WO2017014153A1 - 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 - Google Patents

環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 Download PDF

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WO2017014153A1
WO2017014153A1 PCT/JP2016/070864 JP2016070864W WO2017014153A1 WO 2017014153 A1 WO2017014153 A1 WO 2017014153A1 JP 2016070864 W JP2016070864 W JP 2016070864W WO 2017014153 A1 WO2017014153 A1 WO 2017014153A1
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cyclo
gly
pro
obesity
glu
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PCT/JP2016/070864
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English (en)
French (fr)
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典正 金川
山本　憲司
仁 小貫
翔太 野中
Original Assignee
サントリーホールディングス株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to an anti-obesity composition. More specifically, an anti-obesity composition containing an amino acid-containing cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient, use of a cyclic dipeptide or a salt thereof for preventing or improving obesity, and a cyclic dipeptide or a salt thereof
  • the present invention relates to a method for preventing or ameliorating obesity.
  • Obesity is one of the major problems in modern society, but the main factor is the increase in the intake of high-fat food accompanying the westernization of Japanese lifestyles. Further, it is known that excessive intake of fat not only leads to obesity but also various diseases caused by obesity such as diabetes, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis and the like. Therefore, prevention or improvement of obesity is extremely important for preventing the onset of various diseases related to obesity.
  • Patent Document 1 discloses that an epigallocatechin multimer contained in oolong tea or the like has an inhibitory action on lipase activity, thereby suppressing dietary fat absorption.
  • Patent Documents 2 and 3 non-polymer catechins have an action of increasing the expression of ⁇ -oxidation-related genes in the liver and an action of increasing the total ketone body concentration in the blood. It is disclosed that a metabolic promotion effect is exhibited.
  • Patent Documents 4 and 5 it is also reported that collagen or the like exhibits a lipid metabolism regulating action or a body fat content reducing action.
  • Patent Document 6 discloses that a dipeptide composed of tryptophan and histidine has an AMP kinase activating action, thereby obtaining an effect of preventing or treating obesity.
  • An object of the present invention is to provide a composition for anti-obesity that can be more easily produced and is highly safe, excellent in absorbability into the body, and expected to have a high effect, use of a material for preventing or improving obesity, And providing a method for preventing or ameliorating obesity.
  • a cyclic dipeptide is a dipeptide having a cyclic structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group present at the end of a linear dipeptide.
  • various physiological activities have received attention.
  • the present inventors take a combination of specific cyclic dipeptides to suppress weight gain, suppress body fat accumulation, suppress visceral fat accumulation, increase body energy consumption, decompose fat in the body. It has been found that a promoting action and the like are exhibited, and thereby an anti-obesity effect such as prevention or improvement of obesity can be obtained, and the present invention has been completed.
  • An anti-obesity composition containing, as an active ingredient, a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof, Cyclic dipeptides include cycloglycylarginine (Cyclo (Gly-Arg)), cycloglycylproline (Cyclo (Gly-Pro)), cycloglycylalanine (Cyclo (Gly-Ala)), cyclohydroxyprolylalanine (Cyclo (Hyp-Ala)], cycloglycylhydroxyproline [Cyclo (Gly-Hyp)], cycloglycyllysine [Cyclo (Gly-Lys)], cycloglycylserine [Cyclo (Gly-Ser)], cycloprolyl Glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycylvaline (
  • the anti-obesity composition according to (1) wherein the total amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof is 20 mg / 100 g / Brix or more.
  • the anti-obesity composition according to (1) or (2) which prevents or ameliorates obesity through promotion of decomposition of fat in the body.
  • the anti-obesity composition according to (7) which has an action of increasing the expression level of acyl CoA oxidase.
  • the composition for anti-obesity according to (7) which has an action of increasing the expression level of carnitine palmitoyltransferase 1A.
  • the composition for anti-obesity according to (7) which has an action of increasing the expression level of medium-chain acyl CoA dehydrogenase.
  • Function indications are “prevent obesity”, “improve obesity”, “suppress body weight gain”, “suppress body fat accumulation”, “suppress visceral fat accumulation” , “Increasing energy consumption in the body”, “Promoting the breakdown of fat in the body”, “Easy to consume fat”, “Promoting fat burning", and “Promoting metabolism”
  • Cyclic dipeptides include cycloglycylarginine (Cyclo (Gly-Arg)), cycloglycylproline (Cyclo (Gly-Pro)), cycloglycylalanine (Cyclo (Gly-Ala)), cyclohydroxyprolylalanine (Cyclo (Hyp-Ala)], cycloglycylhydroxyproline [Cyclo (Gly-Hyp)], cycloglycyllysine [Cyclo (Gly-Lys)], cycloglycylserine [Cyclo (Gly-Ser)], cycloprolyl Glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycylvaline (Cyclo (Gly-Val)), cycloglycyl Glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycylvaline (Cyclo (Gly-Val)), cyclogly
  • a composition having a very effective anti-obesity action can be provided. Since the cyclic dipeptide or a salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention has high safety, it can be said that the anti-obesity composition of the present invention has high utility value in the market. Further, by taking the anti-obesity composition of the present invention, it is possible to suppress body weight gain, suppress body fat accumulation, suppress visceral fat accumulation, increase body energy consumption, and promote body fat degradation. Can be effectively used to prevent or improve obesity.
  • One embodiment of the present invention is an anti-obesity composition containing, as an active ingredient, a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof.
  • Cyclic dipeptide or salt thereof is characterized by having an amino acid as a structural unit, and having a diketopiperazine structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group of an amino acid. It refers to a dipeptide. Therefore, the cyclic dipeptide is distinguished from the chain dipeptide.
