WO2016186240A1 - 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장용 조성물 - Google Patents

제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장용 조성물 Download PDF

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WO2016186240A1
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genistein
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홍원기
김동명
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한국콜마주식회사
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to nanoliposomes and cosmetic compositions containing geni stein methyl ether (gen i steni n methy l et her, G. M. E) exhibiting excellent whitening activity. More specifically, the poorly water-soluble genistein methyl ether is completely dissolved with polyol and ethanol and nanoliposomalized with glyceryl ester vesicles. Excellent storage stability and maximize the effect of whitening improvement. Genistein methyl ether-containing nanoliposomes and preparation methods thereof, and cosmetic compositions comprising the same.
  • the whitening functional substance which shows the whitening efficacy currently determined by KFDA can be largely divided into a useful substance and a water-soluble substance.
  • Water-soluble whitening functional substances include arbutin, niacinamide, and ascorbyl glucoside, and oil-soluble whitening functional substances include alpha bisabo or licorice extract.
  • arbutin has poor storage stability, which is very irritating to the skin due to discoloration and remaining hydroquine when used in cosmetic compositions, and niacinamide is similar to arbutin due to unreacted free nicotinic acid. It is well known to cause irritation. Ascorbyl glucoside is a vitamin derivative and is one of the hardest to use due to its high polarity, making it impossible to use universally in formulations.
  • alpha bisabolol or licorice extract which is a useful substance
  • there is no residual unreacted substance unlike arbutin or niacinamide, although it can be used safely on the skin, even if it is made with cosmetics with high instability against heat and light and has a unique color, the substance itself has its own color, causing the user to avoid using it.
  • the whitening raw materials are tyrosinase, an enzyme involved in melanin synthesis.
  • MITF microphtalmia associated transcript ion factor
  • Genistein methyl ether has such excellent whitening activity, it is a poorly soluble substance that does not dissolve well in the solvent. Even if the cosmetics are not easy to handle and make cosmetics, the storage stability is poor, and thus, to effectively deliver the effect into the skin, it is necessary to develop a cosmetic preparation technology optimized for genistein methyl ether.
  • lecithin which is a triglyceride form of two lipophilic fatty acids and one hydrophilic group, is mainly used as a vesicle.
  • WO 2011/129588 discloses a polymer-liposome nanocomposite composition for transdermal absorption using lecithin (phosphatidylcholine) derived from egg yolk as a vesicle and a method for preparing the same. But lecithin from egg yolk
  • lecithin phosphatidylcholine
  • Phosphatidylcholine has a higher price point and animal-derived trends, and it is increasing the avoidance of storage. Since there is a problem of causing bad smell or discoloration, the technique using the conventional lecithin vesicle cannot be seen as a technique suitable for stabilizing the active ingredient and delivering effective efficacy.
  • genistein methyl ether can prevent the production of tyrosinase by inhibiting MITF expression, and utilizes a technique and a glyceryl ester vesicle to completely dissolve a poorly soluble whitening active substance.
  • the first object of the present invention is to store the nano-liposomes by glyceryl ester vesicles with glyceryl ester vesicles having excellent whitening activity . Excellent stability and maximize the effect of whitening improvement. To provide genistein methyl ether-containing nanoliposomes.
  • a third object of the present invention is to provide a cosmetic composition comprising the genistein methyl ether-containing nanoliposome.
  • the present invention comprises geni ste in methyl ether and glyceryl ester.
  • Genistein methyl ether-containing nanoliposomes are provided.
  • the genistein methyl ether may be included from about 0.0001% by weight to about 50% by weight 3 ⁇ 4.
  • the glyceryl ester has both a hydrophilic group and a lipophilic group It may include an alpha hydroxy acid derivative.
  • the glyceryl esters include glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate, glyceryl stearate citrate, and glyceryl
  • It may include one or more selected from the group consisting of cocoate / citrate / lactate.
  • the glyceryl ester may be included in about 0.5% to about 10% by weight.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome is about 50% to about 70% by weight aqueous phase component. And about 0.01 weight% surfactant to about 5 weight oils, and about 0.01 weight% to about 20 weight% surfactant, and about S weight% to about 12 weight% softening agent.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome may further comprise polyl and ethanol in a ratio of about 3: 1.
  • the polyols are glycerin and butylene glycol. It may comprise one or more selected from the group consisting of propylene glycol, dipropylene glycol, methylpropanediol, isoprene glycol, pentylene glycol and polyethylene glycol.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposomes may have a particle size of about 110 nm to about 180 nm.
  • the first mixture is about 0.5% to about 10% by weight of glyceryl ester, about 50% to about 70% by weight of aqueous phase component, about 0.01% to about 5% by weight of surfactant. Oils From about 0.1 wt% to about 20 wt% and a softening agent from about 8 wt% to about . It may be 12% by weight.
  • the glyceryl ester has both a hydrophilic group and a lipophilic group
  • It may include an alpha hydroxy acid derivative.
  • the glyceryl esters are glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate, glyceryl stearate citrate, and glyceryl
  • It may include one or more selected from the group consisting of cocoate / citrate / lactate.
  • the first mixture may further include polyols and ethane in a ratio of about 3: 1.
  • the polyols are glycerin, butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, methylpropanediol, and isoprene glycol. It may include one or more selected from the group consisting of pentylene glycol and polyethylene glycol.
  • Genistein methyl ether may be mixed in an amount of about 0.0001% by weight to about 50% by weight.
  • the step of applying pressure to the second mixture may be performed under a pressure of about 1000 bar to about 1500 bar by using a niflofluidizer.
  • the present invention provides a cosmetic composition comprising genistein methyl ether-containing nanoliposomes containing genistein methyl ether and glyceryl ester.
  • the cosmetic composition may be of an oil-in-water (o i l i n water type).
  • the genistein methyl ether a poorly soluble substance showing whitening activity
  • the genistein methyl ether-containing nano liposomes according to the present invention include glyceryl ester as a vesicle, thereby ensuring the stability of the material to improve the instability of the nanoliposomes including phospholipid vesicles such as conventional lecithin
  • General purpose applications are possible in the formulation of poorly soluble genistein methyl ether.
  • Zenysteine methyl ether it is possible to give an effective skin improvement effect even with a small concentration of active material.
  • the present invention by providing a high stability and efficacy compared to the conventional functional whitening active ingredient arbutin to meet the needs of consumers who value the efficacy in the use of cosmetics, to the color cosmetics having a high salt concentration The stability with time can be improved.
  • FIG. 1 shows a process for preparing genistein methyl ether-containing nanoliposomes according to one embodiment of the invention.
  • Figure 3 shows an emulsified state of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 shows the dispersed state of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 shows the stability over time of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • 6a and 6b show the whitening effect in the in vivo clinical of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7a and 7b shows the whitening effect in the in vivo clinical of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 8 shows the whitening effect in the in vivo clinical of the cosmetic composition according to an embodiment of the present invention.
  • a and / or B is. A or B, or A and B.
  • the first aspect of the present invention Provided are genistein methyl ether-containing nanoliposomes, including geni stein methyl ether and glyceryl esters.
  • the genistein methyl ether is associated with the action of melanocyte stimulating hormone (MSH) melanocyte stimulation (MIH) is a genetic factor that regulates the function of the melanogenesis genes (MITF (microphtalmia associated)
  • MSH melanocyte stimulating hormone
  • MIH melanocyte stimulation
  • MIH melanocyte stimulation
  • MIH melanocyte stimulation
  • MIH melanogenesis genes
  • melanin biosynthetic signaling system is involved in a wide variety of signaling materials, melanin is synthesized through several intracellular signaling mechanisms, among which the cAMP / PKA pathway is the main route of melanin synthesis skin Exposure to melanin increases melanocyte cMP (cyclic adenosine monophosphate), activates downstream signaling substance PKA (protein kinase A), and increases the expression of MITF via CREB (cyclic AMP response element binding protein) .
  • MITF is an important transcriptional regulator in the process of melanin synthesis, which promotes the transcription of tyrosinase, TRP-1, and TRP-2.
  • Genistein methyl ether reduces the expression of tyrosinase, TRP-1, and TRP-2 by inhibiting the expression of MITF, which in turn inhibits the production of melanin. have.
  • solubility improvement is very important in cosmetic applications. If dissolution is not achieved properly. Foreign objects may cause dissatisfaction in the use of cosmetics, and the case of re-determination due to poor solubility over time.
  • ⁇ the genistein methyl ether may be dissolved using a polyol and alcohol.
  • the genistein methyl ether may be dissolved in a mixed solution containing about 1.5% to about 4.5% by weight of polyol and about 0.5% to about 1.5% by weight of ethane.
  • the polyols may serve as skin softeners and may assist in dissolution into an aqueous phase, glycerin, butylene glycol, and propylene glycol. It may include one or more selected from the group consisting of dipropylene glycol, methylpropane, isoprene glycol, pentylene glycol and polyethylene glycol.
  • the genistein methyl ether is about. 0.0001 wt% to about 50 wt%, but may be included. This may not be limited.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome may contain about 0.0001 weight% to about 50 weight%, about 0.0001 weight 3 ⁇ 4 to about 30 weight%, about 0.0001 weight 3 ⁇ 4> to about 10 weight about 0.0001 heavy ring to From about 1 weight%, from about 0.0001 weight 3 ⁇ 4 to about 0.1 weight%.
  • 0.001 weight% From about 0.001% to about 50% by weight), from about 0.01% to about 50% by weight. About 0.1 wt% to about 50 wt%, about 1 wt% to about 50 wt%, or about 0.0025 wt% to about 0.005 wt%. In the present invention, 0.001% by weight means 1 ppiii.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome may exhibit whitening efficacy even when the total weight is 1 Kg, even if only a small amount of about 25 ppm of the genistein methyl ether is present, but may not be limited thereto.
  • Whitening active substances e.g., arbutin, niacinamide, ascorbyl glucoside, etc.
  • KFDA KFDA
  • genistein methyl ether-containing nanoliposomes can be emulsified by glyceryl esters.
  • the glyceryl ester may include an alpha hydroxy acid (AHA) derivative having both a hydrophilic group and a lipophilic group, may be in the form of ethylene oxide (E0) -free. It may not be limited.
  • AHA alpha hydroxy acid
  • E0 ethylene oxide
  • the glyceryl ester is glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate, glyceryl stearate citrate. And glyceryl
  • It may include one or more selected from the group consisting of cocoate / citrate / lactate.
