JP6004002B2 - タンデム四重極型質量分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、特定の質量電荷比m/zを有するイオンを衝突誘起解離（ＣＩＤ＝Collision-Induced Dissociation）等により解離させ、これにより生成されるプロダクトイオン（フラグメントイオン）の質量分析を行うタンデム四重極型質量分析装置に関する。

分子量が大きな物質の同定やその構造の解析を行うために、質量分析の１つの手法として、ＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析とも呼ばれる）という手法が知られている。構造が比較的簡単で廉価であるタンデム四重極型質量分析装置（三連四重極型質量分析装置とも呼ばれる）は、幅広く利用されているＭＳ／ＭＳ分析が可能な質量分析装置の１つである。

特許文献１に開示されているように、タンデム四重極型質量分析装置は一般に、イオンを解離させるコリジョンセルを挟んでその前後に四重極マスフィルタをそれぞれ備え、前段四重極マスフィルタにおいて目的化合物由来の各種イオンの中からプリカーサイオンを選択し、後段四重極マスフィルタにおいてプロダクトイオンを質量電荷比に応じて分離する。コリジョンセルは比較的密閉性の高い箱状構造体であり、その内部にはアルゴンや窒素などのＣＩＤガスが導入される。前段四重極マスフィルタにより選択されたプリカーサイオンは、適宜のコリジョンエネルギを有してコリジョンセル内に導入され、コリジョンセル内でＣＩＤガスと衝突し、衝突誘起解離を生じてプロダクトイオンが生成される。

コリジョンセル内でのイオンの解離効率は、イオンが持つコリジョンエネルギの大きさやコリジョンセル内のＣＩＤガス圧などに依存する。そのため、後段四重極マスフィルタを通過したプロダクトイオンの検出感度もコリジョンエネルギの大きさやＣＩＤガス圧に依存する。

タンデム四重極型質量分析装置では、既知化合物の定量を高い精度及び感度で行うために、前段及び後段四重極マスフィルタの両方においてそれぞれ通過するイオンの質量電荷比が固定される多重反応モニタリング（ＭＲＭ＝Multiple Reaction Monitoring）モードの測定が実施されることが多い。そのため、従来のタンデム四重極型質量分析装置において、コリジョンセル内のＣＩＤガス圧は、ＭＲＭ測定モードでできるだけ高い検出感度が得られるように予め製造メーカ側で調整された値（通常数mTorr程度）に設定されるようになっている。もちろん、ＣＩＤガス供給圧をユーザが手動で調整することで、例えば特定の化合物に対して上記のように予め設定された条件下よりも高い感度で測定を行うことも可能である。

一般的には、コリジョンセル内のＣＩＤガス圧が高いほうが、イオンがＣＩＤガスに接触する機会が増えるのでイオンの解離効率は高くなる。その反面、ＣＩＤガスとの衝突によってイオンの運動エネルギが減衰するため、イオンの飛行速度は全体的に低下する。ＭＲＭ測定モードの場合、或る程度の時間に亘って、或る１つの質量電荷比を持つプリカーサイオンの解離、並びに或る１つの質量電荷比を持つプロダクトイオンの選択及び検出が実行されるため、上記のようなコリジョンセルにおけるイオンの飛行速度低下がイオン強度に与える影響は比較的小さい筈である。しかしながら、実際には、ＭＲＭ測定モードにおいても、ＣＩＤガス圧を高くするとＣＩＤガス圧が低い場合に比べてイオン強度の低下が明瞭に現れる。その結果、目的化合物に対応した質量電荷比におけるマスクロマトグラム上で十分に大きなピークが得られず、定量精度が低下するという問題があった。

またタンデム四重極型質量分析装置では、上述したＭＲＭ測定モード以外に、プリカーサイオンスキャン測定モード、プロダクトイオンスキャン測定モード、ニュートラルロススキャン測定モードなど、前段及び後段四重極マスフィルタの両方でイオン選択を行う測定モード、さらには、前段と後段四重極マスフィルタのいずれか一方ではイオン選択を行わず（つまりはイオンを素通りさせる）他方で質量走査を行う測定モードなど多彩な測定モードが用意されている。コリジョンセル内でＣＩＤを行わない測定モードを除き、一般的には、いずれの測定モードでも、コリジョンセル内のＣＩＤガス圧は上述したようにＭＲＭ測定モードでできるだけ高い検出感度が得られるように予め製造メーカ側で調整された値に設定される。