  • cyclic dipeptides or salts thereof may be collectively referred to simply as cyclic dipeptides.
  • any order thereof may be used, for example, [Cyclo (Gly-Arg)] and [Cyclo (Arg-Gly)] and Represent the same cyclic dipeptide.
  • cyclic dipeptides In cyclic dipeptides, the terminal portions of two amino acids are linked via an amide bond (that is, the cyclic dipeptide has a cyclic structure formed by the amide bond between the amino terminus and the carboxy terminus. Therefore, cyclic dipeptides are more lipophilic than linear dipeptides with polar carboxyl groups or amino groups exposed at the molecular end (particularly linear dipeptides of the same amino acid composition). It has the characteristics. Therefore, cyclic dipeptides are superior in gastrointestinal permeability and membrane permeability compared to linear dipeptides. This is also clear from the results of compound permeation tests using rat inverted intestinal tracts reported in the past (J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172). Cyclic dipeptides are also considered to have increased resistance to various peptidases due to their specific structure.
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], Cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)], cyclohydroxyprolylalanine [Cyclo (Hyp-Ala)], cycloglycylhydroxyproline [Cyclo (Gly-Hyp)], cycloglycyllysine [Cyclo (Gly-Ala)] Lys)], cycloglycylserine (Cyclo (Gly-Ser)), cycloprolyl glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycyl valine (Cyclo (Gly-Val)), cycloglycyl glutamic acid (Cyclo ( Gly
  • cyclic dipeptides or salts thereof is not particularly limited, but, for example, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 10 or more, 15 or more, 20 or more selected from the aforementioned cyclic dipeptides Or 30 or more.
  • the kind of the plurality of cyclic dipeptides or salts thereof included in the anti-obesity composition of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to select and include a cyclic dipeptide or a salt thereof having a high anti-obesity effect.
  • the anti-obesity effect includes the effect of increasing the expression level of ⁇ -oxidation enzymes such as acyl CoA oxidase and medium chain acyl CoA dehydrogenase, the effect of increasing the expression level of carnitine palmitoyltransferase 1A, the effect of suppressing body weight gain, and the accumulation of body fat. It can be determined based on an inhibitory effect, an effect of suppressing the accumulation of visceral fat, an effect of increasing energy consumption in the body, an effect of promoting the degradation of fat in the body, or the like.
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro).
  • cyclic dipeptide salt refers to any pharmacologically acceptable salt (including inorganic salts and organic salts) of the cyclic dipeptide, such as sodium salt and potassium salt of the cyclic dipeptide. , Calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid salt (acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate , Fumarate, propionate, formate, benzoate, picrate, benzenesulfonate, trifluoroacetate, and the like), but are not limited thereto. Cyclic dipeptide salts can be readily prepared by those skilled in the art by any method known in the art.
  • the cyclic dipeptide used in the present invention can be prepared according to a method known in the art. For example, it may be produced by a chemical synthesis method, an enzymatic method, or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydration and cyclization of a linear peptide. JP 2003-252896 A, Journal of Peptide ⁇ Science, 10, 737-737, 2004.
  • an animal and plant derived peptide heat-treated product rich in cyclic dipeptide can be obtained by further heat-treating an animal and plant derived peptide obtained by subjecting a raw material containing animal and plant derived protein to enzyme treatment or heat treatment. From these points, the cyclic dipeptide or salt thereof used in the present invention may be chemically or biologically synthesized, or may be obtained from an animal or plant derived peptide.
  • Animal and Plant Derived Peptide in the present specification is not particularly limited.
  • soybean peptide, tea peptide, malt peptide, milk peptide, placenta peptide, collagen peptide and the like can be used.
  • Animal and plant-derived peptides may be prepared and used from animal or plant-derived proteins or raw materials containing proteins, but commercially available products may also be used.
  • Soybean peptide refers to a low molecular weight peptide obtained by subjecting soy protein to enzyme treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein. Soybeans (scientific name: Glycine max) used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, and can also be used in processed products such as pulverized products.
  • tea peptide refers to a low molecular weight peptide derived from tea obtained by subjecting a tea (including tea leaves or tea husk) extract to enzyme treatment or heat treatment to lower the protein.
  • a tea leaf used as an extraction raw material, a tea leaf (scientific name: Camellia sinensis) manufactured tea leaf leaf, stem, etc. that can be extracted and used can be used.
  • the form is not limited to large leaves or powders. The harvest time of tea leaves can also be selected appropriately according to the desired flavor.
  • malt peptide refers to a malt-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting an extract obtained from malt or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein.
  • malt peptide used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, barley malt obtained by germinating barley seeds is particularly preferably used. In the present specification, barley malt may be simply referred to as “malt”.
  • milk peptide is a product obtained by decomposing milk protein, which is a component derived from natural milk, into a molecule in which at least several amino acids are bound. More specifically, it is obtained by hydrolyzing milk protein such as whey (whey protein) or casein with an enzyme such as proteinase, and filtering and sterilizing and / or concentrating and drying the filtrate. Examples include whey peptides and casein peptides.
  • placenta peptide placenta is the placenta of mammals and has been used as a health food, cosmetics, and pharmaceutical material in recent years because of its excellent functionality.
  • placenta peptide refers to a placenta that has been solubilized and reduced in molecular weight by enzyme treatment or subcritical treatment.
  • extracts obtained from plant placenta are used in health foods, cosmetics, etc. as having a physiological effect equivalent to placenta derived from placenta. be called.
  • the “placenta peptide” in the present specification includes those obtained by subjecting plant placenta to enzyme treatment or subcritical treatment, solubilization and low molecular weight.