  • the glyceryl ester may be included in about 0.5% by weight to about 10% by weight. This may not be limited.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposomes may contain about 0.5% to about 10% glyceryl ester, about 0.5% to about 5%, about 0.5% to about 1%, or about 1% glyceryl ester. To about 10% by weight increase. It may be one containing about 5% to about 10 increment 1 or increased about 3% to about 7% increase.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome contains less than about 0.5% by weight of glyceryl ester, it is difficult to emulsify, and if it contains more than about 10 weight 3 ⁇ 4 of glyceryl ester, the stability of the active ingredient may be inhibited.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome comprises about 50% to about 70% surfactant by weight from about 0.01% to about 5% by weight of oils from about 0.01% to about 20% by weight. And from about 8 wt% to about 12 wt% of a softening agent.
  • the water phase component may include polyols, including purified water, to help soften and moisturize the skin.
  • the surfactant is polysorbate 20. polysorbate 60. and polysorbate It may include one or more selected from the group consisting of 80. If the surfactant is included in the genistein methyl ether-containing nanoliposome at less than about 0.01% by weight, it may be difficult to serve as a surfactant, and when included in an amount greater than about 5% by weight, it may interfere with the formation of the nanoliposome.
  • the oils may be included to improve usability ( ⁇ abi l i ty).
  • Paraffins having unsaturated groups may include one or more selected from the group consisting of natural oils, such as olive oil avocado oil, and sunflower oil.
  • the oils in the genistein methyl ether-containing nanoliposome may be included in an amount of about 0.1 wt% to about 20 wt%, preferably about 1 wt% to about 10 wt 3 ⁇ 4. If the oils are less than about 0.01% by weight, they are not effective in improving usability. If more than about 20% by weight. Usability may be impaired and stability of genistein methyl ether may be impaired.
  • the softening agent may include ethanol.
  • the genistein ether-containing nanoliposome on the flexible agent may be included as about 1.2 to about 8% by weight ⁇ 3 ⁇ 4, it may preferably be included as about 10% increase. If the softening agent is less than about 8.0% by weight, the softening effect is small. If the softening agent is more than about 12% by weight, it may cause stability inhibition and skin irritation.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposomes for effective skin penetration and stability improvement of the genistein methyl ether. It may further include a stability enhancer, but may not be limited thereto.
  • the stability improving agent may be at least one selected from the group consisting of ceramides and cholesterols.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposomes are.
  • the particle size may be from about 110 ⁇ to about 180 nm. This can not be limited have .
  • the particle size of the genistein methyl ether-containing nanoliposomes is about 110 nm to about 180 ⁇ , about 110 nm to about 170 mil, about 110 nm to about 150 ran, about 110 nm to about 130 nm, about 130 nm to about 180 nm, about 150 nm to about 180 nm, about 170 nm to about 180 nm, or about 150 nm to about 170 nm.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposomes may be
  • a second aspect of the invention the step of mixing the water phase component and the oil phase component to form a first mixture; Mixing genistein methyl ether with the first mixture to form a second mixture; And it provides a method of producing a genistein methyl ether-containing nanoliposomes comprising the step of applying a pressure to the second mixture.
  • the first mixture is.
  • Glyceryl esters 3 ⁇ 4 about 0.5 to about 10 weight%, water component from about 50% to about 70 Weight 0/0, the surfactant from about 0.1% to about 5% increase, oils from about 0.1% to increase About 20% by weight.
  • the surfactant from about 0.1% to about 5% increase, oils from about 0.1% to increase About 20% by weight.
  • oils from about 0.1% to increase About 20% by weight.
  • the glyceryl ester may include an alpha hydroxy acid derivative having both a hydrophilic group and a lipophilic group, and may be in an ethylene oxide (E0) —free form.
  • the glyceryl ester is glyceryl citrate / lactate / linoleate / oleate. It may include one or more selected from the group consisting of glyceryl stearate citrate, and glyceryl cocoate / citrate / lactate. At this time. about
  • the water phase component may include polys, including purified water, to help soften and moisturize the skin.
  • the purified water is not necessarily included, It may be mixed in the remaining amount in consideration of usability.
  • the surfactant may include one or more selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 60, and polysorbate 80.
  • the surfactant is mixed in less than about 1% by weight, it is difficult to act as a surfactant, and when mixed in an amount of more than about 5% by weight, it may interfere with the formation of nanoliposomes.
  • the oils may be included to improve usability (usab i l i ty), paraffin having an unsaturated group; And olive oil and avocado oil, which are natural oils. And it may include one or more selected from the group consisting of sunflower oil.
  • the oils may be blended from about 0.01 wt% to about 20 wt%, preferably from about 1 wt% to about 10 wt%. If the oil is less than about 0.01 weight 3 ⁇ 4, it is not effective in improving the usability, and if it is more than about 20 weight?., The usability may be inhibited and the stability of genistein methyl ether may be inhibited.
  • the softening agent may include ethane.
  • the softening agent can be combined from about 8% by weight to about 12 weight 3 ⁇ 4. Preferably about 10% by weight. If the softening agent is less than about 8.0% by weight, the softening effect is small. If the softening agent is higher than about 12% by weight, it may cause stability inhibition and skin irritation.
  • the first mixture may further include a stability enhancer, but may not be limited thereto.
  • the stability improving agent may be at least one selected from the group consisting of ceramides and cholesterols.
  • the first mixture may include polyols and ethanol in a ratio of about 3: 1. Although the polyols and ethane of about 3: 1 ratio may be used to completely dissolve genistein methyl ether mixed in a subsequent step. This may not be limited.
  • the first mixed liquor may be cooled before mixing with genistein methyl ether. At this time.
  • the temperature may be from room temperature to about 50 ° C., but may not be limited thereto.
  • genistein methyl ether is mixed in the first mixture.
  • the genistein methyl ether may be an undissolved substance itself, or may be dispersed in alcohol, or completely dissolved using poly and alcohol.
  • the genistein methyl ether may be dissolved in a mixed solution containing about 1.5% to about 4.5% by weight of polyol and about 0.5% to about 1.5% by weight of ethanol.
  • the genistein methyl ether may be completely dissolved in a mixed solution containing the polyol and the ethanol at a ratio of about 3: 1 (w / w). This may not be limited.
  • the polyols can serve as skin softeners. As it can help dissolution in water phase.
  • glycerin butylene Glycol.
  • Propylene glycol Dipropylene glycol. It may be one containing at least one selected from the group consisting of methyl propanediol, isoprene glycol, pentylene glycol and polyethylene glycol.
  • the genistein methyl ether may be included in about 0.001% to about 50% by weight, but may not be limited thereto.
  • the genistein methyl ether-containing nanoliposome may contain about 0.0001 wt% to about 50 wt% of Genistein methyl ether, about 0.0001 wt% to about 30 wt% of Genistein methyl ether. From about 0.0001 weight% to about 10 weight%, from about 0.0001 weight% to about 1 weight%. From about 0.0001 increase 3 ⁇ 4 to about 0.1 increase%, from about 0.0001 increase% to about 0.01 increase%.
  • 0.0001% by weight means 1 ppm.
  • the second mixture can be cooled first before the step of applying pressure.
  • the temperature Can be from room temperature to about 50 ° C. This may not be limited.
  • the step of applying pressure may be performed by applying a microfluidizer (mi crofizidi zer) to the pressure of about 1000 bar to about 1500 bar and passing three times or more.
  • the microfluidized genistein phosphorus methyl ether-containing nanoliposomes may have a particle size of about 110 nm to about 180 nm.
  • Figure 1 illustrates, but is not limited to, a process for preparing genistein methyl ether-containing nanoliposomes according to one embodiment of the present invention.
  • the prepared first mixture was uniformly stirred at about 70 ° C. at a speed of about 6000 rpm to about 7000 rpm at about 70 ° C. for about 5 minutes to about 7 minutes, and then slowly cooled down to about 50 ° C.
  • Genistein methyl ether was added to the prepared system 1 mixture to prepare a second mixture. Subsequently, the mixture was stirred uniformly for about 5 minutes at a speed of about 4000 rpm to about 5000 rpm and then cooled to room temperature. At this time.
  • the genistein methyl ether can be pure material itself. Alternatively, the polyol and ethanol may be completely dissolved in a mixture containing about 3: 1 (w / w).
  • the cooled second mixture may be pressurized to about 1000 bar using a microfluidizer and passed three or more times to make a nanoliposome composition having an average particle size of about 110 nm to about 180 nm.
  • a third aspect of the invention is Comprising genistein methyl ether ⁇ -containing nanoliposomes containing genistein methyl ether and glyceryl ester. Providing a cosmetic composition All.
  • the cosmetic composition may be of an oil-in-water (o i l n. Water type).
  • Oil-in-water cosmetic composition is an aqueous phase comprising purified water, thickener, and powder; Oil phase part containing surfactant and oils; And an active ingredient portion comprising genistein methyl ether.
  • the oil-in-water cosmetic composition may further include a preservative to increase the shelf life of the cosmetic, if necessary.
  • the water phase may include purified water, and may include a polyol to help soften and moisturize the skin, and may include a water-dispersible powder which may improve the feeling of use and enhance the feeling when applying the skin.
  • the purified water may be mixed with the remaining amount in consideration of usability.
  • the oil phase part may include a surfactant, oils, and the like, and may further include an oil dispersible stimulant and an antioxidant.
  • the surfactant includes a polyethylene oxide-based emulsifier in the form of a fatty acid added with polyethylene oxide (PEG), a glyceride fatty acid-based emulsifier in which a hydroxy group of glyceride is substituted with a fatty acid, and a fatty acid in glucose of hexose sugar.
  • PEG polyethylene oxide
  • Glucose-based emulsifiers may be included, but may not be limited thereto. '
  • the active ingredient part may include 5% by weight of genistein methyl ether-containing nanoliposome according to the first aspect of the present invention, but may not be limited thereto.
  • the genistein methyl ether—containing nanoliposome for 1 Kg of the genistein methyl ether—containing nanoliposome, for example, it may include genistein methyl ether at a concentration of about 25 ppm to about 500 ⁇ ⁇ Genistein methyl ether according to an embodiment of the present invention
  • the containing nanoliposome contains only about 25 ppm of the small amount of genistein methyl ether when the total weight is 1 Kg. Whitening effect can be achieved (high efficiency).
