KR101762727B1 - 골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물 - Google Patents

골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈관내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cells)의 증식을 억제하고 그 부착과 이동을 억제하는 활성을 가지는 골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물을 개시한다.

Description

골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물{Composition for for Inhibiting Angiogenesis Using an Extract of Caragana sinica}
본 발명은 골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)은 새로운 혈관을 만들기 위한 기본적인 과정으로 배아의 발생, 성장, 생식계통의 발생, 조직 재생 및 상처 치료 등에 관여하며 짧은 기간 내에 작동하고 종료 시 완전히 억제된다. 이 과정은 혈관신생 자극인자(성장인자), 세포 밖의 세포간극분자, 효소 및 다양한 세포유형의 광범위한 범위를 포함하는 작용이다(Folkman J.Symp Fundam Cancer Res. 1983;36:201-8.; Flamme I et al., J Cell Physiol. 1997 Nov;173(2):206-10 ; Birbrair A et al., Am J Physiol Cell Physiol. 2014 Jul 1;307(1):C25-38).
혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의한 프로테아제의 분비 및 혈관 기저막의 분해가 일어나면서 시작된다. 이후 혈관내피세포가 이동(migraition)하여 세포간 장벽인 세포외기질(ECM)에 부착(attachment)하고 침윤(invasion), 증식(proliferation), 혈관으로의 분화(tube 생성) 등 일련의 과정을 거쳐 혈관신생을 일으킨다(Folkman, J. et al., Angiogenesis.The Journal of Biological Chemistry, 1992, 267(16), 10931-10934)
혈관신생의 형성은 현재까지 20가지 이상의 혈관형성 촉진인자에 의해 촉진되는 것으로 알려졌으며, 그 중 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 많은 종류의 종양세포 및 비만세포에서 분비되며, 동시에 가장 강력한 혈관형성 촉진인자로 알려져 있다. VEGF는 혈관투과인자(vascular permeability factor)로도 알려져 있으며, 그의 수용체인 VEGFR-1(Flt-1), VEGFR-2(Flk-1/KDR)와 결합하여 내피세포의 증식을 유발하고 혈관 투과성을 증가시켜 종양 및 비만세포의 성장과 전이에 관여하는 것으로 알려져 있다(Leung DW et al., Science 246:1306-1309, 1989; Ferrara N & Davis-Smyth T Endocr. Rev. 18:4-25,1997; Liping Liu & Meydani Mohsen Nutrition Review, 61(11):384-387, 2003; Jaap G et al., The FASEB Journal 10.1096/fj.03-1101fje. 2004; Hausman GJ & Tichardson RL, J. anim. Sci., 82:925-934, 2004). 또한 혈관신생에는 메탈로프로테이나제(Matrix metalloproteinase, MMP) 등 혈관 기저막 분해 역할을 하는 효소가 중요하게 관여한다(Haas TL et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Oct;279(4):H1540-7.).
정상적인 상태의 생체에서는 혈관신생을 유도하는 인자들과 억제하는 인자들이 상호작용하며 성장, 발생 및 재생 과정을 엄격하게 조절, 관여한다. 그러나 이러한 인자들에 의한 조절이 제대로 안 될 경우에 질병이 발생하는데, 암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 혈관신생으로 인한 각막 질환, 망막변성, 각막 이식 거부, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름 등과 같은 질병에서 과도한 혈관 신생이 보고되어 있다(Nature, 407:249, 2000; Ophthalmol 102:1261-1262, 1995; J Am Acad Derm 34(3):486-497, 1996; Circultion 93(4):632-682, 1996; Cell 86:353-364, 1996).
또한 종양의 성장과 전이에도 신생혈관생성은 중요한 역할을 하고 있다. 종양은 크기가 1~3mm 정도까지는 스스로 성장할 수 있으나 더 성장하기 위해서는 외부에서 영양분을 필요로 하는데 이때 계속적으로 모세혈관의 성장을 자극하는 것이다. 새로운 모세혈관이 생성되면 종양 사이에 혈관을 끼워 넣음으로써 통로를 제공하여 산소와 영양분이 공급되면서 종양은 성장할 수 있고 혈관을 따라 다른 장기로 전이될 수 있다(McDougall SR et al., J Theor Biol. 2006 Aug 7;241(3):564-89, Grant MB et al.,Expert Opin Investig Drugs. 2004 Oct;13(10):1275-93.;Tarzami ST and Singh JP., Expert Opin Investig Drugs. 2004 Oct;13(10):1319-26.; Bandello F et al., Acta Diabetol. 2013 Feb;50(1):1-20.).