しかしながら、こうした制御の下では、前段四重極マスフィルタにおいて所定質量電荷比範囲に亘る走査を行うプリカーサイオンスキャン測定モードやニュートラルロススキャン測定モードにおいて、上述したようなコリジョンセル内でのイオンの飛行速度低下に起因する、マススペクトル（ＭＳ／ＭＳスペクトル）上での目的イオンピークの質量電荷比ずれが大きくなる傾向にある。コリジョンセル内におけるイオンの飛行速度の低下の度合いはイオンの大きさ（通常は質量電荷比に対応）にも依るため、マススペクトル上での質量電荷比ずれの程度は必ずしも一定ではなく、ずれ量を求めて較正することも容易ではない。また同じ質量電荷比を持つイオンでも飛行速度のばらつきが大きくなるために、マススペクトル上でピーク幅が広がって質量分解能を低下させるという問題も引き起こす。

さらにまた、ＭＲＭ測定モードは液体クロマトグラフ質量分析装置やガスクロマトグラフ質量分析装置において多成分一斉分析に利用されることが多いが、測定対象化合物の数が多くなると同時並行的に検出すべきプリカーサイオン、プロダクトイオンの組の数が増える。そのためには、前段四重極マスフィルタにおいて通過させるイオンの質量電荷比を高速で切り替える必要があるが、そうすると上述したようなイオン強度の低下の影響が一層顕著になる。一方、測定対象化合物の数を少なくして各化合物に対する測定を高感度で行いたい場合でも、感度向上には限度がある。

国際公開第２００９／０９５９５８号パンフレット

本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的は、ＭＲＭ測定などにおいてコリジョンセル内のＣＩＤガス圧を高くした場合に生じる感度低下を軽減することができるタンデム四重極型質量分析装置を提供することにある。

上記目的を達成するために成された本発明の第１の態様は、各種イオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選択する前段四重極マスフィルタと、前記プリカーサイオンを所定ガスと衝突させることにより該イオンを解離させるコリジョンセルと、該解離により生じた各種プロダクトイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンを選択する後段四重極マスフィルタと、その選択されたプロダクトイオンを検出する検出部と、を具備するタンデム四重極型質量分析装置において、
a)前記コリジョンセル内のガス圧を所望状態とするように該コリジョンセル内に供給するガスの供給圧又は供給流量を調整するガス調整部と、
b)多重反応モニタリング測定モードによる測定実行時に、１つの化合物に由来するプリカーサイオン及びプロダクトイオンに対して前記検出部で得られる信号を取り込むドエル時間の長さを、前記ガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させるものであって、前記コリジョンセル内のガス圧が高い状況の下ではそうでない状況下である場合に比べてドエル時間を長くするように変化させる制御部と、
を備えることを特徴としている。

また上記目的を達成するために成された本発明の第２の態様は、各種イオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選択する前段四重極マスフィルタと、前記プリカーサイオンを所定ガスと衝突させることにより該イオンを解離させるコリジョンセルと、該解離により生じた各種プロダクトイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンを選択する後段四重極マスフィルタと、その選択されたプロダクトイオンを検出する検出部と、を具備するタンデム四重極型質量分析装置において、
a)前記コリジョンセル内のガス圧を所望状態とするように該コリジョンセル内に供給するガスの供給圧又は供給流量を調整するガス調整部と、
b)多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定モードによる測定実行時に、１つの化合物に由来するプリカーサイオン及びプロダクトイオンに対して前記検出部で得られる信号が取り込まれた後にプリカーサイオン又はプロダクトイオンの少なくとも一方が異なる測定を行うべく前段及び／又は後段四重極マスフィルタに印加される電圧が変化されたときの電圧が静定するまでの余裕時間であるセトリング時間の長さを、前記ガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させるものであって、前記コリジョンセル内のガス圧が高い状況の下ではそうでない状況下である場合に比べてセトリング時間を長くするように変化させる制御部と、
を備えることを特徴としている。

