WO2017073516A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2017073516A1
WO2017073516A1 PCT/JP2016/081446 JP2016081446W WO2017073516A1 WO 2017073516 A1 WO2017073516 A1 WO 2017073516A1 JP 2016081446 W JP2016081446 W JP 2016081446W WO 2017073516 A1 WO2017073516 A1 WO 2017073516A1
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adhesive layer
pressure
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patch
mass
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睦 園部
昭雄 竹内
高田　恭憲
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久光製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a patch, and more particularly, comprises a support and an adhesive layer, and fentanyl (chemical name: N- (1-phenethylpiperidin-4-yl) -N-phenylpropion as a drug in the adhesive layer Amide) and a patch containing at least one selected from the group consisting of salts thereof.
  • Patent Document 1 discloses a fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing fentanyl or a salt thereof, an adhesive, and sodium acetate.
  • antioxidants include tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid, stearic acid ester, nordihuman logaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), and the like.
  • Patent Document 2 discloses an effective amount of fentanyl or a salt thereof and a sufficient amount of hindered to suppress precipitation of the fentanyl or a salt thereof in the adhesive layer.
  • a transdermal patch containing a phenolic antioxidant is disclosed.
  • a hindered phenolic antioxidant 2,6-di-t-butyl-p-cresol, pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate] and the like.
  • Patent Document 3 discloses a transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof containing a rosin resin treated with an antioxidant.
  • agents it is described that tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid ester, nordihuman logaretic acid, and phenolic antioxidants are used alone or in combination of two or more.
  • Patent Document 4 JP 2010-6762 A discloses a pharmaceutical composition containing fentanyl or a salt thereof containing 0.01 to 0.5% by mass of ascorbic acid or an ester thereof, As an antioxidant other than ascorbic acid or an ester thereof, a phenolic antioxidant, tocopherol and its ester derivative, nordihuman logaretic acid, butylhydroxyanisole, or the like may be further blended in the pharmaceutical composition.
  • an antioxidant other than ascorbic acid or an ester thereof a phenolic antioxidant, tocopherol and its ester derivative, nordihuman logaretic acid, butylhydroxyanisole, or the like may be further blended in the pharmaceutical composition.
  • the present invention has been made in view of such problems, and in a patch containing at least one selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof as a drug, the basics such as transdermal absorbability of the drug, etc. It is an object of the present invention to provide a clinically useful transdermal patch which has significantly improved the temporal stability of a drug as compared with a conventional patch without reducing the performance.
  • the present inventors have found that in a patch comprising an adhesive layer containing at least one selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof and an adhesive base, By incorporating an antioxidant containing sulfur atoms in the molecule as an oxidant into the adhesive layer, the degradation of the drug over time can be ensured without degrading basic performance such as transdermal absorption of the drug. As a result, the present invention has been completed.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support and an adhesive layer laminated on at least one surface of the support, wherein the adhesive layer is selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof. And at least one kind, an adhesive base, and an antioxidant having a sulfur atom in the molecule.
  • the antioxidant having the sulfur atom in the molecule is preferably at least one selected from the group consisting of 2-mercaptobenzimidazole and sodium pyrosulfite.
  • the adhesive base is a rubber-based adhesive base.
  • the blending amount of the fentanyl and its salt is 0.05 to 20% by mass based on the total mass of the adhesive layer, and the blending amount of the adhesive base is 0.1 to 98% by mass in terms of solid content based on the total mass of the agent layer, and the amount of the antioxidant having the sulfur atom in the molecule is 0.01 based on the total mass of the adhesive layer It is preferable that it is ⁇ 5% by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains a fatty acid ester as an absorption accelerator, and in that case, the amount of the absorption accelerator is the entire amount of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content is preferably 0.01 to 20% by mass based on the mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains a phenolic antioxidant, and in this case, the amount of the phenolic antioxidant is the amount of the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferably 0.01 to 5% by mass based on the total mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a basic alkali (earth) metal salt, an alkali (earth) metal hydroxide, and basic nitrogen as a desalting agent. It is preferable to further contain at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, in which case the blending amount of the desalting agent is 0.01 to 15% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferable that
  • the pressure-sensitive adhesive layer is selected from the group consisting of an alicyclic saturated hydrocarbon resin, a terpene resin, a rosin resin, a rosin ester resin, and an oil-soluble phenol resin as a tackifier. It is preferable to further contain at least one selected, and in this case, the amount of the tackifier is preferably 0.1 to 70% by mass based on the total mass of the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, persic oil and peanut oil as a softening agent.
  • the amount of the softening agent is preferably 1 to 70% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the drug over time can be obtained without reducing the basic performance such as transdermal absorbability of the drug. Therefore, it is possible to provide a clinically useful transdermal patch that is significantly superior in the temporal stability of the drug compared to conventional patches.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support and an adhesive layer laminated on at least one surface of the support, wherein the adhesive layer is selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof. And at least one kind, an adhesive base, and an antioxidant having a sulfur atom in the molecule.
  • the support is not particularly limited as long as it is a support generally used for patches, but the material is polyester such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate; polyolefin such as polyethylene and polypropylene Nylon, polycarbonate, metal such as aluminum is preferably used.
