JPWO2016195020A1 - 水性液剤 - Google Patents
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Abstract
Description
なお、上述の特許文献2〜9に記載のキノロンカルボン酸誘導体は、シクロプロピルアミノメチル構造を有していない。
本発明をさらに詳細に記載すると以下の通りである。
〔1〕一般式(1)
で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、
pHが5.8以上6.9以下であり、
前記一般式(1)で表される化合物の濃度が3mg/mL以上である水性液剤。
〔2〕使用する際には、前記一般式(1)で表される化合物の濃度が2mg/mL以下になるように希釈して用いる、〔1〕に記載の水性液剤。
〔3〕前記一般式(1)で表される化合物の塩酸塩を含有する、〔1〕又は〔2〕に記載の水性液剤。
〔4〕前記一般式(1)で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が0.45以上1.5以下である〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載の水性液剤。
〔5〕前記水性液剤のpHが5.8以上6.5以下である、〔1〕乃至〔4〕のいずれか1項に記載の水性液剤。
〔6〕前記中の一般式(1)で表される化合物の濃度が15mg/mL以上50mg/mL以下である、〔1〕乃至〔5〕のいずれか1項に記載の水性液剤。
〔7〕使用する際には、希釈用液として生理食塩水を用いて希釈される、〔1〕乃至〔6〕のいずれか1項に記載の水性液剤。
〔8〕一般式(1)
〔9〕(A)および(B)工程を含有する、〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の水性液剤を製造する方法。
(A)マグネシウム化合物の水溶液に、pH調整剤を加える工程
(B)(A)工程で得られた水溶液に、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩を加える工程
〔10〕(C)および(D)工程を含有する、〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の水性液剤を製造する方法。
(C)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩を、30℃以上80℃以下で加温しながら、水に溶解又は懸濁する工程
(D)(C)工程で得られた水溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物及びpH調整剤を加える工程
pHが5.8以上6.9以下であり、
一般式(1)で表される化合物の濃度が3mg/mL以上である水性液剤に関する。
特に好ましい、「式(1)化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、0.45以上1.5以下、さらにより好ましくは0.70以上1.1以下である。
マグネシウム化合物を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解する。得られた当該溶液に、pH調整剤を添加した後に、式(1)化合物又はその塩を添加する。(ここで、式(1)化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が、0.35以上になることが好ましく、さらに好ましい当該比は、0.45以上1.5以下である。)当該溶液を攪拌し、式(1)化合物又はその塩を溶解させる。当該溶液は、さらに当該溶液にpH調整剤を添加する工程により、pHを調整してもよく、当該溶液に生理的に許容可能なキャリアを添加する工程により、溶液量を調整してもよい。
以上の操作により、pHが5.8以上6.9以下で、水性液剤中の一般式(1)で表される化合物の濃度が3mg/mL以上である、本実施形態の水性液剤を得る事ができる。
式(1)化合物又はその塩を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解又は懸濁する。得られた溶液又は懸濁液がゲル化した場合は、当該溶液又は懸濁液を、加温してもよい。加温する場合、溶液又は懸濁液の温度として、好ましくは30℃以上80℃以下、さらに好ましくは30℃以上70℃以下、特に好ましくは30℃以上50℃以下が挙げられる。当該溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物の添加及びpH調整剤を加えて攪拌を行い、式(1)化合物又はその塩を完全に溶解する。当該溶液は、さらに当該溶液にpH調整剤を添加する工程により、pHを調整してもよく、当該溶液に生理的に許容可能なキャリアを添加する工程により、溶液量を調整してもよい。
以上の操作により、pHが5.8以上6.9以下で、水性液剤中の一般式(1)で表される化合物の濃度が3mg/mL以上である、本実施形態の水性液剤を得る事ができる。
また、粉末X線回折は、理学電機製RINT2200を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流36mA、管電圧40kV、発散スリット1度、散乱スリット1度、受光スリット0.15mm、走査範囲1〜40度(2θ)、走査速度毎分2度(2θ)とした。
ビス(アセタト−O)−{6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O 3 ,O 4 }ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸21.4L(225mol)に、ホウ酸(触媒作成用)103g(1.67mol)を加え、70.0〜76.9°Cで30分間加熱撹拌した(撹拌速度69.5rpm)。当該混合液を内温24.6°Cまで冷却した。その後、混合液に1回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.6〜27.4°Cで30分撹拌した。混合液に2回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.5°Cで30分撹拌した。混合液に3回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.7°Cで30分撹拌した。混合液に4回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、25.4〜29.4°Cで30分撹拌した。さらに、混合液を50.0〜56.9°Cで30分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。
元素分析(%):C17H15BF3NO8として
計算値:C,47.58;H,3.52;N,3.26.