  • Collagen peptide refers to a low molecular peptide obtained by subjecting collagen or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of collagen.
  • Collagen is a major protein in animal connective tissue and is the most abundant protein in mammalian bodies including humans.
  • high-temperature heat treatment means that the treatment is performed for a certain period of time at a temperature of 100 ° C. or higher and a pressure exceeding atmospheric pressure.
  • a pressure-resistant extraction device As the high-temperature and high-pressure treatment device, a pressure-resistant extraction device, a pressure cooker, an autoclave, or the like can be used according to conditions.
  • the temperature in the high-temperature heat treatment is not particularly limited as long as it is 100 ° C or higher, but is preferably 100 ° C to 170 ° C, more preferably 110 ° C to 150 ° C, and still more preferably 120 ° C to 140 ° C.
  • this temperature shows the value which measured the exit temperature of an extraction column, when using a pressure-resistant extraction apparatus as a heating apparatus, and when using an autoclave as a heating apparatus, it is the temperature of the center temperature in a pressure vessel. The measured value is shown.
  • the pressure in the high-temperature heat treatment is not particularly limited as long as it is a pressure exceeding atmospheric pressure, but is preferably 0.101 MPa to 0.79 MPa, more preferably 0.101 MPa to 0.60 MPa, and even more preferably 0.101 MPa to 0. 48 MPa.
  • the high-temperature heat treatment time is not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but is preferably about 15 minutes to 600 minutes, more preferably about 30 minutes to 500 minutes, and even more preferably about 60 minutes to 300 minutes. It is.
  • the high-temperature heat treatment conditions for the animal and plant derived peptides are not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but preferably [temperature: pressure: time] is [100 ° C. to 170 ° C .: 0.101 MPa to 0.001. 79 MPa: 15 minutes to 600 minutes], more preferably [110 ° C. to 150 ° C .: 0.101 MPa to 0.60 MPa: 30 minutes to 500 minutes], even more preferably [120 ° C. to 140 ° C .: 0.101 MPa to 0 48 MPa: 60 minutes to 300 minutes].
  • the specific cyclic dipeptide in the heat-treated product of animal and plant derived peptides does not satisfy the desired content, the specific cyclic dipeptide that is deficient may be appropriately added using other animal or plant derived peptides, commercial products, or synthetic products. it can.
  • Anti-obesity composition 4-1 Composition for anti-obesity containing cyclic dipeptide or salt thereof as active ingredient
  • One embodiment of the present invention is an anti-obesity composition containing as an active ingredient a cyclic dipeptide containing amino acid as a constituent unit or a salt thereof.
  • the anti-obesity composition of the present invention comprises cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)], cyclohexane.
  • the number of cyclic dipeptides or salts thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is not particularly limited, but in the present invention, two or more, three or more, four or more selected from the aforementioned cyclic dipeptides or salts thereof are used. Preferably, 5 or more, 10 or more, 15 or more, 20 or more, or 30 or more are included.
  • the kind of several cyclic dipeptide or its salt contained in the composition for anti-obesity of this invention is not specifically limited, It is preferable to select and include the cyclic dipeptide or its salt with a high anti-obesity effect.
  • the anti-obesity composition of the present invention comprises cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], cycloglycylalanine [ Cyclo (Gly-Ala)], cyclohydroxyprolylalanine (Cyclo (Hyp-Ala)), cycloglycylhydroxyproline (Cyclo (Gly-Hyp)), cycloglycyllysine (Cyclo (Gly-Lys)), cyclo Glycylserine [Cyclo (Gly-Ser)], Cycloprolylglutamic acid [Cyclo (Pro-Glu)], Cycloglycylvaline [Cyclo (Gly-Val)], Cycloglycylglutamic acid [Cyclo (Gly-Glu)] Cycloglycylthreonine
  • the total amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of its administration form, administration method and the like. Is not to be done.
  • the total amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is 200 ppm / Brix or more, more preferably 300 ppm / Brix or more, and 5000 ppm / Brix or less, more preferably, per Brix.
  • Is 4000 ppm / Brix or less typically 200 ppm / Brix to 5000 ppm / Brix, and more preferably 300 ppm / Brix to 4000 ppm / Brix.
  • the individual content of each cyclic dipeptide or salt thereof contained in the anti-obesity composition of the present invention is 1 ppm / Brix or more, more preferably 3 ppm / Brix or more, and 3000 ppm / Brix or less, more preferably 2000 ppm / Brix or less, typically 1 ppm / Brix to 3000 ppm / Brix, and more preferably 3 ppm / Brix to 2000 ppm / Brix.
  • ppm ppm of weight / volume (w / v).
  • composition of the present invention can contain any additive and any commonly used component in addition to the aforementioned cyclic dipeptide or a salt thereof, depending on the form.
  • additives and / or ingredients include vitamins such as vitamin E and vitamin C, bioactive ingredients such as minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as solvents, dispersants, and disintegrations incorporated in the formulation.
  • a coating agent etc. are mentioned, it is not limited to these.
  • acyl-CoA oxidase (Acyl-CoA oxidase (ACO)) which is a peroxisome ⁇ -oxidase, carnitine palmitoyl involved in lipid transport into mitochondria
  • transferase 1A carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A)
  • MCAD medium-chain acyl-CoA dehydrogenase
  • one embodiment of the present invention is an anti-obesity composition having an acyl CoA oxidase expression promoting action, a carnitine palmitoyltransferase 1A expression promoting action, or a medium chain acyl CoA dehydrogenase expression promoting action.
  • one embodiment of the present invention is to prevent or improve obesity by suppressing body weight gain, suppressing body fat accumulation, suppressing visceral fat accumulation, increasing body energy consumption, or promoting degradation of body fat. It is also an anti-obesity composition.