  • PET polyethylene terephthalate
  • polybutylene terephthalate polyethylene naphthalate
  • polyolefin such as polyethylene and polypropylene Nylon
  • polycarbonate metal such as aluminum
  • the support is preferably in the form of a film, fabric, foil, porous sheet or the like, or a laminate of these.
  • an adhesive layer is laminated on at least one surface of the support.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is blended with at least one selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof, a pressure-sensitive adhesive base, and an antioxidant having a sulfur atom in the molecule. Yes.
  • the pharmacologically active substance (drug) in the patch of the present invention is at least one selected from the group consisting of fentanyl itself and its salt.
  • the fentanyl salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and may be an inorganic salt or an organic salt. Typical fentanyl salts such as citrate, hydrochloride, Examples thereof include fumarate. Of these, fentanyl citrate is particularly preferred. In addition, although fentanyl or its salt can also be used independently, you may mix and use 2 or more types.
  • the blending amount of fentanyl and its salt is preferably 0.05 to 20% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention.
  • the blending amount of fentanyl and its salt is less than 0.05% by mass, it tends to be difficult to obtain a sufficient amount of drug permeation in the obtained patch, whereas when it exceeds 20% by mass, The physical properties of the preparation itself tend to be adversely affected.
  • a hydrophobic adhesive base is preferable, and a rubber-based adhesive base and an acrylic adhesive base are exemplified, and a rubber-based adhesive base is more preferable.
  • the skin permeation rate of the drug is higher than when an acrylic adhesive base is used, and the transdermal absorbability of the drug is improved. There is a tendency.
  • the rubber-based adhesive base is not particularly limited, but preferred examples include polyisobutylene (PIB) [for example, manufactured by BASF; Opanol B12, B15, B50, B80, B100, B120, B150, B220, etc.), styrene- Isoprene-styrene block copolymer (SIS) [For example, manufactured by Shell Chemical; Califlex D-1111, Califlex TR-1107, manufactured by Nippon Synthetic Rubber; JSR5000, JSR-5002, SR5100, manufactured by Nippon Zeon; Tack 3421 etc.], isoprene rubber, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS) [for example, Shell Chemical Co., Ltd .; Califlex TR-1101 etc.] and the like.
  • PIB polyisobutylene
  • SIS styrene- Isoprene-styrene block copolymer
  • the acrylic adhesive base is not particularly limited, but preferred examples include at least two kinds of co-polymers of monomers selected from 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, ethyl acrylate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, acrylic acid and the like. And the like [for example, manufactured by Nippon Carbide; PE-300, manufactured by Henkel; Duro-Tak87-4287, Duro-Tak87-4098, Duro-Tak87-2194, and the like].
  • PIB and SIS are used as adhesive bases from the viewpoint that the transdermal absorbability and stability over time of the drug tend to be further improved, and that the adhesion to the skin tends to be improved. It is particularly preferred to use in combination.
  • the compounding amount of the adhesive base is preferably 0.1 to 98% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention (in terms of the solid content in terms of the adhesive base).
  • the content is more preferably 1 to 70% by mass, and particularly preferably 0.1 to 50% by mass. If the amount of the adhesive base is less than the lower limit, the physical properties of the obtained preparation of the patch itself tend to be adversely affected. On the other hand, if the upper limit is exceeded, good adhesion to the skin is difficult to obtain. There is a tendency.
  • an antioxidant having a sulfur atom in the molecule as an antioxidant in an adhesive layer containing at least one selected from the group consisting of the fentanyl and salts thereof and the adhesive base Is blended.
  • the antioxidant having a sulfur atom in the molecule is not particularly limited, but from the viewpoint that the effect of suppressing drug degradation tends to be high, preferred examples include imidazole antioxidants (2-mercaptobenzimidazole (2- MBI)), sodium pyrosulfite, sodium thioglycolate, N-acetylcysteine, thioglycerol and the like.
  • numerator can also be used independently, However, 2 or more types may be mixed and used.
  • the antioxidant having a sulfur atom in the molecule is at least selected from the group consisting of 2-mercaptobenzimidazole and sodium pyrosulfite. It is particularly preferable to use one kind.
  • the amount of the antioxidant having a sulfur atom in the molecule is preferably 0.01 to 5% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the patch of the present invention, preferably 0.1 to 3%. More preferably, it is mass%.
  • the blending amount of the antioxidant having a sulfur atom in the molecule is less than the lower limit, the degradation of the drug over time tends to be sufficiently prevented, and on the other hand, when the upper limit is exceeded, the additive effect on the suppression of drug degradation Tend to be smaller.
  • a phenolic antioxidant is further added to the adhesive layer as an antioxidant in addition to the antioxidant having the sulfur atom in the molecule.
  • a phenolic antioxidant By further adding a phenolic antioxidant, the stability of the physical properties of the preparation tends to be further improved.
  • Hindered phenolic antioxidants such as dibutylhydroxytoluene (BHT) and butylhydroxyanisole (BHA), are mentioned as a preferable example.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • the blending amount is preferably 0.01 to 5% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the patch of the present invention, preferably 0.1 to 3%. More preferably, it is mass%.
  • the patch of the present invention in addition to at least one selected from the group consisting of the aforementioned fentanyl and its salt, an adhesive base, and an antioxidant having a sulfur atom in the molecule, a desalting agent (described later) Base), tackifiers, softeners (plasticizers), absorption accelerators, hydrophilic polymers, crosslinking agents, preservatives, fillers, and other additional components may be added to the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferable to blend at least one selected from the group consisting of a salt agent (base), a tackifier, a softener and an absorption accelerator.