  • the concentration of genistein methyl ether in the genistein methyl ether ⁇ containing nanoliposomes is from about 25 ppm to about 10000 ppm, from about 25 ppm to about 5000. ppm, from about 25 pm to about 1000 ppm, from about 25 ppm to about 500 ppm, about 25 ppm to about 100 ppm, about 25 ppm to about 50 ppm, about 50 ppm to about 10000 ppm, about 100 ppm to about 10000 ppm, about 500 ppm to about 10000 ppm, about 1000 ppm to about 10000 ppm, about 5000 ppm To about 10000 ppm. Or about 25 ppm to about 500 ppm.
  • Water vapor type cosmetic composition according to an embodiment of the present invention, the step of mixing the water phase component contained in the water phase and the oil phase component included in the oil phase; This mixture can be prepared by adding Genistein methyl ether-containing nanoliposomes. At this time.
  • the step of mixing the water phase component and the oil phase component firstly, purified water ⁇ polyol, xanthan gum . .
  • the Genistein methyl ether-containing nanoliposomes are added to the cooled mixture, using a homo mixer at a speed of about 4000 rpm to about 5000 rpm at about 50 ° C. After uniform mixing for about 3 minutes to about 5 minutes, and then slowly cooled to about 30 ° C. to prepare a cosmetic composition.
  • Glyceryl Citrate / Lactate / Linoleate / Luriate (CR.EMER, GERMANY), Lecithin (LIPOID.USA), Ammonium AcryloylDimethyl Taurate / V-Piclipmer (CLARIANT, SWISS), Silica (PTL, KOREA), xanthan gum (AJI OMOTO, JAPAN), Fiji—100 stearate (CRODA, UK), glyceryl stearate (CRODA, UK), dicapryl carbonate (BASF, GERMANY), capric / caprylic Triglycerides (EV0NIK, GERMANY), cetane (A0, JAPAN), tocopheryl acetate (DSM ⁇ GERMANY), hydroxyethyl acrylate / sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / squalane / polysorbate 60 (SEPPIC, SINGAPORE). Arbutin (BI0LAND.
  • KOREA KOREA
  • phenoxyethanol Y0KKAICHI, JAPAN
  • B16F1 mouse melanoma: ATCC, USA
  • B16F1 cells were treated with 10% FBS-DMEM (fetal bovine serum-Dulbeco's modified Eagle's medium; Gibco. USA) and the cells were prepared to adjust the cell concentration was adjusted to 5.0x104 cell / me.
  • FBS-DMEM fetal bovine serum-Dulbeco's modified Eagle's medium
  • This cell solution was dispensed in 6-well plates at 2 me and then incubated for 24 hours in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator. After incubation for 24 hours, the medium was removed, and 1.8 ⁇ l of the medium prepared with a final concentration of 0.2 ⁇ ⁇ -MSH (Sigma, USA) and 200 ⁇ of concentration-specific samples were mixed, and again 72 hours under the same conditions. Incubated.
  • Genistein methyl ether-containing nanoliposomes were prepared with the compositions described in Table 1. TABLE 1
  • phase C In phase B, mix uniformly, and warm to 70 ° C to 80 ° C to prepare. 3. In a separate container, prepare by mixing the phase D uniformly and adding it to 50 ° C.
  • phases B and C prepared at 70 ° C to 80 ° C with phase A and uniformly disperse it at 6000 rpm to 7000 rpm for 7 minutes using a homo mixer (TK HOMO MARK II, PRIMIX JAPAN) Form, cool to 50 ° C, then slowly mix the prepared phase D and uniformly disperse at 4000 rpm to 5000 rpm for 5 minutes using a homo mixer to form a pre-emulsion and cool to room temperature .
  • TK HOMO MARK II, PRIMIX JAPAN homo mixer
  • the formed pre-emulsion was pressurized three times at 1000 bar to 1500 bar using microfucidics (MN250A, M1CR0N0X KOREA) to form nanoliposomes.
  • An oil-in-water cosmetic composition was prepared with the composition shown in Table 2.
  • a phase Water component-1
  • Comparative Example 12 contains lecirine (phosphatidylcholine) as a vesicle ⁇ Production method>
  • phase A precisely weighed by the weighing vessel the phase A, and then uniformly dispersing the award using the i Ag mixer to prepare a phase A by heating to 70 ° C to 80 o C.
  • phase B After accurately weighing phase B, the thickener is uniformly dispersed in a polyol, and then put in phase A to be uniformly mixed and prepared by heating to 70 ° C to 80 ° C.
  • phase C Precisely weigh phase C in a separate container and mix to prepare at 70 ° C to 80 ° C.
  • the prepared phase C is slowly mixed with phases A and B, and the mixture is uniformly dispersed at 6000 rpm to 7000 rpm for 7 minutes using a homo mixer to form an emulsion, cooled to 50 ° C, and then the prepared phase D is slowly mixed.
  • the homomixer is dispersed uniformly at 4000 rpm to 5000 rpm for 5 minutes to form an emulsion (emu Is km).
  • phase E is gradually mixed with phase A, B, C, and D, which form an emulsion, and uniformly dispersed at 4000 rpm to 5000 rpii for 5 minutes using a homo mixer. Add and disperse for an additional 2 minutes then finish the process:
  • the incremental part corresponding to the award part.
  • the agglomerates of thickeners may prevent the physical properties of the emulsion, such as foreign matter, viscosity, and hardness, from being formulated. This phenomenon was confirmed through Example 3 and Comparative Example U).
  • the membrane of the micelle interface is mixed by using a hydrophilic surfactant which is a hydrophilic group substituted with a hydrophilic group having an HLB value of about 10 to 11 and a glyceryl fatty acid surfactant having a strong HLB value of about 2 to 4, using a lipophilic component.
  • a strengthening system was used.
  • the formation of an oil-in-water emulsion forms a combination of a relatively hydrophilic surfactant having a high HLB value and a lipophilic surfactant having a low HLB value.
  • a system was introduced to increase the stability of the formulation by hardening the king (pack i ng).
  • the HLB value is obtained by quantifying the degree of hydrophilicity and lipophilicity of the surfactant, and can be calculated by the following equation. The lower the HLB value of the surfactant, the more effective the interface tension is lowered.
  • M is the molecular weight of the hydrophilic group.
  • Mo is the molecular weight of the lipophilic group
  • Example 3 it could be confirmed that the dispersion is clean without aggregation and the dispersion time is also very short. On the other hand. In the case of Comparative Example 10 it can be seen that there is a foreign object (see Fig. 4).
  • Example 3 In order to confirm the uniform dispersion of genistein methyl ether used in Example 3, a certain amount of the sample was removed and comparative analysis with standard material was carried out through HPLC (AGILENT 1200, AGILENT JAPAN) and the results are shown in Table 5.
  • the degree of dispersion of the whitening active ingredient Zenysteine methyl ether in the oil-in-water cosmetic composition showed a retention rate of 99 3 ⁇ 4> -101% compared to the standard sample to confirm the even dispersion of the Genistein methyl ether.
  • the composition of the oil-in-water cosmetic composition according to Example 3 (test group) is shown in Table 5 below, and the concentration of Genistein methyl ether in the composition was 25 ppm (G.M.E-containing nanolipo). The concentration of moth is 500 ppm for the total composition).
  • the trial period was eight weeks and 24 adult women in their 30s and 50s were in-vivo.
  • the application method was self-applied twice a day to the artificially induced pigmentation site, and after 2 weeks, 4 weeks, and 8 weeks of sample application, Mexameter.
  • Device evaluation using (MX-18. CK ELECTRONIC GMBH GERMANY), visual evaluation by dermatologist, safety evaluation and subject questionnaire evaluation were performed and are shown in Table 6.
  • the p-value is the probability value for obtaining the test statistic as a rare or extreme value from the true hypothesis set by the researcher. The lower the calculated p-value, the stronger the evidence for rejecting the zero hypothesis in the sample data.
  • the present invention Effective ingredient protection and skin delivery in color cosmetics such as BB Cream ⁇ Sun Cream, a high salt concentration formulation, Genistein Methyl Even a small amount of ether can exert an excellent whitening effect due to inhibition of the tyrosine melanin biosynthesis process, it can be expected to reduce the manufacturing cost of cosmetics.

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Abstract

우수한 미백 활성을 나타내는 제니스테인 메틸 에테르를 함유하는 나노리포좀 및 화장용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 난용성 물질인 제니스테인 메틸 에테르를 폴리올과 에탄올을 이용해 완전히 용해시키고 글리세릴 에스테르 베지클로 나노리포좀화 함으로써, 저장 안정성이 우수하고 미백 개선 효능을 극대화할 수 있는, 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀 및 이의 제조 방법, 그리고 이를 포함하는 화장용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염 농도가 높은 제형인 BB 크림, 선크림과 같은 색조 화장료에서의 활성성분 보호 및 피부 전달을 효율적으로 실현할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장용 조성물
[기술분야】
본 발명은， 우수한 미백 활성을 나타내는 제니스테인 메틸 에테르 (gen i ste i n methy l et her , G . M . E )를 함유하는 나노리포좀 및 화장용 조성물에 관한 것으로. 보다 상세하게는 난용성 물질인 제니스테인 메틸 에테르를 폴리올과 에탄올을 이용해 완전히 용해시키고 글리세릴 에스테르 베지클로 나노리포좀화 함으로써. 저장 안정성이 우수하고 미백 개선 효능을 극대화할 수 있는. 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀 및 이의 제조 방법, 그리고 이를 포함하는 화장용 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】 .
현재 식약처에서 정하는 미백 효능을 나타내는 미백 기능성 물질은 크게 유용성 물질과 수용성 물질로 나눌 수 있다. 수용성 미백 기능성 물질로는 알부틴, 니아 신아마이드， 및 아스코빌 글루코사이드를, 유용성 미백 기능성 물질로는 알파 비 사보를 또는 감초추출물을 들 수 있다.