  • the anti-obesity composition of the present invention is formulated into a solid agent such as a tablet, granule, powder, powder, or capsule, or a liquid agent such as a normal solution, suspension, or emulsion according to a known method. can do. These compositions can be taken with water or the like as it is. Moreover, after preparing the form (for example, powder form and granule form) which can be mix
  • the present invention can be provided in the form of a composition as an example, but is not limited to this form, and may be provided in the form of an agent, for example.
  • the said agent can also be provided as a composition as it is, or as a composition containing the said agent.
  • it can be provided in the form of a medicine or the like, but is not limited to this form.
  • the composition of the present invention include, but are not limited to, a pharmaceutical composition, a food / beverage product composition, a food composition, a beverage composition, a cosmetic composition, and the like.
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutrition foods, special foods, foods for specified health use, dietary supplements, diet foods, health foods, supplements, food additives, etc. Can be mentioned.
  • the anti-obesity composition of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, and they are not included in the Pharmaceutical Affairs Law, but obesity prevention effects, obesity improvement effects, weight gain inhibition effects, body Examples thereof include use as a composition that explicitly or implicitly promotes the effect of inhibiting the accumulation of fat, the effect of inhibiting the accumulation of visceral fat, the effect of increasing energy consumption in the body, the effect of promoting the degradation of fat in the body, and the like.
  • the present invention relates to the anti-obesity composition, which is labeled with a function exhibited by an anti-obesity action.
  • Such display or function display is not particularly limited. For example, “prevent obesity”, “improve obesity”, “suppress body weight gain”, “suppress body fat accumulation”, “internal organs” ⁇ Suppress fat accumulation '', ⁇ Increase energy consumption in the body '', ⁇ Promote the breakdown of fat in the body '', ⁇ Make fat easier to consume '', ⁇ Promote fat burning '', ⁇ Metabolism "Promote".
  • indications such as the indication and the function indication may be attached to the composition itself, or may be attached to a container or packaging of the composition.
  • the anti-obesity composition of the present invention can be taken by an appropriate method according to the form.
  • ingestion methods include internal (oral), external, and injection methods, but the method is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention is exhibited.
  • ingestion is used to include all aspects of ingestion, taking, drinking, and the like.
  • the intake amount of the anti-obesity composition of the present invention is set at appropriate times according to its form, intake method, intended use, and age, weight, and symptom of the subject patient or animal, and is not constant.
  • the effective human intake of the cyclic dipeptide or a salt thereof in the present invention is not constant, but is preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more, per day for a human having a body weight of 50 kg. Further, administration may be performed once or several times within one day within a desired intake range.
  • the intake period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the cyclic dipeptide or a salt thereof in the present invention means the total intake of the cyclic dipeptide or a salt thereof showing an effective effect in humans.
  • the ingestion target of the anti-obesity composition of the present invention is preferably a human, but domestic animals such as cattle, horses, goats, pet animals such as dogs, cats, rabbits, or mice, rats, guinea pigs, monkeys, etc. It may be a laboratory animal.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of the active ingredient in the composition, the state of the ingested subject, body weight, sex, age, etc.
  • the total amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof is preferably 10 mg / kg or more, more preferably 100 mg / kg or more, although it varies depending on conditions.
  • cyclic dipeptide or salt thereof for preventing or ameliorating obesity
  • cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)]
  • cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)]
  • cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)]
  • cyclohydroxyprolylalanine [Cyclo ( Hyp-Ala)]
  • cycloglycyl lysine [Cyclo (Gly-Lys)]
  • cycloglycyl serine [Cyclo (Gly-Ser)]
  • cycloprolyl glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)
  • cycloglycylvaline Cyclo (Gly-Val)
  • cycloprolyl glutamic acid Cyclo (Pro-Glu)
  • the number of cyclic dipeptides or salts thereof is not particularly limited, but 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 10 or more, 15 or more, 20 or more selected from the aforementioned cyclic dipeptides or salts thereof It is preferable to use the above or more than 30 kinds for preventing or improving obesity.
  • the kind of the plurality of cyclic dipeptides or salts thereof used in the use of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to select and use a cyclic dipeptide or a salt thereof having a high anti-obesity effect.
  • cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)], cyclohydroxy Prolylalanine (Cyclo (Hyp-Ala)), cycloglycylhydroxyproline (Cyclo (Gly-Hyp)), cycloglycyllysine (Cyclo (Gly-Lys)), cycloglycylserine (Cyclo (Gly-Ser)) ], Cycloprolyl glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycyl valine (Cyclo (Gly-Val)), cycloglycyl glutamic acid (Cyclo (Gly-Glu)), cycloglycyl threonine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycyl
  • the use of the present invention includes, for example, suppression of body weight increase, suppression of body fat accumulation, suppression of visceral fat accumulation, increase of energy consumption in the body, promotion of decomposition of fat in the body, prevention of obesity, improvement of obesity, etc.
  • the use is a use in a human or non-human animal, and may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • “non-therapeutic” is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preventing or ameliorating obesity using the aforementioned cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient in a subject in need of prevention or amelioration of obesity. Is.
  • cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)], cyclohydroxyprolylalanine [Cyclo ( Hyp-Ala)], cycloglycyl hydroxyproline [Cyclo (Gly-Hyp)], cycloglycyl lysine [Cyclo (Gly-Lys)], cycloglycyl serine [Cyclo (Gly-Ser)], cycloprolyl glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycylvaline (Cyclo (Gly-Val)), cycloglycylglutamic acid (Cyclo (Gly-Glu)), cycloglycylthreonine [Cyclo (Gly-Thr)], cyclohydroxy Proly
  • the number of cyclic dipeptides or salts thereof is not particularly limited, but 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 10 or more, 15 or more, 20 or more selected from the aforementioned cyclic dipeptides or salts thereof A method for preventing or improving obesity using the above or 30 or more cyclic dipeptides or salts thereof as an active ingredient is preferred.
