WO2016195020A1 - 水性液剤 - Google Patents

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WO2016195020A1
WO2016195020A1 PCT/JP2016/066410 JP2016066410W WO2016195020A1 WO 2016195020 A1 WO2016195020 A1 WO 2016195020A1 JP 2016066410 W JP2016066410 W JP 2016066410W WO 2016195020 A1 WO2016195020 A1 WO 2016195020A1
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compound
solution
salt
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general formula
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PCT/JP2016/066410
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貴裕 後藤
仁 小塚
瑞穂 柴田
渡 皆川
範洋 金山
千冬 鳥海
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杏林製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous liquid preparation. More specifically, the present invention relates to an aqueous liquid preparation comprising a solution containing a compound represented by the general formula (1) (hereinafter also referred to as a compound of the formula (1)) or a salt thereof, and a magnesium compound.
  • a compound represented by the general formula (1) hereinafter also referred to as a compound of the formula (1)
  • a magnesium compound hereinafter also referred to as a compound of the formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups
  • R 2 represents a hydrogen atom, halogen An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group which may be substituted with one or more atoms, an amino group, a cyano group or a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a halogen atom.
  • quinolonecarboxylic acid derivative is a compound having a safe and strong antibacterial action, and further, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin-resistant pneumococci (PRSP), vancomycin-resistant enterococci (VRE) and other resistant bacteria are known to exhibit strong antibacterial activity (Patent Document 1).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococci
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Patent Documents 2 to 7 describe an aqueous liquid preparation containing a quinolonecarboxylic acid derivative as a main drug and a neutral administration liquid. These documents describe formulations in which the main agent is prevented from being precipitated and solubilized by adding a polyvalent metal such as magnesium to the solution (Patent Documents 2 to 7).
  • Patent Documents 8 to 9 describe a lyophilized preparation containing quinolone carboxylic acid and a preparation comprising a diluting liquid containing a polyvalent metal compound. Note that the quinolone carboxylic acid derivatives described in Patent Documents 2 to 9 do not have a cyclopropylaminomethyl structure.
  • An object of the present invention is to provide a novel aqueous liquid preparation containing the compound of formula (1) or a salt thereof, wherein precipitation or chemical decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof is suppressed.
  • the inventors of the present invention have been studying the formulation of an aqueous solution containing the compound of formula (1) or a salt thereof, and the cyclopropylaminomethyl structure contained in the compound of formula (1) is chemically decomposed. It was easily found that a compound represented by the general formula (2) (hereinafter also referred to as “compound of formula (2)”) in which the cyclopropyl group was eliminated was generated. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above).
  • the present inventors adjust the solution containing the specific amount of the compound of formula (1) or a salt thereof and the magnesium compound so as to be in a specific pH range, thereby adjusting the compound of the formula (1) or a salt thereof. It was found that the precipitation of and the decomposition of the compound of formula (1) can be suppressed, and the present invention was completed.
  • the present invention will be described in further detail as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 or 2 or more
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group which may be substituted with one or more amino groups, cyano groups or hydroxyl groups
  • R 3 represents a hydrogen atom or halogen atom
  • 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a halogen atom
  • the aqueous liquid agent whose density
  • [2] The aqueous liquid according to [1], which is used by diluting so that the concentration of the compound represented by the general formula (1) is 2 mg / mL or less when used.
  • [3] The aqueous liquid preparation according to [1] or [2], which contains a hydrochloride of the compound represented by the general formula (1).
  • [4] The aqueous solution according to any one of [1] to [3], wherein the molar ratio of the magnesium compound to the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is 0.45 or more and 1.5 or less. Liquid drug.
  • [5] The aqueous liquid according to any one of [1] to [4], wherein the pH of the aqueous liquid is from 5.8 to 6.5.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 or 2 or more
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group which may be substituted with one or more amino groups, cyano groups or hydroxyl groups
  • R 3 represents a hydrogen atom or halogen atom
  • 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a halogen atom
  • step (A) Step of adding a pH adjuster to an aqueous solution of the magnesium compound
  • step (B) Step of adding the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof to the aqueous solution obtained in the step (A) [10]
  • step (C) It was obtained in step (D) or step (C) in which the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof was dissolved or suspended in water while heating at 30 ° C. or higher and 80 ° C. or lower. Adding a magnesium compound and a pH adjuster to an aqueous solution or suspension
  • the general formula (1) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 or 2 or more, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group which may be substituted with one or more amino groups, cyano groups or hydroxyl groups; R 3 represents a hydrogen atom or halogen atom; 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, X represents a halogen atom) or a salt thereof, and a magnesium compound, pH is 5.8 or more and 6.9 or less,
  • the concentration of the compound represented by the general formula (1) relates to an aqueous liquid preparation of 3 mg / mL or more.
  • the “magnesium compound” described in the present specification is a compound containing magnesium.
  • the magnesium compound include inorganic magnesium salts such as magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium nitrate, and magnesium phosphate, or organic magnesium salts such as magnesium citrate, magnesium gluconate, magnesium acetate, and magnesium propionate.
  • inorganic magnesium salts such as magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium nitrate, and magnesium phosphate
  • organic magnesium salts such as magnesium citrate, magnesium gluconate, magnesium acetate, and magnesium propionate.
  • a preferred magnesium compound is an inorganic magnesium salt, and particularly preferred is magnesium chloride.
  • aqueous liquid agent is a liquid preparation containing water as a base.
  • an injectable preparation for example, an ophthalmic liquid, an aqueous nasal drop, an aqueous ear drop, an inhalation liquid Is mentioned.