비정상적으로 혈관이 생성되는 경우 혈관과 림프관 조직의 불안정성으로 인하여 기능에 이상이 일어나며 조직액 및 혈액이 정체되거나 혈관 파열이 쉽게 나타나게 된다. 이러한 혈관신생이 망막에 일어나는 경우 다양한 안질환이 발생하게 되는데 혈액순환이 원활하지 않은 당뇨병 환자의 경우, 혈액 공급을 위한 혈관신생 및 이에 따른 망막 질환(당뇨병성 망막증)의 발생 빈도가 높다. 망막주변의 혈관 파열로 인한 후천적 망막질환은 부종, 황반변성, 망막박리 등의 증상을 거쳐 실명으로 진행되기도 하며, 실제로 후천적 실명의 원인 중 당뇨병성 망막증이 차지하는 비율이 가장 높은 것으로 알려져 있어 치료 및 예방의 필요성이 증가하고 있다(Fong DS et al., Diabetes Care 2004;27:2540-53.; Congdon NG et al. JAMA 2003;290:2057-60.;Saaddine JB et al., Arch Ophthalmol 2008;126:1740-7.).
최근에 혈관신생을 억제시켜서 현재까지 치료제가 없는 혈관신생관련 질환들을 치료하려는 노력이 경주되고 있으나, 현재까지 사용되는 약제는 없는 실정이다. 혈관신생 조절제는 보통 환자에게 장기적으로 투여하여야 하기 때문에 독성이 적고 경구투여가 가능한 것이어야 가장 이상적인 치료제로 사용할 수 있다. 따라서 혈관신생 조절제로서 독성이 미비한 약제의 개발이 요구되어지고 있으며 상기와 같은 문제점을 해결하고자 화학물질보다 상대적으로 독성이 적은 식물 추출물을 대상으로 한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
골담초(Caragana sinica)는 다년생의 낙엽, 활엽의 관목 식물로서, 좀골담초(Caragana microphylla)와 참골담초(Caragana koreana)와 함께 그 뿌리가 민간요법으로서 신경 계통 질환의 치료에 사용되어 왔으며, 식약처 생약정보 도감자료에는 그 효능·효과가 청폐익비(淸肺益脾), 활혈통맥(活血通脈) 및 혈압강하(血壓降下)로 기재되어 있다.
또 골담초 뿌리의 베툴린산(betulinic acid), 파이시온(physcion) 등이 항염작용이 있다는 것이 보고되었고(7. Lee SD, Kim IH. 1992. Studies on the active ingredient Caragana sinica roots. Chungang Univ Thesis 35: 1-29), 또 최근에 항진통 활성과 항산화 활성이 보고되었으나(박진석, 骨擔草의 抗酸化 및 鎭痛 效能, 우석대학교 논문, 2015), 현재까지 혈관 신생 억제 활성은 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은 골담초 추출물을 이용한 혈관 신생 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 골담초 뿌리 추출물이 혈관내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cells)의 생존율에는 영향을 미치지 않으면서 혈관내피세포의 증식을 억제하고 그 부착을 억제하며 그 이동을 억제함을 확인할 수 있었다.
전술한 바를 고려할 때, 본 발명은 골담초 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물로 파악할 수 있다.
본 명세서에서, "골담초 추출물"이란 추출 대상인 골담초의 줄기, 잎, 열매, 꽃, 뿌리 등을 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방식을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 상기 조추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물, 더 바람직하게는 추출용매로서 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서, "혈관신생 억제"는 아래에서 정의되는 혈관신생으로 인한 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 그러한 질환의 예방, 발병 억제 또는 지연을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "혈관신생으로 인한 질환"은 혈관신생과 관련된 모든 질환을 포함하는 의미이다. 구체적으로 전술한 바의 암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 혈관신생으로 인한 각막 질환, 망막변성, 각막 이식 거부, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름을 포함하여, 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성(습윤형), 망막 정맥 폐쇄(중추 또는 분지), 안구 외상, 부종, 안구 허혈, 포도막염, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 아테롬성 동맥경화, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "자가면역질환" 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 아디슨병(Morbus addisonii), 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 복강 스프루우-피부염(celiac sprue-dermatitis), 만성 피로 면역 이상 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 반흔성유천포창, CREST 증후군, 한냉 응집소 질환, 크론씨병, 원판성 낭창, 복태성복합한냉글로불린혈증, 섬유근통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스 질환, 귈레인 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐섬유화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, IgA 신경염, 연소자성 관절염, 편평태선, 홍반성 루푸스, 메니에르병, 혼합성 연결 조직 질환, 다발성 경화증, 타입 I 또는 면역-매개 당뇨병, 중증근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결정성 다발동맥염, 다발연골염, 자가면역성 다선 증후군, 류마티스 다발성근통, 다발성 근염과 피부근염, 일차성 무감마글로불린혈증, 일차성 담증성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 레이노현상, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 공피증, 강직인간 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 다가야스 동맥염, 일시적 동맥염, 거대세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 베게너 육아종증을 포함하는 의미이나, 이에 한정되는 의미는 아니다.