수용성 물질 중 알부틴은 저장 안정성이 좋지 못해 화장용 조성물에 사용 시 변색 과 합성과정에서 잔류한 하이드로퀴는으로 인해 피부에 매우 자극적이며 , 니아신 아마이드는 미반응 프리 니코티닉애씨드로 인해 알부틴과 마찬가지로 피부에 대한 자극을 유발하는 것으로 잘 알려져 있다. 아스코빌 글루코사이드는 비타민 유도 체로， 높은 극성도로 인해 제형에서의 범용적 사용이 불가하여 사용이 어려운 물 질 증 하나이다. 한편, 유용성 물질인 알파 비사보롤 또는 감초추출물의 경우, 알부틴 또는 니아신아마이드와 달리 잔류 미반응 물질이 존재하지 않아 이들에 비 해 피부에는 안전하게 사용할 수 있으나, 열 및 광에 대한 높은 불안정성과 특유 의 색을 지녀 화장료를 만든다 하더라도 물질 자체의 고유색이 있어 사용자로 하 여금 사용 기피 현상을 야기한다 .
특히， 상기 미백 원료들은 멜라닌 합성에 관여하는 효소인 티로시나아제
(tyrosinase)의 활성 억제를 통해 피부 미백에 대한 활성을 갖는 것들로서， MITF (microphtalmia associated transcript ion factor)의 발현 억제를 통해 티로시나 아제의 생성을 막아 미백 활성을 갖는 물질에 비해 그 효과가 두드러지지 않는 게 현실이다ᅳ 이에 반해. 제니스테인 메틸 에테르 (비오카닌 A; biochanin A)가 미 백 활성이 있음이 박성하 등에 의해 최근 확인되었으며 (Journal of the Society of Cosmetic Scientists of Korea, Vol . 39, No.4. December 2013, 289-294), 이 논문에는 비오카닌 A가 M 'F 발현 억제를 통해 티로시나아제의 발현을 막고 나아 가 멜라닌 생성을 억제한다는 것이 개시되어 있다. 그러나 제니스테인 메틸 에테 르는 이와 같이 탁월한 미백 활성을 가짐에도 불구하고, 용매에 잘 녹지 않는 난 용성 물질이므로. 취급이 용이하지 않고 화장료를 만든다 하더라도 저장 안정성이 좋지 못해 피부 내로 효과적으로 효능을 전달하기 위해서는 제니스테인 메틸 에테 르에 최적화된 화장료 제제 기술의 개발이 요구된다.
종래 불안정 활성성분들을 안정화하고 피부 내로 효과적으로 효능을 전달하기 위해, 두 개의 친유 지방산과 한 개의 친수기로 이루어진 트리글리세라이드 형태의 물질인 레시틴을 베지클로서 활용하는 방법이 주로 사용되고 있다.
국제공개특허 W0 2011/129588에는 난황에서 유래한 레시틴 (포스파티딜콜린)을 베지클 (vesicle)로서 사용한 경피 흡수용 고분자-리포좀 나노복합체 조성물 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 하지만， 난황에서 유래한 레시틴인
포스파티딜콜린은 단가가 높고 동물 유래라는 점에서 소비자로 하여금 기피하는 기조가 높아지고 있으며， 저장 안정성 특히， 열 및 광에 대한 안정성이 떨어져 변취 또는 변색 유발이 심하다는 문제점어 있어, 종래 레시틴 베지클을 활용한 기술은 활성성분의 안정화 및 효과적 효능 전달에 적합한 기술이라고 볼 수 없다 .
【발명의 내용】
【기술적 과제] 이에， 본 발명자들은 제니스테인 메틸 께테르가 MITF 발현 억제를 통해 티로시나 아제의 생성을 막을 수 있음을 확인하고 난용성인 미백 활성 물질을 완전히 용해 시기는 기술 및 글리세릴 에스테르 베지클을 이용하여 제니스테인 메틸 에테르를 안정화시켜 해당 세포로 효과적으로 효능을 전달할 수 있는 기술을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서， 본 발명의 제 1 목적은 우수한 미백 활성을 갖는 제니스테인 메틸 에테르 를 글리세릴 에스테르 베지클로 나노리포좀화 함으로써 , 저장. 안정성이 우수하고 미백 개선 효능을 극대화할 수 있는. 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 제 2 목적은 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀의 제 조 방법을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명의 제 3 목적은 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 포함하는 화장용 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법]
상기 제 1 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 제니스테인 메틸 에테르 (geni ste in methyl ether ) 및 글리세릴 에스테르를 포함하는. 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 제공한다.
상기 제니스테인 메틸 에테르는 약 0.0001 중량 % 내지 약 50 중량 ¾로 포함되는 것일 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는 알파하이드록시애씨드 유도체를 포함하는 것일 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /올레이트, 글리세릴 .스테아레이트 시트레이트, 및 글리세릴 ·
코코에이트 /시트레이트 /락테이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르가 약 0. 5 중량 % 내지 약 10 중량 %로 포함되는 것일 수 있다.
상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은, 수상성분 약 50 중량 % 내지 약 70 중량 % . 계면활성제 약 0. 1 중량 ·¾ 내지 약 5 증량 오일류 약 0. 1 증량 % 내지 약 20 중량 % , 및 유연화제 약 S 증량 % 내지 약 12 증량 %를 더 포함할 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀은, 약 3 : 1 비율로 폴리을류와 에탄올을 더 포함하는 것일 수 있다 .
상기 폴리을류는 글리세린, 부틸렌 글라이콜. 프로필렌 글라이콜, 디프로필렌 글라이콜, 메틸프로판디올, 이소프렌 글라이콜, 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은， 그 입자 크기가 약 110 nm 내지 약 180 nm 일 수 있다.
또한. 상기 제 2 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 수상성분과 유상성분을 혼합하여 제 1 혼합물을 형성하는 단계 ; 상기 제 1 혼합물에 제니스테인 메틸 에테르를 혼합하여 제 2 혼합물을 형성하는 단계 ; 및 상기 제 2 혼합물에 압력을 가하는 단계를 포함하는 . 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법을 제공한다.
상기 제 1 흔합물은 글리세릴 에스테르 약 0.5 증량 % 내지 약 10 증량 % , 수상성분 약 50 증량 % 내지 약 70 중량 %， 계면활성제 약 0. 1 중량 % 내지 약 5 중량 % . 오일류 약 0. 1 중량 % 내지 약 20 중량 및 유연화제 약 8 중량 % 내지 약. 12 중량 %를 포함하는 것일 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는
알파하이드록시애씨드 유도체를 포함하는 것일 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /올레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트， 및 글리세릴
코코에이트 /시트레이트 /락테이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 제 1 흔합물은 약 3 : 1 비율로 폴리올류와 에탄을을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 폴리올류는 글리세린， 부틸렌 글라이콜， 프로필렌 글라이콜， 디프로필렌 글라이콜， 메틸프로판디올, 이소프렌 글라이콜. 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 제니스테인 메틸 에테르가 약 0.0001 중량 % 내지 약 50 증량 %로 혼합되는 것일 수 있다.
상기 제 2 혼합물에 압력을 가하는 단계는 마이로플루이다이저 (ni i crof l u i d i zer )를 이용해 약 1000 bar 내지 약 1500 bar의 압력 하에서 수행되는 것일 수 있다.
나아가， 상기 제 3 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 제니스테인 메틸 에테르 및 글리세릴 에스테르를 함유하는 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀을 포함하는， 화장용 조성물을 제공한다.
상기 화장용 조성물은 수중유형 ( o i l i n water type)인 것일 수 있다.
【유리한 효과】
본 발명에 의하면, 미백 활성을 나타내는 난용성 물질인 제니스테인 메틸 에테르 를 글리세릴 에스테르 베지클을 이용해 나노리포좀화 할 수 있으며 , 이를 기능성 화장료에 적용하여 미백 활성화 기능을 극대화하는 수중유형 형태의 화장용 조성 물을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노 리포좀은 글리세릴 에스테르를 베지클로 포함함으로써, 물질의 안정성을 확보하여 종래 레시틴과 같은 포스포리피드 베지클을 포함하는 나노리포좀의 불안정성을 개 선할 수 있으며 , 난용성인 제니스테인 메틸 에테르의 제형 내 범용적 적용이 가능 하다. 나아가, 미백 활성성분인 제니스테인 메틸 에테르에 따른 피부 미백 개선 효능을 극대화함으로써 , 적은 농도의 활성물질로도 효율적인 피부 개선 효과를 부 여할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면， 종래의 기능성 미백 활성성분인 알부틴에 비해 높은 안정성과 효능을 제공하여 화장료의 사용에 있어 실효능을 중요시하는 소비자들의 요구를 충족시킬 수 있고, 높은 염농도를 갖는 색조 화장료에 있어서의 경시 안정성을 향상시킬 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 공정을 도시한다.
도 2는 제니스테인 메틸 에테르의 멜라닌 생합성 저해 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 유화 상태를 나타낸다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 분산 상태를 나타낸다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 경시 안정성을 나타낸다. 도 6a 및 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 인비보 임상에서의 미백 효과를 나타낸다.
도 7a 및 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 인비보 임상에서의 미백 효과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화장용 조성물의 인비보 임상에서의 미백 효과를 나타낸다. 【발명의 실시를 위한 형태】
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식 을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해 서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며..명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다. ' .
본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용된 용어 또는 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정 해석되지 아니하며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으 로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명의 명세서 전체에 있어서， 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때. 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아 니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에 있어서， "A 및 /또는 B"는. A 또는 B, 또는 A 및 B를 의 미한다 .
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 구체적으로 설명하였으나. 본 발명이 이 에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제 1 측면은. 제니스테인 메틸 에테르 (geni stein methyl ether) 및 글 리세릴 에스테르를 포함하는, 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀을 제공한 다.
본원의 일 구현예에 있어서， 상기 제니스테인 메틸 에테르는 멜라닌세포 자극 호 르몬 (melanocyte stimul ting hormone, MSH)의 작용에 관여하여 멜라닌 생성 유 전자의 기능을 조절하는 유전인자인 MITF (microphtalmia associated transcription factor)의 발현을 저해함으로써 티로시나아제의 생성을 막고 나아 가 멜라닌 생합성을 억제할 수 있다. 종래 티노시나아제의 활성을 저해하거나 각 질층을 탈락시켜 피부를 하얗게 만드는 미백 원료에 비해 제니스테인 메틸 에테르 는 멜라닌 세포와 피부.상피세포에서 티로신의 멜라닌 생합성 과정올 저해함으로 써 탁월한 미백 효과를 기대할 수 있다. 보다 상세하게， 멜라닌 생합성 신호전달 체계에는 매우 다양한 신호전달물질이 관여하고 있고, 멜라닌은 몇 가지 세포 내 신호전달 기전을 통하여 합성되는데, 그 중 cAMP/PKA 경로가 멜라닌 합성의 주요 경로로서 자외선에 피부가 노출되었을 때 멜라닌 세포의 cMP (고리형 아데노신 1 인산)가 증가되고 하류 신호전달 물질인 PKA (protein kinase A)를 활성화하며, CREB (cyclic AMP response element binding protein)을 거쳐 MITF의 발현을 증가 시킨다. MITF는 멜라닌 합성 과정에서 중요한 전사 조절 인자로 티로시나아제 , TRP-1, 및 TRP-2의 전사를 촉진하는 것으로서. 제니스테인 메틸 에테르는 이러한 MITF 발현 억제를 통하여 티로시나아제， TRP-1, 및 TRP-2의 단백질 발현을 감소시 켜 결국 멜라닌의 생성을 억제하는 것으로서 기존 알부틴에 비해 더욱 효과적으로 멜라닌의 생합성을 억제할 수 있다.
