastes, syrups, gels, etc.
  • Semi-solid preparations and the like In the case of semi-solid products prepared by including water as a solvent such as paste, syrup, gel, etc., the consumer may use these products as they are without further processing or by adding water as a solvent.
  • the food composition of the present invention may include sweeteners, flavoring agents, bioactive ingredients, minerals, etc. in addition to the active ingredients.
  • Sweeteners may be used in amounts that give the food a suitable sweet taste, and may be natural or synthetic.
  • a natural sweetener is used.
  • sugar sweeteners such as corn syrup solids, honey, sucrose, fructose, lactose and maltose.
  • Flavoring agents can be used to enhance the taste or aroma, both natural and synthetic. It is the case of using a natural thing preferably.
  • the natural flavor may be obtained from apples, lemons, citrus fruits, grapes, strawberries, peaches, and the like, or may be obtained from green tea leaves, round leaves, jujube leaves, cinnamon, chrysanthemum leaves, jasmine and the like.
  • ginseng red ginseng
  • bamboo shoots aloe vera, ginkgo and the like can also be used.
  • Natural flavors can be liquid concentrates or solid extracts.
  • synthetic flavoring agents may be used, and synthetic flavoring agents may include esters, alcohols, aldehydes, terpenes, and the like.
  • catechins such as catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, vitamins such as retinol, ascorbic acid, tocopherol, calciferol, thiamine, riboflavin, and the like can be used.
  • mineral calcium, magnesium, chromium, cobalt, copper, fluoride, germanium, iodine, iron, lithium, magnesium, manganese, molybdenum, phosphorus, potassium, selenium, silicon, sodium, sulfur, vanadium, zinc and the like can be used.
  • the food composition of the present invention may further contain a preservative, acidulant, thickener and the like, in addition to the above sweetener.
  • Such preservatives and the like are preferably added and used in trace amounts as long as the use to which they are added can be achieved.
  • numerically means 0.005% to about 0.5% by weight, based on the total weight of the food composition.
  • Preservatives that can be used include calcium sorbate, sodium sorbate, potassium sorbate, calcium benzoate, sodium benzoate, potassium benzoate, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), and the like.
  • acidulants examples include lead acid, malic acid, fumaric acid, adipic acid, phosphoric acid, gluconic acid, tartaric acid, ascorbic acid, acetic acid, phosphoric acid, and the like. Such acidulant may be added so that the food composition is at an appropriate acidity for the purpose of inhibiting the growth of microorganisms in addition to the purpose of enhancing taste.
  • Thickeners that can be used include suspending implements, sedimenters, gel formers, swelling agents and the like.
  • the bioactive substance ginsenoside compound K is used to inhibit the biosynthesis of gelatinases (Korean Patent No. 10-1140039), or to improve skin wrinkles and skin whitening activity (Jeong Sun-young, Lactobacillus brevis Since it may have skin-related physiological activities, such as cenoside Compound K and F1 conversion and tyrosinase inhibitory effect, Kyung Hee University, Master's Thesis, 2014), in other specific embodiments, it may also be prepared as a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition may also have any product classification according to its use, and may be a functional cosmetic having a use such as skin whitening, a non-functional general cosmetic, and the like.
  • any product form can be taken. Specifically, a liquid form product such as an aqueous solution or a suspension, and a semi-solid product form such as paste, gel, cream, or lotion can be obtained. .
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is made into a cosmetic composition, it may include components conventionally used in the cosmetic composition, such as conventional adjuvants such as stabilizers, vitamins, pigments, pharmaceuticals, and carriers.
  • conventional adjuvants such as stabilizers, vitamins, pigments, pharmaceuticals, and carriers.
  • composition of the present invention when the composition of the present invention is prepared in liquid cosmetic compositions such as solutions and suspensions, in addition to water as a carrier component, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3- Butyl glycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitan, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar and the like may be further included.
  • water as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3- Butyl glycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitan, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar
  • composition of the present invention is made of semi-solid cosmetic composition such as paste, cream, lotion or gel, in addition to water, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or oxidation as a carrier component Zinc and the like may be further included and prepared.
