WO2017060991A1 - タンデム型質量分析装置 - Google Patents

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WO2017060991A1
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measurement
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ions
scan measurement
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山本　英樹
徹 塩浜
弘明 小澤
篤重 池田
穣 藤本
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株式会社島津製作所
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    • H01J49/42—Stability-of-path spectrometers, e.g. monopole, quadrupole, multipole, farvitrons
    • H01J49/426—Methods for controlling ions

Definitions

  • ions having a specific mass-to-charge ratio m / z are cleaved by collision-induced dissociation (CID) in a collision cell, and mass analysis of product ions (fragment ions) generated thereby is performed.
  • CID collision-induced dissociation
  • the present invention relates to a tandem mass spectrometer.
  • MS / MS analysis (tandem analysis), which is a method of mass spectrometry, is a useful method for identifying compounds with large molecular weights and analyzing their chemical structures, and has been widely used in various fields in recent years.
  • a well-known mass spectrometer that performs MS / MS analysis is a triple quadrupole mass spectrometer in which a quadrupole mass filter is arranged before and after a collision cell that performs CID.
  • the so-called Q-TOF mass spectrometer which replaces the subsequent quadrupole mass filter with a time-of-flight mass analyzer in a triple quadrupole mass spectrometer, is compared to a triple quadrupole mass spectrometer.
  • a mass spectrometer capable of MS / MS analysis which includes a mass analyzer before and after a collision cell, is referred to as a tandem mass spectrometer.
  • a time-of-flight mass spectrometer can determine the mass-to-charge ratio of ions with higher accuracy and resolution than a quadrupole mass spectrometer. Therefore, Q-TOF type mass spectrometers are widely used in fields that require precise mass measurement of product ions, such as identification and quantification of proteins and peptides, and simultaneous analysis of many components with similar structures. It has become to. In general, when accurately obtaining the mass of a target ion in mass spectrometry, mass calibration is performed using the measurement result of a standard sample containing a component whose theoretical value of mass-to-charge ratio is known.
  • Patent Document 1 discloses an ion trap time-of-flight mass spectrometer that combines an ion trap that can hold ions and that can select ions held and dissociate by CID, and a time-of-flight mass analyzer. (Hereinafter referred to as IT-TOFMS) describes a technique for performing mass calibration with high accuracy.
  • product ions derived from the measurement target sample and ions derived from the standard sample are discharged from the ion trap and introduced into the time-of-flight mass analyzer, and the time of flight of each ion is measured.
  • the mass-to-charge ratio of product ions derived from the measurement target sample is corrected based on the flight time of ions derived from the standard sample obtained in this way or the actually measured mass-to-charge ratio value obtained therefrom.
  • the ions derived from the measurement target sample can be selectively dissociated while the ions derived from the standard sample are held in the ion trap without being dissociated.
  • Mass analysis of ions and non-dissociated ions derived from a standard sample can be performed at the same time, whereby high-precision mass correction can be performed.
  • a tandem mass spectrometer that dissociates ions when passing through a collision cell cannot simultaneously perform mass analysis of product ions derived from a measurement target sample and non-dissociated ions derived from a standard sample.
  • Patent Document 1 also describes that mass calibration by an internal standard method such as IT-TOFMS described above is impossible in the Q-TOF type mass spectrometer.
  • IT-TOFMS has the advantage of being able to measure MS n where n is 3 or more, it is disadvantageous in terms of measurement sensitivity due to the expensive equipment and the small amount of ions that can be accumulated in the ion trap. is there.
  • IT-TOFMS has the advantage of being able to measure MS n where n is 3 or more, it is disadvantageous in terms of measurement sensitivity due to the expensive equipment and the small amount of ions that can be accumulated in the ion trap. is there.
  • LC liquid chromatograph
  • GC gas chromatograph
  • n 3 or more MS n measurement is unnecessary (that is, if MS 2 measurement is sufficient).
  • the sensitivity is high and the time for one measurement is short. Therefore, when combined with LC or GC, the accuracy and reproducibility of the peak waveform shape of the chromatogram are high.
  • the present invention has been made in view of these points, and in a tandem mass spectrometer such as a Q-TOF mass spectrometer or a triple quadrupole mass spectrometer, the measurement result of a standard sample is high. Its purpose is to perform accurate measurement of the mass of product ions by enabling mass correction.
  • the tandem mass spectrometer according to the first aspect of the present invention is a first mass separation that selects ions having a specific mass-to-charge ratio among precursor ions as precursor ions.
  • a tandem mass spectrometer comprising: a collision cell that dissociates the precursor ion; and a second mass separation unit that performs mass analysis of various product ions generated by the dissociation.
  • a correction processing unit that performs correction using the mass-to-charge ratio of ions derived from a standard component with a known accurate mass, obtained in another scan measurement performed recently or in the cycle. It is characterized by having.
  • the mass separation method in the first mass separation unit and the second mass separation unit is not particularly limited, but typically, a quadrupole mass filter, a first mass separation unit, A quadrupole mass filter or a time-of-flight mass separator may be used as the two mass separator.
  • the ion dissociation method in the collision cell is not particularly limited, but generally collision induced dissociation is used.
  • tandem mass spectrometer when precise mass measurement of product ions derived from components in a sample to be measured is desired, one or a plurality of standard components whose precise masses are known are used.
  • the standard sample to be included is introduced into the apparatus together with the sample to be measured, for example.
  • LC or GC is connected to the front stage of the tandem mass spectrometer and component separation is performed with the LC or GC, a standard sample is added to the sample containing the separated components and introduced into the apparatus, or A standard sample may be introduced into the ion source of the present apparatus in parallel with a sample containing components separated by LC or GC. Thereby, a standard sample can be continuously introduced.
  • measurement is performed by controlling each unit according to a measurement sequence set in advance by an analyst, for example. Therefore, for example, the analyst scans in a predetermined mass-to-charge ratio range including the mass-to-charge ratio of ions derived from the standard component, and a predetermined mass-to-charge ratio range in which the ion derived from the target component in the sample to be measured is a precursor ion.
  • the control sequence is set so that the cycle of performing the product ion scan measurement in is performed at least once in a predetermined time range.
  • the correction processing unit calculates the difference between the actually measured mass-to-charge ratio of ions derived from the standard component and the known accurate mass-to-charge ratio (for example, theoretical value) observed on the mass spectrum obtained by the scan measurement in this way. Based on this difference, the mass / charge ratio of each peak on the MS / MS spectrum, that is, the product ion derived from the target component is corrected.
  • the mass-to-charge ratio of the product ions is corrected using the results of measurements performed at approximately the same time.
  • the mass-to-charge ratio of ions derived from components other than the standard component (including the target component) observed on the mass spectrum can also be corrected using the mass-to-charge ratio of ions derived from the standard component.
  • the mass-to-charge ratio deviation often changes depending on the mass-to-charge ratio. Therefore, a plurality of standard components having different mass-to-charge ratios are used, and a calculation formula or the like indicating an approximate relationship between the mass-to-charge ratio and the deviation amount is obtained from the deviation amount of the mass-to-charge ratio of ions derived from each standard component. It is preferable to make it.
  • scan measurement for a wide mass-to-charge ratio range may be performed so as to cover ions derived from a plurality of standard components, but a plurality of scan measurements for narrow mass-to-charge ratio ranges that differ for each standard component are performed once. It may be performed during the cycle.
  • the scan measurement (or mass spectrum) used to correct the mass-to-charge ratio of the product ion on the MS / MS spectrum obtained at a certain time is performed.
  • the method of selection For example, a scan measurement performed immediately before a product ion scan measurement, whether in the same cycle or a different cycle, automatically selects scan measurements performed during the same cycle as the product ion scan measurement. A method such as automatically selecting is considered.
  • Another possible method is that an analyst, that is, the user himself / herself selects a scan measurement used to correct the mass-to-charge ratio of product ions.
  • scan measurement over a predetermined mass-to-charge ratio range is repeatedly performed over the measurement time from the measurement start point to the measurement end point, regardless of whether or not the analyzer is set as described above.
  • the scan measurement performed in the same cycle as the product ion scan measurement or performed immediately in the product ion scan measurement may be automatically selected.
  • tandem mass spectrometer which has been made to solve the above-mentioned problems, has a first mass that selects ions having a specific mass-to-charge ratio among precursor ions as precursor ions.