  • injection preparation is a sterile preparation that is directly administered to a body tissue / organ such as subcutaneous, intramuscular or blood vessel.
  • the “dilution liquid” described in the present specification is a solvent or solution used for diluting an aqueous solution, and any solvent or solution that is not harmful when the solvent or solution is administered to a patient.
  • Means solution examples of the solvent or solution that can be used as a diluting solution include water, physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, lactated Ringer's solution, acetated Ringer's solution, bicarbonated Ringer's solution, maltose solution, and xylitol solution. You may make it use 1 type (s) or 2 or more types among these solvents or solutions as a liquid for dilution. Particularly preferred as the diluting solution is physiological saline.
  • the aqueous liquid according to this embodiment is diluted with a diluting solution so that the concentration of the compound of formula (1) in the aqueous liquid according to this embodiment is 2 mg / mL or less. It is preferable. More preferable concentration of the compound of formula (1) when administered is 0.5 mg / mL or more and 2 mg / mL or less, and more preferable concentration of compound of formula (1) when administered is 1 mg / mL or more and 2 mg / mL or less. .
  • halogen atom described in the present specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a fluorine atom is preferred.
  • an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms refers to a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a 2-propyl group.
  • the compound of formula (1) can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2005/026147 pamphlet.
  • the compound of the formula (1) contained in the aqueous liquid preparation of this embodiment is preferably 7- [3- ⁇ (cyclopropylamino) methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- ( 2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, and more preferably 7-[(3S, 4S) -3- ⁇ (cyclopropylamino) methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.
  • the aqueous liquid preparation of the present embodiment preferably contains a salt of the compound of formula (1) from the
  • Salts of the compound of formula (1) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfone Acid, benzenesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, salt with organic acid such as tartaric acid, or sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, cesium, chromium, cobalt, copper, iron, zinc, platinum And salts with metals such as silver.
  • hydrochloride is particularly preferable from the viewpoint of stability.
  • the pH of the aqueous liquid preparation of the present embodiment needs to be 5.8 or more and 6.9 or less in that the precipitation of the compound of formula (1) or a salt thereof is suppressed during storage of the aqueous liquid preparation. There is. Furthermore, it is preferable to dilute the aqueous solution with a diluting solution before administration to the patient. However, the aqueous solution of the present embodiment is suppressed in precipitation of the compound (1) or a salt thereof at the time of dilution.
  • the pH of is preferably 5.8 or more and 6.5 or less.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof is easily chemically decomposed, and in addition to the compound of formula (2), a structure-undetermined compound (hereinafter referred to as byproduct X) that is difficult to purify is generated.
  • the concentration of the compound represented by the formula (1) in the aqueous liquid preparation of this embodiment is preferably 3 mg / mL or more.
  • the concentration of the compound represented by the formula (1) in the aqueous liquid preparation of the present embodiment include 20 mg / mL, 30 mg / mL, and 40 mg / mL.
  • concentration of the compound represented by the formula (1) in the aqueous liquid preparation means that the weight (mg) of the compound of the formula (1) contained in the aqueous liquid preparation is divided by the solvent amount (mL) of the aqueous liquid preparation. This is the value obtained.
  • a value (mg) obtained by converting the weight (mg) of the salt of the compound of formula (1) into the weight of the compound of formula (1) is the amount of solvent (mL). The value obtained by dividing by.
  • the usage-amount of a magnesium compound is not specifically limited, From the point which raises the solubility to the water of a formula (1) compound or its salt, and suppresses precipitation, and the point which suppresses the production
  • the molar ratio of the magnesium compound to the compound or a salt thereof is preferably 0.35 or more. More preferably, it is 0.40 or more, still more preferably 0.45 or more, and still more preferably 0.70 or more.
  • the “molar ratio of the magnesium compound to the compound of the formula (1) or a salt thereof” is a value represented by the following formula.
  • Molar ratio of magnesium compound to formula (1) compound or salt thereof number of moles of magnesium compound contained in aqueous solution (mol) / number of moles of compound of formula (1) or salt thereof contained in aqueous solution ( mol)
  • the “molar ratio of the magnesium compound to the compound of formula (1) or a salt thereof” is preferably 3.0 or less. More preferably, 1.5 or less is mentioned, More preferably, 1.1 or less is mentioned.
  • the “molar ratio of the magnesium compound to the compound of formula (1) or a salt thereof” is particularly preferably 0.45 or more and 1.5 or less, and more preferably 0.70 or more and 1.1 or less.
  • the “pH adjuster” described in the present specification includes an acid, a base, or a buffer.
  • a pH adjuster hydrochloric acid, sulfuric acid, adipic acid or its salt, citric acid or its salt, gluconic acid or its salt, succinic acid or its salt, ascorbic acid or its salt, glacial acetic acid or its salt, acetic acid or its Salt, tartaric acid or salt thereof, fumaric acid or salt thereof, maleic acid or salt thereof, lactic acid or salt thereof, malic acid or salt thereof, phosphoric acid or salt thereof, glycine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, or A magnesium hydroxide is mentioned.
  • pH adjusters one or more pH adjusters may be used.
  • Preferred pH adjusting agents include hydrochloric acid or sodium hydroxide, and more preferred pH adjusting agents include hydrochloric acid and sodium hydroxide. By using these pH adjusters, the pH can be adjusted to an appropriate range.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous liquid preparation of the present embodiment is preferably 500 mg or less. More preferably, it is 10 mg or more and 450 mg or less, More preferably, 20 mg or more and 400 mg or less, More preferably, 30 mg or more and 200 mg or less, More preferably, 50 mg or more and 160 mg or less are mentioned.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) is the weight of the salt of the compound represented by the general formula (1) when the salt of the compound represented by the general formula (1) is contained ( mg) is a value (mg) converted to the weight of the compound represented by the general formula (1).