상기 제니스테인 메틸 에테르와 같은 플라보노이드류의 화합물은 난용성 물질이므 로 화장료 적용에 있어 용해도 향상이 매우 증요하다. 용해가 적절히 이루어 지 지 않을 경우. 이물이 발생하여 화장료 사용에 있어 사용자로 하여금 불만족을 야 기할 수 있으며， 경시적 용해도가 떨어져 재결정되는 사례도 발생하게 된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서 ᅳ 상기 제니스테인 메틸 에테르는 폴리올 및 알코올 을 이용해 용해시킨 것일 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르는 폴리올 약 1.5 중량 % 내지 약 4.5 중량 % 및 에탄을 약 0.5 중량 % 내지 약 1.5 중량 %을 함유 한 혼합액에 용해된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리올과 상기 에탄을을 약 3:1 (\v7w)의 비율로 함유하는 혼합액에 상기 제니스테인 메틸 에테르를 완전히 용 해시킬 수 있으나. 이에 제한되지 않을 수 있다. t
상기 폴리올류는 피부 유연제로서 역할을 할 수 있고 , 수상으로의 용해에 도움을 줄 수 있는 것으로서， 글리세린， 부틸렌 글라이콜， 프로필렌 글라이콜. 디프로필 렌 글라이콜， 메틸프로판디을， 이소프렌 글라이콜, 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸 렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제니스테인 메틸 에테르는 약. 0.0001 중량 % 내지 약 50 중량 %로 포함되는 것일 수 있으나. 이에 제한되지 않을 수 있다 . 예를ᅳ 들어， 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀은 제니스테인 메틸 에테르 약 0.0001 증량 % 내지 약 50 중량 %， 약 0.0001 중량 ¾ 내지 약 30 증량 % , 약 0.0001 중량 ¾> 내지 약 10 중량 약 0.0001 중링 내지 약 1 중량 %， 약 0.0001 중량 ¾ 내지 약 0. 1 중량 % . 약 0.0001 중량 % 내지 약 0.01 증량 %， 약 0.0001 중량 % 내지 약
0.001 중량% . 약 0.001 중량 % 내지 약 50 중량 ¾) , 약 0.01 증량% 내지 약 50 중량 % . 약 0. 1 증량 ¾> 내지 약 50 중량 % , 약 1 중량 % 내지 약 50 증량 % , 또는 약 0.0025 중량 % 내지 약 0 .05 증량 %를 포함할 수 있다. 본 발명에 있어， 0 .0001 중량 %는 1 ppiii을 의미한다 .
상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀은 총 중량이 1 Kg일 때, 상기 제니스테인 메틸 에테르를 소량인 약 25 ppm 만 함유하여도 미백 효능을 발휘할 수 있으나， 이에 제한되지 않을 수 있다. 종래 식약처에서 정한 미백 활성 물질들 (예를 들어, 알부틴, 니아신아마이드. 아스코빌 글루코사이드 등)은 적어도 2.0 중량 % (20000 ppm)의 배합량을 처방하여야 기능성 화장료로서의 표방이 가능하기에 단가적 부담이 매우 높은 게 현실이다. 그러나, 본 발명에서는 제니스테인 메틸 에테르를 소량 배합하여도 전술한 바와 같이 티로신의 멜라닌 생합성 과정에서의 저해에 따른 탁월한 미백 효과를 발휘할 수 있어 , 화장료의 제조단가 절감을 기대할 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은 글리세릴 에스테르에 의해 에멀전화 될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는 알파하이드록시애씨드 (AHA) 유도체를 포함하는 것일 수 있으며， 에틸렌옥사이드 (E0)-프리.형태일 수 있으나， 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /을레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트. 및 글리세릴
코코에이트 /시트레이트 /락테이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 글리세릴 에스테르가 약 0.5 중량 % 내지 약 10 중량 %로 포함되는 것일 수 있으나. 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어， 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은 글리세릴 에스테르 약 0 .5 증량 % 내지 약 10 증량 약 0.5 증량 % 내지 약 5 중량 %， 약 0.5 중량 % 내지 약 1 증량 %， 약 1 증량 % 내지 약 10 증량 % . 약 5 중량 % 내지 약 10 증량1 또는 약 3 증량 % 내지 약 7 증량 %를 포함하는 것일 수 있다. 이때, 상기 제니스테인 메틸 에테르- 함유 나노리포좀이 약 0.5 증량 % 미만의 글리세릴 에스테르를 함유하면 에멀젼화가 어렵고， 약 10 중량 ¾ 초과의 글리세릴 에스테르를 함유하면 활성성분의 안정성이 저해될.수 있다.
상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은， 수상성분 약 50 중량 % 내지 약 70 중량 계면활성제 약 0. 1 중량 % 내지 약 5 중량 오일류 약 0. 1 증량 % 내지 약 20 중량 % . 및 유연화제 약 8 중량 % 내지 약 12 중량 %를 더 포함할 수 있다. 상기 수상성분에는 정제수를 포함해 피부의 유연화 및 보습에 도움을 주는 폴리올류가 포함될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20. 폴리소르베이트 60. 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 계면활성제가 약 0. 1 중량 % 미만으로 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀에 포함되면 계면활성제로서의 역할을 하기 어렵고， 약 5 증량 % 초과로 포함되면 나노리포좀의 형성에 방해가 될 수 있다.
상기 오일류는 사용성 (usabi l i ty)을 향상시키기 위해 포함될 수 있으며ᅳ
불포화기를 가지는 파라핀; 및， 천연 오일류인 을리브 오일 아보카도 오일， 및 해바라기 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함할 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀에 상기 오일류는 약 0. 1 증량 % 내지 약 20 중량 %로 포함될 수 있고, 바람직하게는 약 1 증량 % 내지 약 10 중량 ¾>로 포함될 수 있다. 상기 오일류가 약 0. 1 중량 % 미만이면 사용성 증진에 효과가 없고. 약 20 중량 % 초과면. 사용성을 저해하고 제니스테인 메틸 에테르의 안정성이 저해될 수 있다.
상기 유연화제로는 에탄올을 포함할 수 있다. 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀에 상기 유연화제는 약 8 중량 % 내지 약 1.2 중량 <¾로 포함될 수 있고, 바람직하게는 약 10 증량 %로 포함될 수 있다. 상기 유연화제가 약 8.0 증량 % 미만이면 유연화 효과가 작고 , 약 12 중량 % 초과면 안정성 저해 및 피부 자극을 유발할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은 효과적인 피부 침투 및 제니스테인 메틸 에테르의 안정성 향상을 위하여. 안정성 향상제를 더 포함할 수 있으나ᅳ 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 안정성 향상제는 세라마이드류 및 콜레스테롤류로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀은. 그 입자 크기가 약 110 ηπι 내지 약 180 nm 일 수 있으나 . 이에 제한되지 않을 수 있다 . 예를 들어， 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 입자 크기는 약 110 nm 내지 약 180 ηιιι , 약 110 nm 내지 약 170 mil , 약 110 nm 내지 약 150 ran , 약 110 nm 내지 약 130 nm , 약 130 nm 내지 약 180 nm , 약 150 nm 내지 약 180 nm , 약 170 nm 내지 약 180 nm , 또는 약 150 nm 내지 약 170 nm일 수 있다.
상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은 제니스테인 메틸 에테르의
안정성을 개선하고 피부에 효과적으로 침투할 수 있도록 하여， 화장료 뿐만 아니라， 건강식품 등 다양한 분야에서 이용될 수 있다.
본 발명의 제 2 측면은, 수상성분과 유상성분을 혼합하여 제 1 흔합물을 형성하는 단계 ; 상기 제 1 혼합물에 제니스테인 메틸 에테르를 흔합하여 제 2 혼합물을 형 성하는 단계 ; 및 상기 제 2 흔합물에 압력을 가하는 단계를 포함하는， 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제 1 혼합물을 형성하는 단계에서， 상기 제 1 흔합물은 . 글리세릴 에스테르 약 0.5 중량 ¾ 내지 약 10 중량 %， 수상성분 약 50 중량 % 내지 약 70 중 량0 /0， 계면활성제 약 0. 1 증량 % 내지 약 5 중량 % , 오일류 약 0. 1 증량 % 내지 약 20 중량 % . 및 유연화제 약 8 중량 % 내지 약 12 중량 %를 포함할 수 있다.
상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는 알파하이드록시애 씨드 유도체를 포함하는 것일 수 있으며 , 에틸렌옥사이드 ( E0)—프리 형태일 수 있 다. 상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /올레이 트. 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 및 글리세릴 코코에이트 /시트레이트 /락테 이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 이때. 약
0.5 중량 % 미만의 글리세릴 에스테르가 흔합되면 에멀견화가 어렵고, 약 10 중량 % 초과의 글리세릴 에스테르가 흔합되면 활성성분의 안정성이 저해될 수 있다.
상기 수상성분에는 정제수를 포함해 피부의 유연화 및 보습에 도움을 주는 폴리을 류가 포함될 수 있다. 이때, 상기 정제수는 반드시 포함되어야 하는 것은 아니며, 사용성 등을 고려해 잔량으로 혼합될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20 , 폴리소르베이트 60 , 및 폴리소르베이트 80 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 계면활성제가 약 으 1 중량 % 미만으로혼합되면 계면활성제로서의 역할을 하기 어렵고, 약 5 중 량% 초과로 흔합되면 나노리포좀의 형성에 방해가 될 수 있다.