  • a tandem mass spectrometer comprising: a separation unit; a collision cell that dissociates the precursor ions; and a second mass separation unit that performs mass analysis of various product ions generated by the dissociation. a) controlling each unit to perform scan measurement for performing mass scanning over a predetermined mass-to-charge ratio range in the first mass separation unit or the second mass separation unit without dissociating ions in the collision cell.
  • a correction processing unit for correcting using the obtained mass-to-charge ratio of ions derived from the standard component is characterized by having.
  • tandem mass spectrometer when performing scan measurement under the control of the first analysis control unit, a standard sample containing at least one or more standard components is introduced into the apparatus. .
  • product ion scan measurement under the control of the second analysis control unit it is not necessary to introduce the standard sample into the apparatus, and only the sample to be measured needs to be introduced into the apparatus. That is, in the tandem mass spectrometer according to the second aspect of the present invention, unlike the tandem mass spectrometer according to the first aspect, it is not necessary to introduce the standard sample into the apparatus together with the sample to be measured. The scan measurement for and the product ion scan measurement for the sample to be measured are performed in different periods.
  • the correction processing unit corrects the mass-to-charge ratio of the product ions derived from the components obtained by performing the product ion scan measurement on the components in the measurement target sample at the time when a predetermined time has elapsed from the measurement start time.
  • Measured mass-to-charge ratio and known accurate mass of standard component-derived ions observed on the mass spectrum obtained by performing scan measurement on the standard sample at the same predetermined time after the measurement start time Find the difference from the charge ratio. Based on this difference, each peak on the MS / MS spectrum obtained by the product ion scan measurement, that is, the mass-to-charge ratio of the product ion derived from the target component is corrected.
  • the MS / MS spectrum to be corrected and the difference that is, the mass spectrum for calculating the mass deviation amount were obtained at different points in time. It was obtained at the time. Therefore, even if the mass deviation amount may drift with the passage of time from the start of measurement, the influence of changes in the mass deviation amount due to such drift can be suppressed, so the mass-to-charge ratio of product ions can be obtained with high accuracy. It is.
  • the normal that is, ion dissociation, which is performed substantially at the same time as the product ion scan measurement for the product ions derived from the components in the sample to be measured.
  • tandem mass spectrometer of the second aspect of the present invention even when there is a possibility that the mass deviation amount drifts with the lapse of time from the measurement start time, the influence of the change in the mass deviation amount due to such drift is suppressed.
  • the mass-to-charge ratio of product ions derived from the target component can be determined with high accuracy.
  • the tandem mass spectrometer of the first aspect of the present invention while acquiring an MS / MS spectrum in which only the product ion peak derived from the target component in the measurement target sample is purely observed, the MS The mass-to-charge ratio of product ions derived from the target component appearing in the / MS spectrum can be determined with high accuracy.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the LC-MS of the present embodiment.
  • the liquid feeding pump 11 sucks the moving material from the mobile phase container 10 and sends it to the injector 12 at a constant flow rate.
  • the sample liquid injected into the mobile phase at a predetermined timing in the injector 12 is introduced into the column 13 by the flow of the mobile phase, and various components contained in the sample liquid are separated while passing through the column 13.
  • the mixer 14 a certain amount of standard sample is mixed with the eluate exiting from the outlet of the column 13, and the eluate mixed with this standard sample is supplied to the ion source of the mass analyzer 2 which is a Q-TOF type mass spectrometer. .
  • the first intermediate vacuum chamber 22, the second vacuum chamber 2, and the second intermediate vacuum chamber 22 have a high degree of vacuum in order from the ionization chamber 21 that is a substantially atmospheric pressure atmosphere to the second analysis chamber 25 that is a high vacuum atmosphere.
  • An intermediate vacuum chamber 23 and a first analysis chamber 24 are provided. That is, the mass spectrometer 2 has a multistage differential exhaust system configuration.
  • the ionization chamber 21 is provided with an ESI spray 26 that performs ionization by electrospray ionization (ESI) as an ion source, and the ionization chamber 21 and the first intermediate vacuum chamber 22 communicate with each other through a heated desolvation tube 27. is doing.
  • the first intermediate vacuum chamber 22 and the second intermediate vacuum chamber 23 are provided with ion guides 28 and 30 for converging ions and transporting them to the subsequent stage, respectively. 23 communicates with the skimmer 29 through a small hole formed in the top.
  • a quadrupole mass filter 31 as a first mass separator and a collision cell 32 in which a multipole ion guide 33 is disposed are installed.
  • the orthogonal acceleration type reflectron type time-of-flight mass analyzer includes an orthogonal acceleration unit 36, a flight space 37 and a reflector 38.
  • An ion guide 35 is provided between the collision cell 32 and the orthogonal acceleration unit 36 with an ion passage hole 34 formed in a wall surface separating the first and second analysis chambers 24 and 25 interposed therebetween.
  • the analysis control unit 5 includes a control sequence creation unit 51 and a control sequence storage unit 52, and controls operations of the respective units included in the LC unit 1 and the mass analysis unit 2.
  • the data processing unit 4 to which a detection signal from the ion detector 39 is input includes an MS spectrum data collection unit 40, an MS / MS spectrum data collection unit 41, a mass correction information calculation unit 42, a mass correction unit 43, and a mass spectrum creation unit 44. Is included as a functional block.
  • the central control unit 6 is responsible for overall control of the entire system and a user interface, and is connected to an input unit 7 and a display unit 8. In general, all or some of the functions included in the central control unit 6 and the data processing unit 4 are achieved by executing dedicated software installed on a personal computer (or workstation) on the computer. It can be configured.
  • CID gas such as He and Ar is introduced into the collision cell 32, and when the precursor ions come into contact with the CID gas, they are dissociated to generate product ions.
  • the generated product ions are sent to the orthogonal acceleration unit 36 through the ion guide 35.
  • the orthogonal acceleration unit 36 accelerates the ion flow in a direction substantially orthogonal to the flow at a predetermined time interval and sends it out to the flight space 37.
  • the delivered ions are turned back by the electric field formed by the reflector 38 and finally reach the ion detector 39.
  • the ions having substantially the same ion flight start time are separated according to the mass-to-charge ratio during the flight, and reach the ion detector 39 in order from the ions having the lowest mass-to-charge ratio.
  • the data processing unit 4 can obtain a time-of-flight spectrum indicating the relationship between the flight time of each ion and the signal intensity, with the ion acceleration time (that is, the ion flight start time) at the orthogonal acceleration unit 36 being set to zero. it can. Since the relationship between the mass-to-charge ratio and the time of flight can be obtained in advance, the mass spectrum (MS / MS spectrum) is obtained from the time-of-flight spectrum by converting the time of flight to the mass-to-charge ratio based on the relationship. be able to.
  • a mass spectrum in a predetermined mass-to-charge ratio range can be obtained each time the ions are accelerated in a pulse in the orthogonal acceleration unit 36, and this is repeated at a predetermined time interval to be introduced from the LC unit 1 into the mass analysis unit 2.
  • MS / MS spectra of various components that are sequentially contained in the eluate with time can be obtained.
  • the mass spectrometer 2 can obtain an MS / MS spectrum for a specific precursor ion derived from the sample component, and can execute the selection of the precursor ion for the ion derived from the sample component by the quadrupole mass filter 31.
  • the MS measurement similar to that of a normal time-of-flight mass spectrometer can be performed to obtain a mass spectrum.
  • an MS / MS spectrum can be obtained for each target component in the sample to be measured, which is temporally separated by the LC unit 1, but observed with the MS / MS spectrum.
  • mass-to-charge ratio of each ion it is necessary to perform mass correction using the measured mass-to-charge ratio of the standard component in the standard sample. Therefore, the following characteristic mass correction is performed.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of event setting.
  • Scan measurement (MS measurement) over a predetermined mass-to-charge ratio range M1 to M2 including the mass-to-charge ratio of ions in the specified time range t1 to t2 (where t1 ⁇ t3, t4 ⁇ t2) Set the event.
  • the control sequence creation unit 51 creates a control sequence based on the measurement conditions set in advance in this way and stores the control sequence in the control sequence storage unit 52.
  • the analysis control unit 5 controls the operation of each unit according to the control sequence stored in the control sequence storage unit 52. Therefore, in the time range from t3 to t4 shown in FIG. 2, the data constituting the MS spectrum over the mass to charge ratio range M1 to M2 and the data constituting the MS / MS spectrum over the mass to charge ratio range M3 to M4 Are obtained alternately.
