KR20150000219A - 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 상기 연잎 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 한다. 연잎 추출물의 혈관신생억제효과 실험에서는 추출 용매에 관계없이 혈관내피세포성장인자(VEGF)에 의해 유도된 신생혈관형성을 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과는 연잎 추출물이 혈관신생 억제 효능 물질로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사한다.
Description
본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관신생 (angiogenesis)이란 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 만들어지는 과정을 일컫는 것으로, 수정란 발생과정에서 배아가 발달 될 때 이루어지는 혈관 형성 (vasculogenesis) 과정과는 달리 정상적인 성인의 몸에서는 거의 나타나지 않는다. 여성 생식주기의 자궁내막이나 상처가 치유되는 과정에서 일어나는 혈관 신생은 엄격히 조절되는 정상적인 생리현상인 반면, 조절되지 않는 비정상적인 혈관 신생은 악성 종양의 성장, 류마티스 관절염, 당뇨 등 여러 가지 만성 질환의 원인이 된다.
혈관신생의 과정은 다음과 같이 단계적으로 일어나는 것으로 알려져 있다. 먼저 혈관형성 인자에 의해 혈관의 내피세포들이 자극을 받으면, 이 세포들로부터 효소가 분비되어 혈관벽과 기저막을 분해시켜 내피세포가 관통할 수 있는 통로를 만들게 된다. 이렇게 혈관을 빠져나온 내피세포들은 종양이 분비하는 인자들에 의해 종양쪽으로 이동하기 시작한다. 종양 부위로 이동하면서 이 내피세포들은 도관을 형성하여 그 끝이 서로 연결되어 혈관이 흐를 수 있는 고리(loop)를 형성하게 된다. 그런 다음 이 고리로부터 또 새로운 혈관형성과정이 반복되어 복잡한 모세혈관의 네트워크를 종양주변에 구성할 수 있다. 특히, 암 세포는 비정상적인 지속적 성장을 하기 위해서 위와 같은 과정으로 혈관신생을 만들어 내고 이를 통하여 영양분과 산소를 공급받아 성장 뿐만 아니라 전이(metastasis)가 일어난다. 동물 모델에서는 종양 혈관신생(tumor angiogenesis)을 저해한 결과 종양의 성장 및 전이가 억제되는 것으로 보고된바 있으며, 혈관 신생의 억제는 모든 고형성 종양의 성장 억제에 필요하다고 할 수 있다.
신생혈관 형성을 위해서는 조직 분해효소의 활성화 등이 필요하며, 이러한 일련의 과정은 암 세포의 침윤 (invasion) 과정과 매우 유사하다. 현재까지 VEGF (vascular endothelial growth factor), TNF-α (tumor necrosis factor-α), IL-8 (interleukin-8), TGF-β (transforming growth factor-β), EGF (epithermal growth factor) 등 수많은 종류의 혈관 형성 인자들이 발견되었고, 이들의 단백질의 구조와 기능상 특징 등도 밝혀지고 있다. 이 인자들은 기존 혈관의 내피세포를 활성화시켜 내피세포의 증식과 이주 및 침윤을 유도하여 혈관 형성을 촉진시킨다. 종양 혈관신생(tumor angiogenesis)에 있어 가장 잘 알려진 혈관형성 촉진인자는 혈관 내피세포 성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)이며, VEGF는 32-44 kDa의 크기로 기존 혈관의 내피세포를 활성화시켜 내피세포의 증식과 이주 및 침윤을 유도하여 혈관 형성을 촉진시킨다. VEGF는 종양세포뿐만 아니라 종양기질세포에서도 분비되며 종양의 침투성과 깊은 관계가 있는 것을 알려져 있다.
혈관 신생 억제제 개발은 암의 성장과 전이의 진행과정을 막는 좋은 항암 치료법 중의 하나로 말할 수 있다. 여러 가지 혈관신생 억제활성물질로 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 레스틴(restin), 색소 상피 유래 인자(pigment epithelium-derived factor), 칸스타틴(canstatin) 그리고 텀스타틴(tumstatin) 등이 알려져 있다. 이외에도 식물로부터 추출한 천연물질을 이용한 혈관신생억제 활성 물질을 개발하고자 하는 연구는 활발히 이루어지고 있으나 그 성과는 아직도 미미한 실정이다.