  • the cosmetic composition of the present invention may be prepared to include skin whitening ingredients, skin wrinkle improvement ingredients, UV protection ingredients and the like known in the art to enhance and add skin related activities. Specific examples of such ingredients may be referred to the functional cosmetics code according to the cosmetic method.
  • skin whitening ingredients include arbutin, niacinamide, ascorbyl glucoside, alpha-bisabolol, oil soluble licorice (Glycyrrhiza) extract, and the like.
  • composition of the present invention may be prepared as a pharmaceutical composition when the ginsenoside compound K, the bioactive substance thereof, is used as a raw material of medicines such as an anticancer agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated for oral administration according to the route of administration by conventional methods known in the art, including pharmaceutically acceptable carriers in addition to water, compound K, and cyclodextrin. Or parenteral formulations.
  • “Pharmaceutically acceptable” here means that the subject of application (prescription) is not toxic as far as adaptable without inhibiting the activity of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when prepared in an oral dosage form, it may be prepared in the form of a liquid, gel, syrup, suspension or the like according to a method known in the art with a suitable carrier other than water as a solvent.
  • suitable pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, dextrose, sugars such as sorbitol, mannitol, xylitol, starch such as corn starch, potato starch, wheat starch, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, Celluloses such as sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, magnesium stearate, mineral oil, malt, gelatin, talc, polyol, vegetable oil, etc. Can be mentioned. If formulated, it may be formulated to include diluents and / or excipients, such as fillers, extenders, binders,
  • the pharmaceutical composition of the present invention when prepared in a parenteral formulation, it may be formulated in the form of an injection according to a method known in the art with a suitable carrier.
  • suitable carriers include, in addition to sterile water, polyols such as ethanol, glycerol or propylene glycol, or mixtures thereof.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Ringer's solution containing Ringer's solution, triethanol amine, or injection Sterile water, isotonic solutions such as 5% dextrose, and the like can be used.
  • a composition of the senoside compound K in addition to containing ginsenoside compound K and water as a solvent, by containing cyclodextrin or taurine which can improve the water solubility of the ginsenoside compound K, A composition of the senoside compound K can be provided.
  • composition of the present invention includes the ginsenoside compound K having improved water solubility, it is possible to adjust the intake amount and the effective amount of the ginsenoside compound K, such as a food, a liquid, an injection, etc., including a dose intended by the manufacturer or the user. It can be commercialized into pharmaceuticals, cosmetics, such as skin lotions.
  • ginsenoside compound K (CK crystal) having a purity of 98% or more was added to a 250 ml beaker and 100 ml of water was added thereto. This was put on a hot plate and stirred while heating to 50 ⁇ 90 °C in boiling state for 20 minutes. At this time, if the volume of water was reduced by evaporation, water was added as much as the volume of water evaporated during heating. It was left overnight at room temperature and then transferred to a 100 ml flask the next day and calibrated with water. This was filtered through a 0.20 ⁇ m filter and 20 ⁇ l was taken and used in the HPLC analysis experiment below.
  • An aqueous solution of ginsenoside compound K was prepared in the same manner as in Example 1, except that 25 mg of CK-40 having approximately 40% purity (CK-40) was used.
  • ginsenoside compound K 1 g was added to prepare an aqueous solution of ginsenoside compound K in the same manner as in ⁇ Example 2>, but ginsenoside compound K was used in CK-40 25 mg or 50 mg. It was.
  • aqueous solution of ginsenoside compound K was prepared in the same manner as in ⁇ Example 5>, but 25 mg of CK-40 was used.
  • HPLC JASCO, LC-Net / ADC
  • HPLC JASCO, LC-Net / ADC
  • the detector measured UV absorbance at 203 nm using a UV detector.
  • the mobile phase was separated by gradient elution with water and acetonitrile and the flow rate was maintained at 1 ml / min.