  • the MS spectrum data collection unit 40 collects data constituting the MS spectrum and stores it in an internal memory
  • the MS / MS spectrum data collection unit 41 collects data constituting the MS / MS spectrum. Stored in the internal memory. Since the standard sample is introduced into the mass spectrometer 2 almost continuously, an ion peak derived from the standard component appears in each repeatedly obtained MS spectrum.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram of mass correction of an MS / MS spectrum, where (a) is an MS spectrum obtained at a certain time within the time range of t3 to t4, and (b) is at the same time (during the same cycle). It is an MS / MS spectrum obtained.
  • the theoretical values of the mass-to-charge ratio of ions derived from the components are Ma and Mb, and the measured values are Ma ′ and Mb ′.
  • the mass deviation Ma ⁇ Ma ′ ⁇ Ma exists for one standard component
  • the mass deviation Mb ⁇ Mb ′ ⁇ Mb exists for the other standard component.
  • the mass correction information calculation unit 42 calculates, for each MS spectrum, the difference between the actual measurement value of the mass to charge ratio observed on the MS spectrum and the theoretical value of the known mass to charge ratio, and temporarily stores this as mass correction information. To do.
  • the mass correction unit 43 calculates a mass-to-charge ratio using mass correction information obtained from ions derived from the standard component on the MS spectrum for ion peaks other than the ions derived from the standard component observed on the MS spectrum. to correct.
  • the mass-to-charge ratio of each ion peak can be corrected using an average value of mass deviation amounts (( ⁇ Ma + ⁇ Mb) / 2) in two standard components.
  • the mass correcting unit 43 performs the MS measurement performed in the same cycle as the MS / MS measurement for which the MS / MS spectrum was obtained for the product ion peak derived from the target component observed on the MS / MS spectrum.
  • the mass to charge ratio is corrected using the mass correction information obtained from the ions derived from the standard components on the obtained MS spectrum.
  • the mass-to-charge ratio of each product ion peak may be corrected using an average value of mass deviation amounts in the plurality of standard components.
  • the mass spectrum creation unit 44 creates an MS spectrum and an MS / MS spectrum by using the data after the mass deviation is corrected using the measurement result of the standard component. To display.
  • the LC-MS of the present embodiment can present the MS spectrum and MS / MS spectrum in which the mass deviation is corrected with high accuracy to the analyst.
  • two events overlap in the same time zone, but three or more events can be set to overlap in the same time zone.
  • scan measurements with different mass-to-charge ratio ranges may be performed in the same time zone, or product ion scan measurements with different mass-to-charge ratios of precursor ions and different mass-to-charge ratio ranges may be performed in the same time zone. .
  • FIG. 4 is a schematic diagram showing another example of event setting, with each event on the time axis on the left and each event on the m / z axis on the right.
  • two scan measurements MS measurement
  • three product ion scan measurements MS / MS measurement
  • two MS spectra can be used to correct the mass-to-charge ratio of the product ion peak observed on one MS / MS spectrum.
  • the event shown as MS / MS measurement (1) For correction of the mass-to-charge ratio of the product ion peak observed on the obtained MS / MS spectrum, the ion derived from the standard component observed on the MS spectrum obtained at the event shown as the MS measurement (1) is used. The mass correction information obtained based on this is used.
  • the mass correction information obtained based on the ions derived from the standard components observed on the MS spectrum obtained at the event shown as the MS measurement (2) is used. In this way, even when a large number of measurements are performed in one cycle, the MS / MS measurement result mass deviation can be corrected using the MS measurement results that can be regarded as being performed substantially simultaneously.
  • the mass calibration can be performed with the same accuracy as the mass calibration by the internal standard method.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing an example of event setting in such a case.
  • a scan measurement in the low mass to charge ratio range including the mass to charge ratio of ions from one standard component and a scan measurement in the high mass to charge ratio range including the mass to charge ratio of ions from another standard component are used.
  • One MS measurement (an event indicated as MS measurement (selection 1) and MS measurement (selection 2) in FIG. 5) is designated in advance by an analyst as an MS measurement for acquiring an MS spectrum for obtaining mass correction information. This designation may be performed at the time of setting an event, for example.
  • the mass correction information calculation unit 42 calculates mass correction information based on the mass-to-charge ratio of ions derived from standard components observed on the MS spectrum obtained by the two MS measurements. To do. Then, the mass correction unit 43 uses this mass correction information for not only the ion peaks other than the standard components on these two MS spectra but also another MS measurement set in the same time zone (in FIG. 5). This is also used for correcting the mass shift of each ion peak on the MS spectrum obtained by MS measurement (event shown as non-selection). Furthermore, the same mass correction information is also used to correct the mass deviation of the product ion peak derived from the target component on the MS / MS spectrum obtained by two MS / MS measurements in the same cycle.
  • the control sequence creation unit 51 measures a scan measurement (MS measurement) in a predetermined mass-to-charge ratio range including the mass-to-charge ratio of ions derived from standard components, separately from the event freely set by the analyst.
  • a control sequence is created after automatically setting an event to be repeatedly executed over the entire time.
  • FIG. 6 is a schematic diagram showing an example of event setting in such a case.
  • the event indicated as “MS measurement (automatic)” in FIG. 6 is an event for MS measurement that is automatically set without an analyst's setting.
  • the mass correction information calculation unit 42 calculates mass correction information based on the mass-to-charge ratio of ions derived from standard components observed on the MS spectrum obtained by the above-described automatically performed MS measurement in each cycle. . Then, the mass correction unit 43 uses this mass correction information for the mass shift of each ion peak on the MS spectrum and the MS / MS spectrum obtained by all the MS measurements and MS / MS measurements performed during the cycle. Use for correction.
  • FIG. 7 is an explanatory diagram of mass correction of the MS / MS spectrum in the LC-MS of the second embodiment.
  • the standard sample is selectively introduced into the mass analysis unit 2 by switching the valves described above, and the mass analysis unit 2 has a predetermined mass charge.
  • the MS spectrum data collection unit 40 stores the MS spectrum data obtained by each scan measurement.
  • the measurement target sample is injected from the injector 12 into the mobile phase, and various components contained in the measurement target sample are separated by the column 13 and introduced into the mass analysis unit 2.
  • the analyst Prior to the measurement for the sample to be measured, the analyst sets events appropriately so that the MS / MS measurement for the target component in the sample to be measured is performed, and performs analysis according to the control sequence created based on the event.
  • the control unit 5 controls each unit.
  • the product ion scan measurement using precursor ions as ions having a specific mass-to-charge ratio derived from the component is repeated near the elution time of the target component by the LC / MS measurement on the measurement target sample.
  • the MS / MS spectrum data collection unit 41 stores MS / MS spectrum data obtained by product ion scan measurement. As shown in FIG. 7B, it is assumed that a certain target component appears near the holding time t2. When it is desired to correct the mass of each peak on the MS / MS spectrum where the product ion peak derived from the target component obtained near the retention time t2 is observed, the mass correction information calculation unit 42 obtains the MS / MS spectrum.
  • the MS spectrum having the same elapsed time from the measurement start time is called (see FIG. 7A).
  • the correction processing unit 43 corrects the mass-to-charge ratio of each ion peak on the MS / MS spectrum using the calculated mass correction information.
  • the MS / MS spectrum and the MS spectrum from which the mass correction information used for mass correction of the ion peak on the spectrum is calculated are not obtained at the same time.
  • the MS spectrum obtained at the same time elapsed from the measurement start time is the mass correction of the ion peak on the MS / MS spectrum. It is used to calculate mass correction information used for
  • the MS spectrum and the MS / MS spectrum having the same elapsed time in the two measurements are obtained.
  • the amount of deviation of the peak in the mass-to-charge ratio direction can be considered to be approximately the same. Therefore, although the mass correction in the LC-MS of the second embodiment is not an internal standard method or a method based thereon, the mass-to-charge ratio can be obtained with high accuracy.
  • tandem mass spectrometer in the above embodiment is a Q-TOF mass spectrometer, but the present invention is also applicable to a triple quadrupole mass spectrometer.
  • any modifications, additions, and modifications as appropriate within the scope of the present invention other than the above description are included in the scope of the claims of the present application. Obviously it will be done.
  • the standard sample is mixed into the eluate by the mixer 14, but two ESI sprays 26 are provided, and one of the columns from the column 13 is provided.