상기 오일류는 사용성 (usab i l i ty)을 향상시키기 위해 포함될 수 있으며, 불포화 기를 가지는 파라핀; 및, 천연 오일류인 올리브 오일， 아보카도 오일. 및 해바라 기 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함할 수 있다. 상기 오일 류는 약 0. 1 중량 % 내지 약 20 증량%로 흔합될 수 있고, 바람직하게는 약 1 증량 % 내지 약 10 중량 %로 흔합될 수 있다. 상기 오일류가 약 0. 1 중량 ¾ 미만이면 사용 성 증진에 효과가 없고， 약 20 중량?。 초과면 , 사용성을 저해하고 제니스테인 메틸 에테르의 안정성이 저해될 수 있다.
상기 유연화제로는 에탄을을 포함할 수 있다. 상기 유연화제는 약 8 중량 % 내지 약 12 증량 ¾로 흔합될 수 있고. 바람직하게는 약 10 증량%로 흔합될 수 있다. 상 기 유연화제가 약 8.0 중량 % 미만이면 유연화 효과가 작고， 약 12 중량 % 초과면 안정성 저해 및 피부 자극을 유발할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 혼합물은 안정성 향상제를 더 포함할 수 있으나， 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 안정성 향상제는 세라마이드류 및 콜레스테를류로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서. 상기 제 1 혼합물은 약 3 : 1 비율의 폴리을류와 에 탄올을 포함하는 것일 수 있다. 상기 약 3 : 1 비율의 폴리올류와 에탄을은 후속 단계에서 혼합되는 제니스테인 메틸 에테르를 완전히 용해시키기 위한 것일 수 있 으나. 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 제 1 혼합액은 제니스테인 메틸 에테르와 혼합되기 전에 냉각될 수 있다. 이때. 온도는 실온 내지 약 50 °C일 수 있으나， 이에 제한되지 않을 수 있다. 본 발명에 따른 제 2 흔합물을 형성하는 단계에서， 상기 제 1 혼합물에 제니스테 인 메틸 에테르가 흔합된다. 이때. 상기 제니스테인 메틸 에테르는 용해되지 않 은 물질 자체일 수 있으며, 또는 알코올에 분산시킨 것， 또는 폴리을 및 알코을을 이용해 완전히 용해시킨 것일 수 있다. 예를 들어 , 상기 제니스테인 메틸 에테르 는 플리올 약 1.5 중량 % 내지 약 4.5 중량 % 및 에탄올 약 0.5 증량 % 내지 약 1.5 중량 %이 함유되어 있는 혼합액에 용해된 것일 수 있다. 예를 들어 ᅳ 상기 폴리올 과 상기 에탄올을 약 3 : 1 (w/w)의 비율로 함유하는 혼합액에 상기 제니스테인 메 틸 에테르를 완전히 용해시킬 수 있으나. 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 폴리올류는 피부 유연제로서 역할을 할 수 있고 . 수상으로의 용해에 도움을 줄 수 있는 것으로서. 글리세린. 부틸렌 글라이콜. 프로필렌 글라이콜. 디프로필 렌 글라이콜. 메틸프로판디올, 이소프렌 글라이콜, 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸 렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제니스테인 메틸 에테르는 약 0 .0001 중량 % 내지 약 50 중량 %로 포함되는 것일 수 있으나， 이에 제한되지 않을 수 있다. 예 를 들어， 상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은 제니스테인 메틸 에테 르 약 0.0001 중량 % 내지 약 50 증량 % , 약 0.0001 중량 ¾ 내지 약 30 증량 % . 약 0.0001 중량 % 내지 약 10 증량 % , 약 0.0001 증량% 내지 약 1 증량 % . 약 0.0001 증 량¾ 내지 약 0. 1 증량 % , 약 0.0001 증량% 내지 약 0.01 증량 % . 약 0.0001 중량 % 내지 약 0.001 증량 약 0.001 중량 % 내지 약 50 중량 % , 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량 % , 약 0. 1 증량 % 내지 약 50 증량0 /。ᅳ 약 1 중량 ¾ 내지 약 50 중량 ¾ , 또는 약 0.0025 중량 ¾ 내지 약 0.05 중량 ¾를 포함할 수 있다. 본 발명에 있어 0.0001 중량 %는 1 ppm을 의미한다.
상기 제 2 흔합액은 압력을 가하는 단계 전에 우선 냉각될 수 있다. 이때, 온도 는 실온 내지 약 50 °C일 수 있으나 . 이에 제한되지 않을 수 있다. 본 발명에 있어 압력을 가하는 단계는， 마이크로플루이다이저 (m i crof l u i d i zer )를 이용해 약 1000 bar 내지 약 1500 bar로 압력을 가하고 3 회 통과하거나 그 이상 통과함으로써， 미세유동화를 수행할 수 있다. 상기 미세유동화를 거친 제니스테 인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀은, 약 110 nm 내지 약 180 nm의 입자 크기를 가 질 수 있다.
이와 관련하여， 도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀의 제조 공정을 예시하나 , 이에 제한되는 것은 아니다. 도 1을 참조하 면 . 우선 정제수, 폴리소르베이트 60. 및 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이 트 /을레이트를 흔합하고. 여기에 파라핀 오일, 세라마이드, 콜레스테를， 및 에탄 올을 추가하여 제 1 흔합물을 제조한다.
상기 제조된 제 1 혼합물은 호모 믹서를 이용하여 약 70°C에서 약 6000 rpm 내지 약 7000 rpm의 속도로 약 5 분 내지 약 7 분간 균일하게 교반시킨 후， 약 50 °C로 천천히 넁각시킨다 .
상기 넁각된 계 1 혼합물에 제니스테인 메틸 에테르를 투입하여 제 2 흔합물을 제 조하고. 이어서 약 4000 rpm 내지 약 5000 rpm의 속도로 약 5 분간 균일하게 교반 시킨 후 실온으로 넁각시킨다. 이때. 상기 제니스테인 메틸 에테르는 순수 물질 자체일 수 있고 . 또는 폴리올과 에탄올이 약 3 : 1 (w/w )의 비율로 함유된 흔합액에 완전히 용해된 것일 수 있다.
상기 냉각된 제 2 혼합물은 마이크로 플루이다이저를 이용해 약 1000 bar로 압력 을 가하고 3 회 이상 통과하여 평균 입도 약 110 nm 내지 약 180 nm인 나노리포좀 조성물을 만들 수 있다.
본 발명의 제 3 측면은. 제니스테인 메틸 에테르 및 글리세릴 에스테르를 함유하 는 제니스테인 메틸 에테르ᅳ함유 나노리포좀을 포함하는. 화장용 조성물을 제공한 다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화장용 조성물은 수중유형 (o i l i n. water type)인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 수중유형 화장용 조성물은 정제수， 점증제, 및 파우 더를 포함하는 수상부; 계면활성제 및 오일류를 포함하는 유상부; 및 제니스테인 메틸 에테르를 포함하는 활성성분부를 포함할 수 있다. 또한, 상기 수중유형 화 장용 조성물은 필요에 따라 화장료의 보존성을 높이기 위한 방부제를 더 포함할 수 있다.
상기 수상부는 정제수를 포함할 수 있고, 피부의 유연화 및 보습에 도움을 주는 폴리올류 및 피부 도포 시 사용감 개선과 손질감을 증진시켜줄 수 있는 수분산성 파우더를 포함할 수 있다. 여기서， 상기 정제수는 사용성 등을 고려해 잔량으로 흔합될 수 있다.
상기 유상부는 계면활성제, 오일류 등을 포함하며, 유분산성 자극완화제 및 항산 화제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제로는 폴리에틸렌옥사이드 (PEG)가 부 가된 지방산 형태의 폴리에틸렌 옥사이드계 유화제, 글리세라이드의 하이드록시 그룹이 지방산으로 치환된 글리세라이드 지방산계 유화제 , 및 육탄당의 글루코오 스 중 지방산이 치환된 글루코오스계 유화제가 포함될 수 있으나 , 이에 제한되지 않을 수 있다. '
상기 활성성분부는 상기 본 발명의 제 1 측면에 따른 제니스테인 메틸 에테르-함 유 나노리포좀 5 중량 %를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 이때, 상기 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀 1 Kg에 대해, 예를 들어， 약 25 ppm 내지 약 500 ρρηι 농도의 제니스테인 메틸 에테르를 포함하는 것일 수 있다 ■ 본 발명의 일 구현예에 따른 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀은 총 중량 이 1 Kg일 때， 상기 제니스테인 메틸 에테르를 소량인 약 25 ppm 만 함유하여도 미백 효능을 발휘할 수 있다 (고효율). 상기 제니스테인 메틸 에테르ᅳ함유 나노리 포좀에서 제니스테인 메틸 에테르의 농도는 약 25 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 25 ppm 내지 약 5000. ppm, 약 25 pm 내지 약 1000 ppm , 약 25 ppm 내지 약 500 ppm, 약 25 ppm 내지 약 100 ppm, 약 25 ppm 내지 약 50 ppm, 약 50 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 100 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 500 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 1000 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 5000 ppm 내지 약 10000 ppm. 또는 약 25 ppm 내지 약 500 ppm일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 수증유형 화장용 조성물은, 상술한 수상부에 포함되 는 수상성분과 상기 유상부에 포함되는 유상성분을 혼합하는 단계; 이 흔합물에 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 추가하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다. 이때. 상기 수상성분과 유상성분을 흔합하는 단계에서는 우선 정제수ᅳ 폴리올， 잔 탄검.. 및 히아루로닉애씨드를 흔합한 수상부를 준비하고 약 70°C 내지 약 80°C의 온도로 가온하고, 별도의 용기에 피이지 (PEG)— 100 스테아레이트, 글리세릴 모노 스테아레이트， 디메치콘 (climethicone), 및 토코페릴 아세테이트를 흔합하여 약 70 °C 내지 약 80°C의 온도로 가은하여 유상부를 준비한 후, 각각 준비된 수상부와 유상부를 혼합하여 혼합물을 제조한다. 이어서, 상기 혼합물을 호모 믹서를 이용 해 약 70°C에서 약 6000 rpni 내지 약 7000 rpm의 속도로 약 6 분 내지 약 8 분간 균일하게 혼합한 후. 약 5( C의 은도로 천천히 냉각시킨다.
상기 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 추가하는 단계에서는， 냉각된 흔합물에 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 투입하고., 호모 믹서를 이용해 약 50°C에서 약 4000 rpm 내지 약 5000 rpm 의 속도로 약 3 분 내지 약 5 분간 균일하게 흔합한 후, 다시 약 30°C까지 천천히 냉각시켜 화장용 조성물을 제조한다.