  • the aqueous liquid preparation of the present embodiment is preferably produced by the method described as the general production method 1 or the method described as the general production method 2.
  • the magnesium compound is dissolved in a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, lactated Ringer's solution, acetated Ringer's solution, bicarbonated Ringer's solution, maltose solution or xylitol solution.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, lactated Ringer's solution, acetated Ringer's solution, bicarbonated Ringer's solution, maltose solution or xylitol solution.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, lactated Ringer's solution, acetated Ringer's solution, bicarbonated Ringer's solution, maltose solution or xylitol solution.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof is added.
  • the pH of the solution may be further adjusted by a step of adding a pH adjusting agent to the solution, or the amount of the solution may be adjusted by a step of adding a physiologically acceptable carrier to the solution.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof is dissolved or suspended in a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, lactated Ringer's solution, Ringer's acetate solution, Ringer's bicarbonate solution, maltose solution or xylitol solution. It becomes cloudy.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, lactated Ringer's solution, Ringer's acetate solution, Ringer's bicarbonate solution, maltose solution or xylitol solution. It becomes cloudy.
  • the solution or suspension may be heated.
  • the temperature of the solution or suspension is preferably 30 ° C. or higher and 80 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or higher and 70 ° C. or lower, and particularly preferably 30 ° C. or higher and 50 ° C. or lower.
  • the aqueous liquid preparation of the present embodiment having a pH of 5.8 or more and 6.9 or less and a concentration of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous liquid preparation of 3 mg / mL or more is obtained. Can do.
  • NMR spectra were measured using a JEOL JNM-EX400 type nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • MS spectra were measured by JEOL JMS-T100LP and JMS-SX102A mass spectrometers. Elemental analysis was performed with Yanaco analysis CHN CORDER MT-6 elemental analyzer. Powder X-ray diffraction was performed using RINT2200 manufactured by Rigaku Corporation. Using copper radiation as radiation, the measurement conditions were tube current 36 mA, tube voltage 40 kV, divergence slit 1 degree, scattering slit 1 degree, light receiving slit 0.15 mm, scanning range 1 to 40 degrees (2 ⁇ ), scanning speed 2 per minute. Degree (2 ⁇ ).
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 6.93 L of acetone and 13.9 L of diisopropyl ether to obtain 7.41 kg of wet crystals.
  • the wet crystals were dried under reduced pressure at a preset temperature of 65.0 ° C. for about 20 hours, and bis (acetato-O)- ⁇ 6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylato-O 3 , O 4 ⁇ boron was obtained in an amount of 6.47 kg (yield 90.3%).
  • the reaction solution was subjected to bis (acetato-O) ⁇ 6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline at 23.0 to 26.3 ° C.
  • 3-Carboxylato-O 3 , O 4 ⁇ Boron 6.00 kg (14.0 mol) was added, and the mixture was stirred at 23.7 to 26.3 ° C. for 2 hours.
  • 120 L of ethyl acetate was added to the reaction solution, and 120 L of normal water was further added.
  • the mixture was heated at an external temperature of 55.0 ° C., dissolved (confirmed dissolution at 47.1 ° C.), cooled and crystallized. Stir the mixture at 39.9-41.0 ° C for 30 minutes and after cooling (guideline: set temperature to 7.0 ° C up to 20.0 ° C, -10.0 ° C below), 2 The mixture was stirred at 2 to 10.0 ° C for 1 hour.
  • This solution was filtered through a filter and washed with a mixed solvent of 24.0 L of ethanol and 1.20 L of purified water. After confirming dissolution, 96.0 L of heated ethanol (99.5) was added to the solution at 71.2-72.6 ° C. The solution was cooled (warm water set temperature 60.0 ° C.), and after confirmation of crystallization (crystallization temperature 61.5 ° C.), the solution was stirred at 59.4 to 61.5 ° C. for 30 minutes.
  • Cool the solution in stages (warm water set temperature 40.0 ° C to 50.0 ° C, warm water set temperature 30.0 ° C to 30.0 ° C, warm water set temperature 200.0 0 ° C to 20.0 ° C, set temperature 7.0 ° C, 15.0 ° C to set temperature -10.0 ° C, and then stored) 1 at 4.8 to 10.0 ° C Stir for hours.
  • FIGS. 1 and 2 The result of the powder X-ray diffraction of the compound (1) based on International Publication No. 2013/069297 is shown in FIGS.
  • a typical peak can be confirmed.
  • Particularly characteristic peaks can be confirmed at 10.8 degrees, 12.9 degrees, and 24.7 degrees.
  • Example 1 (Relationship between pH and stability) (Example 1) According to the formulation shown in Table 1, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH5.8. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL. The pH after adjusting the liquid volume was 5.8. In addition, the water for injection used the water for injection defined by the 16th revision Japanese Pharmacopoeia (hereinafter the same).
  • Example 2 According to the formulation shown in Table 1, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.9. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL. The pH after adjusting the liquid volume was 6.9.
  • Test Example 1 The aqueous solutions prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 were subjected to pH measurement and appearance observation. External observation was performed before storage (immediately after preparation; the same applies hereinafter) and after storage of each solution at 5 ° C. for 1 week.