  • a standard sample may be supplied to the other eluate, and ions generated by being sprayed from both ESI sprays 26 may be combined and sent to the first intermediate vacuum chamber 22 and thereafter.
  • ionization is performed by spraying the sample solution from both ESI sprays 26 at the same time, whereby the ions derived from the components in the eluate and the ions derived from the standard sample can be analyzed simultaneously.
  • the analysis and standard of ions derived from the components in the eluate are performed. Analysis of ions derived from the sample can be performed selectively.

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Abstract

分析制御部（５）の制御の下で、質量分析部（２）は、測定対象試料中の目的成分が導入される時間範囲に該目的成分についてのプロダクトイオンスキャン測定を実行するとともに、同じ時間帯に標準成分由来のイオンのm/ｚを含むm/ｚ範囲のスキャン測定を実行する。質量補正情報算出部（４２）は、スキャン測定で得られたＭＳスペクトル上で観測される標準成分由来のイオンのm/zの実測値と理論値とから質量補正情報を求める。質量補正部（４３）は、この質量補正情報を利用して、そのスキャン測定と同じサイクル中に実行されたプロダクトイオンスキャン測定で得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測される目的成分由来の各イオンピークのm/zを補正する。同サイクル中のＭＳ測定とＭＳ／ＭＳ測定とはほぼ同時に実施されたとみなせるので、内部標準法とほぼ同等の質量補正が行える。

Description

タンデム型質量分析装置
　本発明は、特定の質量電荷比m/zを有するイオンをコリジョンセル内で衝突誘起解離（ＣＩＤ＝Collision-Induced Dissociation）等により開裂させ、これにより生成されるプロダクトイオン（フラグメントイオン）の質量分析を行うタンデム型質量分析装置に関する。
　分子量が大きな化合物を同定したりその化学構造を解析したりするために、質量分析の一手法であるＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析）は有用な手法であり、様々な分野において近年広く利用されている。ＭＳ／ＭＳ分析を行う質量分析装置としてよく知られているのは、ＣＩＤを行うコリジョンセルを挟んでその前後に四重極マスフィルタを配置した三連四重極型質量分析装置である。また、三連四重極型質量分析装置において後段の四重極マスフィルタを飛行時間型質量分析器に置き換えたいわゆるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は、三連四重極型質量分析装置に比べて構造が複雑で高価であるものの、より精度の高いマススペクトルを取得することができる。本明細書では、コリジョンセルを挟んでその前後にそれぞれ質量分析器を備えた、ＭＳ／ＭＳ分析が可能である質量分析装置をタンデム型質量分析装置と呼ぶ。
　一般に、飛行時間型質量分析計は四重極型質量分析計に比べて高い精度及び分解能で以てイオンの質量電荷比を求めることができる。そのため、タンパク質やペプチドの同定や定量、構造が類似した多数の成分の一斉分析等、プロダクトイオンの精密な質量測定が要求される分野では、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置が広く使用されるようになってきている。一般に、質量分析において目的とするイオンの質量を精密に求める際には、質量電荷比の理論値が既知である成分を含む標準試料の測定結果を利用した質量校正が行われる。
　例えば特許文献１には、イオンを保持可能であるとともに保持したイオンの選択やＣＩＤによる解離操作が可能であるイオントラップと、飛行時間型質量分析器とを組み合わせたイオントラップ飛行時間型質量分析装置（以下、ＩＴ－ＴＯＦＭＳと称す）において、高精度の質量校正を行う手法が記載されている。
　このＩＴ－ＴＯＦＭＳでは、測定対象試料由来の各種イオンと標準試料由来のイオンとを共にイオントラップに捕捉したあと、測定対象試料由来の各種イオンの中の特定の質量電荷比を有するイオンと標準試料由来のイオのみをイオントラップ内に残し、他のイオンをイオントラップ内から排除する。そのあと、残された測定対象試料由来のイオンを選択的に励振させることでＣＩＤによる解離を促進させ、測定対象試料由来のプロダクトイオンを生成する。その間、標準試料由来のイオンはイオントラップ内に保持し続ける。そして、測定対象試料由来のプロダクトイオンと標準試料由来のイオンとをイオントラップから排出して飛行時間型質量分析器に導入し、それぞれのイオンの飛行時間を測定する。これによって得られた標準試料由来のイオンの飛行時間又はそれから求めた実測の質量電荷比値に基づいて、測定対象試料由来のプロダクトイオンの質量電荷比を補正する。
　このようにＩＴ－ＴＯＦＭＳでは、標準試料由来のイオンを解離することなくイオントラップ内に保持しながら、測定対象試料由来のイオンのみを選択的に解離させることができるため、測定対象試料由来のプロダクトイオンと標準試料由来の非解離のイオンとを同時に質量分析することができ、それによって高精度の質量補正を行うことができる。これに対し、コリジョンセルを通過する際にイオンを解離させるタンデム型質量分析装置では、測定対象試料由来のプロダクトイオンと標準試料由来の非解離のイオンとを同時に質量分析することはできない。特許文献１にも、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置では、上述したＩＴ－ＴＯＦＭＳのような内部標準法による質量校正が不可能であることが記載されている。
特開２００５－１８１２３６号公報
　ＩＴ－ＴＯＦＭＳはｎが３以上であるＭＳn測定が可能であるという利点があるものの、装置が高価であり、またイオントラップに蓄積可能なイオンの量が少ないために測定感度の点で不利である。また、イオントラップにイオンを蓄積するにはイオンクーリングなどの操作を行う必要があり、１回の測定に時間が掛かり、スループットが低い、液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）と組み合わせる場合には測定点間隔が長いためにクロマトグラムのピーク波形形状の精度が低いといった問題がある。これに対し、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置等のタンデム型質量分析装置は、ｎ＝３以上のＭＳn測定が不要であれば（つまりは、ＭＳ2測定までで十分であれば）ＩＴ－ＴＯＦＭＳに比べて安価であり、感度は高く、１回の測定時間も短いためにＬＣやＧＣと組み合わせた場合においてクロマトグラムのピーク波形形状の精度や再現性が高いという特長がある。
　本発明はこうした点に鑑みて成されたものであり、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置や三連四重極型質量分析装置などのタンデム型質量分析装置において、標準試料の測定結果を利用した高い質量補正を可能とすることで、プロダクトイオンの質量の精密測定を行うことをその目的としている。
　上記課題を解決するために成された本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置は、試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるコリジョンセルと、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置において、
　a)前記コリジョンセル内でイオンを解離させずに前記第１質量分離部又は前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するスキャン測定と、前記コリジョンセル内でイオンを解離させるとともに前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するプロダクトイオンスキャン測定と、を少なくとも１回ずつ実行するサイクルを所定の時間範囲に繰り返すべく各部を制御する分析制御部と、
　b)前記分析制御部による制御の下で測定対象試料中の成分についてプロダクトイオンスキャン測定を行うことで得られた該成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を、該プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施された又は該サイクルの直近の他のスキャン測定で得られた、精密な質量が既知である標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して補正する補正処理部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置では、第１質量分離部及び第２質量分離部における質量分離手法は特に限定されないが、典型的には、第１質量分離部として四重極マスフィルタ、第２質量分離部として四重極マスフィルタ又は飛行時間型質量分離器を用いるとよい。また、コリジョンセルにおけるイオンの解離手法も特に限定されないが、一般的には衝突誘起解離が利用される。