【발명의 실시를 위한 형태】 이하, 실시예 및 도면을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실 시예 및 도면은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예 또는 도면에 의해 제한되지 않 는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예]
하기 표 1 및 2에 사용된， 1.3-부틸렌글라이콜 (DAICEL CHEMICAL, JAPAN), 리퀴드 파라핀 /올리브오일 (SEOJ IN CHEMICAL. KOREA) , 세라마이드 (EVONHi. GERMANY). 콜 레스테롤 (D00SAN, KOREA) , 에탄을 (KOREA ALCOHOL. KOREA) , 토코페릴 아세테이트 (DSM, GERMANY). 폴리소르베이트 60 (CRODA, UK). 글리세릴 시트레이트 /락테이트 / 리놀리에이트 /을리에이트 (CR.EMER, GERMANY), 레시틴 (LIPOID. USA), 암모늄아크 릴로일디메틸타우레이트 /브이피코플리머 (CLARIANT, SWISS), 실리카 (PTL, KOREA) , 잔탄검 (AJI OMOTO, JAPAN), 피이지—100 스테아레이트 (CRODA, UK), 글리세릴 스 테아레이트 (CRODA, UK), 디카프릴 카보네이트 (BASF, GERMANY), 카프릭 /카프릴릭 트리글리세라이드 (EV0NIK, GERMANY) , 세탄을 ( A0, JAPAN), 토코페릴 아세테이트 (DSMᅳ GERMANY) , 하이드록시에틸아크릴레이트 /소듬아크릴로일디메틸타우레이트코 폴리머 /스쿠알란 /폴리소르베이트 60 (SEPPIC, SINGAPORE). 알부틴 (BI0LAND.
KOREA). 1.2—핵산디을 (SYMMRISE. GERMANY), 및 페녹시에탄올 (Y0KKAICHI, JAPAN) 은 구입하여 사용되었다.
실험예 1: 제니스테인 메틸 에테르의 미백 활성
미백에 대한 활동도를 측정하기 위해， B16F1 (mouse melanoma: ATCC, USA) 세포를 사용하였으며 제니스테인 메틸 에테르의 멜라닌 (melanin) 생합성을 억쎄하는 효 과가 어느 정도인지 측정하기 위하여 다음과 같이 실험을 진행하였다.
우선 B16F1 세포를 10% FBS-DMEM (fetal bovine serum-Dulbeco ' s modified Eagle's medium; Gibco. USA)에 배양하고 이를 취하여 세포농도를 5.0x104 cell/ m.e로 조정한 세포액을 조제하였다. 이 세포액을 6—웰 플레이트에 2 m.e씩 분주한 다음, 37 °C, 5% C02 인큐베이터에서 24 시간 동안 배양시켰다. 24 시간 배양 후 배지를 제거하고， 최종농도 0.2 μΜ α-MSH (Sigma, USA)로 조제한 배지 1.8 π 와 농도별 시료 200 μΐ을 흔합한 뒤 다시 동일 조건에서 72 시간. 배양시켰다. 이때 음성 대조구 (Blank)의 경우, α-MSH을 첨가하지 않은 배지만을 넣었으며, 양성 대조구는 500 / / 의 알부틴을 사용하였다. 72 시간 배양한 후. 각 플레이트 용 액의 멜라닌 생성량을 측정하기 위하여 인산식염수 완충액 (1XPBS (―) . Sigma, USA)으로 2 회 세척하고 트립신 (trypsine)-EDTA 용액 (Sigma, USA)을 200 씩 넣은 뒤 세포를 분리하였다. 이를 마이크로튜브에 획득한 다음 원심 분리한 후 상등액을 제거하여 펠렛을 수득하였다. 수득된 펠렛을 다시 1XPBS (-)로 2 회 세 .척하고 70°C에서 1'시간 동안 건조시켰다. 여기에 10¾ DMSO (dimethyl .
sulfoxide: in 1 M NaOH, Sigma, USA) 400 .««을 넣어 녹인 다음 이를 200 씩 취 하여 96-웰 플레이트에 분주한 후， 마이크로플레이트 계수기를 이용하여 490 rim에 서 흡광도를 측정하였다 [microplate reader (Bioracl, USA)] . 그 결과는, 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 상기 실험 결과 제니스테인 메틸 에테르 (G.M.E)가 멜라닌 생합 성 저해 효과를 나타낸다는 사실을 알 수 있다. 특히, 2.5 ,«g/m.. 농도에서는 양 성 대조구인 알부틴 500 /g/m 보다 높은 멜라닌 생합성 저해 효과를 보임을 확인 하였다.
실시예: 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조
표 1에 기재된 조성으로 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀을 제조하였다. [표 1]
Figure imgf000021_0001
A상 ： 수상성분
B상 ： 오일 성분
C상 ： 유화제
1)상 ： 미백 활성성분
<제조 방법〉
1. 베이스 제조를 위해 A상을 정밀하게 계량하여 용기에 계량한 다음 Agi—믹서 (SSC812CA, MATSUSHil'A, JAPAN)를 이용하여 균일하게 수상을 분산시켜 70 'C 내지 80°C로 가온하여 A상을 준비한다.
2. B상에 C상을 정확하게 계량하여 넣은 다음 균일하게 흔합하고 70°C 내지 80°C 로 가온하여 준비한다 . 3. 별도의 용기에 실은에서 D상을 균일하게 흔합하여 50°C로 가은하여 준비한다.
4. 70 °C 내지 80°C에서 준비된 B상 및 C상을 A상에 서서히 혼합하며 호모 믹서 (TK HOMO MARK II, PRIMIX JAPAN)를 이용하여 6000 rpm 내지 7000 rpm으로 7 분간 균일하게 분산시켜 에멀젼을 형성시키고 50°C까지 냉각한 다음， 준비된 D상을 천 천히 혼합하며 호모 믹서를 이용해 4000 rpm 내지 5000 rpm으로 5 분간 균일하게 분산시켜 프리—에멀전 (Pre— emulsion)을 형성하고 실온으로 냉각시킨다.
5. 형성된 프리-에멀전을 마이크로플루이딕스 (microf luidics; MN250A , M1CR0N0X KOREA)를 이용해 1000 bar 내지 1500 bar로 압력을 가하여 3 회 통과시켜 나노리 포좀을 형성한다 .
실시예: 수중유형 화장용 조성물의 제조
표 2에 기재된 조성으로 수중유형 화장용 조성물을 제조하였다.
[표 2]
Figure imgf000023_0001
A상 ： 수상성분 - 1
B상： 수상성분 -2
C상： 유화제 및 오일 성분
D상 ： 점증 및 안정화성분
E상 ： 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀
F상 ： 방부성분
* 비교예 12는 베지클로서 레시린 (포스파티딜콜린)을 포함하는 것임 <제조 방법〉
1 . A상을 정밀하게 계량하여 용기에 계량한 다음 Ag i 믹서를 이용하여 균일하게 수상을 분산시켜 70 °C 내지 80 oC로 가온하여 A상을 준비한다 .
2 . B상을 정확히 계량한 후 폴리올에 점증제를 균일하게 선 분산한 다음 A상에 넣 어 균일하게 흔합하고 70 °C 내지 80 °C로 가온하여 준비한다.
3 . 별도의 용기에 C상을 정밀하게 계량한 다음 가은하여 70 °C 내지 80 °C로 준비한 다.
4 . 준비된 C상을 A상 및 B 상에 서서히 흔합하며 호모 믹서를 이용하여 6000 rpm 내지 7000 rpm으로 7 분간 균일하게 분산시켜 에멀견을 형성시키고 50 °C까지 냉각 한 다음, 준비된 D상을 천천히 흔합하고 호모 믹서를 이용해 4000 rpm 내지 5000 rpm으로 5 분간 균일하게 분산시켜 에멀전 ( emu I s km )을 형성한다.
5 . 50 °C에서 E상을 에멀견을 형성한 A상， B상， C상 및 D 상에 서서히 흔합하고 호 모 믹서를 이용하여 4000 rpm 내지 5000 rpii으로 5 분간 균일하게 분산시키고 나 머지 F상을 투입하여 추가 2 분간 더 분산시킨 후 공정을 마무리한다:
<결과 >
본 실시예에 있어 수상부에 해당하는 점증상부는. 폴리을류와 선분산하여 사용하 지 않는 경우， 점증제의 뭉침으로 제형 중 이물 및 점도， 경도와 같은 에멀견의 물리적 성질이 제대로 나오지 않을 수 있다. 실시예 3과 비교예 U)을 통해 이 같 은 현상을 확인할 수 있었다.
계면활성제의 경우, HLB 값이 약 10 내지 11인 친수기가 치환된 지방산인 친수형 계면활성제와 친유 성분이 강한 HLB 값이 약 2 내지 4인 글리세릴계 지방산 계면 활성제를 흔합 사용하여 마이셸 계면의 막을 강화하는 시스템을 사용하였다. 유화 의 안정성을 높이기 위해 수중유형의 에멀전 형성시 상대적으로 HLB 값이 높은 친 수형 계면활성제와 HLB 값이 낮은 친유성 계면활성제의 조합을 통해 계면막의 패 킹 (pack i ng) 정도를 단단하게 하여 제형의 안정성을 높이는 시스템을 도입하였다. 하지만， 친수형 계면활성제는 0. 1 증량 % 미만 사용하였을 시 (비교예 7)， 유화막 이 제대로 형성되지 않아 에멀견이 쉽게 분리되는 현상을 보였으며, 8 증량 % 이상 을 사용하였을 시 (비교예 S) , τ0「화의 안정성 약화는 물론 사용감에 있어서 매우 눅진한 사용감을 나타내는 결과를 얻었다. 또한， HLB 값이 약 2 내지 4인 글리세 릴계 지방산 계면활성제를 2 중량 % 이상 사용하였을 시에는 오히려 유화가 제대로 이루어지지 않는 결과를 얻었다 (도 3 참조) .
상기 HLB 값은 계면활성제의 친수 · 친유 정도를 수치화한 것으로서， 하기 수학식 으로 계산될 수 있으며, 계면활성제의 HLB 값이 낮을수록 계면장력을 떨어뜨리는 데 효과적이다.