  • pH measurement method Measured according to the pH measurement method of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • Appearance observation method Observation was performed using a foreign substance inspection device (illuminance: 1000 to 2000 lx).
  • Example 3 (Relationship between concentration and stability) According to the formulation shown in Table 3, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 8 g of sodium chloride was added to this solution, and after dissolution, 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to adjust the pH to 6.2. Water for injection was added to this solution to make 1 L in total.
  • Example 4 According to the formulation shown in Table 3, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. To this solution was added 3.65 g of sodium chloride, and after dissolution, 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to adjust the pH to 6.2. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 500 mL.
  • Example 5 According to the formulation shown in Table 3, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 200 mL.
  • Test Example 2 The aqueous solutions prepared in Examples 3 to 5 and Comparative Examples 3 to 4 were stored in a constant temperature bath of 30 ⁇ 2 ° C. for 3 months. After storage, the content of compound (1) and the content of by-product X with an undefined structure were measured by liquid chromatography (Waters, Alliance System). (Measurement conditions by liquid chromatography) Separation column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was packed with 3 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Solution A Solution 1 to 1000 mL by dissolving 2.16 g of sodium 1-octanesulfonate in diluted phosphoric acid (1 ⁇ 1000)
  • Solution B Methanol flow rate for liquid chromatography: 1.0 mL
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 294 nm)
  • Table 5 shows the content of by-product X as a percentage of the content of by-product X with respect to the content of compound (1).
  • Table 5 shows the content of by-product X as a percentage of the content of by-product X with respect to the content of compound (1).
  • the concentration of compound (1) in the aqueous liquid increases, the content of by-product X after storage at 30 ° C. for 3 months decreased.
  • the concentration of compound (1) was 3 mg / mL or more
  • the content of by-product X decreased compared to Comparative Example 3 or 4 having a concentration of less than 3 mg / mL.
  • Example 5 in which the concentration of the compound (1) is 10 mg / mL or more is higher than that of Example 3 (4.0 mg / mL) and Example 4 (8.0 mg / mL). It can be understood that the generation of is more suppressed.
  • Example 6 According to the formulation shown in Table 6, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 200 mL.
  • Example 7 According to the formulation shown in Table 6, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL.
  • Test Example 3 The aqueous solutions prepared in Examples 6 to 7 and Comparative Example 5 were stored in a constant temperature bath of 40 ⁇ 2 ° C. for 3 months. After storage, the content of compound (1) and the content of by-product X were measured by liquid chromatography (Waters, Alliance System) in the same manner as in Test Example 2.
  • Table 7 shows the by-product X content as a percentage of the content of the by-product X with respect to the content of the compound (1). As is clear from the results in Table 7, it became clear that the content of by-product X after storage at 40 ° C. for 3 months decreased as the concentration of compound (1) increased.
  • Example 8 (Relationship between magnesium chloride and stability) According to the formulation shown in Table 8, 1.39 g of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and then 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. . 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL.
  • Example 9 According to the formulation shown in Table 8, 1.85 g of magnesium chloride hexahydrate was dissolved in water for injection, 8 mL of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and then 4.332 g of compound (1) was added and dissolved. . 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to this liquid, and it adjusted to pH 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL.
  • Test Example 4 The aqueous solutions prepared in Examples 7 to 9 were stored in a constant temperature bath of 40 ⁇ 2 ° C. for 4 weeks, and 7- ⁇ (3S, 4S) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6 -Fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound (2)) content and compound (1) content Measurement was performed by liquid chromatography (Waters, Alliance System). Liquid chromatography was performed under the same conditions as in Test Example 2. Retention time of compound (2) relative to compound (1): 0.69
  • Table 9 shows the content of compound (2) as a percentage of the content of compound (2) with respect to the content of compound (1). As is apparent from the results in Table 9, the production amount of the compound (2) could be suppressed by increasing the content of magnesium chloride in the aqueous liquid and increasing the molar ratio of the magnesium compound to the compound (1). .
  • Example 11 4.332 g of compound (1) was added to water for injection, 920 mg of magnesium chloride hexahydrate was added, 0.1 mol / L sodium hydroxide was added to adjust to pH 6.0 and dissolved. 0.1 mol / L hydrochloric acid and 0.1 mol / L sodium hydroxide solution were added to this solution to adjust the pH to 6.0. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 100 mL.
  • Example 5 (Test Example 5) The production times of Example 7, Example 10 and Example 11 were measured.
  • Table 10 shows the manufacturing time when manufactured by each manufacturing method.
  • the compound (1) has a property of gelation when in contact with water. If the compound (1) is added to water as in Example 11, the compound (1) becomes a powdered state by gelation, and stirring is continued for 3 hours until it is uniformly mixed with water. There is a need. If the manufacturing time becomes long, the manufacturing cost increases, such as wear of manufacturing equipment and labor costs, which is not preferable.
  • gelation can be reduced by adding magnesium chloride hexahydrate in advance to the water to which compound (1) is added and adjusting the pH to an appropriate range.
  • compound (1) quickly dissolves in water, and can be produced in 1/3 or less of Example 11.
  • the production time can also be shortened by heating (Example 10).
  • an aqueous liquid containing the compound of formula (1) or a salt thereof having excellent antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria is provided.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is industrially useful because precipitation and chemical decomposition of the compound of formula (1) are suppressed.