　本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置において、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの精密な質量測定を行いたい場合には、精密な質量が既知である標準成分を１又は複数含む標準試料を例えば測定対象試料とともに当該装置に導入する。本タンデム型質量分析装置の前段にＬＣ又はＧＣを接続し該ＬＣ又はＧＣで成分分離を行う場合には、分離された成分を含む試料に標準試料を加えて本装置に導入するか、或いは、ＬＣやＧＣで分離された成分を含む試料と並行して標準試料を本装置のイオン源に導入すればよい。これにより、連続的に標準試料を導入することができる。
　本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置では、例えば分析者によって事前に設定された測定シーケンスに従って各部が制御されることで測定が実行される。そこで、例えば分析者は、標準成分由来のイオンの質量電荷比を含む所定の質量電荷比範囲におけるスキャン測定と、測定対象試料中の目的成分由来のイオンをプリカーサイオンとする所定の質量電荷比範囲におけるプロダクトイオンスキャン測定と、を少なくとも１回ずつ実行するサイクルを所定の時間範囲に繰り返すように制御シーケンスを設定する。こうして設定された制御シーケンスに従って分析制御部が各部を制御することで測定を実行すると、スキャン測定毎に所定の質量電荷比範囲のマススペクトル（ＭＳスペクトル）を構成するデータが得られ、プロダクトイオンスキャン測定毎に所定の質量電荷比範囲のＭＳ／ＭＳスペクトルを構成するデータが得られる。
　或る時点においてプロダクトイオンスキャン測定によってＭＳ／ＭＳスペクトルが得られたとき、そのプロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実行された又は該サイクルの直近の別のサイクル中に実行されたスキャン測定によって得られたマススペクトルには、標準成分由来のイオンのピークが観測される筈である。そこで、補正処理部は、このようにスキャン測定で得られたマススペクトル上で観測される標準成分由来のイオンの実測の質量電荷比と既知の正確な質量電荷比（例えば理論値）との差分（ずれ量）を求め、この差分に基づいてＭＳ／ＭＳスペクトル上の各ピーク、つまりは目的成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を補正する。これによって、ほぼ同じ時点で実施された測定の結果を利用してプロダクトイオンの質量電荷比が補正される。もちろん、マススペクトル上で観測される標準成分以外の成分（目的成分を含む）由来のイオンの質量電荷比も、標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して補正することができる。
　標準成分は一つのみであってもよいが、質量電荷比の大小によって質量電荷比のずれ量が変わることがしばしばある。そこで、質量電荷比が相違する複数の標準成分を用い、各標準成分由来のイオンの質量電荷比のずれ量から、質量電荷比とずれ量との近似的な関係を示す計算式等を求めるようにすることが好ましい。この場合、複数の標準成分由来のイオンをカバーするように広い質量電荷比範囲についてのスキャン測定を行ってもよいが、標準成分毎に異なる狭い質量電荷比範囲についての複数のスキャン測定を１回のサイクル中に実施するようにしてもよい。
　本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置では、或る時点において得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上のプロダクトイオンの質量電荷比を補正するのに利用されるスキャン測定（又はマススペクトル）を選択する方法として、幾つかの方法が考えられる。例えば、プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施されたスキャン測定を自動的に選択する、同じサイクル中であるか異なるサイクル中であるかに拘わらずプロダクトイオンスキャン測定の直前に実施されたスキャン測定を自動的に選択する、といった方法が考えられる。また、プロダクトイオンの質量電荷比を補正するのに利用するスキャン測定を予め分析者つまりはユーザ自身が選択しておくという方法も考えられる。
　さらにまた、上述したように分析者が設定したか否かに拘わらず、測定開始時点から測定終了時点までの測定時間に亘って、所定の質量電荷比範囲に亘るスキャン測定が繰り返し実施されるようにしておき、プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施された又は該プロダクトイオンスキャン測定の直近に実施されたスキャン測定を自動的に選択するようにしてもよい。
　また上記課題を解決するために成された本発明の第２の態様によるタンデム型質量分析装置は、試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるコリジョンセルと、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置において、
　a)前記コリジョンセル内でイオンを解離させずに前記第１質量分離部又は前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するスキャン測定を行うべく各部を制御する第１分析制御部と、
　b)前記コリジョンセル内でイオンを解離させるとともに前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するプロダクトイオンスキャン測定行うべく各部を制御する第２分析制御部と、
　c)前記第２分析制御部による制御の下で、測定開始時点から所定の時間が経過した時点において測定対象試料中の成分についてプロダクトイオンスキャン測定を行うことで得られた該成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を、前記第１分析制御部による制御の下で、測定開始時点から前記所定の時間が経過した時点において精密な質量が既知である標準成分を含む試料についてスキャン測定を行うことで得られた該標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して補正する補正処理部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明の第２の態様によるタンデム型質量分析装置では、第１分析制御部による制御の下でスキャン測定を実行する際には、少なくとも標準成分を１又は複数含む標準試料を当該装置に導入する。一方、第２分析制御部による制御の下でプロダクトイオンスキャン測定を実行する際には、標準試料を当該装置に導入する必要はなく測定対象試料のみを当該装置に導入すればよい。即ち、本発明の第２の態様によるタンデム型質量分析装置では、上記第１の態様によるタンデム型質量分析装置とは異なり、標準試料を測定対象試料とともに当該装置に導入する必要はなく、標準試料に対するスキャン測定と測定対象試料に対するプロダクトイオンスキャン測定とは異なる期間に行われる。
　補正処理部は、測定開始時点から所定の時間が経過した時点において測定対象試料中の成分についてプロダクトイオンスキャン測定を行うことで得られた該成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を補正する際に、測定開始時点から同じ所定の時間が経過した時点において標準試料についてスキャン測定を行うことで得られたマススペクトル上で観測される標準成分由来のイオンの実測の質量電荷比と既知の正確な質量電荷比との差分を求める。そして、この差分に基づいてプロダクトイオンスキャン測定で得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上の各ピーク、つまりは目的成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を補正する。この場合には、補正されるＭＳ／ＭＳスペクトルと差分つまりは質量ずれ量を算出するためのマススペクトルとは異なる時点で得られたものであるが、いずれも測定開始時点から同じ時間が経過した時点で得られたものである。したがって、測定開始時点からの時間経過に従って質量ずれ量がドリフトするおそれがある場合でも、そうしたドリフトによる質量ずれ量の変化の影響は抑えられるので、プロダクトイオンの質量電荷比を精度良く求めることが可能である。
　本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置によれば、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンについてのプロダクトイオンスキャン測定と実質的にほぼ同時に実施される通常の、つまりはイオン解離を伴わないスキャン測定で得られる標準成分由来のイオンの質量電荷比の実測結果と該イオンの精密な質量とを利用して、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を補正することができる。したがって、実質的に内部標準法とほぼ同等の精度での補正が可能であり、目的成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を高い精度で求めることができる。
　また本発明の第２の態様のタンデム型質量分析装置によれば、測定開始時点からの時間経過に従って質量ずれ量がドリフトするおそれがある場合でも、そうしたドリフトによる質量ずれ量の変化の影響を抑え、目的成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を精度良く求めることができる。