  • the kind of the plurality of cyclic dipeptides or salts thereof used in the method of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to select and use a cyclic dipeptide or a salt thereof having a high anti-obesity effect.
  • cycloglycylarginine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)], cycloglycylalanine [Cyclo (Gly-Ala)], cyclohydroxy Prolylalanine (Cyclo (Hyp-Ala)), cycloglycylhydroxyproline (Cyclo (Gly-Hyp)), cycloglycyllysine (Cyclo (Gly-Lys)), cycloglycylserine (Cyclo (Gly-Ser)) ], Cycloprolyl glutamic acid (Cyclo (Pro-Glu)), cycloglycyl valine (Cyclo (Gly-Val)), cycloglycyl glutamic acid (Cyclo (Gly-Glu)), cycloglycyl threonine [Cyclo (Gly-Arg)], cycloglycyl
  • the subject requiring prevention or improvement of obesity is the same as the subject to which the anti-obesity composition of the present invention is applied.
  • the amount of the cyclic dipeptide or salt thereof used in the above method is not particularly limited, but is preferably an effective amount or more.
  • the effective amount refers to an amount capable of preventing or improving obesity when the subject is ingested with the anti-obesity composition of the present invention as compared to a subject who is not ingested. That is.
  • the anti-obesity composition of the present invention when the anti-obesity composition of the present invention is ingested by the above-mentioned subject, compared with a subject not ingested, the amount that can suppress the increase in body weight, the amount that can suppress the accumulation of body fat, The amount that can suppress the accumulation, the amount that can increase the energy consumption in the body, or the amount that can promote the decomposition of fat in the body.
  • the specific effective amount is set in a timely manner according to the ingestion form, the ingestion method, the purpose of use and the age, weight, symptoms, etc. of the subject and is not constant.
  • the aforementioned cyclic dipeptide or a salt thereof may be ingested as it is or as a composition containing the aforementioned cyclic dipeptide or a salt thereof so that the therapeutically effective amount is obtained.
  • obesity can be prevented or ameliorated without causing side effects.
  • Example 1 Evaluation of anti-obesity effect by a mixture of 32 kinds of cyclic dipeptides 8 Eight-age male C57BL / 6J mice were divided into 4 groups of 8 mice, each with a low-fat purified feed (AIN93M) and a high-fat purified feed (D12451) , And a high-fat refined feed supplemented with 1.3% cyclic dipeptide 32 species mixture for 8 weeks.
  • Table 1 shows the mixing ratio of each cyclic dipeptide in the cyclic dipeptide mixture.
  • the feed composition is shown in Table 2.
  • ACO oxidase
  • CPT1A carnitine palmitoyltransferase 1A
  • MCAD medium chain acyl CoA dehydrogenase
  • VO 2 oxygen consumption of 00 approximately
  • VCO 2 carbon dioxide emissions
  • Respiration exchange ratio carbon dioxide emissions (VCO 2 ) / oxygen consumption (VO 2 )
  • Example 3 Evaluation of ⁇ -oxidation-related gene elevating action by 32 kinds of cyclic dipeptide mixture
  • Human hepatoma-derived cells HepG2: RCB1889
  • DMEM medium 10% FBS, 2 mM glutamine, 1% antibiotics added
  • RNA was extracted from the cells using NucleoSpin (registered trademark) RNA (Takara Bio).
  • cDNA was synthesized using PrimeScript (registered trademark) RT Master Mix (Takara Bio), and acyl CoA oxidase (by Takara Bio) was subjected to real-time PCR using SYBR (registered trademark) Premix Ex Taq (trademark) II (Takara Bio). ACO) and carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A) mRNA expression levels were measured.
  • the comparative Ct method using gapdh gene as an internal standard gene was applied. The expression level of the gene was expressed as a relative expression level with respect to the control group (group not added with the collagen peptide heat-treated product). Data were expressed as mean ⁇ standard error. The results are shown in Table 8.
  • the present invention provides an anti-obesity composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a new safe and effective for the prevention or improvement of obesity by suppressing body weight gain, body fat accumulation, visceral fat accumulation, increasing body energy consumption, promoting the degradation of body fat, etc. Since it provides a means, industrial applicability is high.