実測値:C,47.41;H,3.41;N,3.20.
1H−NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.04(6H,s),4.21(3H, d,J=2.9Hz),4.88(2H,dt,J=47.0,4.4Hz),5.21(2H,dt,J=24.9,3.9Hz),8.17(1H,t,J=8.8Hz),9.10(1H,s).
ESI MS(positive) m/z:430(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−フルオロピロリジン3.56kg(15.4mol)、トリエチルアミン11.7L(84.2mol)及びジメチルスルホキシド30.0Lを混合し、反応液とした。反応液を、23.0〜26.3°Cで15分撹拌した。反応液に23.0〜26.3°Cでビス(アセタト−O){6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4}ボロン6.00kg(14.0mol)を加え、23.7〜26.3°Cで2時間撹拌した。続いて、反応液に酢酸エチル120Lを加え、さらに常水120Lを加えた後、水酸化ナトリウム960g(2mol/Lとする量)及び常水12.0Lの溶液を加え、5分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル120Lを加え、5分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩A型結晶(化合物(1))
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶9.57kgをエタノール60L、精製水10.8Lの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール24.0L及び精製水1.20Lの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール(99.5)96.0Lを71.2〜72.6°Cで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し(温水設定温度60.0°C)晶析確認後(晶析温度61.5°C)、59.4〜61.5°Cで30分撹拌した。溶解液を段階的に冷却し(50.0°Cまで温水設定温度40.0°C、40.0°Cまで温水設定温度30.0°C、30.0°Cまで温水設定温度20.0°C、20.0°Cまで設定温度7.0°C、15.0°Cまで設定温度−10.0°C、これ以降溜置き)、4.8〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール30.0Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を5.25kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度50.0°Cで約13時間減圧乾燥し、化合物(1)を4.83kg得た(収率72.6%)。
計算値:C,53.00;H,5.30;N,8.83.
実測値:C,53.04;H,5.18;N,8.83.
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2H,m),0.95−1.06(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.21−3.24(1H,m),3.35−3.39(1H,m),3.57(3H,s),3.65−3.78(3H,m),4.13(1H,dd,J=41.8,13.1Hz),4.64−4.97(3H,m),5.14(1H,dd,J=32.7,15.6Hz), 5.50(1H,d,J=53.7Hz),7.80(1H,d,J=13.7Hz), 8.86(1H,s),9.44(2H,brs),15.11(1H,brs).
ESI MS(positive) m/z:440(M+H)+.