연(Nelumbo nucifera)은 인도, 중국, 일본, 한국, 시베리아 지역의 못이나 늪지에서 자라는 다년생 수초로서 예전에는 연꽃을 관상용으로, 연은 차와 술로 이용되었으나 최근에는 연근 및 연잎, 연꽃을 식용이나 약용으로 많이 이용하고 있다. 연잎은 연꽃의 잎인 것으로, 여피 표면에는 눈에 보이지 않는 솜털이 촘촘히 나 있어 물이 떨어지면 방울처럼 둥글게 뭉쳐 굴러다닐 뿐 전혀 젖지 않는다. 한방에서는 연잎(Nelumbo nucifera Leaf)은 설사, 두총, 어지럼증, 토혈, 출혈, 야뇨증, 해독작용을 가진 것으로 알려져 있다. 연잎은 roemerine, nuciferine, arnepavine, isoquercetin, tartaric acid, citric acid, vitamin C, vitamin B12 등이 함유되어 있어 피로회복 및 피부미용 개선 작용 등에 효과가 있음을 물론 진정작용이 있어 신경과민이나 스트레스 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 항산화, 지질저하, 항비만, 포도당 자극 인슐린 분비촉진 효과 등의 생리활성 효과가 있다고 발표되었다.
한편, 한국특허출원 제10-2008-0019675호는 연잎에서 추출한 추출물을 함유한 당뇨성 예방 및 치료효능을 갖는 약학 조성물 및 건강식품에 대한 것으로서, 당뇨성 합병증 억제 활성을 갖는 연잎 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 그로부터 분리한 플라보노이드류의 화합물들을 함유하는 약학 조성물 및 건강식품에 관해 개시하고 있으나, 본 발명의 혈관신생 억제 용도에 대한 언급은 없다.
따라서 본 발명자들은 연잎의 건강기능성 식품소재로서의 효능을 조사하고자 정상세포인 혈관내피세포 (HUVECs)를 이용하여 혈관내피세포성장인자 (VEGF)에 의해 혈관신생을 유도하고 이를 연잎 추출물이 효과적으로 억제하는지를 조사하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상세하게는, 상기 연잎 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 한다. 보다 상세하게는, 상기 연잎 추출물은 연잎을 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올로 50 내지 70℃에서 1 내지 6시간 동안 추출한 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관신생으로 인한 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 건선, 각막궤양, 노화와 관련된 황반변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양, 각막이식 거부, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 복대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 동맥경화증, 재협착증, 중추신경계의 염증질환, 알츠하이머 질환, 피부노화 및 암의 침윤과 전이로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학 조성물 또는 건강식품 조성물 중에서 선택된 다양한 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 상기 약학 조성물은 상기 연잎 추출물 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학적 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 혈관신생으로 인한 질환의 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 바람직하게는 상기 연잎 추출물은 전체 약학조성물의 0.01 내지 50 중량%로 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것을 아니다.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엘렉시르제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 경고제, 로션제, 연고제 등의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 그 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등으로 제조될 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 연잎 추출물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 조성물에서 사용되는 연잎 추출물은 천연물로서, 독성 및 부작용이 거의 없어 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 연잎 추출물의 혈관신생억제효과 실험에서는 추출 용매에 관계없이 혈관내피세포성장인자(VEGF)에 의해 유도된 신생혈관형성을 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과는 연잎 추출물이 혈관신생 억제 효능 물질로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사한다.
도 1은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 폴리페놀 및 플라보노이드 함량을 나타낸다.
도 2는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타낸다.
도 3은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 환원력을 나타낸다.
도 4는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 아질산염 소거능을 나타낸다.
도 5는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물에 대한 세포 생존율을 나타낸다.
도 6은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 VEGF-유도 증식능 억제 효과를 나타낸다.
도 7은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 HUVECs 관 형성 억제 효과를 나타낸다.