  • HPLC analysis conditions time water acetonitrile 0 25% 75% 10 25% 75% 15 0% 100% 20 0% 100%

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Abstract

본 발명은 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물을 개시한다. 구체적으로 본 발명은 진세노사이드 화합물 K 포함하는 이외에 그 수용성을 향상시킬 수 있는 사이클로덱스트린 또는 타우린을 포함함으로써, 사이클로덱스트린이 첨가되지 아니한 단순 화합물 K 수용액에 비해서는 최소 16배 내지 최대 40배 정도 수용성이 증가하고, 타우린이 첨가되지 아니한 단순 화합물 K 수용액에 비해서는 2.5배 내지 5.1배 수용성이 증가한 진세노사이드 화합물 K의 조성물을 제공한다.

Description

수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물
본 발명은 진세노사이드 화합물 K의 수용성(수 용해도, water solubility)이 향상된 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 화합물 K에 사이클로덱스트린 또는 타우린을 첨가함으로써 수용성을 향상시킨 화합물 K의 조성물에 관한 것이다.
인삼은 다년생 초본으로 세계적으로 6-7종이 알려져 있으며, 현재 한국산 고려인삼(Panax ginseng C.A. MEYER), 미국산 광동인삼(Panax quinquefolium L.), 중국산 삼칠인삼(Panax notoginseng) 및 일본산 죽절인삼(Panax japonicus C.A. MEYER) 등이 약재로 사용되고 있다. 그 뿌리(Ginseng radix)는 가공법에 따라 백삼(Ginseng Radix alba)과 홍삼(Ginseng Radix Rubra)로 나뉘어지는데, 백삼은 수삼(생인삼)을 햇볕 자연건조 등의 방법으로 익히지 않고 말린 것이며 홍삼은 수삼의 뿌리를 수증기 등으로 쪄서 말린 것으로 담황갈색 또는 적갈색을 띈다. 백삼과 다른 홍삼 특유의 색은 홍삼을 증숙할 때 열처리에 의해 인삼 전분이 호화(gelatinization)되고 아미노-카보닐반응(amino carbonyl reaction)에 의해 내용 조직색이 변하기 때문이다.
이러한 인삼은 중국, 한국, 일본 등의 동아시아 국가에서 약 2천년 전부터 약재나 건강 증진의 보약제로 폭넓게 사용되어 왔다. 이러한 인삼의 주요 활성 성분인 사포닌(ginsenoside)는 면역력 강화, 항염증 작용, 항알러지 작용, 항암 효과, 발기부전에 대한 효과, 혈압 강하 작용, 항콜레스테롤 작용, 항혈전 작용, 항당뇨 효과, 성인병 및 노화에 대한 예방 및 치료효과가 있음이 보고되어 있다(J. Immunol., 148:1519-25, 1992; Lee FC., Facts about ginseng, the elixir of life. Hollyn International. New Jersey, 1992; Huang KC., The pharmacology of Chinese herbs. CRC Press. Florida, 1999; Chang HM., Pharmacology and application of Chinese material medica. Vol1. World Scientific. Singapore, 1986; Biol. Pharm. Bull. 17:635-9, 1994; Biol. Pharm. Bull. 18:1197-1202, 1995).