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Abstract

抗肥満用組成物、肥満を予防又は改善するための素材の使用、及び肥満を予防又は改善する方法を提供する。　環状ジペプチド又はその塩が抗肥満作用を有することを見出した。本発明は、体重増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、体内の脂肪の分解促進等による肥満の予防又は改善のための新たな手段を提供するものである。

Description

環状ジペプチド含有抗肥満用組成物
　本発明は、抗肥満用組成物に関する。さらに詳しくは、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分して含有する抗肥満用組成物、肥満を予防又は改善するための環状ジペプチド又はその塩の使用、及び環状ジペプチド又はその塩を利用した肥満を予防又は改善する方法に関する。
　肥満は現代社会における重大な問題の一つであるが、その主たる要因は日本人の生活様式の欧米化に伴う高脂肪食の摂取量の増加にある。また、脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず、肥満に起因する様々な疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化等に繋がることが知られている。そのため、前記肥満に関連する様々な疾患の発症を予防するためにも、肥満の予防又は改善が極めて重要である。
　肥満の予防のためには、食事制限によって摂取カロリーを減らすことが有効であるとされているが、この方法は厳密な栄養指導と生活管理が必要とされ、日常生活において実行することは困難である。また、肥満の予防又は改善のために、人工的に合成された食欲抑制剤等を長期的に摂取することは、予期せぬ副作用の発現が懸念されるため好ましくない。
　このような背景の下、安全でかつ長期摂取可能な有効成分の開発が注目されている。例えば、特許文献１には、ウーロン茶等に含まれるエピガロカテキン多量体がリパーゼ活性の阻害作用を有し、これにより食事由来の脂肪吸収を抑制できることが開示されている。また、特許文献２及び３には、非重合体カテキン類が肝臓のβ酸化関連遺伝子の発現増加作用や血中総ケトン体濃度の上昇作用を有し、これにより脂肪の分解促進効果や脂質の代謝促進効果が発揮されることが開示されている。特許文献４及び５では、コラーゲン等が脂質代謝の調節作用や体内脂肪量の減少作用を示すことも報告されている。さらに、特許文献６には、トリプトファンとヒスチジンからなるジペプチドがＡＭＰキナーゼ活性化作用を有し、これにより肥満の予防又は治療効果が得られることが開示されている。
特許４６６８５５３号公報 特許３７５６４３８号公報 特開２００４－０３５４１７号公報 特開２００７－２５４４４０号公報 特許５１５６３３０号公報 特開２０１４－１５２１４９号公報
　本発明の課題は、より簡便に製造でき、かつ安全性が高く、体内への高い吸収性に優れ、高い効果が期待できる抗肥満用組成物、肥満を予防又は改善するための素材の使用、及び肥満を予防又は改善する方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、環状ジペプチドの利用に着目した。環状ジペプチドは、直鎖状ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有するジペプチドであり、近年ではその様々な生理活性が注目を受けている。本発明者らは、特定の環状ジペプチドを組み合わせて摂取することによって、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮され、これにより肥満の予防又は改善等の抗肥満効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物であって、
　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記抗肥満用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩の総量が、２０ｍｇ／１００ｇ／Ｂｒｉｘ以上である、（１）に記載の抗肥満用組成物。
（３）体重の増加を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（４）体脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（５）内臓脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（６）体内エネルギー消費量の増大を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（７）体内の脂肪の分解促進を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（８）アシルＣｏＡオキシダーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（９）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１０）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１１）抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、（１）～（１０）のいずれかに記載の抗肥満用組成物。
（１２）機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、及び「代謝を促進する」からなる群から選択される、（１１）に記載の抗肥満用組成物。
（１３）肥満を予防又は改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記使用。
（１４）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であって、
　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記方法。
　本発明では、非常に効果的な抗肥満作用を有する組成物を提供することができる。本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は安全性が高いため、本発明の抗肥満用組成物は市場における利用価値が高いと言える。また、本発明の抗肥満用組成物を摂取することにより、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮されるため、肥満の予防又は改善のために効果的に利用することができる。
　本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物である。
　１．環状ジペプチド又はその塩
　本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Gly-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Gly)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
　環状ジペプチドではアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため（即ち、環状ジペプチドは、アミノ末端とカルボキシ末端とがアミド結合することによって形成される環状構造を有しているため）、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチド（特に、同種のアミノ酸組成からなる直鎖状ジペプチド）と比較して環状ジペプチドは脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。このことは、過去に報告されているラット反転腸管を用いた化合物透過試験の結果からも明らかである（J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172）。また環状ジペプチドは、その特異的な構造から各種ペプチダーゼに対する耐性も高まると考えられる。
　本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は特に限定されないが、例えば、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上のものである。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、例えば、前述の環状ジペプチドから選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上を含むことが好ましい。
　本発明の抗肥満用組成物に含まれる複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して含めることが好ましい。尚、当該抗肥満効果は、アシルＣｏＡオキシダーゼや中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ等のβ酸化系酵素の発現量の増加効果やカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加効果、体重の増加抑制効果、体脂肪の蓄積抑制効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果、体内エネルギー消費量の増大効果、又は体内の脂肪の分解促進効果等に基づいて決定することができる。
　また、抗肥満効果の観点から、本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むことがより好ましい。
　本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
　本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３－２５２８９６号公報やJournal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、動植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる動植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。これらの点から、本発明で用いる環状ジペプチド又はその塩は、化学的又は生物的に合成されるものであってもよいし、或いは動植物由来ペプチドから得られるものであってもよい。
　２．動植物由来ペプチド
　本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
　２－１．大豆ペプチド
　本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
　２－２．茶ペプチド
　本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
　２－３．麦芽ペプチド
　本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
　２－４．乳ペプチド
　本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
　２－５．プラセンタペプチド
　プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
　２－６．コラーゲンペプチド
　本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
　３．動植物由来ペプチド熱処理物
　上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
　高温加熱処理における温度は、１００℃以上である限り特に限定されないが、好ましくは１００℃～１７０℃、より好ましくは１１０℃～１５０℃、さらにより好ましくは１２０℃～１４０℃である。尚、この温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
　高温加熱処理における圧力は、大気圧を超える圧力である限り特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ、さらにより好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａである。