  • the skin permeability of at least one selected from the group consisting of fentanyl and its salt (particularly fentanyl salt) tends to be further improved.
  • the desalting agent (base) include, but are not limited to, basic alkali (earth) metal salts, alkali (earth) metal hydroxides, low molecular compounds containing basic nitrogen, and the like.
  • Examples include triethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • the blending amount of the desalting agent (base) is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.01 to 10% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, and 0.01 It is particularly preferable that the content be ⁇ 5% by mass. If the blending amount of the desalting agent (base) is less than the lower limit, the effect of improving skin permeability tends to be difficult to obtain, and if it exceeds the upper limit, the adhesion to the skin tends to be reduced.
  • a tackifier can be blended in the pressure-sensitive adhesive layer in order to increase its adhesiveness.
  • the tackifier is not particularly limited, but preferred examples include alicyclic saturated hydrocarbon resins (petroleum resins) [for example, Arakawa Chemical Industries; Alcon P-100, etc.], terpene resins [for example, Yasuhara Chemical Co., Ltd.
  • the blending amount of the tackifier is preferably 0.1 to 70% by mass, more preferably 5 to 50% by mass, based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention. It is especially preferable that it is 45 mass%. If the blending amount of the tackifier is less than the lower limit, it tends to be difficult to obtain a sufficient adhesive improvement effect. On the other hand, if the upper limit is exceeded, the adhesive force becomes too high and skin irritation tends to occur. It is in.
  • a softener can be added to the pressure-sensitive adhesive layer in order to improve processability and adjust the pressure-sensitive adhesiveness.
  • the softening agent is not particularly limited, but preferred examples include oils and fats, specifically, liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, persic oil, peanut oil, etc. Paraffin is particularly preferred.
  • the blending amount of the softening agent is preferably 1 to 70% by mass, more preferably 10 to 60% by mass, and more preferably 20 to 50% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention. It is particularly preferred that If the blending amount of the softening agent is less than the lower limit, it tends to be difficult to obtain an additive effect such as improvement of workability and adjustment of the tackiness. On the other hand, if the upper limit is exceeded, the cohesive force of the adhesive tends to decrease. is there.
  • an absorption promoter in order to promote at least one percutaneous absorption selected from the group consisting of fentanyl and its salt, an absorption promoter can be blended in the adhesive layer.
  • the absorption enhancer is not particularly limited as long as it is a compound that is recognized to promote absorption in the skin.
  • Preferred examples include fatty acids, aliphatic alcohols, fatty acid esters, fatty acid ethers, and aromatic organic compounds. Examples thereof include acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters, and aromatic organic acid ethers. These compounds preferably have 6 to 20 carbon chains.
  • absorption promoters include caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl.
  • fatty acid esters are preferable, propylene glycol fatty acid esters are more preferable, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monostearate from the viewpoint that the transdermal absorption promotion effect of the drug tends to be higher. Particularly preferred are rate, propylene glycol monooleate. Further, when propylene glycol fatty acid ester is used as the absorption accelerator, so-called bleeding (exudation of the liquid component to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer) tends to be prevented more reliably.
  • the blending amount of the absorption accelerator is preferably 0.01 to 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention, It is particularly preferably 0.5 to 5% by mass. If the blending amount of the absorption accelerator is less than the lower limit, the effect of adding the absorption accelerator tends to be difficult to obtain. On the other hand, if the upper limit is exceeded, the skin irritation causing redness, edema and the like is high. Tend to be.
  • a hydrophilic polymer can be added to the adhesive layer in order to absorb aqueous components such as sweat generated from the skin.
  • the hydrophilic polymer is not particularly limited, but preferred examples include light anhydrous silicic acid, cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose (CMC), carboxymethylcellulose sodium (CMCNa), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • VA vinyl acetate
  • CVP carboxyvinyl polymer
  • EVA ethyl vinyl acetate
  • Eudragit gelatin, polyacrylic acid, polyacrylic acid soda, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, color Nan, gum arabic, tragacanth, karaya gum, polyvinyl methacrylate, and among them, light anhydrous silicic acid, cellulose derivatives (CMCNa, HPMC, HPC, MC), Eudragit are preferred.
  • the blending amount of the hydrophilic polymer is preferably 0.1 to 20% by mass, and more preferably 0.5 to 10% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the patch of the present invention. If the blending amount of the hydrophilic polymer is less than the lower limit, the effect of adding the hydrophilic polymer tends to be difficult to obtain, and if it exceeds the upper limit, the transdermal absorbability of the drug tends to be lowered.
  • a cross-linking agent such as an amino resin, a phenol resin, an epoxy resin, an alkyd resin, and an unsaturated polyester, an isocyanate compound, a block isocyanate compound, an organic type crosslinking agent, a metal or Examples thereof include inorganic crosslinking agents such as metal compounds.
  • the preservative is not particularly limited, and preferred examples include ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like.
  • the filler is not particularly limited, but preferred examples include calcium carbonate, magnesium carbonate, silicate (aluminum silicate, calcium silicate, magnesium silicate, etc.), cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy) Methyl cellulose).