이처럼 인삼에서 생리활성을 나타내는 주요성분은 사포닌인데, 인삼 사포닌은 트리테르페노이드 계열의 담마란(dammarane) 골격에 포도당, 아라비노오스, 자일로오스, 람노오스 등이 결합한 비스데스모사이드의 중성 배당체이다. 이들을 column chromatography에 의한 극성 순서에 따라 Ginsenoside Rx라고 명명한다. 현재까지 40여 종이 넘는 진세노사이드가 분리·동정되었으며, 이러한 진세노사이드는 PPD(Protopanaxadiol) 계열 및 PPT(Protopanaxatriol) 계열로 나누어지는데, 그 기본적인 화학 구조식은 아래의 [화학식 1]과 같다. PPD 계열의 사포닌은 아래 [표 1]에서 볼 수 있듯이 R2가 수소(H)로 PPD가 기본 구조이며 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rg3, Rc, Rd, F2, 화합물 Y, 화합물 K 등이 여기에 속하고, PPT 계열의 사포닌은 R1이 수소(H)로 PPT가 기본 구조이며 진세노사이드 Re, Rf, Rg1, Rh1 등이 여기에 속한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016014350-appb-I000001
Figure PCTKR2016014350-appb-T000001
일반적으로 자연계에 존재하는 많은 배당체 화합물들은 그 자체보다는 당이 분해되어 비당체가 되었을 때 생리활성이 증가되는 경향을 나타낸다(Med. Pharm. Soc. 1992, 9:1-13). 인삼 사포닌의 경우도 당이 3개 이상 결합된 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rd, 및 Re보다 일부의 당이 가수분해되어 생성된 진세노사이드 Rg3, Rh1, Rh2, F2, 화합물 Y 및 화합물 K 등이 생체 내로의 흡수나 생리활성 등의 면에서 훨씬 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Ginseng Res. 2003, 27:129-134). 예를 들어, PPD계 사포닌인 Rb1, Rb2, Rc는 사람의 장내 세균에 의해 화합물 K(FGM1, M1, IH-901, 20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)로 대사되고(Planta Medica 63:463-40, 1997;Drug Metab. Dispos. 31:1065-71, 2003), PPT계 사포닌인 Re와 Rg1은 장내세균에 의해 Rh1이나 F1으로 가수분해된다(Planta Medica 62:453-7, 1996; Drug Metab. Dispos. 31:1065-71, 2003).
화합물 K는 암 세포의 침윤을 막거나 염색체 변형과 종양 형성을 예방함으로써 항전이 또는 항암 효과를 유도하고, 특히 간암 억제 작용과 면역 증강 작용을 가진다고 알려져 있다(Oncol. Res. 9:411-7,1998; Cancer Lett. 144:39-43, 1999).
Rh1은 각종 암세포의 성장에 대한 세포독성 효과(Cancer Res. 45:2781-4, 1985; Cancer Res. 47:3863-7, 1987; Lee HY,et al., Differentiation mechanism of ginsenosides in cultured murine F9 teratocarcinoma stem cells. Proc. 6th Int. Ginseng symp. Seoul 127-31, 1993), 항알레르기효과, 항염증 활성(Int. Arch. Allergy Immunol. 133:113-120, 2004) 등을 가진다고 알려져 있으며, 또한, F1은 자외선 B의 조사에 의한 세포자멸사(apoptosis)로부터 Bcl-2와 Brn-3a의 발현을 억제함으로써 사람 HaCaT 각질세포를 보호할 수 있음이 알려져 있다(J. Invest.Dermatol. 121:607-13, 2003).
이처럼 간암을 포함한 각종 종양의 억제 작용과 면역 작용이 뛰어난 화합물 K는 소수성을 띠므로 메탄올, 에탄올 등의 알콜이나 피리딘(pyridine) 등의 유기용매에는 잘 녹지만, 물에서는 용해도가 매우 낮아 수용액 성질의 음료 등으로 제품화하는 데에는 어려움이 있었다. 이러한 어려움을 극복하는 방편으로 친수성 물질인 글리콜 키토산의 화합물 K와의 공유 결합체가 보고된 예가 있었다. (Carbohydr Polym. 2014 Nov 4;112:359-66).
본 발명은 사이클로덱스트린 등을 사용하여 화합물 K의 물에 대한 용해도를 증가시킬 수 있는 기술을 개시한다.
본 발명의 목적은 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예 및 실험예에서 보는 바와 같이, 화합물 K만을 포함하는 수용액을 제조함과 함께, 화합물 K에 α-사이클로덱스트린(α-cyclodextrin), β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), γ-사이클로덱스트린(γ-cyclodextrin) 또는 타우린을 첨가하여 수용액을 제조하고, 각 수용액에서 화합물 K의 농도를 HPLC로 측정하였을 때, 사이클로덱스트린이 첨가되어 제조된 수용액의 경우 사이클로덱스트린이 첨가되지 아니한 화합물 K의 단순 수용액에 비해 화합물 K의 농도가 최소 16배 내지 최대 40배 정도 증가됨을 확인하였다.
그리고 화합물 K에 타우린을 첨가하여 제조한 수용액의 경우 화합물 K의 농도는 대략 2.5배 에서 5.1배 까지 증가하였다.