도 8은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 VEGF-유도 혈관신생 억제 효과를 나타낸다.
도 9는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물에 대한 HUVECs의 VEGF-유도 ROS 생성 억제 효과를 나타낸다.
도 2는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타낸다.
도 3은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 환원력을 나타낸다.
도 4는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 아질산염 소거능을 나타낸다.
도 5는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물에 대한 세포 생존율을 나타낸다.
도 6은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 VEGF-유도 증식능 억제 효과를 나타낸다.
도 7은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 HUVECs 관 형성 억제 효과를 나타낸다.
도 8은 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물의 VEGF-유도 혈관신생 억제 효과를 나타낸다.
도 9는 연잎 물추출물 및 연잎 메탄올 추출물에 대한 HUVECs의 VEGF-유도 ROS 생성 억제 효과를 나타낸다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 연잎 추출물의 제조
1. 연잎의 일반 성분 분석
수분, 회분, 조단백, 조지방, 탄수화물, Korea Food and Drug Administration(KFDA)의 방법에 따라 분석하였다. 수분은 상압가열건조법에 따라 양을 측정하고 조회분은 회화로에 옮겨 550℃에서 8시간 가열하여 얻은 회화의 양을 측정하였다. 조단백질과 조지방은 세미마이크로킬달법을 적용한 분석기와 에테르 추출법을 적용하여 측정하였으며, 일반성분의 시험결과는 백분율로 표시하였다.
본 발명에 사용한 연잎의 일반성분 분석결과, 연잎은 수분 함량 0.01%으로 매우 낮았으며, 탄수화물 함량은 74.55%, 조단백질 15.93%, 조지방 0.98%, 회분 8.52%으로 나타났다(표 1).
| 성분 | (unit:%) |
| 수분(Moisture) | 0.012±0.003a |
| 조단백(Crude protein) | 15.93±1.53 |
| 조지방(Crude fat) | 0.98±0.15 |
| 탄수화물(Carbohydrates) | 74.55±0.27 |
| 회분(Crude Ash) | 8.52±0.13 |
a : 표준편차
2. 연잎 추출물 제조
연잎 물 추출물은 연잎 100g을 잘게 썰어서 20배량의 증류수를 넣고 70℃에서 3시간 추출하였다. 이 추출액을 여과하여 여액을 회전감압농축기에서 감압 농축한 다음 동결건조하여 시료로 이용하였다. 연잎 메탄올 추출물은 연잎 100g을 잘게 썰어서 20배량의 70% 메탄올을 넣고 70℃에서 3시간 추출한 다음, 여액을 감압 농축하여 동결건조하였다.
< 실시예 2> 연잎 추출물의 총 폴리페놀( polyphenol ) 함량과 플라보노이드(flavonoid ) 함량
총 폴리페놀 화합물의 함량은 페놀성 물질이 phosphomolybdate와 반응하여 청색을 나타내는 현상을 이용한 Folin-Denis법으로 측정하였다. 96well plate의 각 well에 20 μl 시료를 넣고 1M Folin-Ciocalteu reagent 100 μl 을 발효액이 들어 있는 well에 넣었다. 이를 37℃에서 1분간 반응시킨 후 10% Na2CO3 80 μl을 반응한 well에 넣고 37℃에서 15분 반응 후 765nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선은 시료 대신에 gallic acid를 500, 250, 125, 62.5 μg/ml의 농도로 검량곡선을 그어 총 폴리페놀 함량을 계산하였다.
플라보노이드 함량은 발효액 100 μl 에 EtOH 400 μl를 혼합한 후 2% AlCl3을 에탄올에 용해한 지시약 0.5 ml을 첨가한 후 실온에서 1시간 방치한 다음 420 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준물질은 quercetin을 표준물질로 하여 검량곡선을 얻었다.