　また特許文献１に記載のように、ＩＴ－ＴＯＦＭＳにおいてＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンの質量電荷比を補正する場合には、得られるＭＳ／ＭＳスペクトルに標準成分由来のイオンピークが現れる。これに対し、一般にタンデム型質量分析装置では、測定対象試料とともに標準試料を当該装置に導入しても、ＭＳ／ＭＳスペクトルには標準成分由来のイオンピークは観測されない。したがって、本発明の第１の態様によるタンデム型質量分析装置によれば、測定対象試料中の目的成分に由来するプロダクトイオンピークのみが純粋に観測されるＭＳ／ＭＳスペクトルを取得しつつ、該ＭＳ／ＭＳスペクトルに現れる目的成分に由来するプロダクトイオンの質量電荷比を高い精度で求めることができる。
本発明に係るタンデム型質量分析装置を用いたＬＣ－ＭＳの第１実施例の要部の構成図。 第１実施例のＬＣ－ＭＳにおけるイベント設定例を示す概略図。 第１実施例のＬＣ－ＭＳにおけるＭＳ／ＭＳスペクトルの質量補正の説明図。 第１実施例のＬＣ－ＭＳにおけるイベント設定の他の例を示す概略図。 第１実施例のＬＣ－ＭＳにおけるイベント設定の他の例を示す概略図。 第１実施例のＬＣ－ＭＳにおけるイベント設定の他の例を示す概略図。 第２実施例のＬＣ－ＭＳにおけるＭＳ／ＭＳスペクトルの質量補正の説明図。
　　［第１実施例］
　以下、本発明に係るタンデム型質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）の一実施例について、添付図面を参照して説明する。図１は本実施例のＬＣ－ＭＳの要部の構成図である。
　ＬＣ部１において、送液ポンプ１１は移動相容器１０から移動用を吸引し一定流速でインジェクタ１２へ送る。インジェクタ１２において所定のタイミングで移動相中に注入された試料液は移動相の流れによってカラム１３に導入され、該試料液に含まれる各種成分はカラム１３を通過する間に分離される。ミキサ１４ではカラム１３の出口から出る溶出液に一定量の標準試料が混合され、この標準試料が混じった溶出液がＱ－ＴＯＦ型質量分析装置である質量分析部２のイオン源に供給される。
　質量分析部２において、チャンバ２０の内部には、略大気圧雰囲気であるイオン化室２１から高真空雰囲気である第２分析室２５まで順に真空度が高くなる、第１中間真空室２２、第２中間真空室２３、第１分析室２４が設けられている。即ち、質量分析部２は多段差動排気系の構成となっている。イオン化室２１には、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン化を行うＥＳＩスプレー２６がイオン源として設けられ、イオン化室２１内と第１中間真空室２２内とは加熱される脱溶媒管２７を通して連通している。第１中間真空室２２及び第２中間真空室２３にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へと輸送するイオンガイド２８、３０が設置されており、第１中間真空室２２と第２中間真空室２３とはスキマー２９の頂部に穿設された小孔を通して連通している。
　第１分析室２４には、第１質量分離部としての四重極マスフィルタ３１と、その内部に多重極イオンガイド３３が配設されたコリジョンセル３２とが設置され、第２分析室２５には、第２質量分離部としての直交加速式リフレクトロン型の飛行時間型質量分析器とイオン検出器３９が設置されている。直交加速式リフレクトロン型の飛行時間型質量分析器は、直交加速部３６と、飛行空間３７と反射器３８とを含む。コリジョンセル３２と直交加速部３６との間には、第１、第２分析室２４、２５を隔てる壁面に形成されたイオン通過孔３４を挟んで、イオンガイド３５が設けられている。
　分析制御部５は制御シーケンス作成部５１及び制御シーケンス記憶部５２を含み、ＬＣ部１及び質量分析部２に含まれる各部の動作を制御する。イオン検出器３９による検出信号が入力されるデータ処理部４は、ＭＳスペクトルデータ収集部４０、ＭＳ／ＭＳスペクトルデータ収集部４１、質量補正情報算出部４２、質量補正部４３、マススペクトル作成部４４を機能ブロックとして含む。また、中央制御部６は、システム全体の統括的な制御及びユーザーインターフェイスを担うものであり、入力部７及び表示部８が接続されている。
　なお、一般に、中央制御部６及びデータ処理部４に含まれる機能の全て又は一部は、パーソナルコンピュータ（又はワークステーション）にインストールされた専用のソフトウエアを該コンピュータ上で実行することにより達成する構成とすることができる。
　質量分析部２においてＭＳ／ＭＳ測定を行う際の概略的な動作を説明する。
　ＬＣ部１のカラム１３からの溶出液がＥＳＩスプレー２６に導入されると、ＥＳＩスプレー２６は片寄った電荷を溶出液に付与しつつ該液を噴霧する。帯電した微小液滴は大気ガスと接触して微細化され、溶媒が蒸発する過程で該液滴中の成分がイオン化される。生成されたイオンは脱溶媒管２７、イオンガイド２８、３０を経て、四重極マスフィルタ３１に導入される。分析制御部５の制御の下で、四重極マスフィルタ３１には特定の質量電荷比を有するイオンのみを通過させるような電圧が印加される。それにより、試料成分由来の様々なイオンの中で、特定の質量電荷比を有するイオンのみがプリカーサイオンとして選択的に四重極マスフィルタ３１を通り抜け、コリジョンセル３２内に導入される。
　コリジョンセル３２の内部にはＨｅ、ＡｒなどのＣＩＤガスが導入されており、プリカーサイオンがＣＩＤガスに接触すると解離してプロダクトイオンが生成される。生成されたプロダクトイオンはイオンガイド３５を経て直交加速部３６に送り込まれる。直交加速部３６は、所定の時間間隔で以てイオン流をその流れに略直交する方向に加速し、飛行空間３７に送り出す。送り出されたイオンは反射器３８により形成されている電場によって折り返され、最終的にイオン検出器３９に到達する。イオン飛行開始時点がほぼ同一である各イオンは飛行中に質量電荷比に応じて分離され、質量電荷比が小さなイオンから順にイオン検出器３９に達する。
　したがって、データ処理部４では、直交加速部３６でのイオン加速時点（つまりイオン飛行開始時点）を飛行時間ゼロとして、各イオンの飛行時間と信号強度との関係を示す飛行時間スペクトルを得ることができる。質量電荷比と飛行時間との関係は予め求めておくことができるから、その関係に基づいて飛行時間を質量電荷比に換算することにより、飛行時間スペクトルからマススペクトル（ＭＳ／ＭＳスペクトル）を求めることができる。直交加速部３６においてパルス的にイオンを加速する毎に所定の質量電荷比範囲のマススペクトルを得ることができ、これを所定の時間間隔で繰り返すことで、ＬＣ部１から質量分析部２に導入される溶出液中に時間経過に伴って順次含まれる各種成分についてのＭＳ／ＭＳスペクトルをそれぞれ得ることができる。
　質量分析部２では上述したように、試料成分由来の特定のプリカーサイオンに対するＭＳ／ＭＳスペクトルを得ることができるほか、試料成分由来のイオンについてのプリカーサイオン選択を四重極マスフィルタ３１で実行せず、コリジョンセル３２内にＣＩＤガスを導入しないでイオン解離も行わないようにすることで、通常の飛行時間型質量分析装置と同様のＭＳ測定を実行しマススペクトルを取得することもできる。
　この第１実施例のＬＣ－ＭＳでは、ＬＣ部１で時間的に分離された、測定対象試料中の各目的成分についてのＭＳ／ＭＳスペクトルを得ることができるものの、そのＭＳ／ＭＳスペクトルで観測される各イオンの質量電荷比を高い精度で求めるには、標準試料中の標準成分の実測質量電荷比を用いた質量補正を行う必要がある。そこで、以下のような特徴的な質量補正を実施する。
　分析者は測定の実行に先立って、質量分析部２において実施する測定モードとその測定モードにおける測定条件を入力部７から設定する。ここでは、測定モード及びその測定条件をイベントと呼ばれる単位で規定している。図２はイベント設定例を示す概略図である。
　いま、或る時間範囲の間に質量分析部２に導入されると想定される目的成分についてのＭＳ／ＭＳ測定を実施したい場合には、その目的成分由来のイオンをプリカーサイオン（m/z＝Mp）とした所定の質量電荷比範囲M3～M4に亘るプロダクトイオンスキャン測定（ＭＳ／ＭＳ測定）を所定の時間範囲t3～t4の間実施するように一つのイベントを設定するとともに、標準成分由来のイオンの質量電荷比を含む所定の質量電荷比範囲M1～M2に亘るスキャン測定（ＭＳ測定）を所定の時間範囲t1～t2（ただしt1≦t3、t4≦t2）の間実施するように他のイベントを設定する。この場合、図２に示すように、t3～t4の時間範囲には二つのイベントが重なるが、このように複数のイベントが同じ時間に重なる場合には、その複数のイベントにそれぞれ定められている測定条件に従った測定が一つずつ順に実施されるというサイクルが繰り返される。複数のイベントがそれぞれ１回ずつ実行される一つのサイクルの時間の長さをループタイムという。図２に示した例では、ループタイムtL毎に目的成分についてのＭＳ／ＭＳ測定が実行されることになる。制御シーケンス作成部５１はこうして事前に設定された測定条件等に基づいて制御シーケンスを作成し、制御シーケンス記憶部５２に格納する。
　上述したように、測定が実施されると分析制御部５は制御シーケンス記憶部５２に格納されている制御シーケンスに従って各部の動作を制御する。したがって、図２に示したt3～t4の時間範囲では、質量電荷比範囲M1～M2に亘るＭＳスペクトルを構成するデータと、質量電荷比範囲M3～M4に亘るＭＳ／ＭＳスペクトルを構成するデータとが交互に得られる。データ処理部４において、ＭＳスペクトルデータ収集部４０はＭＳスペクトルを構成するデータを収集して内部のメモリに格納し、ＭＳ／ＭＳスペクトルデータ収集部４１はＭＳ／ＭＳスペクトルを構成するデータを収集して内部のメモリに格納する。標準試料はほぼ連続的に質量分析部２に導入されるから、繰り返し得られる各ＭＳスペクトルには標準成分由来のイオンピークが現れる。