본 발명은 이러한 실험 결과에 기초하여 제공되는 것으로, 본 발명의 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물은 진세노사이드 화합물 K를 포함하고 용제로서 물을 포함하는 이외에, 상기 진세노사이드 화합물 K의 수용성을 향상시킬 수 있는 사이클로덱스트린 또는 타우린을 포함함을 특징으로 한다.
본 명세서에서, "진세노사이드 화합물 K"는 당업계에 알려진 바의 의미를 그대로 따르는데, 구체적으로 인삼 유래의 PPD계 사포닌이 장내 미생물에 의해 당이 제거되어 생성된 것으로 IUPAC 명칭으로 20-O-beta-d-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol을 가르킨다. 이것의 화학 구조식은 아래의 [화학식 1]에서 확인할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016014350-appb-I000002
또 본 명세서에서, "사이클로덱스트린"은 식품위생법에 따른 식품첨가물공전에 등재된 식품첨가물로서 식품의 점착성과 점도를 증가시키고 착향료 및 착색료의 안정제 등의 용도로 널리 사용되고 있는데, 그것의 의미는 마찬가지로 당업계에 알려진 바의 의미를 그대로 따른다. 구체적으로 글루코스(glucose) 분자가 -1,4 글리코시드결합을 통해 환상을 이룬 올리고당을 의미한다. 사이클로덱스트린에는 6개의 포도당으로 구성된 α-사이클로덱스트린(분자량 972.85), 7개의 포도당으로 구성된 β-사이클로덱스트린(분자량 1134.99), 8개의 포도당으로 구성된 γ-사이클로덱스트린(분자량 1297.14) 세 종류가 있다.
또 본 명세서에서, "타우린"은 화학식이 C2H7NO3S이고 분자량이 125.14인 화합물을 의미한다. 타우린은 사이클로덱스트린과 마찬가지로 식품위생법에 따른 식품첨가물공전에 등재된 식품첨가물이며, 사람을 포함한 동물의 조직에 흔히 있는 유기산으로 항산화 활성, 비만 억제 활성 등이 알려져 있다.
본 발명의 조성물에서, 사이클로덱스트린이나 타우린의 첨가량은 화합물 K의 농도, 화합물 K의 순도, 수용액 제조 과정에서의 가열의 유무와 정도 그리고 교반의 유무와 정도, 본 발명의 조성물의 제품 형태(넓게는 식품, 화장품 또는 의약품을 말하고 구체적으로는 식품일 경우 음료 등을 말함), 특정 제품 형태에 있어서는 화합물 K의 바람직한 섭취량, 유효량 등을 고려하여 결정될 수 있다. 사이클로덱스트린이나 타우린의 첨가량이 증가할수록 화합물 K의 수용성은 증가할 것이기 때문에, 화합물 K의 용해도를 높이고자 할 경우는 그에 비례하여 사이클로덱스트린나 타우린의 첨가량을 높이는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 사이클로덱스트린이나 타우린의 첨가량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다. 아래의 실시예 및 실험예를 고려할 때, 사이클로덱스트린의 경우 그 첨가량은 적어도 화합물 K 보다 10배(중량) 이상, 특히 20배(중량) 이상인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 K는 사이클로덱스트린이나 타우린의 첨가량이 결정될 경우 상온에서의 그 포화농도 이하로 포함될 수 있다. 이러한 포화농도나 화합물 K의 적정 함량도 화합물 K의 순도, 화합물 K의 바람직한 섭취량, 유효량 등을 고려하여 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물 K의 용해도를 증가시키기 위하여, 그것의 제품 형태를 불문하고 그 제조 단계에서 가열·교반 등이 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조될 경우 그 식품 조성물은 그 용도상, 법률상 임의의 제품 구분을 띨 수 있으며, 구체적으로 건강기능식품, 건강보조식품, 특수영양보충용식품, 일반식품 등이 될 수 있다. 식품의 형태는 용제로서 물이 포함될 수 있는 한 임의의 형태를 띨 수 있는데, 예컨대 차, 쥬스, 탄산 음료, 이온 음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 유류, 페이스트상, 시럽, 젤 등의 반고형상의 제제류 등일 수 있다. 페이스트상, 시럽, 젤 등 용제로서 물을 포함하여 제조된 반고형상의 제품의 경우는 소비자는 별도의 가공 없이 이들 제품을 그대로 이용하거나, 용제로서 물을 추가로 첨가하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 감미제, 풍미제, 생리활성 성분, 미네랄 등이 포함될 수 있다.