연잎 추출물의 총 폴리페놀(polyphenol) 함량과 플라보노이드(flavonoid) 함량은 도 1과 같다. 물 추출물은 85.01±2.3 mg/g이었고, 메탄올 추출물은 147.63±2.23이었으며, 연잎 추출물의 플라보노이드(flavonoid) 함량은 물 추출물은 35.38±1.32 mg/g로 측정되었고, 연잎 메탄올 추출물은 41.86±1.07 mg/g으로 나타났다. 이 결과로 보아 물 추출보다는 메탄올 추출이 총 폴리페놀(polyphenol)과 플라보노이드(flavonoid) 추출 수율이 높은 것으로 나타났기 때문에 연잎의 추출은 메탄올 추출이 적합할 것으로 판단된다.
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실시예
3> 연잎 추출물의 항산화효과 측정
1. DPPH 라디칼 소거 활성
연잎 추출물의 DPPH 라디칼 소거 활성은 1,1-디페닐-2-피크릴하이드라질(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl; DPPH)의 발색 정도로 측정하였다. 발효액 10 μl를 96well plate에 각각 분주하고 여기에 190 μl의 150 μM DPPH를 첨가하여 이를 30℃에서 30분간 방치한 후 518 nm에서 흡광도를 측정하였다.
DPPH 라디칼 소거능은 항산화 능력을 보는 실험 중에 비교적 간단한 실험으로DPPH의 발색 정도를 가지고 항산화 능력을 평가할 수 있다. DPPH는 비교적 안정한 물질의 라디칼로 보라색을 가지며 DPPH가 항산화 능력을 가진 물질을 만나면 이 보라색이 환원되어 그 색깔을 잃어버리게 되는데 이 점을 이용하여 시료의 항산화 능력을 확인할 수 있으며 이 방법은 실제 항산화 활성과도 높은 연관성을 가지는 것이 장점이다.
연잎 물 추출물과 메탄올 추출물의 DPPH 라디칼 소거능력을 분석한 결과(도 2), 연잎 추출물의 DPPH 라디칼 소거능은 추출 용매에 관계없이 추출물의 농도가 높아질수록 증가하였으며, 추출물 농도가 500μg/ml 이상에서는 양성대조구인 아스코르빈산(ascorbic acid)와 유사할 정도로 높게 나타났다. 추출물의 IC50는 연잎 물 추출물은 98μg/ml, 메탄올 추출물 78μg/ml이었고, 연잎 메탄올 추출물이 DPPH 라디컬 소거능이 높은 것으로 보아 항산화 활성이 높을 것으로 판단된다.
2. 환원력(reducing power) 측정
연잎 추출물의 환원력 측정은 추출액 250μl에 200 mM sodium phosphate buffer(pH 6.6) 250μl, potassium hexacyanoferrate(Ⅲ)(10 mg/ml) 또는 1% potassium ferricyanide 250μl을 각각 혼합하여 50℃에서 20분간 반응시킨 후 100mg/ml의 trichloroacetic acid 250μl 을 첨가하였다. 이 반응액을 1200rpm에서 10분간 원심 분리하여 상등액 500μl 에 증류수 500μl 과 FeCl3(1 mg/ml) 100μl을 가하여 혼합한 반응액을 700nm에서 흡광도를 측정하였다.
환원력은 항산화 작용의 여러 기작 중에서 활성 산소종 및 유리기에 전자를 공여하는 능력을 말하며, 700 nm에서 ferric-ferricyanide(Fe3 +) 혼합물이 수소를 공여하여 유리 라디칼을 안정화시켜 ferrous(Fe2 +)로 전환하는 환원력을 흡광도 값으로 나타낸 것이다. 연잎 추출물의 환원력은 농도 의존적으로 흡광도 수치가 높아지는 것으로 나타났으나, 양성대조구과 비교해서는 낮았다. 그러나, 연잎 추출물이 연근 추출물에 비하여 환원력이 높았으며 물추출물보다 메탄올추출물이 높은 환원력을 가지는 것으로 나타났다(도 3).