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Abstract

【課題】　一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物又はその塩の析出や化学的分解の抑えられた水性液剤を提供する。 【解決手段】　一般式（１）で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、ｐＨが５．８以上６．９以下であり、一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である水性液剤。

Description

水性液剤
　本発明は水性液剤に関する。より詳細には、一般式（１）で表される化合物（以下、式（１）化合物ともいう）又はその塩、及びマグネシウム化合物を含有する溶液を備える水性液剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す。
　７－［４－置換－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－１－ピロリジニル］キノロンカルボン酸誘導体は、安全で強力な抗菌作用を有している化合物であり、さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等の耐性菌に対しても強い抗菌活性を示すことが知られている（特許文献１）。
　注射用製剤等の水性液剤を設計する際、生理的ｐＨよりも高い又は低いｐＨを有する水性液剤は、投与時の刺激を伴う場合があるため、生理的ｐＨ付近、すなわち中性付近での水性液剤を設計することが好ましい。特許文献２～７には、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有し、投与液が中性の水性液剤が記載されている。これらの文献には、溶液中にマグネシウム等の多価金属を添加することにより、主薬の析出を防止し、可溶化させた製剤が記載されている（特許文献２～７）。
　一方、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有する溶液を、ｐＨ４程度の弱酸性に調整することで、主薬の化学的及び物理的な安定性を向上させた水性液剤が知られている。（特許文献８～９）。特許文献９には、キノロンカルボン酸を含有した凍結乾燥製剤と、多価金属化合物を含有する希釈用液を備えた製剤が記載されている。
　なお、上述の特許文献２～９に記載のキノロンカルボン酸誘導体は、シクロプロピルアミノメチル構造を有していない。
国際公開第２００５／０２６１４７号　パンフレット 国際公開第１９９１／００９５２５号　パンフレット 国際公開第１９９７／０２３２１７号　パンフレット 国際公開第１９９９／２９３２２号　パンフレット 特開昭６３－１８８６２６号公報 特開平４－２３０６３１号公報 特開平２－２６４７２４号公報 特表２００４－５０９９２１号公報 国際公開第２００６／００４０２８号　パンフレット
　式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物又はその塩の析出や化学的分解が抑制された、新規な水性液剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤の製剤化検討を進めていたところ、式（１）化合物に含まれる、シクロプロピルアミノメチル構造は、化学的に分解し易く、シクロプロピル基が脱離した、一般式（２）で表される化合物（以下、「式（２）化合物」ともいう）が生じることを突き止めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じである。）
　本発明者らは、特定量の式（１）化合物又はその塩、及びマグネシウム化合物を配合している溶液を、特定のｐＨ範囲になるように調整することにより、式（１）化合物又はその塩の析出および式（１）化合物の分解が抑制できることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明をさらに詳細に記載すると以下の通りである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、
　ｐＨが５．８以上６．９以下であり、
　前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である水性液剤。
〔２〕使用する際には、前記一般式（１）で表される化合物の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以下になるように希釈して用いる、〔１〕に記載の水性液剤。
〔３〕前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する、〔１〕又は〔２〕に記載の水性液剤。 
〔４〕前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔５〕前記水性液剤のｐＨが５．８以上６．５以下である、〔１〕乃至〔４〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔６〕前記中の一般式（１）で表される化合物の濃度が１５ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下である、〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔７〕使用する際には、希釈用液として生理食塩水を用いて希釈される、〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔８〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩を含有する水性液剤において、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するモル比が０．４５以上１．５以下であるマグネシウム化合物を配合し、水性液剤中の前記一般式（１）で表される化合物の濃度を３ｍｇ／ｍＬ以上にすることを含む、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の分解を抑制する方法。
〔９〕（Ａ）および（Ｂ）工程を含有する、〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の水性液剤を製造する方法。
（Ａ）マグネシウム化合物の水溶液に、ｐＨ調整剤を加える工程
（Ｂ）（Ａ）工程で得られた水溶液に、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を加える工程
〔１０〕（Ｃ）および（Ｄ）工程を含有する、〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の水性液剤を製造する方法。
（Ｃ）前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を、３０℃以上８０℃以下で加温しながら、水に溶解又は懸濁する工程
（Ｄ）（Ｃ）工程で得られた水溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物及びｐＨ調整剤を加える工程
　本発明によれば、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物又はその塩の析出および式（１）化合物の分解が抑制された水性液剤を提供することができる。
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 図１に示す回折パターンにおける２θ＝４．９度のピークの強度を１００とした場合の相対強度０．７以上のピークについて記載する表である。
　本実施形態は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、
　ｐＨが５．８以上６．９以下であり、
　一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である水性液剤に関する。
　本明細書中に記載されている「マグネシウム化合物」とは、マグネシウムを含有する化合物である。マグネシウム化合物として、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウムおよびリン酸マグネシウム等の無機マグネシウム塩、又は、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酢酸マグネシウムおよびプロピオン酸マグネシウム等の有機マグネシウム塩が挙げられる。例えばこれらマグネシウム化合物のうち、１種又は２種以上を使用するようにしてもよい。好ましいマグネシウム化合物として無機マグネシウム塩が挙げられ、特に好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
　本明細書中に記載されている「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤であり、例えば注射用製剤、眼科用液剤、水性点鼻剤、水性点耳剤、吸入液剤が挙げられる。
　本明細書中に記載されている「注射用製剤」とは、皮下、筋肉内又は血管などの体内組織・器官に直接投与する無菌製剤である。
　本明細書中に記載されている「希釈用液」とは、水性液剤を希釈するために用いる溶媒又は溶液であり、患者に当該溶媒又は溶液を投与した場合に、有害ではない任意の溶媒又は溶液を意味する。例えば、希釈用液として用いることができる溶媒又は溶液として、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液が挙げられる。これらの溶媒又は溶液のうち１種又は２種以上を希釈用液として使用するようにしてもよい。希釈用液として特に好ましくは、生理食塩水が挙げられる。患者に投与する際には、希釈用液を用いて、本実施形態に係る水性液剤における式（１）化合物の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以下となるように、本実施形態に係る水性液剤を希釈することが好ましい。より好ましい投与する際の式（１）化合物の濃度として０．５ｍｇ／ｍＬ以上２ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましい投与する際の式（１）化合物の濃度として１ｍｇ／ｍＬ以上２ｍｇ／ｍＬ以下が挙げられる。
　本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とはメチル基、エチル基、プロピル基又は２－プロピル基を示す。