감미제는 식품이 적당한 단맛을 나게 하는 양으로 사용될 수 있으며, 천연의 것이거나 합성된 것일 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수도 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
생리 활성 물질로서는 카테킨, 에피카테킨, 갈로가테킨, 에피갈로카테킨 등의 카테킨류나, 레티놀, 아스코르브산, 토코페롤, 칼시페롤, 티아민, 리보플라빈 등의 비타민류 등이 사용될 수 있다.
미네랄로서는 칼슘, 마그네슘, 크롬, 코발트, 구리, 불소화물, 게르마늄, 요오드, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 인, 칼륨, 셀레늄, 규소, 나트륨, 황, 바나듐, 아연 등이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 식품 조성물은 상기 감미제 등 이외에도 필요에 따라 보존제, 산미료, 점증제 등을 추가로 포함할 수도 있다.
이러한 보존제 등은 그것이 첨가되는 용도를 달성할 수 있는 한 미량으로 첨가되어 사용되는 것이 바람직하다. 미량이란 수치적으로 표현할 때 식품 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.005중량％ 내지 약 0.5 중량％ 범위를 의미한다.
사용될 수 있는 보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등을 들 수 있다.
사용될 수 있는 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등을 들 수 있다. 이러한 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
사용될 수 있는 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등을 들 수 있다.
기타 식품의 유형이나, 식품의 유형에 따라 사용의 필요성이 있는 첨가제 등과 관련하여서는 식품위생법에 따른 식품공전과 식품첨가물공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 그 생리활성물질인 진세노사이드 화합물 K가 젤라티네이즈의 생합성 억제 활성(한국 등록특허 제10-1140039호) 등이나 피부 주름 개선, 피부 미백 활성(정선영, Lactobacillus brevis에 의한 진세노사이드 Compound K와 F1 변환 및 tyrosinase 저해효과, 경희대학교, 석사 학위 논문, 2014) 등 피부 관련 생리활성을 가질 수 있기 때문에, 다른 구체적인 양태에 있어서는 화장료 조성물로도 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조될 경우에도 그 화장료 조성물도 그 용도상, 법률상 임의의 제품 구분을 띨 수 있으며, 구체적으로 피부 미백 등의 용도를 가진 기능성 화장품, 비기능성 일반 화장품 등일 수 있다. 제품 형태에 있어서도 용제로서 물이 사용되는 한 임의의 제품 형태를 띨 수 있는데, 구체적으로 수용액, 현탁액 등의 액상의 제품 형태, 페이스트, 젤, 크림, 로션 등의 반고형상의 제품 형태를 띨 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조될 경우 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들, 예컨대, 안정화제, 비타민, 색소, 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
구체적으로 본 발명의 조성물이 용액, 현탁액 등의 액상의 화장료 조성물로 제조될 경우 담체 성분으로서 물 이외에, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 등이 추가로 포함되어 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 페이스트, 크림, 로션 또는 젤 등의 반고형상의 화장료 조성물로 제조될 경우에는 물 이외에, 담체 성분으로서 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 추가로 포함되어 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 피부 관련 활성을 보강·추가하기 위하여 당업계에 공지된 피부 미백 성분, 피부 주름 개선 성분, 자외선 보호 성분 등을 포함하여 제조될 수 있다. 그러한 성분들의 구체적인 예는 화장품법에 따른 기능성화장품공전을 참조할 수 있다. 예컨대 피부 미백 성분으로서는 알부틴, 나이아신아마이드, 아스코빌글루코사이드, 알파-비사보롤, 유용성 감초 추출물(Oil Soluble Licorice(Glycyrrhiza) Extract) 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 그 생리활성물질인 진세노사이드 화합물 K가 항암제 등 의약품의 원료 물질로 이용될 경우에는 약제학적 조성물로도 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조될 경우 그 약제학적 조성물은 물과 화합물 K, 사이클로덱스트린 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 용제로서 물 이외에 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액제 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