또 본 명세서에서, "염증성 질환"이란 급성 염증 질환, 만성 염증 질환, 궤양성 염증 질환, 알레르기성 염증 질환 및 괴사성 염증 질환을 포함하는 의미이며, 구체적으로 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염(예컨대, C형 감염), 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 피부염(아토피성 피부염 포함), 습진, 다발성 경화증 등을 포함하는 의미이나 이에 한정되는 의미는 아니다.
또 본 명세서에서, "암"은 뇌암, 신경 내분비 암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암을 포함하는 의미이나 이에 한정되는 의미는 아니다.
본 발명의 혈관신생 억제용 조성물은 그 유효성분을 용도(적응증), 제형 등에 따라 치료를 의도하는 관련 질환의 개선, 치료, 예방 등의 활성을 나타낼 수 있는 한 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량% 내지 15 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 치료 등의 목적상 필요한 기간 동안 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 본 발명의 조성물이 투여될 때, 혈관신생 관련 질환의 개선, 치료, 또는 예방에 있어 유효한 효과를 유도하기 위해 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 용량을 말한다. 이러한 유효량은 용도(적응증), 제형에 따라 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 혈관신생 억제용 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 약제학적 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 보다 구체적인 사항은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로로 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명의 혈관신생 억제용 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품이거나, 식품위생법의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 두유류, 발효음료류, 특수용도식품(특히 체중조절용 조제식품) 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해되는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 복용되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품위생법에 따른 식품첨가물공전(식약처 고시, 식품첨가물 기준 및 규격)에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 화학적 합성품, 천연 첨가물, 혼합 제제류로 구분하여 한정적으로 규정되어 있다.
이들 식품첨가물은 기능적 측면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분될 수 있다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소듐 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등을 들 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산 칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화 크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 식품 조성물은 향미나 기호성을 향상시키고 여타의 기능성을 부가하기 위하여 천연물 유래의 분말 또는 추출물을 포함할 수 있는데, 그러한 분말 또는 추출물로서 선지 분말 또는 추출물, 콩나물 분말 또는 추출물, 조개 분말 또는 추출물, 굴 분말 또는 추출물, 산미나리 분말 또는 추출물, 무 즙 또는 추출물, 오이 즙 또는 추출물, 부추 즙 또는 추출물, 시금치 즙 또는 추출물, 연근 즙 또는 추출물, 칡 즙 또는 추출물, 솔잎 즙 또는 추출물, 인삼 즙 또는 추출물, 백화사설초 분말 또는 추출물, 감초 분말 또는 추출물, 갈화 분말 또는 추출물, 갈근 분말 또는 추출물, 사인 분말 또는 추출물, 박 분말 또는 추출물, 생강 분말 또는 추출물, 대추 분말 또는 추출물, 인진 분말 또는 추출물, 지구자 분말 또는 추출물, 수비계 분말 또는 추출물, 백출 분말 또는 추출물, 저령 분말 또는 추출물, 진피(진귤의 껍질) 분말 또는 추출물, 구기자 분말 또는 추출물, 녹차 분말 또는 추출물, 오미자 분말 또는 추출물, 헛개나무 분말 또는 추출물, 지치 분말 또는 추출물, 노근 분말 또는 추출물, 계피 분말 또는 추출물, 데커시놀 등이 예시될 수 있다. 이러한 추출물은 추출 대상을 혼합하여 얻어질 수도 있다.