3. 아질산염 소거활성 측정
1 mM NaNO2용액 20μl에 발효액 40μl를 가하고 0.1 N HCl (pH 1.2), 0.2 M 구연산 완충액 (pH 3.0, 6.0)을 각각 140μl 가하여 부피를 200μl로 조정하였다.이 용액을 37℃ 항온수조에서 1시간 반응시킨 후 2% 초산용액 1 ml과 30% 초산 용액으로 용해한 Griess reagent (1% sulfanilic acid:1% naphthylamine = 1:1) 80 μl을 순차적으로 가하였다. 이를 실온에서 15분간 방치, 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조구는 Griess reagent 대신에 증류수를 사용하였으며 아질산염 소거능(%)은 [1-(시료첨가구의 흡광도/시료무첨가구의 흡광도)]×100으로 계산하였다.
발암과 관련된 물질로 알려진 nitrite 및 nitrite로 전환이 가능한 nitrate는 일정농도이상 섭취 시 아민(amine)류와 반응하여 발암물질인 nitrosamine을 생성한다. 또한 혈액 중의 헤모글로빈(hemoglobin)이 산화되어 메트헤모글로빈(methemoglobin)을 형성하여 각종 중독을 일으키는 것으로 알려져 있어 아질산염 소거능은 항암작용을 간접적으로 알 수 있는 하나의 지표로 이용된다. 연잎 추출물 500μg/ml의 농도에서 pH 별 아질산염 소거능을 조사한 결과는 도 4와 같다. 연잎 추출물 모두 pH가 낮을수록 아질산염 소거능이 증가하였으며, 특히 연잎 메탄올 추출물은 pH 1.2에서는 69%의 높은 활성이 나타났다. 그 결과, 인체의 위 내 pH 조건과 비슷한 pH1.2에서 활성이 좋은 것으로 확인되어 연잎 메탄올 추출물이 아질산염 소거작용에 효능이 있는 식품 소재로서 이용이 가능할 것으로 판단된다.
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실시예
4> 연잎 추출물의 혈관신생억제 효과
1. 실험 세포 및 배양
제대정맥유래 혈관내피세포 (HUVECs)는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, U.S.A.)으로부터 구입하여 사용하였으며 젤라틴으로 코팅된 T-175 플라스크에 계대하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양을 하였다. 2% 우태혈청, 섬유아세포 성장인자, 표피성장인자, 아스코르브산, 하이드로코티손, 혈관내피세포 성장인자, 젠타마이신, 헤파린 등이 포함된 endothelial cell basal medium-2 (EBM-2 medium) 배지는 CAMBREX사(San Diego, CA, U.S.A.) 제품을 구입하여 사용 하였다. 모든 실험에서 HUVECs는 계대배양 2회에서 6회까지 이용하였다.
2. 세포 독성 실험(MTT assay)
사람 혈관 내피 세포 (HUVEC)를 96 well plate에 5 x 104cells/cm2 의 농도로 배양한 뒤 0.5% FBS와 Glutamax, GA 1000 만을 함유한 배지에서 각각의 시료들을 농도별로 처리하여 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 처리하였으며 TCMK-1, ARPE-19 세포는 1 x 105 cells/cm2 의 농도로 배양한 뒤 1% FBS와 1% PS 만을 함유한 배지에서 각각의 MA, SMA 시료들을 농도별로 처리하여 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 처리하였다. 처리가 끝난 후 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; MTT) 시약을 첨가하여 4시간 반응시킨 후 배지를 모두 제거하고 DMSO를 첨가하여 남아있는 formazan 결정을 모두 용해시킨 후 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
혈관내피세포(HUVECs)의 세포 생존율에 미치는 영향을 측정한 결과는 도 5와 같다. 연잎 물 추출물을 농도별로 증가시켜 주었을 때 500 μg/ml 농도까지는 세포 생존율에 큰 영향이 없었다(도 5). 반면, 연잎 메탄올 추출물의 경우, 100 μg/ml 농도까지는 세포의 생존율에 영향을 미치지 않았으나, 그 이상의 농도에서는 혈관내피세포를 약 20%정도 억제하는 것으로 조사되었다.