또 본 발명의 약제학적 조성물이 비경구형 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수 이외에, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 진세노사이드 화합물 K를 포함하고 용제로서 물을 포함하는 이외에, 상기 진세노사이드 화합물 K의 수용성을 향상시킬 수 있는 사이클로덱스트린 또는 타우린을 포함함으로써, 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K를 포함함으로써 진세노사이드 화합물 K의 섭취량, 유효량 등의 조정이 가능하므로 제조자 또는 사용자가 의도한 용량을 포함하는 음료 등의 식품, 액제, 주사제 등의 의약품, 스킨 로션 등의 화장품 등으로 제품화될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조
<실시예 1> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예
순도 98% 이상의 진세노사이드 화합물 K(CK 결정체) 10mg을 250ml beaker에 넣고 물 100ml를 가하였다. 이를 hot plate에 올려놓고 끓는 상태에서 20분간 50~90℃로 가열하면서 교반하였다. 이때 물이 증발하여 부피가 줄어들면 가열 중간에 증발한 부피 만큼의 물을 첨가하였다. 이를 밤새 실온에 방치한 후 다음날 100ml 용량 플라스크에 옮기고 물로 눈금을 맞추었다. 이를 0.20㎛ filter로 여과하고 20㎕를 취하여 아래의 HPLC 분석 실험에 사용하였다.
<실시예 2> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예 2
CK 결정체 10mg 또는 20mg에 α-cyclodextrin, β-cyclodextrin 또는 γ-cyclodextrin를 1g을 첨가한 후 이를 250ml beaker에 넣고 물 100ml를 가하였다. 그런 다음에는 상기 <실시예 1>과 동일한 제조 방법에 따랐다.
<실시예 3> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예 3
상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 진세노사이드 화합물 K의 수용액을 제조하되, 진노사이드 화합물 K는 순도가 대략 40%의 것(CK-40)을 25mg을 사용하였다.
<실시예 4> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예 4
상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 α-cyclodextrin, β-cyclodextrin 또는 γ-cyclodextrin를 1g을 첨가하여 진세노사이드 화합물 K의 수용액을 제조하되, 진세노사이드 화합물 K는 CK-40 25mg 또는 50mg사용하였다.
<실시예 5> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예 5
CK 결정체 10mg에 taurine 1g을 첨가한 후 이를 250ml beaker에 넣고 물 100ml를 가하였다. 그런 다음에는 상기 <실시예 1>과 동일한 제조 방법에 따랐다.
다만 HPLC를 하기 전에 taurine과 CK로 형성된 micelle 구조를 깨뜨리기 위해서 100ml 수용액 중 일부를 취하여 동량의 95% 알코올을 가하고 0.2μm filter로 여과한 후 그 여과액 20ul를 HPLC로 분석하였다.
<실시예 6> 진세노사이드 화합물 K의 수용액의 제조예 6
상기 <실시예 5>와 동일한 방법으로 진세노사이드 화합물 K의 수용액을 제조하되, CK-40 25mg 사용하였다.
<비교예> 진세노사이드 화합물 K의 알콜 용액의 제조
CK 결정체 10.0mg 또는 CK-40 25.0mg을 알코올(95% 에탄올)에 녹여서 100ml 용량 플라스크에 옮기고 알코올로 눈금을 맞추고, 이 용액을 0.20㎛ filter로 여과하고 그 여과액 20㎕를 취해 아래의 실험예의 HPLC 분석에 사용하였다.
<실험예> 진세노사이드 화합물 K의 용해도 측정
상기 각 실시예 및 비교예에 제조된 수용액 또는 알콜 용액 시료에서 진세노사이드 화합물 K의 용해도를 측정을 위해, HPLC(JASCO, LC-Net / ADC) C18 칼럼(4.6 × 250mm, 5㎛)을 사용하였고, 검출기는 UV detector를 이용하여 203nm에서 UV 흡광도를 측정하였다. 이동상은 물과 아세토니트릴를 사용하여 기울기 용리법으로 분리하였고 유속은 1ml/min을 유지하였다.