上記第１及び第２の態様のタンデム四重極型質量分析装置において、検出部は例えば多段ダイノード型の二次電子増倍管を用いたものやコンバージョンダイノード、蛍光体、光電子増倍管を組み合わせたもの、などであり、こうした検出部で得られた検出信号をドエル時間（Dwell Time）の間、積算する又は平均化することにより、或る１点の測定データが得られる。またＭＲＭ測定モードにおいて複数の化合物由来のイオンを同時並行的に測定する必要がある場合には、測定対象のイオンが切り替えられる際に前段及び／又は後段四重極マスフィルタへ印加される電圧が変化するため、その電圧が静定するまでデータ取得を行わないようにセトリング時間が定められる。

第１の態様において制御部は、ドエル時間をガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させる。一方、第２の態様において制御部は、ドエル時間ではなくセトリング時間をガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させる。より具体的には、ガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧が高い又は多い、つまりはコリジョンセル内でイオンがガスに接触する機会が増加する状況の下ではそうでない状況下である場合に比べて、ドエル時間又はセトリング時間を長くする。コリジョンセル内でイオンがガスに接触する機会が多い状況の下では、イオンの飛行速度低下の度合いが大きくなり、検出部に到達するまでのイオンの時間遅延が大きくなる。その結果、セトリング時間、ドエル時間の長さがいずれも一定であると、前段及び／又は後段四重極マスフィルタへの印加電圧が変更されたあとイオン強度が十分に立ち上がる前にデータ取得が開始されてしまい、そうした立上りが不十分であるイオン強度が積算値に反映されることでその精度や感度が相対的に低くなる。こうした傾向はコリジョンセル内のＣＩＤガス圧が高いほど顕著である。

これに対し、第１の態様によるタンデム四重極型質量分析装置では、コリジョンセル内のガス圧が高くイオン強度の立上りが遅い場合にはドエル時間が長くなるので、上述したようにイオン強度の立上りが不十分であったとしても積算値に対する影響が小さくなり、積算値の精度や感度が向上する。また、第２の態様によるタンデム四重極型質量分析装置では、コリジョンセル内のガス圧が高くイオン強度の立上りが遅い場合にはセトリング時間が長くなる、つまりデータ収集を開始するタイミングが遅れるので、イオン強度の立上りが不十分であったとしても積算値に対する影響が小さくなり、積算値の精度や感度が向上する。いずれにしても、ＭＲＭ測定モードにおける各化合物に対する信号強度の精度、感度が向上し、マスクロマトグラムにおけるピークの面積値等の精度が向上することで、定量精度が高まる。

本発明の第１、第２の態様によるタンデム四重極型質量分析装置によれば、ＭＲＭ測定においてコリジョンセル内のＣＩＤガス圧を高くした場合でも検出感度の低下を軽減し、マスクロマトグラム上で目的化合物由来のピークの面積値の精度を向上させて高い定量精度を実現することができる。

本発明に係るタンデム四重極型質量分析装置を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳの一実施例の要部の概略構成図。 ＭＲＭ測定モードにおけるデータ取得タイミングと該データに基づくマスクロマトグラムの説明図。 本実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおける特徴的なデータ収集動作の一例を説明するための概略波形図。 本実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおける特徴的なデータ収集動作の他の例を説明するための概略波形図。 ＣＩＤガス圧が異なる条件の下でのイオン信号の応答時間の実測結果を示す波形図。 ＣＩＤガス圧が異なる条件の下でのドエル時間と信号強度値（積算値）との関係の実測結果を示す図。 本発明に係るタンデム四重極型質量分析装置を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳの参考例の要部の概略構成図。

以下、本発明に係るタンデム四重極型質量分析装置を用いた液体クロマトグラフタンデム四重極型質量分析装置（以下「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」と称す）の一実施例について、添付図面を参照して説明する。

本実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおいて、液体クロマトグラフ部１０は、移動相が貯留された移動相容器１１と、移動相を吸引して一定流量で送給するポンプ１２と、移動相中に予め用意された所定量の試料を注入するインジェクタ１３と、試料に含まれる各種化合物を時間方向に分離するカラム１４と、を含む。ポンプ１２は移動相容器１１から移動相を吸引して一定流量で以てカラム１４に送給する。インジェクタ１３から一定量の試料液が移動相中に導入されると、移動相の流れに乗って試料はカラム１４に導入され、カラム１４を通過する間に試料中の各種化合物は時間方向に分離されてカラム１４出口から溶出し、質量分析装置２０に導入される。