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the patch of the present invention is not particularly limited, but is generally preferably 30 to 500 ⁇ m, and more preferably 40 to 300 ⁇ m.
  • the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support may be covered with a release liner.
  • a release liner is a release film for covering and protecting the pressure-sensitive adhesive layer, and may be any release liner generally used for a patch, and is not particularly limited.
  • release liners include materials such as polyester (polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyolefin (polyethylene, polypropylene, etc.), paper, cellulose derivatives, etc., and an adhesive layer It is preferable to apply a release treatment by coating the surface abutting on the surface with silicone, Teflon (registered trademark) or the like. In particular, a polyethylene-terephthalate film treated with silicone is preferably used.
  • the method for producing the patch of the present invention is not particularly limited, and the patch of the present invention can be obtained by a general patch production method (solvent method, hot melt method, etc.).
  • a general patch production method solvent method, hot melt method, etc.
  • the patch of the present invention can be obtained by a general patch production method (solvent method, hot melt method, etc.).
  • solvent method at least one selected from the group consisting of the aforementioned adhesive base, fentanyl and its salt, an antioxidant having a sulfur atom in the molecule, and other additions as necessary
  • the components are mixed in an organic solvent, and the resulting pressure-sensitive adhesive solution is applied to a release liner, and then the solvent is dried and removed, and a support is laminated on the formed pressure-sensitive adhesive layer.
  • the patch of the present invention can be obtained by appropriately cutting the adhesive sheet.
  • the adhesive base to be blended can be applied by a hot melt method, after dissolving the adhesive base at a high temperature, at least one selected from the group consisting of fentanyl and its salt, a sulfur atom Antioxidant in the molecule and other additive components if necessary are mixed, and the resulting adhesive solution is applied to a release liner and then cooled to form a top layer on the formed adhesive layer.
  • the patch of the present invention can be obtained by laminating a support on the substrate and appropriately cutting the obtained patch sheet.
  • Adhesive base styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), polyisobutylene (PIB)), tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin), softener (flow) shown in Table 1 and Table 2 below Paraffin), fentanyl citrate, other additives, absorption enhancers (propylene glycol fatty acid ester, diethyl sebacate), antioxidants (dibutylhydroxytoluene (BHT), 2-mercaptobenzimidazole (2-MBI), butylhydroxy Anisole (BHA), sodium pyrosulfite, N-acetylcysteine, thioglycerol, sodium thioglycolate, ascorbyl palmitate, ascorbic acid, soy lecithin, sodium edetate) in the following Tables 1 and 2 Weigh each component to the composition shown and mix in solvent (ethyl
  • the obtained pressure-sensitive adhesive solution was applied onto a release liner (PET film whose surface was release-treated with silicone), and the solvent was removed by drying to form a pressure-sensitive adhesive layer (thickness of the resulting pressure-sensitive adhesive layer) Is 100 g / m 2 ).
  • a support PET film
  • the obtained patch was sealed and packaged in a packaging bag made of an aluminum laminate film.
  • the compounding quantity of Table 1 and Table 2 is a compounding quantity (mass%) on the basis of the total mass of an adhesive layer, and is the compounding quantity converted into solid content about an adhesive base. Moreover, the blank in Table 1 and Table 2 shows that it is 0 (zero).
  • ⁇ Drug aging stability test> The packaging bag of each patch immediately after production sealed in the packaging bag is opened and the patch is taken out. After removing the release liner, the adhesive layer is bonded and folded in two. This is immersed in 1 mL of tetrahydrofuran for liquid chromatography accurately weighed in advance and shaken for 30 minutes for extraction. Then add methanol to make exactly 10 mL and mix. The obtained liquid was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.5 ⁇ m or less to obtain a sample solution.
  • Amount of related substance (mass%) A T0 / (A F + A T ) ⁇ 100 (In the formula, A T0 represents the peak area of each related substance, A F represents the peak area of fentanyl, and AT represents the sum of the peak areas of all related substances.) The amount (mass%) of each related substance was calculated. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • RRT indicates the relative ratio of the retention times of each related substance when the retention time of fentanyl is 1
  • RRT0.4 is the amount (% by mass) of fentanyl dephenethyl or its related substance
  • RRT1.4 Represents the amount (% by mass) of fentanyl N-oxide.
  • the basic performance such as transdermal absorbability of the drug is reduced.
  • fentanyl and a salt thereof of the present invention can be stably delivered into the living body for a long time.
  • the pharmacological effects of fentanyl and its salts can be used effectively, stably and continuously.
  • a transdermal patch containing at least one selected from the group consisting of fentanyl and a salt thereof of the present invention is for pain relief for patients who are difficult to administer an anesthetic analgesic or an oral administration. It can be a very powerful means.