HPLC 분석 조건
시간 물 acetonitrile
0 25% 75%
10 25% 75%
15 0% 100%
20 0% 100%
상기 HPLC 분석을 통해, CK 결정체를 알콜에 녹인 용액(비교예)의 HPLC 결과에서 7분대의 피크 면적을 valley to valley로 계산하고 이 면적(표준면적)을 100㎍/ml의 CK 농도에 상응하는 값으로 한 후, 나머지 HPLC 결과에서 같은 7분대 피크 면적을 같은 방법으로 구하고, 상기 표준면적으로 그 면적 비를 계산하여 CK 농도를 산정하였다. 결과를 아래의 [표 3]와 [표 4]에 나타내었다.
CK 결정체의 HPLC의 결과
구분 CK crystal[mg] 첨가제[1g] solvent dilution before HPLC CK concentration[㎍/ml]
비교예 10 0 95% ethanol 1 100
실시예 1 10 0 water 1 4.4
실시예 2 10 α-cyclodextrin water 1 75.4
20 α-cyclodextrin water 1 113
10 β-cyclodextrin water 1 77.9
20 β-cyclodextrin water 1 104
10 γ-cyclodextrin water 1 91.9
20 γ-cyclodextrin water ½* 167
실시예 5 10 taurine water ½ 11.0
* HPLC 전 시료에 물을 가해 2배로 희석한 후 HPLC로 측정하였음
CK-40의 HPLC의 결과
구분 CK-40[mg] food additive[1g] solvent dilution before HPLC CK concentration[㎍/ml]
비교예 25 0 95% ethanol 1 114
실시예 3 25 0 water 1 5.3
실시예 4 25 α-cyclodextrin water 1 84.5
50 α-cyclodextrin water 1 144
25 β-cyclodextrin water 1 87.1
50 β-cyclodextrin water 1 146
25 γ-cyclodextrin water 1 106
50 γ-cyclodextrin water ½* 212
실시예 6 25 taurine water ½ 27.1
* HPLC 전 시료에 물을 가해 2배로 희석한 후 HPLC로 측정하였음
상기 [표 3] 및 [표 4]을 참조하여 보면, 사이클로덱스트린 등을 사용한 경우 용해도가 현저하게 증가함을 알 수 있다. 구체적으로 사이클로덱스트린을 첨가하지 아니한 실시예 1의 CK농도는 4.4㎍/ml 였는데, 사이클로덱스트린이 첨가되었을 때는 CK 결정체의 경우(실시예 2)는 75.4 내지 167㎍/ml로 약 17배 내지 38배가 높아졌고, CK-40의 경우(실시예 3 및 실시예 4)는 5.3㎍/ml에서 84.5 내지 212㎍/ml로 약 16배 내지 40배가 높아졌음을 알 수 있다.
그리고 CK결정체 10mg에 타우린 1g이 첨가된 경우에는 CK농도는 2.5배 증가하였고 CK-40 25mg에 타우린 1g이 첨가된 경우에는 CK농도는 5.1배 증가하였다. 그런데 타우린이 첨가된 수용액은 유탁액(emulsion)으로 되었다. 따라서 0.2 filter로 여과하면 유탁액입자들이 모두 filter에 걸렸다. 따라서 유탁액입자를 깨뜨려서 투명한 용액을 얻기 위하여 HPLC를 하기 전에 동량의 95% 알코올을 첨가하고 이를여과하여 HPLC를 시행하였다.

Claims (6)

  1. 진세노사이드 화합물 K를 포함하고 용제로서 물을 포함하는 이외에, 상기 진세노사이드 화합물 K의 수용성을 향상시킬 수 있는 사이클로덱스트린 또는 타우린을 포함하는, 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 음료인 것을 특징으로 하는 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 화장품 조성물인 것을 특징으로 하는 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 진세노사이드 화합물 K의 조성물.
PCT/KR2016/014350 2015-12-08 2016-12-08 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 k의 조성물 WO2017099480A1 (ko)

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