質量分析装置２０は、略大気圧であるイオン化室２１と図示しない高性能の真空ポンプにより真空排気される高真空の分析室２４との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２２、２３を備えた多段差動排気系の構成である。イオン化室２１には、試料溶液に電荷を付与しながら噴霧するエレクトロスプレイイオン化用プローブ２５が設置され、イオン化室２１と次段の第１中間真空室２２との間は細径の加熱キャピラリ２６を通して連通している。第１中間真空室２２と第２中間真空室２３との間は頂部に小孔を有するスキマー２８で隔てられ、第１中間真空室２２と第２中間真空室２３にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へ輸送するためのイオンガイド２７、２９が設置されている。分析室２４には、多重極イオンガイド３２が内部に設置されたコリジョンセル３１を挟み、イオンを質量電荷比に応じて分離する前段四重極マスフィルタ３０と、同じくイオンを質量電荷比に応じて分離する後段四重極マスフィルタ３３、さらにはイオン検出器３４が設置されている。ＣＩＤガス供給部３５はコリジョンセル３１の内部にアルゴン、窒素などのＣＩＤガスを供給するものである。また電源部３６は、エレクトロスプレイイオン化用プローブ２５、イオンガイド２７、２９、３２、四重極マスフィルタ３０、３３などにそれぞれ所定の電圧を印加するものである。

質量分析装置２０において、エレクトロスプレイイオン化用プローブ２５にカラム１４からの溶出液が到達すると、該プローブ２５先端において電荷が付与されながら溶出液が噴霧される。噴霧により形成された帯電液滴は付与された電荷による静電気力の作用によって分裂しながら微細化され、その過程で溶媒は気化し化合物由来のイオンが飛び出す。こうして生成されたイオンは加熱キャピラリ２６を通して第１中間真空室２２に送られ、イオンガイド２７で収束されてスキマー２８頂部の小孔を経て第２中間真空室２３に送られる。そして、化合物由来のイオンはイオンガイド２９で収束されて分析室２４に送られ、前段四重極マスフィルタ３０の長軸方向の空間に導入される。なお、イオン化法はエレクトロスプレイイオン化法に限らず、大気圧化学イオン化法や大気圧光イオン化法などを用いてもよいことは当然である。

質量分析装置２０においてＭＳ／ＭＳ分析を行う際には、前段四重極マスフィルタ３０及び後段四重極マスフィルタ３３の各ロッド電極に電源部３６からそれぞれ所定の電圧（高周波電圧と直流電圧とが重畳された電圧）が印加され、コリジョンセル３１内にはＣＩＤガス供給部３５から連続的に又は間欠的にＣＩＤガスが供給される。前段四重極マスフィルタ３０に送り込まれた各種イオンの中で、前段四重極マスフィルタ３０の各ロッド電極に印加されている電圧に応じた特定の質量電荷比を有するイオンのみが該フィルタ３０を通過し、プリカーサイオンとしてコリジョンセル３１に導入される。コリジョンセル３１内でプリカーサイオンはＣＩＤガスに衝突して解離し、各種のプロダクトイオンが生成される。生成された各種プロダクトイオンが後段四重極マスフィルタ３３に導入されると、後段四重極マスフィルタ３３の各ロッド電極に印加されている電圧に応じた特定の質量電荷比を有するプロダクトイオンのみが該フィルタ３３を通過し、イオン検出器３４に到達して検出される。イオン検出器３４はパルスカウント型検出器であり、入射したイオンの数に応じた個数のパルス信号を検出信号として出力する。

データ処理部４０は、データ収集部４１、データ記憶部４２、グラフ作成部４３、定量分析部４４などの機能ブロックを含む。入力部５２や表示部５３が付設された制御部５０は、液体クロマトグラフ部１０のポンプ１２やインジェクタ１３、質量分析装置２０の電源部３６やＣＩＤガス供給部３５などの各部の動作をそれぞれ制御する。なお、制御部５０及びデータ処理部４０の機能の少なくとも一部は、パーソナルコンピュータをハードウエア資源とし、該コンピュータに予めインストールされた専用の制御・処理ソフトウエアをコンピュータ上で実行することにより実現することができる。