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Abstract

支持体と、該支持体の少なくとも一方の面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を含有している貼付剤。

Description

貼付剤
　本発明は、貼付剤に関し、より詳しくは、支持体と粘着剤層とを備え、粘着剤層に薬物としてフェンタニル（化学名：Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミド）及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種が配合されている貼付剤に関する。
　従来、癌性疼痛等の鎮痛剤としてフェンタニル又はその塩を薬物として含有する注射剤が使用されていたが、近年、注射剤以外にもフェンタニル又はその塩を含有する貼付剤が開発され、薬物の経皮吸収性や経時安定性を向上させること等について検討がなされてきた。
　例えば、特開平１０－４５５７０号公報（特許文献１）には、フェンタニル又はその塩、粘着剤、及び酢酸ナトリウムを含有するフェンタニル含有経皮投与テープ製剤が開示されており、その製剤に任意成分として配合してもよい抗酸化剤として、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等が挙げられている。
　また、特開２０１０－３０９０９号公報（特許文献２）には、粘着剤層中に、有効量のフェンタニル又はその塩と、当該フェンタニル又はその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤が開示されており、ヒンダードフェノール系抗酸化剤として２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール、ペンタエリスリチル・テトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］等が挙げられている。
　さらに、特開２０１０－６７６１号公報（特許文献３）には、抗酸化剤により処理したロジン系樹脂を含有するフェンタニル又はその塩を含有する経皮吸収型貼付剤が開示されており、抗酸化剤として、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、ノルジヒトログアレチン酸、フェノール系抗酸化剤を単独で又は２種以上組み合わせて用いることが記載されている。
　また、特開２０１０－６７６２号公報（特許文献４）には、アスコルビン酸又はそのエステルを０．０１～０．５質量％含有するフェンタニル又はその塩を含有する医薬組成物が開示されており、その医薬組成物に、アスコルビン酸又はそのエステル以外の抗酸化剤として、フェノール系抗酸化剤、トコフェロール及びそのエステル誘導体、ノルジヒトログアレチン酸、ブチルヒドロキシアニソール等を更に配合してもよいことが記載されている。
特開平１０－４５５７０号公報 特開２０１０－３０９０９号公報 特開２０１０－６７６１号公報 特開２０１０－６７６２号公報
　しかしながら、昨今、フェンタニル又はその塩を含有する貼付剤に対する要求性能が益々高まっており、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能が優れていることに加えて、薬物の経時的な分解がより確実に防止され、従来の貼付剤に比べて薬物の経時安定性がより優れている貼付剤を得ることができれば非常に有用であることを本発明者らは見出した。
　本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、薬物としてフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する貼付剤において、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能を低下させることなく、従来の貼付剤に比べて薬物の経時安定性を顕著に向上せしめた臨床上有用な経皮投与型貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と粘着基剤とを含有する粘着剤層を備える貼付剤において、抗酸化剤として硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を粘着剤層に配合することにより、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能を低下させることなく、薬物の経時的な分解がより確実に防止されるようになることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を含有しているものである。
　前記本発明の貼付剤においては、前記硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール及びピロ亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。
　また、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着基剤がゴム系粘着基剤であることが好ましい。
　さらに、前記本発明の貼付剤においては、前記フェンタニル及びその塩の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０５～２０質量％であり、前記粘着基剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として固形分換算で０．１～９８質量％であり、前記硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％であることが好ましい。
　また、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、吸収促進剤として脂肪酸エステルを更に含有していることが好ましく、その場合、前記吸収促進剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.０１～２０質量％であることが好ましい。
　さらに、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、フェノール系抗酸化剤を更に含有していることが好ましく、その場合、前記フェノール系抗酸化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％であることが好ましい。
　また、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、脱塩剤として、塩基性アルカリ（土類）金属塩、アルカリ（土類）金属水酸化物、及び、塩基性窒素を含有する低分子化合物からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有していることが好ましく、その場合、前記脱塩剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.０１～１５質量％であることが好ましい。
　さらに、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、粘着付与剤として、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂及び油溶性フェノ－ル樹脂からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有していることが好ましく、その場合、前記粘着付与剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.１～７０質量％であることが好ましい。
　また、前記本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、軟化剤として、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油及びラッカセイ油からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有していることが好ましく、その場合、前記軟化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として１～７０質量％であることが好ましい。
　本発明によれば、薬物としてフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する貼付剤において、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能を低下させることなく、薬物の経時的な分解をより確実に防止せしめることが可能となり、従来の貼付剤に比べて薬物の経時安定性が顕著に優れた臨床上有用な経皮投与型貼付剤を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を含有しているものである。
　前記支持体は、一般に貼付剤に用いられる支持体であればよく、特に限定されないが、材質としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ナイロン；ポリカーボネート；アルミニウム等の金属が好適に使用される。前記支持体は、フィルム状、布帛状、箔状、多孔質シート状等の形態、又はこれらを積層した形態のものが好適に使用される。