　高温加熱処理時間は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは１５分～６００分程度、より好ましくは３０分～５００分程度、さらにより好ましくは６０分～３００分程度である。
　また、動植物由来ペプチドの高温加熱処理条件は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは［温度：圧力：時間］が［１００℃～１７０℃：０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ：１５分～６００分］、より好ましくは［１１０℃～１５０℃：０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ：３０分～５００分］、さらにより好ましくは［１２０℃～１４０℃：０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａ：６０分～３００分］である。
　尚、得られた動植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、動植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の動植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
　４．抗肥満用組成物
　４－１．環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物
　本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物である。
　本発明の抗肥満用組成物は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むものである。本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、本発明では、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上が含まれることが好ましい。また、本発明の抗肥満用組成物に含まれる複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して含めることが好ましい。
　さらに、抗肥満効果の観点から、本発明の抗肥満用組成物は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むことがより好ましい。
　本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の総量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の総量は、ブリックス（Ｂｒｉｘ）あたりで２００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは３００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、２００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは３００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、本発明の抗肥満用組成物に含まれる各環状ジペプチド又はその塩の個別の含有量としては、１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味する。
　４－２．他の成分
　本発明の組成物は、その形態に応じて、前述の環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される溶剤、分散剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　４－３．作用メカニズム
　食事由来の脂質は小腸での吸収後、β酸化によってNADH2やATP等の体内エネルギーに変換される。一方で、体内エネルギーに変換されなかった脂質は全身に輸送され、脂肪組織として蓄積される。前記β酸化に関与する酵素はβ酸化関連酵素として知られており、例えば、ペルオキシソームβ酸化酵素であるアシルＣｏＡオキシダーゼ(Acyl-CoA oxidase(ACO))、ミトコンドリア内への脂質輸送に関与するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ(carnitine palmitoyltransferase 1A(CPT1A))、ミトコンドリアβ酸化酵素である中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase(MCAD))等が挙げられる。そして、これらのβ酸化関連酵素の発現量を増大させることでβ酸化が促進され、それに伴い脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。その結果、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が得られ、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果に繋がる。
　４－４．用途
　本発明の抗肥満用組成物を摂取することで、体内におけるアシルＣｏＡオキシダーゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ等の発現量を増大させることができ、これによりβ酸化が促進されると共に、脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。従って、本発明の一態様は、アシルＣｏＡオキシダーゼ発現促進作用、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現促進作用、又は中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現促進作用を有する抗肥満用組成物である。また、前記作用により、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮され、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果を得ることができる。従って、本発明の一態様は、体重の増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、又は体内の脂肪の分解促進等により肥満を予防又は改善するための抗肥満用組成物でもある。
　本発明の抗肥満用組成物は、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、又は乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
　本発明は、一例として、組成物の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではなく、例えば剤の形態で提供することもできる。また、前記剤をそのまま組成物として、或いは、前記剤を含む組成物として提供することもできる。一例として、医薬等の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。本発明の組成物としては、医薬組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化粧用組成物等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
　本発明の抗肥満用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、肥満の予防効果、肥満の改善効果、体重の増加抑制効果、体脂肪の蓄積抑制効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果、体内エネルギー消費量の増大効果、体内の脂肪の分解促進効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、前記抗肥満用組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量の増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、「代謝を促進する」等が挙げられる。尚、本発明において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明の抗肥満用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法としては、例えば、内用（経口用）、外用、注射等による方法が挙げられるが、本発明の所望の効果が発揮される限り、その方法は特に限定されない。尚、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明の抗肥満用組成物の摂取量は、その形態、摂取方法、使用目的及び摂取対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。本発明における環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量としては、一定ではないが、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上である。また、投与は所望の摂取量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。摂取期間も任意である。尚、ここで本発明における環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩の合計摂取量を意味する。
　本発明の抗肥満用組成物の摂取対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に摂取させる場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、摂取対象の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量は、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ以上である。
　５．肥満を予防又は改善するための環状ジペプチド又はその塩の使用
　本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩の肥満を予防又は改善するための使用である。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の、肥満を予防又は改善するための使用である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の、肥満を予防又は改善するための使用であることが好ましい。また、本発明の前記使用で利用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して利用することが好ましい。
　さらに、抗肥満効果の観点から、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含む環状ジペプチド又はその塩の肥満を予防又は改善するための使用であることがより好ましい。
　本発明の使用には、例えば、体重の増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、体内の脂肪の分解促進、肥満の予防、又は肥満の改善等のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　６．肥満を予防又は改善する方法
　本発明の一態様は、肥満の予防又は改善を必要とする対象に、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法を提供するものである。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であることが好ましい。また、本発明の前記方法で使用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して使用することが好ましい。
　さらに、抗肥満効果の観点から、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含む環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であることがより好ましい。