上記ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量分析を行う際には、前段四重極マスフィルタ３０及び後段四重極マスフィルタ３３でそれぞれ所定の質量電荷比のイオンのみを通過させるＭＲＭ測定モードが多用される。そこで、以下の説明では、ＭＲＭ測定モードにより目的化合物由来の特定のプリカーサイオンに対する特定のプロダクトイオンを検出する場合を考える。一般的にＭＲＭ測定では、プリカーサイオンの質量電荷比とプロダクトイオンの質量電荷比とを１組とするチャンネルを複数設定した測定を行うことができる。

図２は、３チャンネルのＭＲＭ測定が行われる場合のデータ取得タイミングと該データに基づくマスクロマトグラムの説明図である。各チャンネルはそれぞれ、或る１つの化合物に対する定量を行うために、該化合物を特徴付ける質量電荷比のプリカーサイオン及びプロダクトイオンに対する信号強度の測定が行われる。図２に示すように、複数チャンネルの測定は、時間長さがループ時間ＴLである１測定周期（サイクル）中にそれぞれ１回ずつ実行される。また、各化合物由来のプロダクトイオンはそれぞれドエル時間（Dwell time）Ｔd中に検出される。或る化合物（例えば化合物ａ）に対するドエル時間Ｔdと別の化合物（例えば化合物ｂ）に対するドエル時間Ｔdとの間の空き時間Ｔsは、四重極マスフィルタ３０、３３において通過させるイオンの質量電荷比を変化させるべく印加電圧を変化させたときに電圧が静定するに要するマージンを見込んだセトリング時間である。

データ処理部４０においてデータ収集部４１はイオン検出器３４から送られてくるパルス信号を計数する機能を有する。ただし、上述したようにセトリング時間Ｔsの期間中には四重極マスフィルタ３０、３３を通過するイオンの質量電荷比は保証されない。そこでデータ収集部４１は、セトリング時間Ｔsに入力されるパルス信号を計数することなく廃棄し、ドエル時間Ｔd中に入力されるパルス信号の数を積算して、イオン検出器３４に到達したイオン数を示すデジタルデータに変換する。したがって、図２中に示すように、例えば化合物ａに対するデータはループ時間ＴL毎に、Ｄ₁、Ｄ₂、…、と得られる。他の化合物ｂ、ｃに対するデータも同様に得られ、これらデータはデータ記憶部４２に格納される。

グラフ作成部４３はデータ記憶部４２に格納されているデータに基づいて、例えば特定の質量電荷比におけるマスクロマトグラムを作成し、例えば制御部５０を介して表示部５３の画面上に表示する。基本的には、図２中に示すように、ループ時間ＴL間隔で順次得られるデータＤ₁、Ｄ₂、…、をプロットすることで、マスクロマトグラムを作成することができる。定量分析部４４はマスクロマトグラム上で目的化合物の保持時間付近のピークを検出して該ピークの面積を算出し、既知濃度の化合物を含む試料の測定結果に基づいて作成しておいた検量線を参照して、ピーク面積値に対応した濃度（定量値）を求めこれを表示部５３の画面上に表示する。

図２を見れば明らかなように、チャンネル数が同じであればドエル時間Ｔdが短いほどループ時間ＴLは短くなる。ループ時間ＴLが短いほど或る単位時間内において同じチャンネルに対する測定ポイント数が多くなり、マスクロマトグラム上での１ピーク当たりの測定ポイント数が増えて測定再現性が向上する。即ち、ドエル時間Ｔdが短ければ、或る１つの化合物が質量分析装置２０に導入されている時間が短くても、つまりは液体クロマトグラフ部１０における移動相の線速度が速くても、マスクロマトグラム上のピーク面積値の精度が向上し高い定量精度を確保できる。

しかしながら、ドエル時間Ｔdが短いと次のような問題を生じる。図５は、コリジョンセル３１に供給するＣＩＤガス供給圧を高低２段階に変えた場合のレセルピン（Reserpine）由来イオンのイオン強度の応答時間の実測結果を示す図である。高ガス圧下では低ガス圧下である場合に比べてイオン強度の立上りが緩慢になり、イオン強度が略一定に達するまでの応答時間がかなり長くなることが分かる。これは、コリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧が高いとＣＩＤガスに接触することによるイオンの速度低下が顕著になるために、イオンが最終的にイオン検出器３４に到達するまでの時間遅延が大きくなるためである。