　本発明の貼付剤においては、前記支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層が積層されている。そして、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤が配合されている。
　本発明の貼付剤における薬理活性物質（薬物）は、フェンタニル自体及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種である。フェンタニル塩としては、薬学的に許容し得る塩であればよく、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよく、代表的なフェンタニル塩であるクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等が挙げられる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルは特に好ましい。なお、フェンタニル又はその塩は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。
　また、フェンタニル及びその塩の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０．０５～２０質量％であることが好ましい。フェンタニル及びその塩の配合量が０．０５質量％未満では、得られる貼付剤において薬物の充分な透過量が得られにくくなる傾向にあり、他方、２０質量％を超えると、得られる貼付剤の製剤自体の物性に悪影響が出易くなる傾向にある。
　本発明の貼付剤における粘着剤層に配合される粘着基剤としては、疎水系粘着基剤が好ましく、ゴム系粘着基剤やアクリル系粘着基剤が挙げられ、ゴム系粘着基剤がより好ましい。粘着基剤としてゴム系粘着基剤を用いた本発明の貼付剤においては、アクリル系粘着基剤を用いた場合に比べて薬物の皮膚透過速度が高くなり、薬物の経皮吸収性が向上する傾向にある。ゴム系粘着基剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）［例えば、ＢＡＳＦ社製；オパノールＢ１２、Ｂ１５、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０等）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＤ－１１１１、カリフレックスＴＲ－１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ－５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソプレンゴム、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ－１１０１等］等が挙げられる。また、アクリル系粘着基剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、２－エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸等から選ばれるモノマーの少なくとも２種の共重合体［例えば、日本カーバイト社製；ＰＥ－３００、ヘンケル社製；Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４０９８、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２１９４等］等が挙げられる。なお、このような粘着基剤は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。また、本発明においては、薬物の経皮吸収性及び経時安定性がより向上する傾向にあり、かつ、皮膚に対する付着力が向上する傾向にあるという観点から、粘着基剤としてＰＩＢとＳＩＳとを組み合わせて用いることが特に好ましい。
　また、粘着基剤の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として０．１～９８質量％であることが好ましく、０．１～７０質量％であることがより好ましく、０．１～５０質量％であることが特に好ましい。粘着基剤の配合量が前記下限未満では、得られる貼付剤の製剤自体の物性に悪影響が出易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚に対する良好な粘着力が得られにくくなる傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、前記フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と前記粘着基剤とを含有する粘着剤層に、抗酸化剤として硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を配合する。硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を用いることにより、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能を低下させることなく、薬物の経時的な分解がより確実に防止されるようになる。
　硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤としては、特に限定されないが、薬物分解抑制効果が高くなる傾向にあるという観点から、好ましい例として、イミダゾール系抗酸化剤（２－メルカプトベンズイミダゾール（２－ＭＢＩ）等）、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、Ｎ－アセチルシステイン、チオグリセロール等が挙げられる。なお、このような硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。また、本発明においては、薬物分解抑制効果が特に高くなる傾向にあるという観点から、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤として２－メルカプトベンズイミダゾール及びピロ亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種を用いることが特に好ましい。
　また、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％であることが好ましく、０．１～３質量％であることがより好ましい。硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤の配合量が前記下限未満では、薬物の経時的な分解が十分に防止されにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、薬物分解抑制に対する添加効果が小さくなる傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に、抗酸化剤として、前記硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤に加えてフェノール系抗酸化剤を更に配合することが好ましい。フェノール系抗酸化剤を更に配合することにより、製剤物性の安定性がより向上する傾向にある。フェノール系抗酸化剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等のヒンダードフェノール系抗酸化剤が挙げられる。なお、このようなフェノール系抗酸化剤は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。また、フェノール系抗酸化剤を配合する場合、その配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％であることが好ましく、０．１～３質量％であることがより好ましい。
　本発明の貼付剤においては、前述のフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤に加えて、後述する脱塩剤（塩基）、粘着付与剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、親水性ポリマー、架橋剤、防腐剤、充填剤等のその他の添加成分を前記粘着剤層に配合してもよく、中でも脱塩剤（塩基）、粘着付与剤、軟化剤及び吸収促進剤からなる群から選択される少なくとも一種を配合することが好ましい。
　本発明の貼付剤の粘着剤層に脱塩剤（塩基）を配合することによって、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（特にフェンタニル塩）の皮膚透過性がより向上する傾向にある。脱塩剤（塩基）としては、特に限定されないが、塩基性アルカリ（土類）金属塩、アルカリ（土類）金属水酸化物、塩基性窒素を含有する低分子化合物等を挙げることができ、より具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等が例示される。
　脱塩剤（塩基）の配合量は、粘着剤層の全質量を基準として０.０１～１５質量％であることが好ましく、０.０１～１０質量％であることがより好ましく、０.０１～５質量％であることが特に好ましい。脱塩剤（塩基）の配合量が前記下限未満では、皮膚透過性の向上効果が得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚への付着性が低下する傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、その粘着性を高めるために、粘着剤層に粘着付与剤を配合することができる。粘着付与剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、脂環族飽和炭化水素樹脂（石油樹脂）［例えば、荒川化学工業社製；アルコンＰ－１００等］、テルペン樹脂［例えば、ヤスハラケミカル社製；クリアロンＰ－１０５、ＹＳレジン７５等］、ロジン樹脂［例えば、荒川化学工業社製；ＫＲ－６１０等］、ロジンエステル樹脂［例えば、理化ハーキュレス社製；フォーラル１０５、荒川化学工業社製；ＫＥ－３１１、ＫＥ－１００、スーパーエステルＳ－１００等］、油溶性フェノ－ル樹脂［例えば、荒川化学工業社製；タマノル５２１等］等が挙げられる。