　上記方法において、肥満の予防又は改善を必要とする対象とは、本発明の抗肥満用組成物の前記適用対象と同様である。また、上記方法における前述の環状ジペプチド又はその塩の使用量は特に限定されないが、有効量以上であることが好ましい。尚、本明細書中において有効量とは、本発明の抗肥満用組成物を上記対象に摂取させた場合に、摂取させていない対象と比較して、肥満を予防又は改善させることができる量のことである。例えば、本発明の抗肥満用組成物を上記対象に摂取させた場合に、摂取させていない対象と比較して、体重の増加を抑制できる量、体脂肪の蓄積を抑制できる量、内臓脂肪の蓄積を抑制できる量、体内エネルギー消費量を増大させることができる量、又は体内の脂肪の分解を促進できる量などである。具体的な有効量としては、摂取形態、摂取方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前述の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、或いは、前述の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として摂取してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなく肥満を予防又は改善することが可能になる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
　実施例１：環状ジペプチド32種混合物による抗肥満作用の評価
　8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ4群に分け、それぞれに低脂肪精製飼料（AIN93M）、高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を1.3%添加した高脂肪精製飼料を8週間自由摂取させた。環状ジペプチド混合物中の各環状ジペプチドの混合比率を表１に示す。また、飼料組成を表２に示す。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　飼育終了後、体重(g)、1日当たりの摂取カロリー(kcal/day)、摂餌効率(体重増加量(mg)/摂取カロリー(kcal))、内臓脂肪量(g)を各試験群間で比較した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
注）有意差検定　（n=8）
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
　表３の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重増加抑制効果、摂餌効率の低下効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果が認められた。
　また、β酸化による脂肪酸の分解が促進されると、過剰量のアセチルCoA産生を介してケトン体濃度が増大する一方、分子内に脂肪酸を含むトリグリセリド濃度は低下する。従って、血清中の総ケトン体濃度及びトリグリセリド濃度を測定することで、β酸化活性を評価することができる。そこで、前記試験後のマウスから得られた血清中の総ケトン体濃度及びトリグリセリド濃度を測定した。結果を表４に示す。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
注）有意差検定　（n=8）
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.05
(c) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
　表４の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、血清中の総ケトン体濃度が上昇し、トリグリセリド濃度が低下することが示された。従って、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料を摂取させることで、β酸化活性が増大することが示された。
　さらに、本試験後のマウスから肝臓を摘出し、当該肝臓からRNAを抽出した後、NucleoSpin（登録商標）RNA（タカラバイオ社）を用いてRNAを精製した。その後、PrimeScript（登録商標）RT Master Mix（タカラバイオ社）を使用してcDNAを合成し、SYBR（登録商標）Premix Ex Taq（商標）II（タカラバイオ社）を用いたリアルタイムPCRにより、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ACO）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ（CPT1A）及び中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（MCAD）のmRNA発現量を測定した。解析には内部標準遺伝子としてgapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、高脂肪精製飼料摂取群に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
注）有意差検定　（n=8）
** 対照群に対して、P<0.01
　表５の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、肝臓中のACO、CPT1A及びMCADのmRNA発現量が増大することが示された。
　実施例２：環状ジペプチド32種混合物による脂肪燃焼促進作用の評価
　8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ2群に分け、それぞれに高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を0.1%添加した高脂肪精製飼料を1週間自由摂取させた。飼料組成を表６に示す。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　飼育1週間目にオキシマックスシステム（Columbus Instruments）を用いて、約22時間（絶食下で約4時間（12:00～16:00程度）、給餌下で約18時間（16:00～翌10:00程度）の酸素消費量（VO2）及び二酸化炭素排出量（VCO2）を測定した。呼吸交換比及び体重当たりの総エネルギー消費量(kcal/day/kg)は，得られたVO2及びVCO2の値を基に次式により算出し、試験群間で比較した。尚、測定は１チャンバーにつき1匹で行った。
　　呼吸交換比（呼吸商：RQ）＝二酸化炭素排出量（VCO2）／酸素消費量（VO2）
　　総エネルギー消費量（kcal/day）＝発熱量（CV）×酸素消費量（VO2）×時間
　　　　　　　　　　　　　　　　　（CV＝3.815＋1.232×RQ）
　結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
注）有意差検定　（n=8）
* 対照群に対して、P<0.05
　表７の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重当たりの総エネルギー消費量が増加することが示された。
　実施例３：環状ジペプチド32種混合物によるβ酸化関連遺伝子の上昇作用の評価
　ヒト肝癌由来細胞（HepG2：RCB1889）を24-wellプレート（Corning）に4.8×105cells/wellとなるように播種し、DMEM培地（10％FBS、2mMグルタミン、1％抗生物質添加済）中で24時間培養した後、最終濃度が5.0μg/mLとなるように環状ジペプチド32種混合物を添加した。さらに24時間後、NucleoSpin（登録商標）RNA（タカラバイオ）を用いて細胞からRNAを抽出した。その後、PrimeScript（登録商標）RT Master Mix（タカラバイオ）を使用してcDNAを合成し、SYBR（登録商標）Premix Ex Taq（商標）II（タカラバイオ）を用いたリアルタイムPCRにより、アシルCoAオキシダーゼ（ACO）及びカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1A（CPT1A）のmRNA発現量を測定した。解析には内部標準遺伝子としてgapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、対照群（コラーゲンペプチド熱処理物非添加群）に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示した。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
注）有意差検定　（n=8）
* 対照群に対して、P<0.05
　表８の結果から、環状ジペプチド32種混合物添加条件下で肝細胞（HepG2）を培養することで、肝細胞（HepG2）中のACO及びCPT1AのmRNA発現量が増大することが示された。
　本発明は、環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物を提供するものである。本発明は、体重増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、体内の脂肪の分解促進等による肥満の予防又は改善のための安全で効果的な新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。

Claims (14)

  1. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物であって、
    　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記抗肥満用組成物。
  2. 　環状ジペプチド又はその塩の総量が、２０ｍｇ／１００ｇ／Ｂｒｉｘ以上である、請求項１に記載の抗肥満用組成物。
  3. 　体重の増加を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、請求項１又は２に記載の抗肥満用組成物。
  4. 　体脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、請求項１又は２に記載の抗肥満用組成物。
  5. 　内臓脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、請求項１又は２に記載の抗肥満用組成物。
  6. 　体内エネルギー消費量の増大を介して肥満を予防又は改善するための、請求項１又は２に記載の抗肥満用組成物。
  7. 　体内の脂肪の分解促進を介して肥満を予防又は改善するための、請求項１又は２に記載の抗肥満用組成物。
  8. 　アシルＣｏＡオキシダーゼ発現量の増加作用を有する、請求項７に記載の抗肥満剤。
  9. 　カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加作用を有する、請求項７に記載の抗肥満用組成物。
  10. 　中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現量の増加作用を有する、請求項７に記載の抗肥満用組成物。
  11. 　抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗肥満用組成物。
  12. 　機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、及び「代謝を促進する」からなる群から選択される、請求項１１に記載の抗肥満用組成物。
  13. 　肥満を予防又は改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
    　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記使用。
  14. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であって、
    　環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記方法。
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