기타 식품의 유형이나 식품의 유형에 따라 사용의 필요성이 있는 첨가제 등과 관련하여서는 식품위생법에 따른 식품공전과 식품첨가물공전을 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 골담초 추출물을 이용한 혈관신생 억제용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 혈관신생 억제용 조성물은 혈관신생 관련 질환의 개선 등의 용도로 약품, 식품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1은 골담초 추출물의 혈관내피세포의 증식 억제 활성을 보여주는 결과이다.
도 2는 골담초 추출물의 혈관내피세포의 부착 억제 활성을 보여주는 결과이다.
도 3은 골담초 추출물의 혈관내피세포의 이동 억제 활성을 보여주는 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 골담초 추출물의 제조
건조된 골담초 뿌리 분쇄물 100 g에 70% 에탄올 1 L를 가하여 상온에서 24 시간 1회 반복추출 후 여과지로 여과하였다. 얻어진 70% 에탄올 여액을 감압 농축 후 동결 건조하여 골담초 추출물을 얻었다.
< 실험예 > 혈관 신생 억제 활성 평가
<1> 실험 방법
Cell culture(세포배양)
Human Umbilical Vein Endothelial Cells(Huvec, 혈관내피세포)를 Lonza (Walkersville, MD, USA)로부터 구입한 후, EGM-2 MV BulletKit(Lonza) 배지에 배양하며, 4~6 계대 사이의 혈관내피세포만을 실험에 사용하였다. 배양하는 기간 동안 2일에 한 번씩 배지를 교체하였다.
Cell proliferation assay (세포증식)
혈관내피세포를 6-well plates (100,000 cells/well)에 plating하고, serum-free basic EBM-2 배지로 세포들을 G1/G0 phase로 synchronization한 후, EGM-2 MV BulletKit 배지(growth media)에 추출물을 실험 조건에 따라 처리하여 추출물에 의한 세포 증식/억제 효과를 관찰하였다. 세포 증식/억제의 검출 방법은 tryphan blue exclusion assay(Oncol. Rep. 26 (2011) 861-867)를 이용하였다.
Cell adhesion assay (세포부착)
배양한 혈관내피세포를 trypsin/EDTA 처치하여 떼어낸 후, 세포의 표면 및 활성을 정상화시키기 위하여 EGM-2 MV BulletKit 배지에 1시간 동안 반응시키고(recovery), 기본 EBM-2 배지로 교환하였다. EGM-2 MV BulletKit 배지(growth media)에 추출물을 실험 조건에 따라 처리한 후, 96-well plate(15,000 cells/well)에서 2시간 동안 배양하였다. 부착하지 못한 세포들을 phosphate-buffered saline(PBS, pH 7.4)로 세척하여 제거하고, Giemsa stain 용액을 이용하여 염색한 후, 세포 부착 정도를 현미경법(Heamacytometer, counter, chemidoc, 37℃ shaking incubator)으로 직접 계수하여 측정하였다.
In vitro wound-healing assay (세포 이동)
monolayer wound healing assay는 48-well plate에 배양한 혈관내피세포 confluent monolayer(40,000 cells/well)를 200㎕ pipette-tip으로 scratching한 후, serum-free basic EBM-2 배지로 2시간 동안 세포들을 G1/G0 phase로 synchronization한 후, EGM-2 MV BulletKit 배지 (growth media)에 추출물을 실험 조건에 따라 처리하여 추출물에 의한 세포 이동 변화를 농도 및 시간(12~15시간)에 따라 관찰하였다. 세포는 Giemsa stain solution을 이용하여 염색한 후, 세포 이동 거리를 측정하였다.
<2> 실험 결과
골담초 추출물(GL0421 70%)의 혈관내피세포 증식 억제 활성에 대한 실험 결과를 [도 1]에 나타내었고, 세포 부착 억제 활성에 대한 결과를 [도 2]에, 세포 이동 억제 활성에 대한 결과를 [도 3]에 나타내었다.
[도 1]에서, 골담초 추출물은 세포 생존율에 영향을 미치지 않으면서 농도 의존적으로 세포 증식을 억제함을 확인할 수 있고, [도 2]에서 골담초 추출물의 세포 부착을 억제함을 확인할 수 있으며, [도 3]에서 세포 이동을 억제함을 확인할 수 있다.

Claims (5)

  1. 골담초 뿌리의 물과 에탄올 혼합용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 70(v/v)% 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 조성물.


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