図６は、ＣＩＤガス圧が高低の２段階である状態の下での、ドエル時間とレセルピンイオンの信号強度積算値との関係の実測結果を示す図である。高ガス圧下では低ガス圧下である場合に比べてＣＩＤ効率が高く、プロダクトイオンの生成量自体は多いために信号強度自体は全体的に高くなる。しかしながら、ドエル時間が短くなると信号強度の低下が顕著になることが分かる。これは、ＣＩＤガス圧が高い場合には図５に示したようにイオン強度の応答時間が長くなるために、ドエル時間を短く設定すると、イオン強度の立上りの遅さの影響が相対的に大きく現れるためである。これに対し、ＣＩＤガス圧が低い場合にはイオン強度の応答時間が短いため、ドエル時間を短くしても信号強度積算値の低下の程度は小さい。

そこで本実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳでは、コリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧（実際にはコリジョンセル３１へ送り込むＣＩＤガスの供給圧又は供給流量）に応じてデータ収集部４１においてパルス信号を積算するためのドエル時間を変更する。具体的には、ＣＩＤガス圧が低い場合には高い場合に比べてドエル時間を短くする。こうした制御を行うために、複数段階のＣＩＤガス圧に対してそれぞれ適切なドエル時間の値を、例えば装置製造メーカが予め実験的に求めておき、これを図１中に示すようなドエル時間算出テーブル５１ａとして処理条件パラメータ記憶部５１に格納しておけばよい。図１に示した例では、ＣＩＤガス圧をＰ1未満、Ｐ1以上Ｐ2未満、Ｐ2以上、の３段階に分け、その各段階に適切なドエル時間ｔ1、ｔ2、ｔ3を対応付けている。このＣＩＤガス圧の区分の数等は任意に定めることができるし、またテーブル形式ではなく、数式等によりドエル時間を算出できるようにしてもよい。

本実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおいて、オペレータが入力部５２からＭＲＭ測定モードの実行を指示するとともに該測定モードに必要な各種パラメータ（例えば各チャンネルにおけるプリカーサイオン及びプロダクトイオンの質量電荷比など）を入力設定すると、制御部５０は処理条件パラメータ記憶部５１に格納されているドエル時間算出テーブル５１ａに基づいて、そのＭＲＭ測定モード実行時におけるＣＩＤガス圧に対応したドエル時間Ｔdを求める。そして、各チャンネルにおいて、求めたドエル時間Ｔdだけイオン検出器３４からのパルス信号を積算してデータ化するようにデータ収集部４１を制御する。

図３は、このようにドエル時間Ｔdを変更した場合におけるデータ収集動作の一例を説明するための概略波形図である。図３（ｂ）に示すように、ＣＩＤガス圧が高いときにはイオン強度の立上りは緩慢になるものの、ＣＩＤガス圧が低いときに比べてドエル時間Ｔdは長くなる。そのため、イオン強度が十分に立ち上がって安定した状態で計数される時間が長くなり、立上りの緩慢さの影響は相対的に軽減される。その結果、ＣＩＤガス圧が高い状況下でも各信号強度データの精度や感度が向上する。ただし、この場合には、チャンネル数が多いとループ時間が長くなるので、液体クロマトグラフ部１０における移動相の線速度を小さくして１つの化合物が質量分析装置２０に導入される期間を長くするか、或いは、チャンネル数を少なくする、つまりは同時並行的に測定する化合物の数を少なくすることが望ましい。

一方、図３（ａ）に示すように、ＣＩＤガス圧が低くイオン強度の立上りが迅速である場合には、ドエル時間Ｔdは短くなるので、チャンネル数が同じであればループ時間を短くすることができる。それによって、液体クロマトグラフ部１０における移動相の線速度を大きくして短時間で測定を終了させることが可能となる。或いは、チャンネル数を多くし、多くの化合物の測定を同時並行的に行うことが可能となる。