　粘着付与剤の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０.１～７０質量％であることが好ましく、５～５０質量％であることがより好ましく、１０～４５質量％であることが特に好ましい。粘着付与剤の配合量が前記下限未満では、十分な粘着性の向上効果が得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着力が高くなり過ぎ、皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着剤層に軟化剤（可塑剤）を配合することができる。軟化剤（可塑剤）としては、特に限定されないが、好ましい例として、油脂が挙げられ、具体的には、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が挙げられ、中でも流動パラフィンが特に好ましい。
　軟化剤の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として１～７０質量％であることが好ましく、１０～６０質量％であることがより好ましく、２０～５０質量％であることが特に好ましい。軟化剤の配合量が前記下限未満では、加工性の向上や粘着性の調整といった添加効果が得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤の凝集力が低下する傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種の経皮吸収を促進させるために、粘着剤層に吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればよく、特に限定されないが、好ましい例として、脂肪酸、脂肪族アルコ－ル、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ－ル、芳香族系有機酸エステル、芳香族系有機酸エ－テル等が挙げられ、これらの化合物の炭素鎖数は６～２０であることが好ましい。また、吸収促進剤としては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポリエチレングリコ－ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ショ糖脂肪酸エステル類等も挙げられる。そして、このような吸収促進剤としては、具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ＨＣＯ－６０（硬化ヒマシ油）等が挙げられる。このような吸収促進剤の中でも、薬物の経皮吸収促進効果がより高くなる傾向にあるという観点から、脂肪酸エステルが好ましく、プロピレングリコール脂肪酸エステルがより好ましく、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノオレエートが特に好ましい。また、吸収促進剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを用いると、いわゆるブリード（粘着剤層表面への液体成分の浸み出し）の発生がより確実に防止される傾向にある。
　吸収促進剤の配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０.０１～２０質量％であることが好ましく、０.１～１０質量％であることがより好ましく、０.５～５質量％であることが特に好ましい。吸収促進剤の配合量が前記下限未満では、吸収促進剤の添加効果が得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、発赤、浮腫等の要因となる皮膚への刺激性が高くなる傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、粘着剤層に親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、特に限定されないが、好ましい例として、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレート等が挙げられ、中でも、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラギットが好ましい。
　親水性ポリマーの配合量は、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として０.１～２０質量％であることが好ましく、０.５～１０質量％であることがより好ましい。親水性ポリマーの配合量が前記下限未満では、親水性ポリマーの添加効果が得られにくくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、薬物の経皮吸収性が低下する傾向にある。
　本発明の貼付剤においては、所望により架橋剤、防腐剤、充填剤等のその他の添加成分を配合することもできる。架橋剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤等が挙げられる。また、防腐剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。充填剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等）、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）が挙げられる。
　なお、本発明の貼付剤における前記粘着剤層の厚みは特に限定はされないが、一般的には３０～５００μｍであることが好ましく、４０～３００μｍであることがより好ましい。
　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層の支持体と反対側の面が剥離ライナーにより被覆されてもよい。このような剥離ライナーは、粘着剤層を被覆して保護するための剥離フィルムであり、一般的に貼付剤に用いられる剥離ライナーであればよく、特に限定はされない。このような剥離ライナーとしては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）等の樹脂フィルム、紙、セルロース誘導体、等の材質が例示され、粘着剤層に当接する面をシリコーン、テフロン（登録商標）等をコーティングして離型処理を施したものが好ましく、特にシリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムが好適に用いられる。
　本発明の貼付剤の製造方法としては、特に限定はなく、一般の貼付剤の製法（溶剤法、ホットメルト法等）により本発明の貼付剤を得ることができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、前述の粘着基剤、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤、及び必要に応じてその他の添加成分を有機溶媒中で混合し、得られた粘着剤溶液を剥離ライナーに塗布した後、溶媒を乾燥して除去し、形成された粘着剤層の上に支持体を積層し、得られた貼付剤シートを適宜裁断することよって本発明の貼付剤を得ることができる。また、配合される粘着基剤がホットメルト法により塗工可能であるものの場合には、高温で粘着基剤を溶解させた後、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤、及び必要に応じてその他の添加成分を添加して混合し、得られた粘着剤溶液を剥離ライナーに塗布した後、冷却し、形成された粘着剤層の上に支持体を積層し、得られた貼付剤シートを適宜裁断することよって本発明の貼付剤を得ることができる。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　（実施例１～１０及び比較例１～７）
　下記の表１及び表２に示す粘着基剤（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体(SIS)、ポリイソブチレン(PIB)）、粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）、軟化剤（流動パラフィン）、クエン酸フェンタニル、その他の添加剤、吸収促進剤（プロピレングリコール脂肪酸エステル、セバシン酸ジエチル）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、２－メルカプトベンズイミダゾール(2-MBI)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロ亜硫酸ナトリウム、Ｎ－アセチルシステイン、チオグリセロール、チオグリコール酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、大豆レシチン、エデト酸ナトリウム）を用いて、下記の表１及び表２に示す組成となるように各成分を秤量し、溶媒（酢酸エチル）中で混合して粘着剤溶液を得た。次いで、得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー（表面をシリコーンにより離型処理したＰＥＴフィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した（得られた粘着剤層の厚みは１００ｇ／ｍ２）。次に、粘着剤層の上に支持体（ＰＥＴフィルム）を積層し、裁断して貼付剤を得た。その後、得られた貼付剤をアルミラミネートフィルムからなる包装袋に密封して包装した。