수ᅮ히—！一시
HLB값 = 7 + 11.7 log
M 이는 친수기의 분자량이고. Mo는 친유기의 분자량임)
실시예 3의 경우 뭉침 없이 깨끗이 분산되는 것을 확인할 수 있었으며 분산 시간 도 매우 단축되었다. 반면. 비교예 10의 경우 이물감이 있는 것을 확인할 수 있 다 (도 4 참조) .
<종래 미백 활성성분 (알부틴)사용 수중유형 화장용 조성물과의 비교 >
상기 실시예 3 및 비교예 11의 화장용 조성물에 대한 온도별 물성변화를 시험하기 위하여 다음의 기기를 사용하여 점도를 측정하였다:
점도 측정 조건
제품명 : Brookf ield Viscometer LVT96540
스핀들: No . 4
RPM: 6 rpm 또한， 성상 비교 평가는 제조 후 1 일간 방치 후 은도별 특이사항을 육안으로 평 가하였다. 각각에 대하여 30 일간 평가를 실시하였으며 평가 결과는 표 3에 나타 내었다.
[표 3]
Figure imgf000026_0001
O:양호， Λ： 표면 맺힘, X：내용물분리 / © ： 변색 없음, 舊 : 변색 약간있음, ®: 변색 심함 표 3을 참조하면 . 제니스테인 메틸 에테르를 사용한 수중유형 화장용 조성물의 경 우, 경시 안정성이 뛰어났으며 알부틴을 사용한 베이스의 경우, 1 개월 차 고은 안정성 및 색 변화에 있어서 좋지 않은 결과를 보였다 (도 5 참조; 실시예 3 : 흰 색， 비교예 11 : 베이지색) .
<종래 베지클 (레시틴)사용 수중유형 화장용 조성물과의 비교 >
상기 실시예 3 및 비교예 12의 화장용 조성물에 대한 점도 및 성상 비교를 위하여 제조 후 30 일간 은도별 특이사항을 육안으로 평가하였으며 , 그 결과는 표 4에 나 타내었다. [표 4]
Figure imgf000027_0001
ᄋ：양호， Δ : 표면 맺힘, X： 내용물 분리 I ©: 변색 없음， ·： 변색 약간 있음， ®: 변색 심함
<HPLC를 이용한 제니스테인 메틸 에테르의 역가 시험 >
실시예 3에 사용된 제니스테인 메틸 에테르가 균일하게 분산된 상태를 확인하기 위해 일정량의 시료를 덜어 표준 물질과 비교 분석을 HPLC (AGILENT 1200 , AGILENT JAPAN)를 통해 실시하였으며 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure imgf000027_0002
표 5를 참조하면， 수중유형 화장용 조성물 중 미백 활성성분인 제니스테인 메틸 에테르에 대한 분산 정도는 표준 시료대비 99 ¾> 내지 101%의 보존율을 나타내어 제니스테인 메틸 에테르의 고른 분산을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 수중유형 조성물의 미백 활성 인비보 테스트
실시예 3 (시험군)에 따른 수중유형 화장용 조성물의 조성은 하기 표 5와 같으며 조성물 중 제니스테인 메틸 에테르로서 농도는 25 ppm 이다 (G . M . E-함유 나노리포 좀의 농도는 전체 조성물에 대해 500 ppm). 시험 기간은 8 주로 하고 30대 내지 50 대의 성인 여성 24 명을 대상으로 인비보 (in-vivo) 임상을 실시하였다. 도포 방법은 인공 유도된 색소 침착 부위에 하루 2 회 피험자가 자가 도포하였으며， 시 료 도포 2 주， 4 주， 8 주 후에 Mexameter. (MX— 18. CK ELECTRONIC GMBH GERMANY) 를 이용한 기기 평가와 피부과 전문의에 의한 육안평가， 안전성 평가 그리고 피험 자 설문 평가를 실시하였으며， 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure imgf000028_0001
먼저， 임상 결과에 따라. 육안평가 수치 변화와 Mexameter를 이용한 수치의 변화 는 표 7. 8 및 도 6a. 61〕， 7a, 7b에 각각 나타내었다. [표 7] 육안 평가 색소침착 감소 정도
Figure imgf000029_0001
* p < 0.05
시료 도포 2주 후부터 시험군 사용부위에서 대조군 사용부위에 비해 통계적으로 유의한 수준의 미백 효과를 전문가의 육안으로 확인 가능하였다. p 값 (P- va l ue )은 연구자가 설정한 진위의 영가설에서 검정통계치를 희소 또는 극한 값으로 얻을 확률 값을 말한다. 산출된 p 값이 낮을수록 표본자료에서 영가설을 기각할 증거가 강하다는 것이다.
[표 8] 기기 평가 멜라닌 색소 감소 정도 '
Figure imgf000029_0002
* P < 0.05
시료 도포 8 주 후， 시험군 사용부위에서 대조군 사용부위에 비해 통계적으로 유 의한 수준의 멜라닌 색소 감소를 확인할 수 있었다. 또한， 시험군의 시료를 이용 해 시험기간 동안에 .발생한 피부 이상증상에 대해 시험도 병행하여 진행하였으며 이에 대한 결과를 표 9에 나타내었다. [표 9] 시험기간 동안 발생한 피부 이상증
Figure imgf000030_0001
X ： 이상증상없음 시험기간 동안 특별한 이상 증상이 발생하지 않았다. 결론적으로 제니스테인 메 틸 에테르 25 ppm을 사용한 미백 시험군 제품이 대조군에 비해 통계적으로 유의한 수준의 미백 개선 효과를 보였으며 . 사용기간 동안 특별한 이상 반응 유발하지 않 아 안전하고 효과적인 미백 기능성 제품인 것으로 평가되었다.
전술한 바와 같이， 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변 경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있 을 것이다. 그러므로， 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 , 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되 어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며， 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
【산업상 이용가능성】
본 발명은. 염 농도가 높은 제형인 BB 크림 ᅳ 선크림과 같은 색조 화장료에서의 활성성분 보호 및 피부 전달을 효율적으로 실현할 수 있으며， 제니스테인 메틸 에테르를 소량 배합하여도 티로신의 멜라닌 생합성 과정에서의 저해에 따른 탁월한 미백 효과를 발휘할 수 있어, 화장료의 제조단가 절감을 기대할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
제니스테인 메틸 에테르 (geni ste i n methy l ether ) 및 글리세릴 에스테르를 포함하는, 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서，
상기 제니스테인 메틸 에테르가 0.0001 중량 % 내지 50 증량 ¾로 포함되는 것인， 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서,
상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는 알파하이드록시애 씨드 유도체를 포함하는 것인, 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 4】
게 1 항에 있어서.
상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /을레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 및 글리세릴 코코에이트 /시트레이트 /락테이트 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 제니스테인 메틸 에테르- 함유 나노리포좀.
【청구항 5]
제 1 항에 있어서 ,
상기 글리세릴 에스테르가 0 .5 증량 ¾ 내지 10 중량 ¾로 포함되는 것인， 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 6】
제 1 항에 있어서. 수상성분 50 중량 ¾ 지 70 중량 계면활성제 0. 1 중량 % 내지 5 중량 오일류 0. 1 중량 % 내지 20 증량%， 및 유연화제 8 증량 % 내지 12 중량 %를 더 포함하는, 제 니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 7】
제 1 항에 있어서,
3 : 1 비율로 폴리올류와 에탄올을 더 포함하는 것인, 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀.
【청구항 8】
제 7 항에 있어서,
상기 폴리올류는 글리세린, 부틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜. 디프로필렌 글 라이콜, 메틸프로판다올. 이소프렌 글라이콜, 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글 라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 제니스테인 메 틸 에테르—함유 나노리포좀.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서,
크기가 110 nm 내지 180 nm인, 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀.
【청구항 10]
수상성분과 유상성분을 흔합하여 제 1 흔합물을 형성하는 단계 ;
상기 제 1 혼합물에 제니스테인 메틸 에테르를 혼합하여 제 2 혼합물을 형성하는 단계; 및
상기 제 2 혼합물에 압력을 가하는 단계
를 포함하는, 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 11】
제 10 항에 있어서. 상기 제 1 혼합물은 글리세릴 에스테르 0.5 중량 ¾ 내지 10 중량 % , 수상성분 50 중 량 y。 내지 70 중량% , 계면활성제 0. 1 중량 % 내지 5 중량 %， 오일류 0. 1 증량 % 내지 20 중량 및 유연화제 8 중량 % 내지 12 중량 %를 포함하는 것인， 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 12】
제 11 항에 있어서, "
상기 글리세릴 에스테르는 친수성기와 친유성기를 모두 가지는 알파하이드록시애 씨드 유도체를 포함하는 것인, 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법.
【청구항 13】
제 11 항에 있어서 ,
상기 글리세릴 에스테르는 글리세릴 시트레이트 /락테이트 /리놀레이트 /올레이트 . 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 및 글리세릴 코코에이트 /시트레이트 /락테이트 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인， 제니스테인 메틸 에테르- 함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 14】
제 10 항에 있어서 .
상기 제 1 흔합물은 3 : 1 비율로 폴리올류와 에탄을을 더 포함하는 것인, 제니스테 인 메틸 에테르—함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 1.5】
제 14 항에 있어서,
상기 폴리을류는 글리세린. 부틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 디프로필렌 글 라이콜. 메틸프로판디올， 이소프렌 글라이콜. 펜틸렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글 라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 제니스테인 메 틸 에테르 -함유 나노리포좀와 제조 방법 .
【청구항 16】
제 10 항에 있어서.
상기 제니스테인 메틸 에테르가 0.0001 중량 % 내지 50 중량 ¾>로 혼합되는 것인, 제 니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 17】
제 1.0 항에 있어서,
상기 제 2 흔합물에 압력을 가하는 단계는 마이크로플루이다이저를 이용해 1000 bar 내지 1500 bar의 압력 하에서 수행되는 것인; 제니스테인 메틸 에테르—함유 나노리포좀의 제조 방법 .
【청구항 18】
제니스테인 메틸 에테르 및 글리세릴 에스테르를 함유하는 제니스테인 메틸 에테 르 -함유 나노리포좀
을 포함하는, 화장용 조성물.
【청구항 19】
제 18 항에 있어서，
상기 화장용 조성물이 수중유형 (o i l i n water type)인 것인, 화장용 조성물.
PCT/KR2015/006682 2015-05-19 2015-06-30 제니스테인 메틸 에테르 -함유 나노리포좀, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장용 조성물 WO2016186240A1 (ko)

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