3. 세포 증식능 실험 (Proliferation assay)
HUVEC 세포를 96 well plate에 2.5 x 104cells/cm2 의 농도로 배양한 뒤 0.5% FBS와 Glutamax, GA 1000 만을 함유한 배지에서 24시간 동안 배양하고 동일한 조성의 배지에 VEGF 및 연잎 물 추출물, 연잎 메탄올 추출물을 48시간 동안 처리하였다. 처리가 끝난 후 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; MTT) 시약을 첨가하여 4시간 반응시킨 후 배지를 모두 제거하고 DMSO를 첨가하여 남아있는 formazan 결정을 모두 용해시킨 후 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
VEGF 처리 시 대조군에 비해 세포 증식이 130% 증가하였고 세포 독성에 영향을 미치지 않는 농도인 10-100 ug/ml에서 농도의존적으로 대조군과 유사할 정도로 세포 증식을 억제하였다(도 6).
4. 관 형성 억제능 실험 (Tube formation assay)
24 well plate에 Matrigel (10mg/ml)로 코팅한 후 Glutamax, GA 1000 만을 함유한 배지를 이용하여 5 x 104cells/cm2 의 농도의 HUVEC 세포와 함께 관 형성 유도인자 및 연잎 물 추출물, 연잎 메탄올 추출물을 처리하여 세포 배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 형성된 관을 현미경으로 관찰하고 불규칙적으로 세 부분을 선택하여 촬영한 후, 형성된 관의 길이를 측정하였다.
VEGF로 유도된 HUVEC의 관 형성이 증가되었고, 연잎 물 추출물과 메탄올 추출물은 VEGF로 유도되는 관 형성을 농도의존적으로 억제하였고 메탄올 추출물이 물 추출물보다 우수한 억제능을 보였다(도 7).
5. 병아리 융모요막(Chick chorioallantoic membrane; CAM) 측정
유정란을 온도 37℃ 상대습도 55 % 를 유지해 주면서 배양하였다. 배양 10일째에, 유정란의 window를 통하여 VEGF 20ng/ml 농도로 적신 paper를 계란 막(membrane)의 혈관 위에 올리고 연잎 추출물을 10μl 접종시켰다. 약물처리 3일뒤, 즉 배양 13일째에 계란의 막(membrane)을 떼어 내어 PBS를 이용하여 씻어준 후, SV 6 stereomicroscope (Karl Zeiss)과 Image-Pro Plus software (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 이미지를 촬영하여 혈관 가지의 개수를 측정하고 자료를 분석하였다.
계란막에서의 혈관 가지의 개수는 대조구에 비하여 VEGF에 의하여 유의성이 있게 증가하였으나, 연잎 추출물이 VEGF에 의해 유도된 혈관 신생을 농도의존적으로 억제하는 것으로 나타났다(도 8).
6. 활성산소종 측정 실험 (ROS measurement assay)
HUVEC 세포를 24 well plate에 1 x 105cells/cm2 의 농도로 배양한 뒤 Glutamax, GA 1000 만을 함유한 배지에서 유도인자(VEGF) 및 연잎 물 추출물과 메탄올 추출물을 각각 처리한 후 DCF-DA를 15분 동안 처리하고 형광 현미경으로 형광의 정도를 측정하였다. VEGF로 유도 시, 연잎 물 추출물과 연잎 메탄올 추출물은 3시간 전처리하였고 VEGF는 5분 처리하였다.
연잎 추출물의 작용기전 규명을 위해 HUVEC에서 VEGF에 의한 ROS 생성의 억제 효과를 조사하였다. VEGF에 의해 유도된 HUVEC의 ROS 생성이 증가하였고 연잎 물 추출물과 메탄올 추출물 모두 이 유도제에 의한 ROS 생성을 유의하게 억제하였다(도 9).
Claims (6)
- 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 연잎을 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올로 50 내지 70℃에서 1 내지 6시간 동안 추출한 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관신생으로 인한 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 건선, 각막궤양, 노화와 관련된 황반변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양, 각막이식 거부, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 복대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 동맥경화증, 재협착증, 중추신경계의 염증질환, 알츠하이머 질환, 피부노화 및 암의 침윤과 전이로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 연잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 연잎을 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올로 50 내지 70℃에서 1 내지 6시간 동안 추출한 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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