　式（１）化合物は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の水性液剤に含まれる式（１）化合物として、好ましくは、７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が挙げられ、さらに好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が挙げられる。本実施形態の水性液剤は、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩を含有することが好ましい。
　式（１）化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。これら式（１）化合物の塩のうち、安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。特に、７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の塩酸塩は、光照射による分解が少なく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、本実施形態の水性液剤に含まれる式（１）化合物の塩として優れている。
　水性液剤を保存している間に、式（１）化合物又はその塩が析出するのを抑制するという点で、本実施形態の水性液剤のｐＨは、５．８以上６．９以下である必要がある。さらに、患者へ投与する前に、水性液剤を希釈用液で希釈することが好ましいが、希釈の際に式（１）化合物又はその塩の析出を抑制するという点で、本実施形態の水性液剤のｐＨは、５．８以上６．５以下が好ましい。
　式（１）化合物又はその塩は、化学的に分解し易く、式（２）化合物の他にも、精製困難な構造未確定化合物（以下、副生成物Ｘ）を生成する。この副生成物Ｘの生成を抑制するという点で、本実施形態の水性液剤中の式（１）で表される化合物の濃度は、３ｍｇ／ｍＬ以上が好ましい。より好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上１００ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ以上９０ｍｇ／ｍＬ以下、より一層好ましくは、１５ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下が挙げられる。本実施形態の水性液剤中の式（１）で表される化合物の具体的な濃度として、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ又は４０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
　上述の「水性液剤中の式（１）で表される化合物の濃度」とは、水性液剤に含有される式（１）化合物の重量（ｍｇ）を、水性液剤の溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。なお、式（１）化合物の塩を用いた場合は、式（１）化合物の塩の重量（ｍｇ）を、式（１）化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を、溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。
　マグネシウム化合物の使用量は、特に限定されないが、式（１）化合物又はその塩の水への溶解度を高め、析出を抑えるという点および式（２）化合物の生成を抑制するという点から、式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比は、０．３５以上であることが好ましい。より好ましくは０．４０以上、さらにより好ましくは０．４５以上、さらにより一層好ましくは０．７０以上であることが挙げられる。「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」とは、以下の式で表される値である。
　「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」＝水性液剤に含有されるマグネシウム化合物のモル数（ｍｏｌ）／水性液剤に含有される式（１）化合物又はその塩のモル数（ｍｏｌ）
　また、マグネシウム化合物の一日当たりの投与量を考慮すると、「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、３．０以下であることが好ましい。より好ましくは、１．５以下、さらにより好ましくは、１．１以下が挙げられる。
　特に好ましい、「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、０．４５以上１．５以下、さらにより好ましくは０．７０以上１．１以下である。
　本明細書中に記載されている「ｐＨ調整剤」とは、酸、塩基若しくは緩衝剤を含む。例えば、ｐＨ調整剤として、塩酸、硫酸、アジピン酸若しくはその塩、クエン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、氷酢酸若しくはその塩、酢酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、フマル酸若しくはその塩、マレイン酸若しくはその塩、乳酸若しくはその塩、リンゴ酸若しくはその塩、リン酸若しくはその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化マグネシウムが挙げられる。これらｐＨ調整剤のうち、１種又は２種以上のｐＨ調整剤が用いられるようにしてもよい。好ましいｐＨ調整剤として塩酸又は水酸化ナトリウムが挙げられ、より好ましいｐＨ調整剤としては塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。これらｐＨ調整剤を用いることでｐＨを適切な範囲に調整することができる。
　本実施形態の水性液剤に関し、以下に一般的製造方法を示して、本発明の内容を更に詳細に説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
　本実施形態の水性液剤中の、一般式（１）で表される化合物の含有量は、５００ｍｇ以下であることが好ましい。さらに好ましくは１０ｍｇ以上４５０ｍｇ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ以上４００ｍｇ以下、より好ましくは３０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、さらにより好ましくは５０ｍｇ以上１６０ｍｇ以下が挙げられる。一般式（１）で表される化合物の含有量とは、一般式（１）で表される化合物の塩が含有される場合は、一般式（１）で表される化合物の塩の重量（ｍｇ）を一般式（１）で表される化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を意味する。
　特に限定されないが、本実施形態の水性液剤は、一般的製造方法１として説明する方法、または一般的製造方法２として説明する方法により製造されることが好ましい。
（一般的製造方法１）
　マグネシウム化合物を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解する。得られた当該溶液に、ｐＨ調整剤を添加した後に、式（１）化合物又はその塩を添加する。（ここで、式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が、０．３５以上になることが好ましく、さらに好ましい当該比は、０．４５以上１．５以下である。）当該溶液を攪拌し、式（１）化合物又はその塩を溶解させる。当該溶液は、さらに当該溶液にｐＨ調整剤を添加する工程により、ｐＨを調整してもよく、当該溶液に生理的に許容可能なキャリアを添加する工程により、溶液量を調整してもよい。
　以上の操作により、ｐＨが５．８以上６．９以下で、水性液剤中の一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である、本実施形態の水性液剤を得る事ができる。
（一般的製造方法２）
　式（１）化合物又はその塩を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解又は懸濁する。得られた溶液又は懸濁液がゲル化した場合は、当該溶液又は懸濁液を、加温してもよい。加温する場合、溶液又は懸濁液の温度として、好ましくは３０℃以上８０℃以下、さらに好ましくは３０℃以上７０℃以下、特に好ましくは３０℃以上５０℃以下が挙げられる。当該溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物の添加及びｐＨ調整剤を加えて攪拌を行い、式（１）化合物又はその塩を完全に溶解する。当該溶液は、さらに当該溶液にｐＨ調整剤を添加する工程により、ｐＨを調整してもよく、当該溶液に生理的に許容可能なキャリアを添加する工程により、溶液量を調整してもよい。
　以上の操作により、ｐＨが５．８以上６．９以下で、水性液剤中の一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である、本実施形態の水性液剤を得る事ができる。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ－ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６元素分析装置で行った。
　また、粉末Ｘ線回折は、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１～４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とした。
（参考例１）
ビス（アセタト－Ｏ）－｛６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ ３ ，Ｏ ４ ｝ボロン
　窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０～７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。当該混合液を内温２４．６°Ｃまで冷却した。その後、混合液に１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６～２７．４°Ｃで３０分撹拌した。混合液に２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．５°Ｃで３０分撹拌した。混合液に３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．７°Ｃで３０分撹拌した。混合液に４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４～２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、混合液を５０．０～５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。