なお、上記説明ではコリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧（実際には供給圧又は供給流量）に応じてドエル時間Ｔdを変更していたが、ドエル時間Ｔdを変更する代わりにセトリング時間Ｔsを変更してもよい。図４はセトリング時間Ｔsを変更した場合におけるデータ収集動作の一例を説明するための概略波形図である。図４（ｂ）に示すように、セトリング時間Ｔsを延ばすと、セトリング時間Ｔsが短い場合にはドエル時間Ｔdの一部に含まれていた、イオン強度が緩慢に立ち上がる部分の一部がセトリング時間Ｔsに含まれるようになり、ドエル時間Ｔdからは除外される。その結果、ドエル時間Ｔdの長さ自体は一定でも、イオン強度が十分に立ち上がって安定した状態で計数される時間の割合が多くなり、立上りの緩慢さの影響は相対的に軽減される。その結果、ＣＩＤガス圧が高い状況下でも各信号強度データの精度や感度が向上する。

次に本発明に含まれないものの、本発明に関連するタンデム四重極型質量分析装置を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳの参考例について、添付図面を参照して説明する。図７は参考例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳの要部の構成図であり、図１に示した実施例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳの要部の構成図と同一の又は相当する構成要素には同一符号を付して詳細な説明を略す。この参考例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳでは、制御部５０の処理条件パラメータ記憶部５１には、測定モードとＣＩＤガス圧との対応関係を示す最適ＣＩＤガス圧算出テーブル５１ｂが格納されている。

最適ＣＩＤガス圧算出テーブル５１ｂにおいて、「Ｑ１走査モード」とは、このＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおいて、前段四重極マスフィルタ３０で質量走査を行い且つコリジョンセル３１内でイオンをＣＩＤにより解離させる測定モードであって、具体的には、プリカーサイオンスキャン測定モード、ニュートラルロススキャン測定モード、及び、前段四重極マスフィルタ３０で質量走査により選択されたプリカーサイオンをコリジョンセル３１内で解離させ、生成されたプロダクトイオンを質量分離することなくイオン検出器３４で検出する測定モード、である。また「ＭＲＭ測定モード」には、高速モードと高感度モードとの２種類がある。さらにまた「その他」とは、上記測定モード以外の、例えばプロダクトイオンスキャン測定モードや、前段四重極マスフィルタ３０を素通りしたイオン全てをコリジョンセル３１内で解離させ、生成されたプロダクトイオンの中の特定のイオンを後段四重極マスフィルタ３３で選択してイオン検出器３４で検出する測定モード、などが含まれる。

この最適ＣＩＤガス圧算出テーブル５１ｂには、上記Ｑ１走査モード、ＭＲＭ測定の高速モード、ＭＲＭ測定モードの高感度モード、その他測定モードについて、それぞれ予め定められたＣＩＤガス圧（又はＣＩＤガス供給圧や供給流量）が格納されている。これら最適なＣＩＤガス圧等の値は装置製造メーカが適宜定めておくようにすることができるが、基本的には、Ｐ４＜Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７であり、Ｐ５＜Ｐ６である。

本参考例のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにおいて、オペレータが入力部５２から実行したい測定モードを指示するとともに該測定モードに必要な各種パラメータを入力設定すると、制御部５０は処理条件パラメータ記憶部５１に格納されている最適ＣＩＤガス圧算出テーブル５１ｂに基づいて、そのときに実行する測定モードに対応したＣＩＤガス圧を求める。例えばプリカーサイオンスキャン測定モードであれば、ＣＩＤガス圧としてＰ４が導出される。そして、プリカーサイオンスキャン測定モードによる測定を実行する際に、コリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧がほぼＰ４になるように供給圧や供給流量を調整するべくＣＩＤガス供給部３５を制御する。

上述したように通常、Ｐ４＜Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７であるから、プリカーサイオンスキャン測定モードやニュートラルロススキャン測定モードが実行されるときには、他の測定モードが実行される場合に比べてコリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧は低くなる。そのため、コリジョンセル３１内でのＣＩＤ効率は下がるものの、コリジョンセル３１内でのイオンの速度低下は小さくて済み、比較的小さな時間遅延で以てプロダクトイオンはイオン検出器３４に到達する。グラフ作成部４３はマススペクトルを作成するが、上述したようにイオンの時間遅延が比較的小さく抑えられることで、質量電荷比のずれの小さなマススペクトルを作成することができる。