　図３はＭＳ／ＭＳスペクトルの質量補正の説明図であり、（ａ）はt3～t4の時間範囲内の或る時点で得られるＭＳスペクトル、（ｂ）は同じ時点で（同じサイクル中に）得られるＭＳ／ＭＳスペクトルである。
　ここでは、図３（ａ）に示すように、標準成分が２種類であって、該成分由来のイオンの質量電荷比の理論値はMa、Mb、その実測値はMa'、Mb'であったものとする。つまり、一つの標準成分については質量ずれMa－Ma'＝ΔMaが存在し、他の一つの標準成分については質量ずれMb－Mb'＝ΔMbが存在している。質量補正情報算出部４２はＭＳスペクトル上で観測される質量電荷比の実測値と既知の質量電荷比の理論値との差をＭＳスペクトル毎に計算し、これを質量補正情報として一時的に記憶する。
　質量補正部４３は、ＭＳスペクトル上で観測される標準成分由来のイオン以外の他のイオンピークについて、そのＭＳスペクトル上の標準成分由来のイオンから得られた質量補正情報を用いて質量電荷比を補正する。例えば、二つの標準成分における質量ずれ量の平均値（（ΔMa＋ΔMb）／２）を用いて各イオンピークの質量電荷比を補正することができる。また、二つの標準成分における質量電荷比と質量ずれ量との関係を用いて、質量電荷比と質量ずれ量との関係を直線的に近似した補正直線を求め、この補正直線を利用して各イオンピークの質量電荷比における質量ずれ量を算出し、該質量ずれ量を用いて質量電荷比を補正してもよい。これは、実際に同時に測定した結果を用いた補正であるから、内部標準法による質量校正である。
　一方、通常、ＭＳ／ＭＳスペクトル上には、標準成分由来のイオンピークは観測されない。そこで、質量補正部４３は、ＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測される目的成分由来のプロダクトイオンピークについて、そのＭＳ／ＭＳスペクトルが得られたＭＳ／ＭＳ測定と同じサイクル中に実施されたＭＳ測定で得られたＭＳスペクトル上の標準成分由来のイオンから得られた質量補正情報を用いて質量電荷比を補正する。このとき、上述したように、複数の標準成分が利用された場合には、その複数の標準成分における質量ずれ量の平均値を用いて各プロダクトイオンピークの質量電荷比を補正してもよいし、質量電荷比と質量ずれ量との関係を直線的又は曲線的に近似した補正線を求め、この補正線を利用して各プロダクトイオンピークの質量電荷比における質量ずれ量を算出し、該質量ずれ量を用いて質量電荷比を補正してもよい。図２に示したように、厳密にいえば、ＭＳ測定とＭＳ／ＭＳ測定とは同時に実行されていないが、同じサイクル中でＭＳ測定とＭＳ／ＭＳ測定とが実行される時間は極めて近接しており、実質的に同時であるとみなすことができる。したがって、内部標準法による質量校正と同程度の精度で質量校正が可能である。
　マススペクトル作成部４４は上述したように標準成分の測定結果を利用して質量ずれが補正されたあとのデータを利用して、ＭＳスペクトル及びＭＳ／ＭＳスペクトルを作成し、表示部８の画面上に表示する。これによって、本実施例のＬＣ－ＭＳでは、高い精度で以て質量ずれが補正されたＭＳスペクトル及びＭＳ／ＭＳスペクトルを分析者に提示することができる。
　図２に示した例では二つのイベントが同じ時間帯に重なっていたが、三以上のイベントを同じ時間帯に重なるように設定することもできる。例えば質量電荷比範囲が異なるスキャン測定が同じ時間帯に実施されたり、プリカーサイオンの質量電荷比及び走査する質量電荷比範囲がそれぞれ異なるプロダクトイオンスキャン測定が同じ時間帯に実施されたりすることもある。
　図４はイベント設定の他の例を示す概略図であり、左には各イベントを時間軸上に、右には各イベントをm/z軸上に示している。この例では、t1～t2の時間範囲に二つのスキャン測定（ＭＳ測定）と三つのプロダクトイオンスキャン測定（ＭＳ／ＭＳ測定）とが重なっており、一つのサイクル中に五つのイベントが存在する。したがって、或る一つのＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンピークの質量電荷比を補正するために二つのＭＳスペクトルが利用可能であるが、質量補正部４３は、ＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンピークの質量電荷比を補正する際に、そのＭＳ／ＭＳスペクトルが得られたＭＳ／ＭＳ測定の直前に実施されたＭＳ測定で得られたＭＳスペクトル上の標準成分由来のイオンに基づいて求まった質量補正情報を用いる。
　例えば図４に示した例の場合、t1～t2の時間範囲において図４中の五つのイベントが上から順に１サイクル中で実行されるとすると、ＭＳ／ＭＳ測定(1)として示したイベントで得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンピークの質量電荷比の補正には、ＭＳ測定(1)として示したイベントで得られたＭＳスペクトル上で観測された標準成分由来のイオンに基づいて求まった質量補正情報が用いられる。また、ＭＳ／ＭＳ測定(2)及びＭＳ／ＭＳ測定(3)として示したイベントでそれぞれ得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンピークの質量電荷比の補正には、いずれも、ＭＳ測定(2)として示したイベントで得られたＭＳスペクトル上で観測された標準成分由来のイオンに基づいて求まった質量補正情報が用いられる。このようにして、一つのサイクル中で多数の測定が実施される場合でも、実質的に同時に実行されたとみなせるＭＳ測定の結果を用いてＭＳ／ＭＳ測定結果の質量ずれを補正することができるので、内部標準法による質量校正と同程度の精度で以て質量校正が可能である。
　また図２、図４に示した例では、ＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測されるプロダクトイオンピークの質量電荷比の補正に利用される質量補正情報を算出するためのＭＳスペクトルは自動的に選択されるようになっていたが、このＭＳスペクトルを分析者が手動で選択できるようにしてもよい。図５はこうした場合におけるイベント設定の例を示す概略図である。この例では、一つの標準成分由来のイオンの質量電荷比を含む低質量電荷比範囲のスキャン測定と別の標準成分由来のイオンの質量電荷比を含む高質量電荷比範囲のスキャン測定との二つのＭＳ測定（図５中にＭＳ測定（選択１）及びＭＳ測定（選択２）として示したイベント）を、質量補正情報を求めるＭＳスペクトルを取得するＭＳ測定として予め分析者が指定しておく。この指定は例えばイベントの設定時に行えばよい。
　こうした指定が行われた場合には、質量補正情報算出部４２は、この二つのＭＳ測定によって得られるＭＳスペクトル上で観測される標準成分由来のイオンの質量電荷比に基づいて質量補正情報を算出する。そして、質量補正部４３は、この質量補正情報を、これら二つのＭＳスペクトル上の標準成分以外のイオンピークのみならず、同じ時間帯に重なって設定されている別のＭＳ測定（図５中にＭＳ測定（非選択）として示したイベント）で得られたＭＳスペクトル上の各イオンピークの質量ずれの補正にも利用する。さらにまた、同じ質量補正情報を、同じサイクル中の二つのＭＳ／ＭＳ測定で得られたＭＳ／ＭＳスペクトル上の目的成分由来のプロダクトイオンピークの質量ずれの補正にも利用する。
　また、上記各例ではいずれも、質量補正情報の算出に利用されるＭＳスペクトルを得るためのＭＳ測定のイベントを分析者自身が設定する必要があったが、こうした手間を省けるようにしてもよい。具体的には、制御シーケンス作成部５１は、分析者が自由に設定するイベントとは別に、標準成分由来のイオンの質量電荷比を含む所定の質量電荷比範囲のスキャン測定（ＭＳ測定）を測定時間全体に亘って繰り返し実行するようなイベントを自動的に設定したうえで制御シーケンスを作成する。図６はこうした場合におけるイベント設定の例を示す概略図である。図６において「ＭＳ測定（自動）」として示したイベントが、分析者の設定なしに自動的に設定されるＭＳ測定のためのイベントである。
　質量補正情報算出部４２は、各サイクルにおいて、上述した自動的に実施されるＭＳ測定によって得られるＭＳスペクトル上で観測される標準成分由来のイオンの質量電荷比に基づいて質量補正情報を算出する。そして、質量補正部４３は、この質量補正情報を、そのサイクル中に実施された全てのＭＳ測定及びＭＳ／ＭＳ測定で得られたＭＳスペクトル及びＭＳ／ＭＳスペクトル上の各イオンピークの質量ずれの補正に利用する。
　　［第２実施例］
　次に、本発明に係るタンデム型質量分析装置を用いた第２実施例のＬＣ－ＭＳについて、図７を参照して説明する。この第２実施例のＬＣ－ＭＳの基本的な構成は第１実施例と同様であるので詳しい説明を省略する。ただし、この第２実施例のＬＣ－ＭＳでは、カラム１３から溶出する溶出液に標準試料を混合せず、その代わりに、溶出液又は標準試料のいずれかを選択的に質量分析部２に導入する。したがって、図１に示した構成図におけるミキサ１４に代えて流路切り替え用のバルブが設けられる。
　図７は第２実施例のＬＣ－ＭＳにおけるＭＳ／ＭＳスペクトルの質量補正の説明図である。この第２実施例のＬＣ－ＭＳでは、分析制御部５の制御の下で、上述したバルブの切り替えによって標準試料を選択的に質量分析部２に導入し、質量分析部２では所定の質量電荷比範囲のスキャン測定を繰り返し実行する。後述する測定対象試料に対する測定実行時間と同じ時間だけスキャン測定を継続し、ＭＳスペクトルデータ収集部４０は各スキャン測定で得られたＭＳスペクトルデータを記憶する。次いで、分析制御部５の制御の下で、インジェクタ１２から移動相中に測定対象試料を注入し、該測定対象試料に含まれる各種成分をカラム１３で分離して質量分析部２に導入する。なお、測定対象試料についての測定に先だって分析者は、測定対象試料中の目的成分についてのＭＳ／ＭＳ測定が行われるように適宜イベントを設定しておき、それに基づいて作成される制御シーケンスに従って分析制御部５は各部を制御する。