　当該調整液に、６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、５４．７～５６．９°Ｃで３時間撹拌した。その後、調整液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。続いて、調整液を５８．６°Ｃまで加熱し析出物を溶解させ、アセトン１６．５　Ｌを加え、反応液（１）とした。
　窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７　Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、－０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（１）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込み、反応液（２）とした。反応液（２）を１５．０°Ｃまで冷却後、４．３～１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。得られた湿潤粗結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
　得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え混合液とし、当該混合液を加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで当該混合液に滴下した（滴下量１２．０Ｌ）。晶析確認後、混合液を４８．３～５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを混合液に滴下し、４５．８～４９．７°Ｃで１５分撹拌した。混合液を１５°Ｃまで冷却後、６．５～１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト－Ｏ）－｛６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４｝ボロンを６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００　ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
　窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）－３－シクロプロピルアミノメチル－４－フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌを混合し、反応液とした。反応液を、２３．０～２６．３°Ｃで１５分撹拌した。反応液に２３．０～２６．３°Ｃでビス（アセタト－Ｏ）｛６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４｝ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、２３．７～２６．３°Ｃで２時間撹拌した。続いて、反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
　酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２－プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。得られた２－プロパノール溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２～３０．０°Ｃで３０分撹拌した。混合液を外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。混合液を３９．９～４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は－１０．０°Ｃ）、２．２～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２－プロパノール６０Ｌで洗浄し、７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ型結晶（化合物（１））
　７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２～７２．６°Ｃで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４～６１．５°Ｃで３０分撹拌した。溶解液を段階的に冷却し（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度－１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物（１）を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。　
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物（１）の粉末Ｘ線回折の結果を図１、２に示す。図１、２から理解できるように４．９度、９．８度、１０．８度、１２．９度、１４．７度、１８．２度、２１．７度、２３．４度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度に特徴的なピークが確認できる。特に特徴的なピークが、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４－４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），　５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（ｐＨと安定性の関係）
（実施例１）
　表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ５．８に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。液量調整後のｐＨは５．８であった。
　なお、注射用水は、第１６改正日本薬局方に定義される注射用水を用いた（以下、同じ）。
（実施例２）
　表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．９に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。液量調整後のｐＨは６．９であった。
（比較例１）
　表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ５．７に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。液量調整後のｐＨは５．７であった。
（比較例２）
　表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ７．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。液量調整後のｐＨは７．０であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（試験例１）
　実施例１～２及び比較例1及び２で調製した水性液剤について、ｐＨの測定及び外観観察を行った。外部観察は、保存前（調製直後を意味する。以下同じ）と各液を５℃で１週間保存後に行った。
ｐＨ測定方法：日本薬局方一般試験法のｐＨ測定法に準じて測定した。
外観観察方法：異物検査器（照度：１０００～２０００ｌｘ）を用いて観察した。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２に示す試験結果から明らかなように、ｐＨ５．７の比較例１及びｐＨ７．０の比較例２では白色の析出物が認められたが、ｐＨが５．８～６．９の実施例１及び実施例２では保存前後において、析出物が析出せず、微黄色澄明の液であった。
（濃度と安定性の関係）
（実施例３）
　表３に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム８ｇを加え、溶解後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．２に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１Ｌとした。
（実施例４）
　表３に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム３．６５ｇを加え、溶解後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．２に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で５００ｍＬとした。
（実施例５）
　表３に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２００ｍＬとした。
(比較例３)
　表３に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物１１５ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）５４１．５ｍｇを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム８．８ｇを加え、溶解後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．２に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１Ｌとした。
(比較例４)
　表３に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム１７．１ｇを加え、溶解後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．２に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２Ｌとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（試験例２）