(実施例1)
表1に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH5.8に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。液量調整後のpHは5.8であった。
なお、注射用水は、第16改正日本薬局方に定義される注射用水を用いた(以下、同じ)。
表1に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.9に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。液量調整後のpHは6.9であった。
表1に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH5.7に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。液量調整後のpHは5.7であった。
表1に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH7.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。液量調整後のpHは7.0であった。
実施例1〜2及び比較例1及び2で調製した水性液剤について、pHの測定及び外観観察を行った。外部観察は、保存前(調製直後を意味する。以下同じ)と各液を5℃で1週間保存後に行った。
pH測定方法:日本薬局方一般試験法のpH測定法に準じて測定した。
外観観察方法:異物検査器(照度:1000〜2000lx)を用いて観察した。
(実施例3)
表3に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム8gを加え、溶解後0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.2に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で1Lとした。
表3に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム3.65gを加え、溶解後0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.2に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で500mLとした。
表3に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で200mLとした。
表3に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物115mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)541.5mgを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム8.8gを加え、溶解後0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.2に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で1Lとした。
表3に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム17.1gを加え、溶解後0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.2に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で2Lとした。
実施例3〜5及び比較例3〜4で調製した水性液剤について、30±2℃の恒温糟に3箇月保存した。保存後、化合物(1)の含有量と構造未確定の副生成物Xの含有量を液体クロマトグラフィー( Waters製、アライアンスシステム)で測定した。
(液体クロマトグラフィーによる測定条件)
分離カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に、3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
A液:1−オクタンスルホン酸ナトリウム2.16gを薄めたリン酸(1→1000)に溶解して1000mLとした液
B液:液体クロマトグラフィー用メタノール
流速:1.0mL
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:294nm)
副生成物Xの式(1)化合物に対する保持時間:0.64
送液:A液とB液の混合比を表4に示す。
表6に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で200mLとした。
表6に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。
表6に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物920mgを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に塩化ナトリウム17.1gを加え、溶解後0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.5に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で2Lとした。
実施例6〜7及び比較例5で調製した水性液剤について、40±2℃の恒温糟に3箇月保存した。保存後、試験例2と同様の方法で、化合物(1)の含有量と副生成物Xの含有量を液体クロマトグラフィー( Waters製、アライアンスシステム)で測定した。
(実施例8)
表8に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物1.39gを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。
表8に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物1.85gを注射用水に溶解し、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を8mL添加後、化合物(1)4.332gを添加し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。
実施例7〜9で調整した水性液剤について、40±2℃の恒温糟に4週間保存し、7−{(3S,4S)−3−アミノメチル−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(化合物(2))の含有量と、化合物(1)の含有量を液体クロマトグラフィー( Waters製、アライアンスシステム)で測定した。 液体クロマトグラフィーは試験例2と同様の条件で行った。
化合物(2)の化合物(1)に対する保持時間:0.69
(実施例10)
40℃に加温しながら化合物(1)4.332gを注射用水に添加し、塩化マグネシウム六水和物920mgを添加し、0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLを加えて溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。
化合物(1)4.332gを注射用水に添加し、塩化マグネシウム六水和物920mgを添加し、0.1mol/L水酸化ナトリウムを加えてpH6.0に調整し溶解させた。この液に0.1mol/L塩酸及び0.1mol/L水酸化ナトリウム溶液を添加し、pH6.0に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で100mLとした。
実施例7、実施例10及び実施例11の製造時間を測定した。
Claims (10)
- 一般式(1)
で表される化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有し、
pHが5.8以上6.9以下であり、
前記一般式(1)で表される化合物の濃度が3mg/mL以上である水性液剤。 - 使用する際には、前記一般式(1)で表される化合物の濃度が2mg/mL以下になるように希釈して用いる、請求項1に記載の水性液剤。
- 前記一般式(1)で表される化合物の塩酸塩を含有する、請求項1又は2に記載の水性液剤。
- 前記一般式(1)で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が0.45以上1.5以下である請求項1乃至3のいずれか1項に記載の水性液剤。
- 前記水性液剤のpHが5.8以上6.5以下である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の水性液剤。
- 前記水性液剤中の一般式(1)で表される化合物の濃度が15mg/mL以上50mg/mL以下である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の水性液剤。
- 使用する際には、希釈用液として生理食塩水を用いて希釈される、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の水性液剤。
- 一般式(1)
で表される化合物又はその塩を含有する水性液剤において、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩に対するモル比が0.45以上1.5以下であるマグネシウム化合物を配合し、水性液剤中の前記一般式(1)で表される化合物の濃度を3mg/mL以上にすることを含む、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩の分解を抑制する方法。 - (A)および(B)工程を含有する、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の水性液剤を製造する方法。
(A)マグネシウム化合物の水溶液に、pH調整剤を加える工程
(B)(A)工程で得られた水溶液に、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩を加える工程 - (C)および(D)工程を含有する、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の水性液剤を製造する方法。
(C)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩を、30℃以上80℃以下で加温しながら、水に溶解又は懸濁する工程。
(D)(C)工程で得られた水溶液又は懸濁液に、マグネシウム化合物及びpH調整剤を加える工程。
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