また、例えばＭＲＭ測定モードの高速モードが指定されたときには、制御部５０は処理条件パラメータ記憶部５１に格納されている最適ＣＩＤガス圧算出テーブル５１ｂに基づいて、ＣＩＤガス圧としてＰ５を導出し、その測定モード実行時に、コリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧がほぼＰ５になるように供給圧や供給流量を調整するべくＣＩＤガス供給部３５を制御する。上述したように通常、Ｐ５＜Ｐ６であるから、高速モードが実行されるときには、同じＭＲＭ測定モードの高感度モードが実行される場合に比べてコリジョンセル３１内のＣＩＤガス圧は低くなる。そのため、コリジョンセル３１内でのＣＩＤ効率は下がるものの、イオンはコリジョンセル３１内を比較的短時間で通過し、後段四重極マスフィルタ３３に導入される。それにより、或る１つの化合物のプロダクトイオンを検出するのに割り当てられた時間が短くても、その時間内にその目的化合物のプリカーサイオンから生成されたプロダクトイオンをイオン検出器３４で検出することができる。その結果、高速モードでも感度が低くなるものの、確実に目的化合物のイオン強度を得ることができる。

なお、上記実施例は本発明の一例であるから、本発明の趣旨の範囲で適宜に変形、追加、修正を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。

１０…液体クロマトグラフ部
１１…移動相容器
１２…ポンプ
１３…インジェクタ
１４…カラム
２０…質量分析装置
２１…イオン化室
２２、２３…中間真空室
２４…分析室
２５…エレクトロスプレイイオン化用プローブ
２６…加熱キャピラリ
２７…イオンガイド
２８…スキマー
２９…イオンガイド
３０…前段四重極マスフィルタ
３１…コリジョンセル
３２…多重極イオンガイド
３３…後段四重極マスフィルタ
３４…イオン検出器
３５…ＣＩＤガス供給部
３６…電源部
４０…データ処理部
４１…データ収集部
４２…データ記憶部
４３…グラフ作成部
４４…定量分析部
５０…制御部
５１…処理条件パラメータ記憶部
５１ａ…ドエル時間算出テーブル
５１ｂ…最適ＣＩＤガス圧算出テーブル
５２…入力部
５３…表示部

Claims (2)

1. 各種イオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選択する前段四重極マスフィルタと、前記プリカーサイオンを所定ガスと衝突させることにより該イオンを解離させるコリジョンセルと、該解離により生じた各種プロダクトイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンを選択する後段四重極マスフィルタと、その選択されたプロダクトイオンを検出する検出部と、を具備するタンデム四重極型質量分析装置において、
   a)前記コリジョンセル内のガス圧を所望状態とするように該コリジョンセル内に供給するガスの供給圧又は供給流量を調整するガス調整部と、
   b)多重反応モニタリング測定モードによる測定実行時に、１つの化合物に由来するプリカーサイオン及びプロダクトイオンに対して前記検出部で得られる信号を取り込むドエル時間の長さを、前記ガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させるものであって、前記コリジョンセル内のガス圧が高い状況の下ではそうでない状況下である場合に比べてドエル時間を長くするように変化させる制御部と、
   を備えることを特徴とするタンデム四重極型質量分析装置。
2. 各種イオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンをプリカーサイオンとして選択する前段四重極マスフィルタと、前記プリカーサイオンを所定ガスと衝突させることにより該イオンを解離させるコリジョンセルと、該解離により生じた各種プロダクトイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンを選択する後段四重極マスフィルタと、その選択されたプロダクトイオンを検出する検出部と、を具備するタンデム四重極型質量分析装置において、
   a)前記コリジョンセル内のガス圧を所望状態とするように該コリジョンセル内に供給するガスの供給圧又は供給流量を調整するガス調整部と、
   b)多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定モードによる測定実行時に、１つの化合物に由来するプリカーサイオン及びプロダクトイオンに対して前記検出部で得られる信号が取り込まれた後にプリカーサイオン又はプロダクトイオンの少なくとも一方が異なる測定を行うべく前段及び／又は後段四重極マスフィルタに印加される電圧が変化されたときの電圧が静定するまでの余裕時間であるセトリング時間の長さを、前記ガス調整部で設定されるガス供給圧若しくは供給流量、又は目的のガス圧に応じて変化させるものであって、前記コリジョンセル内のガス圧が高い状況の下ではそうでない状況下である場合に比べてセトリング時間を長くするように変化させる制御部と、
   を備えることを特徴とするタンデム四重極型質量分析装置。

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