　実施例３～５及び比較例３～４で調製した水性液剤について、３０±２℃の恒温糟に３箇月保存した。保存後、化合物（１）の含有量と構造未確定の副生成物Ｘの含有量を液体クロマトグラフィー（ Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）で測定した。 
（液体クロマトグラフィーによる測定条件）
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
Ａ液：１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶解して１０００ｍＬとした液
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
流速：１．０ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
副生成物Ｘの式（１）化合物に対する保持時間：０．６４
送液：Ａ液とＢ液の混合比を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　副生成物Ｘの含有率を、化合物（１）の含有量に対する副生成物Ｘの含有量の百分率として、表５に示す。表５の結果から明らかなように、水性液剤における化合物（１）の濃度が高くなるに従い、３０℃３箇月保存後の副生成物Ｘの含有率が減少した。具体的には、化合物（１）の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である実施例３～５は、３ｍｇ／ｍＬ未満の比較例３又は４に比べ、副生成物Ｘの含有率が減少した。さらに、化合物（１）の濃度が１０ｍｇ／ｍＬ以上である実施例５は、実施例３（４．０ｍｇ／ｍＬ）、実施例４（８．０ｍｇ／ｍＬ）と比べても、副生成物Ｘの生成がより抑えられていることが理解できる。
(実施例６)
　表６に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２００ｍＬとした。
(実施例７)
　表６に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
(比較例５)
　表６に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム１７．１ｇを加え、溶解後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２Ｌとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（試験例３）
　実施例６～７及び比較例５で調製した水性液剤について、４０±２℃の恒温糟に３箇月保存した。保存後、試験例２と同様の方法で、化合物（１）の含有量と副生成物Ｘの含有量を液体クロマトグラフィー（ Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）で測定した。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　副生成物Ｘ含有率を、化合物（１）の含有量に対する副生成物Ｘの含有量の百分率として、表７に示す。表７の結果から明らかなように、化合物（１）の濃度が高くなるに従い、４０℃３箇月保存後の副生成物Ｘの含有率が減少することが明らかとなった。
（塩化マグネシウムと安定性の関係）
（実施例８）
　表８に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物１．３９ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
（実施例９）
　表８に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物１．８５ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
（試験例４）
　実施例７～９で調整した水性液剤について、４０±２℃の恒温糟に４週間保存し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノメチル－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（化合物（２））の含有量と、化合物（１）の含有量を液体クロマトグラフィー（ Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）で測定した。 液体クロマトグラフィーは試験例２と同様の条件で行った。
化合物（２）の化合物（１）に対する保持時間：０．６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　化合物（２）の含有率を、化合物（１）の含有量に対する化合物（２）の含有量の百分率として、表９に示す。表９の結果から明らかなように、水性液剤における塩化マグネシウムの含有量を増やし、化合物（１）に対するマグネシウム化合物のモル比を増加させることで、化合物（２）の生成量を抑えることが出来た。
（製造時間について）
（実施例１０）
　４０℃に加温しながら化合物（１）４．３３２ｇを注射用水に添加し、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを添加し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム８ｍＬを加えて溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
（実施例１１）
　化合物（１）４．３３２ｇを注射用水に添加し、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを添加し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
（試験例５）
　実施例７、実施例１０及び実施例１１の製造時間を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　各製造方法で製造した場合の製造時間を表１０に示す。化合物（１）は水に接するとゲル化する性質がある。実施例１１のように、化合物（１）を水に添加してしまうと、化合物（１）がゲル化により継粉状態となり、水と均一に混ざり合うまでには３時間もの間、攪拌を続ける必要がある。製造時間が長くなると、製造設備の磨耗や人件費等、製造コストが上昇し、好ましくない。
　一方で、化合物（１）を添加する水に、予め塩化マグネシウム六水和物を加え、ｐＨを適切な範囲に調整しておくことで、ゲル化は軽減できる。実施例７の製造時間を見れば分かる通り、化合物（１）は速やかに水に溶解し、実施例１１の１／３以下の時間で、製造が可能となる。また、化合物（１）を水に添加する場合は、加温することによっても製造時間の短縮が可能である（実施例１０）。
　グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有する、式（１）化合物又はその塩を含有した水性液剤を提供する。本発明の水性液剤は、式（１）化合物の析出及び化学的分解が抑えられており、産業上有用である。

Claims (10)

  1. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、
    　ｐＨが５．８以上６．９以下であり、
    　前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ以上である水性液剤。
  2. 　使用する際には、前記一般式（１）で表される化合物の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以下になるように希釈して用いる、請求項１に記載の水性液剤。
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する、請求項１又は２に記載の水性液剤。 
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の水性液剤。 
  5. 　前記水性液剤のｐＨが５．８以上６．５以下である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の水性液剤。
  6. 　前記水性液剤中の一般式（１）で表される化合物の濃度が１５ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の水性液剤。
  7. 　使用する際には、希釈用液として生理食塩水を用いて希釈される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の水性液剤。
  8. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される化合物又はその塩を含有する水性液剤において、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するモル比が０．４５以上１．５以下であるマグネシウム化合物を配合し、水性液剤中の前記一般式（１）で表される化合物の濃度を３ｍｇ／ｍＬ以上にすることを含む、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の分解を抑制する方法。
  9. （Ａ）および（Ｂ）工程を含有する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の水性液剤を製造する方法。
    （Ａ）マグネシウム化合物の水溶液に、ｐＨ調整剤を加える工程
    （Ｂ）（Ａ）工程で得られた水溶液に、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を加える工程
  10. （Ｃ）および（Ｄ）工程を含有する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の水性液剤を製造する方法。
    （Ｃ）前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を、３０℃以上８０℃以下で加温しながら、水に溶解又は懸濁する工程。
    （Ｄ）（Ｃ）工程で得られた水溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物及びｐＨ調整剤を加える工程。
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