　なお、表１及び表２中の配合量は粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。また、表１及び表２中の空欄は０（ゼロ）であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　得られた各貼付剤を用いて、下記の方法で「薬物経時安定性試験」を行った。また、実施例１～４及び比較例２で得られた各貼付剤を用いて、下記の方法で「皮膚透過性試験」を行った。得られた結果を表１及び表２に示す。
　＜薬物経時安定性試験＞
　前記包装袋に密封した製造直後の各貼付剤の包装袋を開封して貼付剤を取り出し、剥離ライナーを除いた後、粘着剤層を貼り合わせて二つに折りたたむ。これをあらかじめ正確に量りとった液体クロマトグラフィー用テトラヒドロフラン１ｍＬに浸漬し、３０分振り混ぜて抽出する。その後、メタノ－ルを加え正確に１０ｍＬとし、混和させる。得られた液を孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。次いで、高速液体クロマトグラフ法により、試料溶液中のフェンタニル及び各類縁物質（分解物）のピークエリアを求め、下記式：
類縁物質の量（質量％）＝ＡＴ０／（ＡＦ＋ＡＴ）×１００
（式中、ＡＴ０は各類縁物質のピークエリア、ＡＦはフェンタニルのピークエリア、ＡＴは全ての類縁物質のピークエリアの総和をそれぞれ示す。）
にて各類縁物質の量（質量％）を算出した。結果を表１及び表２に示す。
　なお、ＲＲＴは、フェンタニルのリテンションタイムを１としたときの各類縁物質のリテンションタイムの相対比を示し、ＲＲＴ０．４はフェンタニルの脱フェネチル体又はその類縁物質の量（質量％）、ＲＲＴ１．４はフェンタニルＮ－オキシドの量（質量％）をそれぞれ示す。
　表１及び表２に示した結果から明らかなように、抗酸化剤として硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を粘着剤層に配合した本発明の貼付剤（実施例１～１０）においては、薬物の分解生成物の生成が顕著に抑制されており、薬物の経時安定性が非常に優れていることが確認された。
　＜皮膚透過性試験＞
　前記包装袋に密封した各貼付剤を開封して取り出し、各貼付剤の皮膚透過性について、以下に説明するヘアレスマウス皮膚を用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏでの皮膚透過性試験により評価を行った。
　すなわち、６～９週齢のヘアレスマウスの背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部に循環させたフロースルーセル（３ｃｍ２）に装着した。この角質層側に各貼付剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い５ｍｌ／時間の速度で１時間毎に２４時間までサンプリングを行った。その後、１時間毎の流量を正確に測定し、高速液体グロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を下記式：
薬物透過速度[μｇ／ｃｍ２／ｈｒ]＝（薬物濃度[μｇ／ｍｌ]×流量[ｍｌ]）／製剤の適用面積[ｃｍ２]
により算出し、定常状態での薬物透過速度を求めた。結果を表１に示す。
　表１に示した結果から明らかなように、抗酸化剤として硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を粘着剤層に配合した本発明の貼付剤（実施例１～４）においては、貼付剤の基本的な性能である薬物の経皮吸収性は低下しておらず、高度な水準が維持されていることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、薬物としてフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する貼付剤において、薬物の経皮吸収性等の基本的な性能を低下させることなく、薬物の経時的な分解をより確実に防止せしめることが可能となり、従来の貼付剤に比べて薬物の経時安定性が顕著に優れた臨床上有用な経皮投与型貼付剤を提供することが可能となる。
　そのため、本発明のフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する経皮投与型貼付剤を用いれば、長時間にわたってフェンタニル及びその塩を安定して生体内に送達することができ、フェンタニル及びその塩の薬理効果を有効に、そして安定して持続的に利用することが可能となる。
　したがって、本発明のフェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する経皮投与型貼付剤は、麻酔性鎮痛剤の注射投与や経口投与が困難な患者等にとって、疼痛緩和のための非常に有力な手段となり得るものである。

Claims (11)

  1. 　支持体と、該支持体の少なくとも一方の面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、フェンタニル及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、粘着基剤、及び、硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤を含有している貼付剤。
  2. 　前記硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール及びピロ亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　前記粘着基剤がゴム系粘着基剤である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
  4. 　前記フェンタニル及びその塩の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０５～２０質量％であり、前記粘着基剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として固形分換算で０．１～９８質量％であり、前記硫黄原子を分子内に有する抗酸化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％である、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  5. 　前記粘着剤層が、吸収促進剤として脂肪酸エステルを更に含有している、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  6. 　前記吸収促進剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.０１～２０質量％である、請求項５に記載の貼付剤。
  7. 　前記粘着剤層が、フェノール系抗酸化剤を更に含有している、請求項１～６のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  8. 　前記フェノール系抗酸化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０．０１～５質量％である、請求項７に記載の貼付剤。
  9. 　前記粘着剤層が、脱塩剤として、塩基性アルカリ（土類）金属塩、アルカリ（土類）金属水酸化物、及び、塩基性窒素を含有する低分子化合物からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有しており、前記脱塩剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.０１～１５質量％である、請求項１～８のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  10. 　前記粘着剤層が、粘着付与剤として、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂及び油溶性フェノ－ル樹脂からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有しており、前記粘着付与剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として０.１～７０質量％である、請求項１～９のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  11. 　前記粘着剤層が、軟化剤として、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油及びラッカセイ油からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有しており、前記軟化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として１～７０質量％である、請求項１～１０のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
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