　測定対象試料に対するＬＣ／ＭＳ測定によって、目的成分の溶出時間の付近で該成分由来の特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとしたプロダクトイオンスキャン測定が繰り返される。ＭＳ／ＭＳスペクトルデータ収集部４１はプロダクトイオンスキャン測定によって得られたＭＳ／ＭＳスペクトルデータを記憶する。図７（ｂ）に示すように、いま或る目的成分が保持時間t2付近に現れるものとする。保持時間t2付近で得られた目的成分由来のプロダクトイオンピークが観測されるＭＳ／ＭＳスペクトル上の各ピークの質量を補正したい場合、質量補正情報算出部４２は、そのＭＳ／ＭＳスペクトルが得られた時間と測定開始時点からの経過時間が同じであるＭＳスペクトルを呼び出す（図７（ａ）参照）。そのＭＳスペクトルには標準成分由来のイオンピークが存在するから、そのイオンピークの質量電荷比の実測値とその理論値とから質量補正情報を求める。補正処理部４３は算出された質量補正情報を利用して、上記ＭＳ／ＭＳスペクトル上の各イオンピークの質量電荷比を補正する。
　この場合、ＭＳ／ＭＳスペクトルと該スペクトル上のイオンピークの質量補正に利用される質量補正情報が算出されたＭＳスペクトルとは同じ時刻に得られたものではない。しかしながら、標準試料に対する測定と測定対象試料に対する測定という２回の測定において、測定開始時点からの経過時間が同じである時点で得られたＭＳスペクトルが、ＭＳ／ＭＳスペクトル上のイオンピークの質量補正に利用される質量補正情報の算出に用いられる。一般に、質量分析部２で得られるマススペクトル上のピークは測定開始時点から時間が経過するに伴い徐々にずれるから、２回の測定において経過時間が同じであるＭＳスペクトルとＭＳ／ＭＳスペクトルとで、ピークの質量電荷比方向のずれ量は同程度であるとみなすことができる。したがって、この第２実施例のＬＣ－ＭＳにおける質量補正は、内部標準法やそれに準じた方法ではないものの、高い精度で以て質量電荷比を得ることができる。
　なお、上記実施例におけるタンデム型質量分析装置は、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置であるが、本発明は三連四重極型質量分析装置にも適用可能である。
　また、上記実施例や変形例はいずれも本発明の一例であるから、上記記載以外にも、本発明の趣旨の範囲で適宜に変形、追加、修正を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
　例えば、図１に示した第１実施例のＬＣ－ＭＳの構成では、標準試料をミキサ１４により溶出液に混入するようにしていたが、二つのＥＳＩスプレー２６を設け、その一方にカラム１３からの溶出液を、他方に標準試料を供給し、両ＥＳＩスプレー２６から噴霧されることで生成されたイオンを併せて第１中間真空室２２以降へ送るようにしてもよい。この構成では、両ＥＳＩスプレー２６から同時に試料液を噴霧してイオン化を行うことで、溶出液中の成分由来のイオンと標準試料由来のイオンとを同時に分析することができる。また、二つのＥＳＩスプレー２６からの試料液の噴霧を選択的に行うことで、上記第２実施例のＬＣ－ＭＳで行われているように、溶出液中の成分由来のイオンの分析と標準試料由来のイオンの分析とを選択的に行うことができる。
１…ＬＣ部
１０…移動相容器
１１…送液ポンプ
１２…インジェクタ
１３…カラム
１４…ミキサ
２…質量分析部
２０…チャンバ
２１…イオン化室
２２…第１中間真空室
２３…第２中間真空室
２４…第１分析室
２５…第２分析室
２６…ＥＳＩスプレー
２７…脱溶媒管
２８…イオンガイド
２９…スキマー
３１…四重極マスフィルタ
３２…コリジョンセル
３３…多重極イオンガイド
３４…イオン通過孔
３５…イオンガイド
３６…直交加速部
３７…飛行空間
３８…反射器
３９…イオン検出器
４…データ処理部
４０…ＭＳスペクトルデータ収集部
４１…ＭＳ／ＭＳスペクトルデータ収集部
４２…質量補正情報算出部
４３…質量補正部
４４…マススペクトル作成部
５…分析制御部
５１…制御シーケンス作成部
５２…制御シーケンス記憶部
６…中央制御部
７…入力部
８…表示部

Claims (6)

  1. 　試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるコリジョンセルと、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置において、
    　a)前記コリジョンセル内でイオンを解離させずに前記第１質量分離部又は前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するスキャン測定と、前記コリジョンセル内でイオンを解離させるとともに前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するプロダクトイオンスキャン測定と、を少なくとも１回ずつ実行するサイクルを所定の時間範囲に繰り返すべく各部を制御する分析制御部と、
    　b)測定対象試料中の成分についてプロダクトイオンスキャン測定を行うことで得られた該成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を、該プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施された又は該サイクルの直近の他のスキャン測定で得られた、精密な質量が既知である標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して補正する補正処理部と、
    　を備えることを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　前記補正処理部は、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比の補正を、プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施されたスキャン測定で得られた標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して行うことを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  3. 　請求項１に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　前記補正処理部は、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比の補正を、プロダクトイオンスキャン測定の直前に実施されたスキャン測定で得られた標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して行うことを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  4. 　請求項１に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　前記補正処理部は、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比の補正を、分析者によって指定されたスキャン測定で得られた標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して行うことを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  5. 　請求項１に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　前記補正処理部は、測定対象試料中の成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比の補正を、測定開始時点から測定終了時点までの測定時間に亘って所定の質量電荷比範囲に亘り繰り返し実施されたスキャン測定の中で、プロダクトイオンスキャン測定と同じサイクル中に実施された又は該プロダクトイオンスキャン測定の直近に実施されたスキャン測定で得られた標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して行うことを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  6. 　試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるコリジョンセルと、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置において、
    　a)前記コリジョンセル内でイオンを解離させずに前記第１質量分離部又は前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するスキャン測定を行うべく各部を制御する第１分析制御部と、
    　b)前記コリジョンセル内でイオンを解離させるとともに前記第２質量分離部で所定の質量電荷比範囲に亘る質量走査を実施するプロダクトイオンスキャン測定行うべく各部を制御する第２分析制御部と、
    　c)前記第２分析制御部による制御の下で、測定開始時点から所定の時間が経過した時点において測定対象試料中の成分についてプロダクトイオンスキャン測定を行うことで得られた該成分由来のプロダクトイオンの質量電荷比を、前記第１分析制御部による制御の下で、測定開始時点から前記所定の時間が経過した時点において精密な質量が既知である標準成分を含む試料についてスキャン測定を行うことで得られた該標準成分由来のイオンの質量電荷比を利用して補正する補正処理部と、
    　を備えることを特徴とするタンデム型質量分析装置。
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